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MXPA05006272A - Novedosos antagonistas de receptores de mch. - Google Patents

Novedosos antagonistas de receptores de mch.

Info

Publication number
MXPA05006272A
MXPA05006272A MXPA05006272A MXPA05006272A MXPA05006272A MX PA05006272 A MXPA05006272 A MX PA05006272A MX PA05006272 A MXPA05006272 A MX PA05006272A MX PA05006272 A MXPA05006272 A MX PA05006272A MX PA05006272 A MXPA05006272 A MX PA05006272A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carboxylic acid
biphenyl
phenoxy
ethylsulfanylmethyl
amide
Prior art date
Application number
MXPA05006272A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Morin Junior John
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of MXPA05006272A publication Critical patent/MXPA05006272A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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Abstract

La presente invencion se refiere a un antagonista de hormona concentradora de melanina de Formula I: (I) en donde Ar1, Ar2, Ar3, L1, L2 y Q son como se define, o una sal, farmaceuticamente aceptable, solvato, enantiomero o mezcla de diastereomeros del mismo, util en el tratamiento , prevencion o mejoramiento de sintomas asociados con obesidad y enfermedades relacionadas. (ver formula (I) ).

Description

NOVEDOSOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE MCH Campo de la invención La presente i nvención se encuentra en el campo de medicina, en particular en el tratamiento de obesidad y enfermedades provocadas por o exacerbadas por obesidad . De manera más específica , la presente invención se refiere a antagonistas de hormona concentradora de melanina útiles en la prevención y/o tratam iento de obesidad y enfermedades relacionadas.
Antecedentes de la invención La afluencia de los años 90 junto con el aumento exponencial en la producción de alimentos, en particular en las econom ías occidentales y asiáticas ha resultado en patrones de alimentación q ue cond ucen a la obesidad. La obesidad es defin ida como un exceso de sobrepeso. El peso excesivo es caracterizado generalmente por g rasa corporal excesiva, debido a q ue energía n o usada es almacenada en los tejidos adiposos como grasa. La obesidad tiene asociados con ella , costos económ icos y sociales. La gente obesa, una proporción creciente de la mayoría de las sociedades occidentales, son consideradas como que tienen hábitos alimenticios fuera de control frecuentemente asociados con baja auto-estima. Más aún , las personas obesas son más probables de tener problemas médicos asociados con o exacerbados por el exceso de peso corporal. Ejemplos de cond iciones méd icas provocadas, exacerbadas o disparadas por peso excesivo incluyen fracturas de huesos, dolores en las articulaciones de las rodillas, artritis, riesgo incrementado de hipertensión, arterosclerosis, apoplejía, diabetes, etc. La hormona concentradora de melanina (MCH) es un neuropéptido de 1 9 aminoácidos producido en el área hipotalámica lateral y zona incerta, aunque las neuronas que expresan MCH se proyectan a numerosas regiones del cerebro. La MCH es procesada desde una pre-prohormona mayor que también incluye un segundo péptido, NEI, y posiblemente un tercero, NGE (Nahon, Crit Rev en Neurobiology, 8:221 -262, 1994) . La MCH media sus efectos a través de al menos dos receptores acoplados a proteína G, MCHR1 y MCHR2 (Saito et al. Nature 400: 265-269, 1999; Hill et al. , J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001 ). Ambos receptores son expresados en regiones del cerebro consistentes con la proyección neuronal de MCH y función fisiológica de MCH conocida (Hervieu et al. , Eur J Neuroscience 1 2: 1 194-1216, 2000; Hill et al. , J Biol Chem 276: 20125-20129, 2001 ; Sailer et al. , Proc Nat Acad Sci 98: 7564-7569, 2001 ) . Existe mucha evidencia para soportar la actividad orexigénica de MCH . El mRNA de MCH es elevado en modelos roedores de obesidad y en el estado de ayuno (Qu et al. , Nature 380: 243-247, 1996). La MCH administrada intracerebroventricularmente aumenta la alimentación y bloquea el efecto anoréxico de hormona estimulante de a-melanocitos (Ludwig et al. , Am J Physiol 274: E627-E633, 1998). Ratones de knock-out de MCH (ratones MCH"7") son flacos, hipofágicos e hipometabólicos (Shimada et al. , Nature 396: 670-674, 1998), mientras que ratones transgénicos que sobre-expresan MCH son obesos y resistentes a insulina (Ludwig et al. , J Clin Invest 107: 379-386, 2001 ). Recientemente se ha reportado que los ratones MCHR1 ''" son flacos e hipermetabólicos, indicando que la isoforma R1 media al menos algunos de los efectos metabólicos de MCH (Marsh et al. , Proc Nat Acad Sci 99: 3240-3245, 2002; Chen et al. , Edoncrinology, 2002, en imprenta). Además de sus efectos sobre la alimentación, MCH ha sido implicada en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal a través de la odulación de CRF y la liberación de ACTH (Bluet-Payot et al. , J Neuroendocrinol 7: 297-303, 1995) . MCH también puede jugar un papel en la modulación de la función reproductiva (Murray et al, J Neuroendocrinol 12: 217-223, 2000) y memoria (Monzón et al., Peptides 20: 1 517-151 9, 1 999). El tratamiento preferido actual para la obesidad, así como diabetes dependiente no de insulina tipo II es dieta y ejercicio con una visión hacia la reducción de peso y sensibilidad de insulina mejorada para diabéticos. Sin embargo, la docilidad del paciente usualmente es pobre. El problema está compuesto por el hecho de que existen actualmente solo dos medicaciones aprobadas para el tratamiento de la obesidad (sibutramina, o Merid¡aMR y orlistat, o XenicalMR). El número de solicitud de patente WO 01 /21577 (JP00/06375) presentada el 19 de septiembre de 2000, describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud WO 01 /21577 reclama un compuesto de fórmula A (A) en donde: Ar1 es un grupo cíclico que puede tener substituyentes; S es un separador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos; Y es un enlace o un separador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos; Ar es un anillo aromático monocíclico, el cual puede ser condensado con un anillo no aromático de 4 a 8 miembros y puede tener substituyentes adicionales; R y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener substituyentes; R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un hetero-anillo conteniendo nitrógeno, el cual puede tener substituyentes; R2 puede formar un espiro anillo junto con Ar; o R2, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Y, pueden formar un hetero-anillo conteniendo nitrógeno que puede tener substituyentes; o sales del mismo. La solicitud de PCT número WO 01/82925 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud WO 01/82925 reclama un compuesto de fórmula B (B) en donde: Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente substituido; X y Y son independientemente un separador teniendo una cadena principal de C1 -6; Ar es un anillo aromático policíclico fusionado opcionalmente substituido; y R2 son independientemente átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido; o de manera alternativa, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a ellos pueden formar un heterociclo nitrogenoso, o R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a ellos y Y pueden formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido, o R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente a él, Y y Ar pueden formar un anillo fusionado. La solicitud de PCT número WO 01/87834 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud WO 01/87834 reclama un compuesto de fórmula C. en donde: R representa hidrógeno, halógeno o un grupo cíclico opcionalmente substituido; x representa un enlace o un separador en el cual la cadena principal tiene uno a diez átomos; Y representa un separador en el cual la cadena principal tiene uno a seis átomos; el anillo A representa un anillo de benceno el cual puede tener otros substituyentes; el anillo B representa un heterociclo no aromático nitrogenoso de cinco a nueve miembros, el cual puede tener otros substituyentes; y R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o R1 y R2 pueden formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 puede formar un heterociclo nitrogenoso opcionalmente substituido en cooperación con el átomo de nitrógeno adyacente y Y. La solicitud de patente japonesa número JP2001 -226269A también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicutd JP2001 -226269A reclama un compuesto de fórmula D.
(D) en donde: A es un anillo aromático conteniendo un grupo substituido, X-¡ es una cadena divalente conteniendo un grupo substituido de 1-5 átomos, X2, X3 y X4 son brazos enlazantes y R2 es un grupo substituyente básico y sus sales. La solicitud de PCT número WO 01/21169 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor MCH. En particular, la solicitud 01/21169 reclama un compuesto de fórmula E.
(E) en donde: ?? y Ar2 son cada uno un grupo aromático opcionalmente substituido; P y Q son cada uno un grupo hidrocarburo alifático divalente, el cual puede contener oxígeno etéreo o azufre en la cadena de carbono y puede ser substituido; R1 y R3 son cada uno (i) hidrógeno, (ii) acilo, o (iii) hidrocarbilo opcionalmente substituido; R2 y R4 son cada uno (i) hidrógeno, (¡i) alquilo opcionalmente substituido o (iii) alquilcarbonilo opcionalmente substituido; de manera alternativa, R1 y R2 o R3 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacentes a los mismos, pueden formar un grupo monocíclico o heterocíclico nitrogenoso fusionado; y j es 0 o 1 , sales del mismo, o promedicamentos del mismo. La solicitud de PCT número WO 02/04433 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor MCH. En particular, la solicitud 02/04433 reclama un compuesto de fórmula F.
(F) (G) en donde: Q = (E)- o (Z)-CR10:CR1 1 , C. triple enlace. C, Fórmula G (en donde A = alquileno (no)substituido); R1 -R8 = H, halo, CN, etc. ; R9-R1 9 = H, alquilo; W = N , CRa (Ra = H , OH , alcoxi, etc.); X = halo, CN, N02, etc. ; Y = O, S, SO, S02; Z = alquilo, mono, di o trifluorometilo, etc. La solicitud de PCT número WO 02/06245 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud 02/06245 reclama compuestos de fórmula H, I , J, K, L y M.
(H) (M) La solicitud de PCT número WO 02/057233 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud 02/057233 reclama un compuesto de fórmula N (N) en donde: Ar-i = (hetero)arilo (no)substituido; Ar2 = (hetero)arilo (no)substituido; aralquiio; o Ar-i y Ar2 junios forman fluoreno (no)substituido, fluorenona con la condición de que Ar3 debe ser arileno; Ar3 = (hetero)arileno (no)substituido; X = O, S, N(CN); Y = un enlace simple, alquileno; R1 = tiazol, (hetero)arilo, etc. ; R2 = H, alquilo. La solicitud de PCT número WO 02/51 809 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud 02/51809 reclama un compuesto de fórmula O (O) en donde: W = R1 -CR3R12NR4C(0), R1 1 C(0)NR4; X = CHR8, C(O) , C(=NOR9) cuando el doble enlace está presente CR8=; Y = CH, C(OH) , C(alcoxi) c cuando el doble enlace está presente C; R1 = R5-cicloalquilo, R5 (hetero)arilo, R5-heterocicloalquilo; R2 = R6-(hetero)arilo; n = 1 -3; R3 = alquilo, (hetero)arilo; R4 = H, alquilo; R5 = H , alquilo, halo, OH, alcoxi CF3, alcoxicarbonilo, S02NH R4, C(0)NHR4, NR4C(OH)NHR4, NR4C(0)R4, NR4S02R4, etc. ; R6 = H, alquilo, halo, OH, SH, S(alquilo) , CN, alcoxi, alquilcarboxi, CF3, N02, NH2, alquilamino, Ph, alcoxicarbonilo, R7-fenoxi, etc.; R7 = H, alquilo, halo, OH, alcoxi, CF3; R8 = H , alquilo, alcoxialquilo; R9 = H, alquilo, arilalquilo; R10 = H, alquilo, arilo; R1 1 = ciclopropilfenilo o cuando R2 = R6-heteroarilo o R10 no es H, R1 1 también puede ser R5- fenil-alquilo; m = 1 -5; R12 = H, alquilo; R13 = H, alquilo, halo, OH, alcoxi, CF3, OCF3, N02, C(0)CH3; R14 = H, alquilo, halo, OH, alcoxi, CF3. La solicitud de PCT número WO 02/1 0146 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH. En particular, la solicitud 02/10146 reclama un compuesto de fórmula P en donde: A = H, C1 -6alquilo opcionalmente substituido por hidroxilo, C1 -6alcoxi, C1 - 6alquenilo, C 1 -6 acilo, halógeno, OH, CN, CF3; R3 = H, CH3, CH3CH2; R4 = carbociclo aromático, heterociclo; Z = O, S, NH, CH2, enlace simple, en la posición 3 o 4 de R4 en relación al grupo carbonilo; R5 = carbociclo aromático, heterociclo; Q = XYNR1 R2; X = O, S; Y = C2-4alquileno, C5-6 cicloalquileno; R1 , R2 independientemente = C1 -6 alquilo, fenil-C1 -6 alquilo; R1 R2 = anillo de 5, 6, 7 miembros conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, N; etc.
Solicitud de PCT número WO 02/76945 también describe compuestos reportados útiles como antagonistas del receptor de MCH . En particular, la solicitud 02/76947 reclama un compuesto de fórmula Q CQ) Los tratamientos actuales enfocados a la obesidad tienen efectos laterales. Ejemplos de tales tratamientos incluyen phen-fen® y varios supresores de apetito sobre el mostrador. Estos agentes no han probado ser efectivos para todos los pacientes y durante periodos sostenibles. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes efectivos y/o mejorados terapéuticamente útiles como antagonistas de hormona concentradora de melanina para controlar mejor los hábitos dietéticos, minimizar la preponderancia de obesidad y tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de obesidad incluyendo, por ejemplo, la diabetes.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: Ar1— -L1 — Ar2 — Ar; Q (D o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, mezcla de diastereómeros o promedicamento del mismo; en donde Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente substituido con uno a cinco grupos seleccionados de d-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, hidroxi, d-C8 alcoxi, C-]-C8 alquilarilo, fenilo, arito, C3-C8 cicloalquilo, d-C8 alquicicloalquilo, ciano, -(CH2)nNR1R2, d-C8 haloalquilo, halo, (CH2)nCOR6, (CH2)nNR5S02R6, -(CH2)nC(0)NR1R2 y d-C8 alquilheterociclo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo y arilo son cada uno opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados de hidroxi, Ci-C8 alcoxialquilo, d-C8 alquilo, halo, C-¡-C3 haloalquilo, nitro, ciano, amino, carboxamido y oxo; L1 es un enlace o un enlazador teniendo una cadena principal de 1 a 14 átomos o representado por la fórmula X2-(CR3R4)-X3, en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, d-C8 alquilo, C2-C8 alquileno, C2-C8 alquinilo, fenilo, arilo, d-CB alquilarilo, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 o (CH2)nC(0)OR6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, d-C8 alquilo, arilo, halo, hidroxi, d-CB alcoxi, d-C8 haloalquilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR R2 y (CH2)nC(0)OR6; X2 es independientemente -O, -CH, -CHRe, -NR5, S, SO o S02; X3 es independientemente -O, -CH, -CHR6, -NR5, S, SO o S02; Ar2 es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 6 miembros o isómero posicional del mismo, teniendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y opcionalmente substituidos con uno a tres substituyentes seleccionados de Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, hidroxi, C-i-C8 alcoxi, C-i-C8 alquilarilo, fenilo, arilo, C3-C8 cicloalquilo, d-d alquilcicloalquilo, ciano, d-d ha!oalquilo, halo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nC(0)OR6, (CH2)nN R5S02R6, (CH2)nC(0)NR1 R2 y d-alquilheterociclico; siempre que el resultado de la substitución sea un fragmento o grupo estable; Ar3 es un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático, monocíclico de 6 miembros teniendo 0, 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de halo, -NHR5, Ci-C8 haloalquilo, C3-C8 cicloalquilo, d-d alquilo, hidroxi, alcoxi, (CH2)nC(0)Rs, (CH2)nC(0)OR6, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0) NR1 R2, fenilo, Ci-C8 alquilarilo y arilo; siempre que Ar2 y Ar3 o isómeros posicionales de los mismos estén enlazados por un enlace; L2 es un enlace o un enlazador divalente que tiene una longitud de cadena de entre 1 y 14 átomos en la cadena principal o representado por la fórmula: X4-(CR3R4)-X5, en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquileno, C2-C¡¡ alquinilo, fenilo, arilo, C-i-C8 alquilarilo, (CH2)nN R5S02R6, (CH2)nC(0)R8, (CH2)nCONR R2 o (CH2)nC(0)OR6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, Ci-C8 alquilo, arilo, halo, hidroxi, d-d alcoxi, d-d haloalquilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1 R2 y (CH2)nC(0)OR6; en donde X4 es seleccionado del grupo que consiste de -CH, CHR , -O, -NR5; -NC(O)-, -NC(S), -C(0)NR5-, -NR6C(0)NR6, -NR6C(S)NR6, -NRS02R7 y -NR6C(NR5)NR6; X5 es seleccionado del grupo que consiste de -CH2, -CH, -OCH2CH2, -SO, -S02, -S y -SCH2; en donde el grupo X4-(CR3R )-X5 imparte estabilidad al compuesto de fórmula (1) y puede ser una cadena o enlazador saturado o insaturado; Q es un grupo básico o un grupo representado por -NR R2; en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, d-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C3-C8 cicloalcano, C^-C8 alquiladlo, -C(0)d-C8 alquilo, -C(0)Od-C8 alquilo, Ci-C5 alquilcicloalcano, (CH2)nC(0)OR5, (CH2)nC(0)R5, (CH2)nC(0)NR R2 y (CH2)nNRS02R5; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, arilo son cada uno opcionalmente substituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de d-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, fenilo y alquilarilo; y en donde R1 y R2 pueden combinarse juntos, y con ei átomo de nitrógeno al cual están unidos o con O, 1 o 2 átomos adyacentes al átomo de nitrógeno para formar un heterociclo conteniendo nitrógeno, el cual puede tener substituyentes; R5 es hidrógeno, alquilo, C2-C8 alquenilo, C5-C8 alquilarilo, (CH2)nNS02C1-C8 alquilo, (CH2)nNS02fenilo, (CH2)nNS02arilo, -C(0)d-C8 alquilo o -0(0)00^08 alquilo; y R6 es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, C^ C8 alquilo, fenilo, arilo, C-|-C8 alquilarilo y C3-C8 cicloalquilo; en donde m es un entero desde O hasta 4; y n es un entero desde O hasta 3. La presente invención también se refiere a una formulación farm acéutica q ue comprende, un compuesto de fórmula I . En otra modalidad , la formulación farmacéutica de la presente invención puede ser adaptada para usarse para tratar obesidad y enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere a un método para tratar obesidad en un paciente en necesidad del m ismo, en donde tal tratamiento comprende administrar una cantidad efectiva de u n com puesto de fórmula I en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método de antagonizar la unión de MCH a receptores de MCH útil para el tratam iento de enfermedades provocadas o exacerbadas por la hormona concentradora de melanina. La presente i nvención está relacionada al uso de un compuesto de fórm ula I para la fabricación de un medicamento para tratar obesidad y enfermedades relacionadas.
Descripción detallada Para los fines de la presente invención , como se describe y reclama en la presente, se definen a contin uación los sig uientes térm inos . El término "cadena principal", como se usa en la presente, describe el número de átomos en la d istancia más corta entre dos extremos de una variable o radical e incluye la distancia en número de átomos cuando atraviesa una cadena lineal, cadena ramificada o átomos en un anillo mono o bicíclico desde un extremo de la variable o radical al otro . Por ejemplo , el compuesto Ph-OCH2CH2C H2S-C H2Ph, si representa los grupos Ar1 l_iAr2, tiene una longitud de cadena de 6 para El térmi no "C i -C8 alq uilo" representa una porción de hidrocarburo lineal o ram ificada teniendo de uno a ocho átomos de carbono, incl uyendo pero no lim itando a metilo , etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, hexilo y similares. El término "C^-C8 alquilo" se refiere más preferiblemente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo y similares. De manera similar, el término C2-Ca alq uenilo se refiere a una cadena de hidrocarburo l ineal o ramificada teniendo de 1 a 3 dobles enlaces incl uyendo isómeros de posición, regio y estereoq u ímicos. El térmi no "C3-C8 cicloalq uilo" , como se usa en la presente, se refiere a un radical o grupo de hidrocarburo cíclico teniendo desde 3 hasta 8 átomos de carbono y no teniendo dobles enlaces . Ejemplos de grupos C3-C8 cicloalquilo incluyen pero no están lim itados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. El término "C3-C8 cicloalquenilo" , como se usa en la presente, se refiere a un radical o grupo hidrocarburo cíclico teniendo desde 3 hasta 8 átomos de carbono y teniendo desde 1 hasta 3 dobles enlaces. Ejemplos específicos de C3-C8 cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano. El término "halo" significa halógenos incluyendo yodo , cloro, bromo y fluoro. El térm ino "C1 -C4 haloalquilo" se refiere a un grupo C-,-C4 alquilo substituido con uno, dos o tres átomos de halógeno como sea posible y como sea apropiado. Ejemplos de C-,-C4 haloalquilo incluyen pero no están limitados a trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropropilo. De manera similar, un grupo "C Cs haloalquilo" es una porción C-|-C8 alquilo substituida con hasta seis halo átomos, de preferencia uno a tres halo átomos. Un grupo "d-Cs alcoxi" es una porción C-i-C8 alquilo conectada a través de un enlace oxi. El término incluye grupos " Ci-C5 alcoxi opcionalmente halogenados", incluyendo por ejemplo, C-|-C8 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, etc.), el cual puede tener 1 a 5, de preferencia 1 a 3, átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.). Ejemplos concretos de grupos alcoxi incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi. El término "cíclico", como se usa en la presente, se refiere a estructuras de anillos aromáticos y no aromáticos substituidas o no substituidas conteniendo grupos hidrocarburo y grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos substituido o no substituidos. Los grupos cíclicos también pueden ser monocíclicos, bicíclicos o policíclicos a menos que se especifique de otra manera. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen, por ejemplo, benceno, tiofeno, furano, plrrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, plrimidina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol , 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, pirrolidina, ¡midazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, tetra idrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetra idroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, hexametilenimina, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, isoquinolina, quinolina, indol, quinoxalina, fenantridina, fenotiazina, fenoxatlina, fenoxazina, naftilideno, quinazolina, carbazol, b-carbolina, acridina, fenazina, ftalimida y tioxanteno, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido. El término "alquilcicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el cual está substituido el grupo cicloalquilo. Ejemplos de grupos alquilcicloalquilo son metilciclopropilo, metilciclohexilo, metilcicloheptilo, etilclclopropilo, etc. El grupo alquilcicloalquilo puede ser opcionalmente substituido independientemente con uno a cinco grupos seleccionados de Ci-C8 alquilo, fenilo, arilo, halo, amino, alquilsulfonilo, alquilsulfonamida, haloalquilo, carboxialquilo, carboxamida, alcoxi y perfluoroalcoxi. El término "opcionalmente substituido", como se usa en la presente y a menos que se especifique de otra manera, significa una substitución opcional de uno a cinco, de preferencia uno a dos grupos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, oxo, ciano, nitro, fenilo, bencilo, triazolilo, tetrazolilo, 4,5-dihidrotiazolilo, halo, C-i-C6 alquilo, d-C4 haloalquilo, d-C6 alcoxi, OCR7, CONR7R7, C02R7, NR7R7, NR7COR7, NR7S02R8, OCOR8, OC02R7, OCONR7R7, SR7, SOR8, S02R8 y S02(NR7R7), donde R7 es independientemente en cada ocurrencia H, C-|-C6 alquilo, fenilo o bencilo y R8 es independientemente en cada ocurrencia d-C6 alquilo, fenilo o bencilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" representa un anillo de 4, 5 o 6 miembros, estable, saturado, parcialmente insaturado, completamente insaturado o aromático, teniendo dicho anillo desde uno hasta tres heteroátomos que son seleccionados independientemente del grupo que consiste de azufre, oxígeno y nitrógeno. El heterociclo puede estar unido en cualquier punto, lo cual da una estructura estable. Heterociclos representativos incluyen 1 ,3-dioxolano, 4, 5-dihidro-1 H-imidazol, 4,5-dihidrooxazol, furano, imidazol, imidazolidina, isotiazol, isoxazol, morfolina, oxadiazol, oxazol, oxazolidindiona, oxazolidona, piperazina, piperidina, pirazina, pirazol, pirazolina, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno y triazol. El heterociclo es substitudo además opcionalmente con uno a tres, de preferencia uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, oxo, ciano, nitro, fenilo, bencilo, triazolilo, tetrazoli.o , 4,5-dihidrotiazolilo, d-d alquilo, d-C4 haloalquilo, d-Ce alcoxi, COR7, COIMR7R7, C02R7, NR7R7, NR7COR7, NR7S02R8, OCOR8, OC02R7, OCONR7R7, SR7, SOR8, S02R7 y S02(NR7R7), donde R7 es independientemente en cada ocurrencia H, d-d alquilo, fenilo o bencilo y R8 es independientemente en cada ocurrencia d-d alquilo, fenilo o bencilo. El término "alquilheterocíclico", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo substituido adicionalmente con un grupo heterocíclico. Ejemplos de alquilheterociclos incluyen, pero no están limitados a 2-metilimidazolina, N-metilmorfolinilo, N-metilpirrolilo y 2-metilindolilo.
El término "radical básico" se refiere a un radical orgánico, el cual es un receptor de protones. Radicales básicos ilustrativos son amidino, guanidino, amino, piperidilo, piridilo, etc. El término "grupo básico" se refiere a un grupo orgánico conteniendo uno o más radicales básicos. Un grupo básico puede comprender solo un radical básico. Los radicales básicos adecuados contienen uno o más átomos de nitrógeno e incluyen grupos amino, ¡mino, amidino, N-alquilamidinas, ?,?'-dialquilamidinas, N-arilamidinas, aminometilenamino, iminometilamino, guanidino, aminoguanidino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, alquilidenamino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, amida, tioamida, benzamidino, pteridinilo, 4H-carbazolilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, enotiazinilo, pirrolinilo, imidazolid'milo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, o cualquiera de los precedentes substituido con amino, imino, amidino, aminometilenamino, iminometilamino, guanidino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoindol, alquilidenamino o un grupo representado por la fórmula NR1 R2. El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que solubiliza los suficiente los reactivos para dar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada. Como se usa en la presente, el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros, gatos y similares) y animales de ganado. Los animales de ganado son animales criados para producción de alimentos. Los rumiantes o animales "masticadores de bolo alimenticio", tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, borregos, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral), tales como pollos, patos, pavos y gansos. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de alimentos, tales como cocodrilos, búfalos de la India y rátidas (por ejemplo, emú, ñandús o avestruces). El paciente preferido de tratamiento es un humano. Los términos "que trata" y "tratar", como se usan en la presente, incluyen sus significados aceptados de manera general, es decir, prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, retardar, detener o invertir la progresión o severidad de una condición patológica o secuela de la misma, descrita en la presente. Los términos "que previene", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" son usados en la presente de manera intercambiable y se refieren a reducir la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I incurra o desarrolle cualquiera de las condiciones patológicas o secuelas de las mismas, descritas en la presente. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para tratar una condición, o efectos perjudiciales de la misma, descrita en la presente, o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar el receptor MCHR1 para alcanzar los objetivos de la invención. El término "farmacéuticamente aceptable" es usado en la presente como un adjetivo y significa que es substancialmente no perjudicial al paciente receptor. El término "formulación", como en formulación farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el o los ingredientes activos, (compuesto o compuestos de fórmula I), y el o los ingredientes inertes que forman el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéutico, o un compuesto de la fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de MCHR1 útil para el tratamiento y/o prevención de obesidad o una enfermedad relacionada, donde el antagonismo de un receptor de MCH puede ser benéfico. Los términos "enfermedades relacionadas con la obesidad" o "enfermedades relacionadas", como se usa en la presente, se refieren a tales síntomas, enfermedades o condiciones provocadas por, exacerbadas por, inducidas por o adjuntas a la condición de ser obeso. Tales enfermedades, condiciones y/o síntomas incluyen, pero no están limitados a, desórdenes alimenticios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, desórdenes sexuales/reproductivos (tales como, disfunción eréctil, pérdida de libido), depresión, ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, falla cardíaca congestiva, desórdenes de sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperiipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinamia. El término "forma de dosificación de unidad" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos (como se describe antes), conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen una porción ácida (por ejemplo, cabroxi), el compuesto de fórmula I puede existir como una sal de adición de base farmacéutica del mismo. Tales sales incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos y amonio, y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas y similares. Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen una porción básica (por ejemplo, amino), el compuesto de fórmula I también puede existir como una sal de adición de ácido farmacéutica. Tales sales incluyen el salicilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-buti'n-1 ,4-dioato, 3-hexin-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, ß-hidroxibutirato, glicolat, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido preferidas incluyen las sales de hidrocloruro y glicolato. Las sales de adición de ácido son formadas normalmente al hacer reaccionar una cantidad equivanete de ácido (basada en moles de básico disponible, es decir, pares de electrones libres en átomos de nitrógeno o un ligero exceso de los mismos) con el compuesto de base libre de la invención. El producto de sal de adición es aislado frecuentemente como el producto de cristalización. La cristalización puede ser espontánea o puede ser facilitada mediante enfriamiento y o siembra. Otros métodos de aislar las sales de adición de ácido son conocidos para alguien de habilidad en la técnica.
Com puestos preferidos de la i nvención Ciertos compuestos de la invención son particularmente preferidos. El siguiente listado expone varios grupos de variables y/o compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede combinarse con otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
Ar1 preferido Los grupos Ar1 preferidos son grupos cíclicos seleccionados de grupos cicloalquilo y cicloalqueno, tales como el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo; y grupos seleccionados de tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, indol, isoindolilo, pirazolina, pirazolidina, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, fenilo, tetrahidroisoxazol, piperidina, tetrahidropiridina, benzotiofeno, benzofurano, naftilo, dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirimidina, tetra idropiridazina, hexametilenimina, cada uno opcionalmente substituido con C!-C6 alquilo, C-)-C6 cicloalquilo, C-|-C6 haloalquilo, hidroxi, alcoxialquilo, ciano, halo, fenilo, arilo, carboxamida y d-C6 carboxialquilo. Los grupos Ar1 más preferidos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, benzotiofeno, benzofurano y naftilo.
Grupos L1 preferidos Los grupos L1 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2SCH2-, -OCH2CH2OCH2-, -0(CH2)3SCH2-, OCH (Et)CH2CH2SCH2, -OCH(iPr)CH2CH2SCH2, -OCH(CH3)CH2CH2SCH2l -0(CH2)3SCH(CH3)-, -0(CH2)2SCH(CF3)-, -OCH2CH(N02)SCH2-, OCH(CN)CH2SCH2, -OCH2CH (NH2)SCH2-, -CH20(CH2)3CH20- y CH20(CH2)2CH30-.
También es un g rupo L1 preferido que tiene la fórmula X2-(C R3R )-X3, en donde un grupo X2 preferido es seleccionado de O, S y -N R6, en donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C ^ -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, feni lo, bencilo, C-¡ -C8 a lq uilamina y arilo.
Grupos X3 preferidos También un grupo L1 preferido es en donde, cuando L1 es X2-(CR3R4)m-X3; X3 es un grupo seleccionado de -OCH2, -SCH2, -NR6C(0)CH2l -NHCH2, en donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C ^ -CQ alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, bencilo y arilo. El más preferido es un g rupo X3 seleccionado de -OCH2 y -SCH2. Tam bién se prefiere un com puesto de fórm ula I , en donde L1 es X2-(CR3R4)m-X3, y en donde la cadena entre X2 y X3, es decir, -(CR3R4)m-es una cadena alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un a cadena alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono y que tiene opcionalmente un g rupo alquilo, fenilo, amino o cicloalquilo como una cadena lateral.
Grupos Ar2 preferidos Un grupo Ar2 preferido es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 6 m iem bros, que tiene 0 , 1 o 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Es más preferido un g rupo seleccionado de piridazinilo , pirimidinilo , pirano, piperidinilo, fenilo, ciclohexilo, piridinilo y piperazinilo. El Ar2 más preferido es el grupo fenilo, de preferencia, unido en una relación 1 ,2 o 1 ,3 al grupo Ar3.
Grupos Ar3 preferidos Un grupo Ar3 preferido es un grupo carbocíciico o heterocíciico de 6 miembros que tiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, auzfre y nitrógeno y opcionalmente substitudo con uno o dos grupos. Se prefiere más un grupo cíclico seleccionado de fenilo, pirano, piperidina, piridina, piridazina y piperazina. El más preferido Ar3 es fenilo.
Grupos L2 preferidos Ciertos grupos L2 preferidos son seleccionados del grupo que consiste de -OCH2CH2-, -0(CH2)3-, -CH2, -CH2CH2, -CH2CH2CH2, -CH = CH, -CH2CH2CH=CH- y X4-(CR3R4)-X5.
Grupos X4 preferidos Los grupos X4 preferidos incluyen grupos divalentes, radicales o fragmentos de la fórmula -C(0)NR6, en donde R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C-]-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, bencilo, C-¡-C8 alquilamina y arilo. También se prefiere un grupo X4 seleccionado de O, S, - NR6C(0)NR6, -C(S)NR6, NR6C(S)NR6, NR6C(NR6)NR6, -NR6S02-, en donde R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, bencilo, C^-C8 alquilamina y arilo.
Grupos X5 preferidos Se prefiere un grupo X5 seleccionado de -OCH2, -SCH2l O, -NR6C(0) , -NR6C(S) , -C(0)NR6, -C(S)NR6, NR6C(S)NR6, NC(NR6)N, NR6C(0)NR6, -NR6S02, en donde R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, bencilo, C-i-C8 alquilamina y arilo. Se prefiere más un grupo X2 seleccionado de -OCH2, SCH2 y O. También se prefiere un compuesto de fórmula I , en donde la cadena entre X4 y X5 es de preferencia una cadena alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, o una cadena alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y opcionalmente contiene un grupo alquilo, fenilo o cicloalquilo como una cadena lateral.
Grupos Q preferidos El substituyente Q de fórmula I es un grupo básico. Un grupo básico es un grupo orgánico que contiene uno o más radicales básicos. Los grupos Q preferidos son aquéllos representados por la fórmula -NR R2.
Grupo R1 y R2 preferidos Los grupos R y R2 preferidos son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 alquilcicloalquilo, fenilo, bencilo, COR9, S02R9 y (CH2)nS02R6. También se prefieren los grupos R y R2, los cuales se combinan unos con otros y el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrol, 2H-pirrol, 2-pirrolina, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, piperazinilo, piperadinilo, pirazinilo, piridina cada uno opcionalmente substituido con un grupo C-i-C8 alquilo. También se prefiere un compuesto de la invención teniendo grupos R1 y R2, en donde los grupos R y R2 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual están unidos y con un átomo de carbono uno o dos átomos removidos del átomo de nitrógeno para formar un ciclo, tal como, por ejemplo, azepina, diazepina, piridina, piperidina, indolilo, N-metilpirrolidinilo, pirrolidinilo, morflino, piperidinilo y similares. Los más preferidos Ri y R2 son los cuales solos o en combinación uno con otro y/o el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman los grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, N-morfolino, azepano, diazepina, piridina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina y N-metilpiperazina.
Grupos R3 y R4 preferidos Los R3 y R4 preferidos son seleccionados independientemente de hidrógeno, d-d alquilo, C2-C8 alquileno, C2-C8 alquinilo, fenilo, arilo, d-C8 alquilarilo, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nC(0)OR6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, C-i-C8 alquilo, arilo, halo, hidroxi, d-Ce alcoxi, d-Ce haloalquilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nC(0)OR6. Los substituyentes R3 y R4 más preferidos son seleccionados independientemente de hidrógeno, C Cs alquilo, C2-C8 alquileno, C2-C8 alquinilo, fenilo y bencilo; y en donde n es 0 o 1 , y en donde R5 es hidrógeno, Ci-C8 alquilo, fenilo o bencilo; y en donde R6 es hidrógeno, C Cs alquilo, fenilo o bencilo.
Grupos R5 preferidos Un grupo R5 preferido es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, C^-CB alquilo, Ci-C8 alcoxi, C2-C8 alquenilo, C5-C8 alquilarilo, (CH2)nNS02C -C8 alquilo, (CH2)nNS02fenilo, (CH2)nNS02arilo, -C{ )C^ 8 alquilo y -C(0)OC1-C8 alquilo.
Grupos R6 preferidos Un grupo R8 preferido es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, C†-CB alquilo, fenilo, arilo, alquilarilo y C3-C8 cicloalquilo. Un compuesto particularmente preferido de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico oxalato de (2-d¡metilamino-et¡l)-amida etilsulfanilmeíi l)-bifentl-3-carboxílico oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfan¡lmetil)-bifenil-3-carboxílico oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-4-carboxílico hidrocloruro de (3-dimetilamino-propil)-am¡da de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida etilsulfan¡lmetil)-bifenil-4-carboxílico oxalato de (2-d¡metilamino-etil)-amida etilsulfanilmet¡l)-bifen¡l-2-carboxílico (3-dimetilannino-propil)-am¡da de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifeniI-2-carboxílico oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi- etilsulfan¡lmetil)-bifenil-2-carboxílico, hidrocloruro de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfaniimetil)-bifenil-2-carboxílico, (3-dimet¡lamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico, (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-2-carboxílico, oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulf añil metí l)-bifenil-3-carboxíl ico, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico, oxaiato de (3-dimetilamino-propil)-amida etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico, oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida ácido 3'-(2-fenoxi etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico oxalato de (2-dimetilamino-etil)-am¡da ácido 2'-(2-fenoxi-etils ulf añil metí l)-bifenil-2-carboxíl ico, (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-2-carboxílico, oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida ácido 2'-(2-fenoxi etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico oxalato de (2-dimetilamino-et¡l)-amida etilsulfanilmetil)-b¡fen¡l-3-carboxílico, oxalato de (3-dimetilam¡no-propil)-am¡da de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico, oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilnrietil)-bifenil-4-carboxílico, (3-dimetilam¡no-propil-)amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico, (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, solvato o promedicamento del mismo.
Preparación de compuestos de la invención Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados como se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los precursores para los compuestos de la invención son preparados mediante métodos conocidos para alguien de habilidad en la técnica. Los compuestos empleados como materiales de inicio en la síntesis de compuestos de la invención son bien conocidos y, al grado de no comercialmente disponibles, son sintetizados fácilmente mediante procedimientos estándares comúnmente empleados por aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. De manera más particular, los compuestos de la invención son producidos de acuerdo con los Métodos generales 1 a 5 que son descritos en detalle a continuación, o métodos análogos a ellos. Estas reacciones son realizadas frecuentemente de acuerdo con métodos conocidos o métodos análogos a ellos. Ejemplos de tales métodos conocidos incluyen los métodos descritos en textos de referencia general, tales como Organic Functional Group Preparations (Preparaciones de grupos funcionales orgánicos), 2a edición, 1989; Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones orgánicas completas), VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic ethods (Compendio de métodos sintéticos orgánicos), volúmenes 1 -1 0, 1974-2002, Wiley Interscience; March's Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure (Química orgánica avanzada, mecanismos de reacción y estructura de March), 5a edición, Michael B. Smith y Jerry March, Wiley I nterscience, 2001 , Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada) , 4a edición, Parte B, Reactions and Synthesis (Reacciones y síntesis), Francis A. Carey y Richard J. sundberg, luwer Academic / Plenum Publishers, 2000, etc. , y referencias citas en ellos.
Método general 1: Acoplamiento del grupo básico Los compuestos de fórmula 3 pueden ser preparados mediante el Método general 1 , descrito en el Esquema general 1 , vía acoplamiento de un compuesto de Fórmula 2 conteniendo un grupo básico con un grupo de Fórmula 1 , donde durante el curso de la reacción de acoplamiento, los grupos de acoplamiento son retenidos o perdidos para formar el enlazador I_2 entre el grupo básico y el anillo de fenilo. Ar\ L1 , Ar2, L2 y el grupo básico son definidos como antes. En los esquemas que siguen Ar3 de fórmula I ha sido mostrado como un grupo fenilo por conveniencia únicamente y no pretende ser limitante. Además, La es definido como un grupo que cuando ocurre el proceso de acoplamiento, resulta en la formación del enlazador L2 definido antes. Adicionalmente, en los esquemas que siguen, el grupo L es mostrado por la combinación de grupo o grupos que interseparan o que enlazan los grupos Ar1 y Ar2. De manera similar, el grupo L2 es mostrado por la combinación de grupo o grupos que interseparan o que enlazan los grupos Ar3 y el grupo básico. El grupo básico de los compuestos de los siguientes esquemas en general significa el grupo -N(R1R2) a menos que se indique de otra manera. Ejemplos del Método general 1 son un Proceso de desplazamiento (Esquema 1 a) y un Proceso de aminación reductiva (Esquema 1 b).
Esq uema general 1 : Acoplamiento de grupo básico de acoplamiento + grupo de acoplamiento-grupo básico 3 Como se señala en el Esquema 1 a a continuación, el proceso de acoplamiento del Método general 1 puede consistir de un proceso de desplazamiento, por el cual el desplazamiento nucleofílico de un grupo que sale, tal como, pero no limitado a halógeno, triflato, tosilato, brosilato, mesilato, nosilato, nonaflato, tresilato y similares, de Fórmula 4, por un grupo básico nucleofílico de Fórmula 5, da los compuestos de la invención. Un grupo que sale es definido en uno o más de los textos de referencia general descritos previamente.
Esquema 1 a: Proceso de desplazamiento X = grupo que sale (por ejemplo, CI, Br, I. Oms, Ots. etc) 4 básico 3 Uno a cinco equivalentes del grupo básico nucleofílico de Fórmula 5 y uno a cinco equivalentes del derivado reactivo de Fórmula 4 pueden hacerse reaccionar en la presencia, o ausencia, de un solvente inerte. Si es necesario, la reacción puede ser realizada en la presencia de una cantidad catalítica hasta aproximadamente cinco equivalentes de una base que no interfiere. Una base que no interfiere es una base adecuada para ia reacción pretendida en virtud de que la base no afecte perjudicialmente la reacción. Uno a dos equivalentes de base es normalmente preferible. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 120°C. El tiempo de reacción normalmente es 4 a 24 horas. Los grupos básicos nucleofílicos incluirían, pero no están limitados a, amoníaco, aminas primarias y secundarias, guanidinas y similares. Los grupos básicos nucleofílicos específicos incluyen amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, tiomorfolina, piperazina, imidazol y similares. Entre los grupos básicos nucleofílicos anteriores son preferibles la dimetilamina, pirrolidina y piperidina. Si es necesario, la reacción puede ser realizada con grupo básico nucleofílico sintón, es decir, un grupo que se convertiría fácilmente a un grupo básico mediante métodos conocidos para alguien experto en la técnica. Los sintones incluirían, pero estarían limitados a, azida, ftalimida, aminas protegidas, hexametilentetramina, cianamida, anión de cianuro y similares. Siguiendo la reacción de desplazamiento, estos grupos serán desenmascarados entonces bajo condiciones estándares para dar el grupo básico. Por ejemplo, el desplazamiento con ftalimida de potasio, seguido por remoción del grupo ftalimida para dar la amina primaria como en al síntesis de Gabriel (ver, Marc 's Advanced Organic Chemistry, Reactions, echanisms, and Structure (Química orgánica avanzada, mecanismos de reacción y estructura de March) , 5a edición, ichael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience, 2001 , Capítulo 10 y referencias citadas en el mismo). La aplicación del sintón equivalente al grupo básico aplica a los procesos descritos en todos los Métodos generales 1 a 5. Ejemplos de "solvente inerte" incluyen solventes de amida (de preferencia DMF o DMAC), solventes de sulfóxido (de preferencia DMSO), solventes de sulfona (de preferencia sulfolano o dimetilsulfona), solventes de nitrilo (de preferencia acetonitrilo), solventes de hidrocarburo halogenado (de preferencia diclorometano), solventes aromáticos (de preferencia tolueno o benceno), solventes de éter (de preferencia, dietiléter o THF), solventes de cetona (de preferencia acetona), solventes de éster (de preferencia acetato de etilo, solvente de alcohol (de preferencia MeOH o EtOH), etc. Dos o más de los solventes pueden mezclarse en una proporción apropiada para uso. Entre los solventes anteriores, son preferibles DMF y DMSO. Ejemplos de "base" incluyen, por ejemplo, hidruros de metales alcalinos y metales alcalino tórreos (por ejemplo, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares) , amidas de metales alcalinos y metales alcalino térreos (por ejemplo, amida de sodio, diisopropil amida de litio , hexametildisilazida de litio y similares), alcóxidos (por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares), bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalino térreos (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y similares) , carbonatos y carbonatos ácidos de metales alcalinos o metales alcalino térreos (por ejemplo, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares), bases de amina (tales como , N-metilmorfolina, DBU, DBN, piridina, 2,6-lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares). Entre las bases anteriores, hidruro de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio son preferibles. Como se señala en el Esquema 1 b a continuación, el proceso de acoplamiento puede consistir de un proceso de aminación reductiva. Un compuesto de Fórmula 6 es condensado con amoníaco, o una amina primaria o secundaria bajo condiciones de deshidratacion / reducción. El Esquema 1 B es un proceso análogo a aquél descrito en, por ejemplo, Chem Pharm Bull 1 999, 47 (8), 1 154-1 156; Synlett 1 999, (1 1 ), 1781 -1783; y J Med Chem 1999, 42 (26), 5402-5414 y referencias citadas en los mismos.
Esquema 1 B. Proceso de ami nación reductiva El compuesto de carbonilo de Fórmula 6 se hace reaccionar con una amina de Fórmula 7 en un solvente inerte bajo condiciones que forman la especie ¡minio de Fórmula 8. La especie de ¡minio es reducida in-situ para formar los compuestos de Fórmula 3. La reacción es hecha normalmente en la presencia de un agente deshidratador y un agente reductor. Las aminas de Fórmula 7 incluyen, pero no están limitadas a amoníaco, aminas primarias y secundarias y similares. Los grupos de amina específicos incluyen amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidína, tiomorfolina, piperazina, imidazol y similares. Uno a cinco equivalentes del grupo amina de Fórmula 7 y uno a cinco equivalentes del derivado reactivo de Fórmula 6 se hacen reaccionar en la presencia, o ausencia, de un solvente inerte. El uso de un exceso de agente deshidratador es normalmente preferible. La reacción es realizada en la presencia de uno a cien equivalentes de un agente reductor. Es preferible uno a tres equivalentes de agente reductor. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 120°C. El tiempo de reacción es normalmente 4 a 24 horas. Para la reacción de aminación anterior, MeOH y EtOH son preferibles como solventes inertes. Ejemplos de "agentes deshidratadores" incluyen perlas de tamices moleculares anhidros, pellas de tamices moleculares anhidros, tamices moleculares anhidros en polvo, tamices moleculares anhidros en soportes (tal como zeolita), sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro y similares. Entre los agentes deshidratadores anteriores, las pellas de tamices moleculares anhidros y tamices moleculares anhidros en polvo son preferibles. Ejemplos de "agentes reductores" incluyen gas hidrógeno o precursor de gas hidrógeno y un catalizador de hidrogenación. Otros "agentes reductores" incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, borohidruro de sodio/Ti (Oi-Pr)4, resina de intercambio de borohidruro y similares. Ejemplos de "precursores de gas hidrógeno" incluyen ácido fórmico, 1 ,4-ciclohexadieno y similares. Ejemplos de "catalizador de hidrogenación" incluyen 5-1 0% paladio sobre carbono, 1 -10% platino sobre carbono, rodio, rutenio, níquel y similares. El metal puede ser usado como un sólido finamente dispersado o absorbido en un soporte, tal como carbono o alúmina. Entre los agentes reductores anteriores, se prefieren cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio.
Método general 2: Acoplamiento del grupo enlazador Los compuestos de Fórmula 3 pueden ser preparados mediante el Método general 2, descrito en el Esquema general 2, vía reacción del grupo de acoplamiento de fórmula 9 con un grupo de acoplamiento de Fórmula 10, Ejemplos del Método general 2 son un proceso de alquilación de éter/tioéter (Esquema 2a), un proceso de acilación/sulfonilación (Esquema 2b), proceso de acoplamiento de urea/tiourea/guanidina (Esquema 2c1 , 2c2, 2c3), un proceso organometálico (Esquema 2d) y un acoplamiento tipo Wittig (Esquema 2e).
Esq uema general 2: Acoplam iento de grupos enlazadores -grupo básico 3 Como se señala en el Esquema 2a a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de un proceso de alquilación de éter/tioéter. El desplazamiento nucleofílico por un compuesto conteniendo alcohol o tiol de Fórmula 1 1 (o Fórmula 1 1 ') con un compuesto de Fórmula 12 (o Fórmula 12') conteniendo un grupo que sale, da los compuestos de éter y tioéter de Fórmula 1 3. El esquema 2a es un proceso análogo a aquél descrito en The Chemistry of the Ether Linkage (La química del enlace de éter); Patai, Wiley, 1 967, 446, 460; y en March's Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure (Química orgánica avanzada, mecanismos de reacción y estructura), 5a edición, Michael B. Smith y Jerry March, Wiley Interscience, 2001 , Capítulo 10.
Esq uema 2a: Proceso de alquilación de éter/tioéter básico , . 13 = 0, S grupo que sale + .µ — -L — grupo básico 11 12' X = O, N cinco equivalentes del alcohol o tiol de Fórmula 1 1 (o Fórmula 1 1 ') y uno a cinco equivalentes del derivado de reacción de Fórmula 12 (o Fórmula 12') se hacen reaccionar en la presencia, o ausencia, de un solvente inerte. Si es necesario, la reacción puede ser realizada en la presencia de una cantidad catalítica a diez equivalentes de una base que no interfiere. Uno a tres equivalentes de base es normalmente preferible. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 120°C. El tiempo de reacción es normalmente desde 4 hasta aproximadamente 24 horas, pero puede ser más corto o más largo dependiendo del substrato particular. Las bases preferidas para la reacción anterior incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio. Si es necesario, la reacción puede ser realizada con grupo básico sintón incorporado como el grupo básico en la Fórmula 12, es decir, un grupo que podría ser convertido fácilmente a un grupo básico mediante métodos conocidos para alguien experto en la técnica. Los grupos básicos sintones incluirían, pero no estarían limitados a, halógeno, amina protegida, nitrilo, aldehido y similares. Sig uiend la reacción de alquilación de éter/tioéter, estos grupos serían desenmascarados o convertidos entonces bajo condiciones estándares para dar el grupo básico. Por ejemplo, la alquilación con 1 -yodo-4-cloro-butano daría un derivado de 4-clorobutano de compuesto 1 1 . El cloruro podría ser convertido entonces mediante el Proceso de desplazamiento, descrito antes en el Esquema 1 a, en el grupo básico de un compuesto de Fórmula 13. Entre los solventes inertes, DMF y DMSO son preferibles. Como se señala en el Esquema 2b a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de un Proceso de acilación/sulfonilación. La acilación o suifonilación de un compuesto de alcohol o amina de Fórmula 14 con un compuesto de ácido carboxilico o ácido sulfónico de Fórmula 1 5, da los compuestos de éster, amida, éster sulfónico o sulfonamida de Fórmula 16. De manera alternativa, la acilación o suifonilación de un compuesto de alcohol o amina de fórmula 1 8 con un compuesto de ácido carboxilico o ácido sulfónico de Fórmula 17, da los compuestos de éster, amida, éster sulfónico o sulfonamida de Fórmula 19.
Si es necesario, la reacción puede ser realizada con un grupo básico sintón incorporado como el grupo básico en la Fórmula 15 o Fórmula 18, es decir, un grupo que pueda convertirse fácilmente a un grupo básico mediante métodos conocidos por alguien experto en la técnica. Los grupos básicos sintones incluirían, pero no estarían limitados a, halógeno, amina protegida, nitrilo, aldehido y similares. Siguiendo la reacción de acilación/sulfonilación, estos grupos serían entonces desenmascarados o convertidos bajo condiciones estándares para dar el grupo básico.
Esquema 2b: Proceso de acilación/sulfonilación Ar — Ll_ ArS_Z + 2i— L— grupo básico 14 X = OH, NHR 15 Z = H02C, HO-S *" g rupo básico 16 X = O, NR; Z = G=0, S02 + X— L— grupo básico 18 17 X = CO-H S03H grupo básico 19 X = 0, NR; Z = C=0, S02 El residuo de ácido carboxílico (o ácido sulfónico) de compuesto 15 (o compuesto 17), es activado para acoplamiento como un "agente acilante reactivo". Los "agentes acilantes reactivos" son descritos con detalle en Advanced Organic C emistry (Química orgánica avanzada), 4a edición, Parte B, Reactions and Synthesis (Reacciones y síntesis), Francis A. Carey y Richard J. Sundberg , Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, Capítulo 3 y referncias citadas en el mismo. El "agente acilante reactivo" puede ser formado y aislado, entonces se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula 14 (o 18) o se forma in situ y se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula 14 (o 1 8), para formar el compuesto de Fórmula 16 (o 1 9). Uno a cinco equivalentes del "agnete acilante reactivo" de compuesto 1 5 (o compuesto 17) y uno a cinco equivalentes de compuesto de Fórmula 14 (o 1 8) se hacen reaccionar en un solvente inerte. Si es necesario, la reacción puede ser realizada en la presencia de uno a cinco equivalentes de 1 -hidroxibenzotriazol, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y/o una cantidad catalítica a cinc equivalentes de una base. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 120°C. E! tiempo de reacción normalmente es 4 a 48 horas. Ejemplos de "agente acilante reactivo" de compuesto 15 (o compuesto 17) incluyen haluros de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares (anhídridos de ácido mezclados (por ejemplo, anhídridos de ácido con ácido C-|-C6 alq uil-carboxílico, ácido C3-C10 aril-carboxílico y similares), ésteres activados (por ejemplo, ásteres con fenol los cuales pueden tener substituyentes, 1 -hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y similares), tioésteres (tales como, 2-piridintiol, 2-imidazoletioI y similares), N-acilimidazoles (por ejemplo, imidazol y similares) , etc. Un "agente de acilación reactivo" también puede ser formado al hacer reaccionar el residuo de ácido carboxilico (o ácido suifónico) de compuesto 15 (o compuesto 17) con un agente de deshidratación/condensación. Ejemplos de un "agente de deshidratación/condensación" incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), (2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ) y similares. Solventes preferidos para la reacción anterior incluyen acetonitrilo, TH F y diclorometano. Las bases preferidas para la reacción anterior incluyen tiretilamina, piridina y dimetilaminopiridina. Como se señala en el Esquema 2c1 , Esquema 2c2 y Esquema 2c3 a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de un Proceso de acoplamiento tipo urea/tiourea/guanidina/carbamato. Los procesos, pero no los compuestos descritos, son análogos a aquéllos descritos en las patentes estadounidenses 5,849,769 y 5,593,993 y referencias citadas en ellas.
Esquema 2c1 : Acoplam iento ti po urea/tio urea/g uanid ina/carbamato ruP° básico 20 X = O, S, N 21 Y = NHR, HO grupo básico 22 X = 0, S, NR; Y = NR, O Uno a cinco equivalentes del isocianato, isotiocianato o carbodiimida de fórmula 20 y uno a cinco equivalentes de compuesto de Fórmula 21 se hacen reaccionar en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 150°C. El tiempo de reacción preferido está entre 4 a 48 horas. Los solventes preferidos para la reacción anterior incluyen acetonitrilo, DMF, DMSO, THF y diclorometano. Si es necesario, la reacción puede ser realizada con un grupo básico sintón incorporado como el grupo básico, en donde un sintón es como se describe antes. Siguiendo el Proceso de acoplamiento tipo urea/tiourea/guanidina/carbamato, estos grupos serían entonces desenmascarados o convertidos bajo condiciones estándares para dar el grupo básico.
Esquema 2c2: Acoplamiento tipo urea/tio u rea/g uanidina/carbamato Ar L j grupo que sale — LI— grupo que sale +. ? — [_— grupo básico 23 Q = OH, NR 24 X= 0, S, Nf¾, C(Ra)2 25 Y= NHR, HO grupo básico 26 X = O, S, NRj, C(Ra)2; Y = NR, O; Q = O, NR Aproximadamente un equivalente del compuesto de fórmula 23 y un equivalente de compuesto de Fórmula 24 y un equivalente del compuesto de Fórmula 25 se hacen reaccionar en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 150°C. El tiempo de reacción normalmente es 4 a 48 horas. La secuencia de adición depende de la reactividad de los reactivos individuales. El producto de adición intermedia puede ser aislado y subsecuentemente ser condensado con el segundo reactivo. La reacción puede requerir o no la adición de un catalizador. Los solventes preferidos para la reacción anterior incluyen acetonitrilo, DMF, DMSO, THF, tolueno, isopropanol y diclorometano. Los ácidos y bases como se describen previamente, pueden ser usados para catalizar la reacción anterior.
Esquema 2c2: Acoplamiento tipo urea/tiorea/guanidina/carbamato grupo básico 27 Y = OH, NHR 28 X = O. S, NR grupo básico 29 X = 0, S, NR2; Y = N , 0 Uno a cinco equivalentes del isocianato, isotiocianato, carbodiimida de Fórmula 28 y uno a cinco equivalentes de compuesto de Fórmula 27 se hacen reaccionar en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre 0°C y 150°C. El tiempo de reacción es normalmente 4 a 48 horas. Como se señala en los Esquemas 2d a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de un Proceso de acoplamiento organometálico.
Esquema 2d: Proceso de acoplamiento organometálico grupo que sale ¦ Organometálico-La-grupo básico 30 31 Reacción de Heck Reacción de Suzuki básico Reacción de Stille, Cuprato Grignard, etc 32 33 34 Reacción de Heck Reacción de Suzuki grupo básico Reacción de Stille, Cuprato Grignard, etc 32 El compuesto de Fórmula 30 (o Fórmula 34) es acoplado con un compuesto organometálico de fórmula 31 (o Fórmula 33) (conteniendo un grupo básico, o precursor de grupo básico) en un Proceso de acoplamiento organometálico para dar los compuestos de la invención de Fórmula 32. Los "Procesos de acoplamiento organometálico" incluyen "reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio", tales como, reacciones de acoplamiento tipo Heck, reacciones de acoplamiento tipo Suzuki y reacciones de acoplamiento tipo Stille. Otras reacciones de acoplamiento organometálico incluyen, reacciones de acoplamiento de organocuprato, reacciones de acoplamiento de Grignard y similares. Una descripción general de Acoplamiento organometálico está dada en detalle en Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada) 4a edición, Parte B, Reactions and Synthesis (Reacciones y síntesis), Francis A. Carey y Richard J. Sundberg, luwer Academic / Plenum Publishers, 2000, Capítulos 7 y 8 y referencias citadas en el m ismo. En el Esquema 2d, el compuesto de Fórmula 30 (o Fórmula 34) es acoplado con el reactivo organometálico de fórmula 31 (o Fórmula 33) en la presencia, o ausencia, de un catalizador de metal de transición, y/o un fosfina o arsina, y/o una base en un solvente inerte. Otros aditivos, tales como, sales de cobre, sales de plata y similares, pueden ser adicionados. Aproximadamente un equivalente del compuesto de fórmula 30 (o Fórmula 34) se hace reaccionar con uno a cinco equivalentes del compuesto de Fórmula 31 (o Fórmula 33) con los aditivos apropiados en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre -78°C y 200°C durante entre 1 a 72 horas. Las técnicas analíticas conocidas para alguien de habilidad en la técnica son útiles para determinar la terminación de la reacción. Ejemplos de "reactivos organometálicos" incluyen, compuestos de organomagnesio, organocinc, organocuprato mezclado, organoestañano u organoboro y similares. Ejemplos de "catalizadores de metal de transición" incluyen, catalizadores paladio y níquel, tales como, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCI2, Pd(PPh3)CI2, Pd(OCOCF3)2, (CH3C4H5P)2PdCI2, [(CH3CH2)3P]2PdCI2, [(C6H1 1)3P]2PdCI2, [(C6H5)3 P]2Pd Br2, Ni(PPh3)4 l (C6H4CH=CHCOCH=CHC6 H5)3Pcl y similares. Entre los catalizadores de metal de transición anteriores, son preferibles, Pd(OAc)2, Ni(PPh3)4 y Pd(P Ph3)4. Ejemplos de "fosfinas o arsinas" incluyen, una trialquil o triarilfosfina o arsina, tales como triisopropilfosfina, trietilfosfina, triciclopentilfosfina, trifenilfosfina, trifenilarsina, 2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, triciclohexilfosfina, 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, 2-(di-t-but¡lfosf¡no)bifenilo y similares. Entre las anteriores "fosfinas y arsinas", trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilarsina y triciclohexilfosfina son preferibles. Ejemplos de "otros aditivos" incluyen, sales de cobre, sales de cinc, sales de litio, sales de amonio y similares. Entre los anteriores "otros aditivos" , Cul , LiCI y n-Bu4N+CI" son preferibles. Si es necesario, la reacción puede ser realizada con un grupo básico sintón incorporado como el grupo básico como se describe previamente. Como se señala en los Esquema 2e a continuación, , el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de un proceso de acoplamiento tipo Wittig. El compuesto de Fórmula 33 (o Fórmula 37) es acoplado con el reactivo ileno (o iluro) fosforoso de Fórmula 34 (o fórmula 36) , para dar los compuestos de fórmula 35 de la invención. Una descripción general de Reacciones de acoplamiento tipo Wittig está dada en textos de referencia general, tal como Advanced Organic Chemistry (Química orgánica avanzada) , 4a edición, Parte B, Reactions and Synthesis (Reacciones y síntesis), Francis A. Carey y Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000, Capítu lo 2 y referencias citadas en el mismo.
Esquema 2e: Acoplamientos tipo Wittig Re 35 básico Reacc 35 El compuesto de Fórmula 33 (o fórmula 37) es acoplado con el reactivo Heno (o iluro) fosforoso de fórmula 34 (o Fórmula 36) en la presencia, o ausencia, de una base en un solvente inerte para formar los compuestos de la invención, es decir, Fórmula 35. Otros aditivos, tales como, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio y similares pueden ser adicionados. Aproximadamente uno a cinco equivalentes del compuesto de fórmula 33 (o Fórmula 37) se hace reaccionar con uno a cinco equivalentes del compuesto de Fórmula 34 (o Fórmula 36) con los aditivos apropiados en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre -78°C y 120°C durante entre 2 a 72 horas. El producto de reacción de Wittig puede ser reducido para formar otros compuestos de la invención usando agentes reductores conocidos para alguien de habilidad en la técnica y/o descritos previamente. Las bases preferidas para las reacciones organometálicas anteriores incluyen hidruro de sodio, DBU, t-butóxido de potasio y hexametildisilazida de litio.
Método general 3: Acoplamiento de los grupos Ar2 y Ar3 Los compuestos de Fórmula 3 pueden ser preparados mediante el Método general 3, descrito en el Esquema general 3, vía acoplamiento de los compuestos de Fórmula 38 con un compuesto de Fórmula 39. Un ejemplo del Método general 3 es un Proceso de acoplamiento de arilo (Esquema 3a). La reacción de acoplamiento de arilo es realizada de acuerdo con métodos conocidos, o métodos análogos a ellos, tales como aquéllos descritos en los textos de referencia general discutidos previamente.
Esquema general 3: Proceso de acoplamiento de arilo Ar1 — L— Ar- Gru 38 3 El compuesto de fórmula 44 (o fórmula 45) es acoplado con un compuesto organometálico de fórmula 43 (o Fórmula 46) en un Proceso de acoplamiento de arilo para dar los compuestos de la invención de Fórmula Esq uema general 3a: Acoplamiento de arilo 9ruP° básico Ar1 — L— Ar2- organometálico + X V 44 X = I, Br, Cl, OTí, efe 43 grupo básico ?===\ j — grupo básico organometálico — ¿ ¾ 45 básico El compuesto de Fórmula 44 (o Fórmula 45) es acoplado con el reactivo organometálico de Fórmula 43 (o Fórmula 46) en la presencia, o ausencia, de un catalizador de metal de transición, y (o) una fosfina o arsina, y (o) una base en un solvente inerte. Otros aditivos, tales como sales de cobre, sales de plata y similares, pueden ser agregados. Aproximadamente un equivalente del compuesto de Fórmula 44 (o fórmula 45) se hace reaccionar con uno a cinco equivalentes del compuesto de Fórmula 43 (o Fórmula 46) con los aditivos apropiados en un solvente inerte. La reacción es realizada normalmente entre -78°C y 200°C durante entre 1 a 72 horas. Ejemplos de "reactivos organometálicos" "catalizadores de metales de transición", "fosfinas o arsinas", "otros aditivos" y "base" han sido descritos previamente.
Método general 4: Formación de heterociclo Los compuestos de Fórmula 3 pueden ser preparados mediante el Método general 4, descrito en el Esquema general 4, vía reacción del compuesto de Fórmula 47 conteniendo un grupo de acoplamiento con un compuesto de Fórmula 48 conteniendo un grupo de acoplamiento, en donde durante el curso de la reacción de acoplamiento, los grupos de acoplamiento forman el heterociclo de an illo de 6 miembros entre el enlazador L1 y el anillo de fenilo. Ar1 , L1 , Ar2, L2, y grupo básico son definidos como antes. Ejemplos de reacciones formadoras de anillo heterocíclico están dados en Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Química heterocíclica extensa), volúmenes 1 -8, A. P. Katritzky y C.W. Rees Eds, pergamon Press, 1 984; Heterocyclic Chemistry (Química heterocíclica), 3a ed. , Thomas L. Gilschrist, Addison-Wesley-Longman Ltd, 1 997; An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds (Química de compuestos heterocíclicos), 3a ed, R. M. Acheson, Wiley Interscience, 1976; etc, y referencias citadas en los mismos. Ejemplos específicos del Método general 4 incluyen un Proceso de oxadiazol (Esquemas 4a y 4b), un Proceso de tiadiazol (Esquema 4c) y un Proceso de oxazol (Esquema 6 a-e) . Si es necesario, la reacción puede ser realizada con un grupo básico sintón incorporado como el grupo básico, es decir, un grupo que podría convertirse fácilmente a un grupo básico mediante métodos conocidos para alguien experto en la técnica. Grupos básicos sintones incluirían, pero no estarían, limitados a, halógeno, amina protegida, nitrilo, aldehido y similares. Siguiendo el Proceso de formación de heterociclo, estos grupos serían desenmascarados o convertidos entonces bajo condiciones estándares para dar el grupo básico.
Esquema general 4: Formación de heterociclo funcionali pllaammiieennttoo -o ,L— grupo básico dad de + funcionalidad de aaccooppiiaammiieennttoo aaccoop Condiciones formadoras de heterociclos qrupo básico 3 A = C, N, O, S Método general 5: Acoplamiento del grupo enlazador L 1 Los compuestos de Formula 3 pueden ser preparados mediante el Método general 5, descrito en el Esquema general 5, vía reacción del grupo de acoplamiento de formula 49 con un grupo de acoplamiento de Fórmula 50, donde el curso de la reacción de acoplamiento, los grupos de acoplamiento son retenidos, o perdidos, para formar el enlazador L1 entre el grupo carbocíclico o heterocíclico de anillo de 6 miembros y Ar . Ar1 , L1 , Ar2, L2, y un grupo básico son definidos como antes. La es definido como un grupo que cuando el proceso de acoplamiento ocurre resulta en la formación del enlazador L2 defindo antes. Ejemplos del Método general 5 son un Proceso de alquilación de éter/tioéter (Esquema 5a), un Proceso de acilación/sulfonilación (Esquema 5b), un Proceso de acoplamiento de urea/tiourea/guanidina (Esquema 5c1 , 5c2, 5c3) , un Proceso organometálico (Esquema 3d) y un Acoplamiento tipo Wittig (Esquema 5e).
Si es necesario, las reacciones a continuación pueden ser realizadas con un grupo básico sintón incorporado como el grupo básico, como se describe previamente. Siguiendo el Acoplamiento del Proceso de grupo enlazador (L1 ) , estos grupos serían entonces desenmascarados o convertidos bajo condiciones estándares para dar el grupo básico.
Esq uema general 5: Acoplamiento del gru po en lazador L grupo básico -La- gpo de acoplamiento _ gpo ' 49 50 gpo básico Como se señala en el Esquema 5a a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 5 puede consistir de un Proceso de alquilación de éter/tioéter. El desplazamiento nucleofílico por un compuesto conteniendo alcohol o tiol de fórmula 51 (o Fórmula 55) con un compuesto de Fórmula 52 (o fórmula 54) conteniendo un grupo que sale, da los compuestos de éter y tioéter de Fórmula 53 de la invención. Los procesos son análogos al proceso descrito para el Método general 2, descrito en el Esquema 2a, y realizados de acuerdo con el método anterior.
Esquema 5a: Proceso de alq uilación de éter/tioéter grupo básico Ar— La-XH + grupo que sale 51 X = O, S 52 grupo básico Ar1— La-. -grupo que 54 55 X = O, S Como se señala en el Esquema 5b a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 5 puede consistir de un Proceso de acilación/sulfonilación. La acilación o sulfonilación de un compuesto de alcohol o amina de Fórmula 57 con un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico de Fórmula 56, da los compuestos de éster, amida, éster sulfónico o sulfonamida de Fórmula 58. De manera alternativa, la acilación o sulfonilación de un compuesto de alcohol o amina de Fórmula 59 con un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico de Fórmula 60, da los compuestos de éster, amida, éster sulfónico o sulfonamida de fórmula 61 .
Los procesos son análogos al proceso descrito para el Método general 2, descrito en el Esquema 2b, y son realizados de acuerdo con el método anterior.
Esquema 5b: Proceso de aci lación/su lfonilación básico 56 =C02H,S03H 57Y=NHR.O ==VL— grupo básico «- Ar1— La-X-Y-la-Ar^ *fr 58 X = CO, S02; Y = NR, O ===\ ,L— gruP° básico r — La-YH + X— La-Ar2-^ Y - NHR, O 60X=CO2H,SO3H /==\ j — grupo básico «. Ar1— La-Y-X— La-Ar^ 61 X = CO, SO,;Y = NR, O Como se señala en los Esquemas 5c1, 5c2 y 5c3 a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 5 puede consistir de un Proceso de acoplamiento tipo urea/tiourea/guanidina/carbamato para dar los compuestos de fórmula 64, 68 y 71 de la invención. Los procesos son análogos a los procesos descritos para el Método general 2, descritos en los Esquemas 2c1, 2c2 y 2c3 y son realizados de acuerdo con el método anterior.
Esquema 5c1: Acoplamiento tipo urea/tiourea/guanidina/carbamato grupo básico 64X = 0, S, NR; Y = NR, O Esquema 5c2: Acoplamiento tipo urea/tíourea/guanidina/carbamato básico Ar— La-QH + grupo que sale_l_ grupo que sale + 65Q=0,NR 66X=0,S,NR,C(Ra}2 67Y=NR,0 68?= O, ¾ NR, C(Ra}2; Y=NR QQ=0, NR Esquema 5c3: Acoplamiento tipo ure/tiourea/guanidina/carbamato 9ruP° básico 71X=0, S. NR; Y = NR, O Como se señala en el Esquema 5d a continuación, el proceso de acoplamiento de Método general 5 puede consistir de un Proceso de acoplamiento organometálico. El com puesto de Fórm ula 73 (o Fórmula 74) es acoplado con un com puesto organometálico de Fórmula 72 (o Fórmula 75) en un Proceso de acoplam iento organometálico para dar los compuestos de Fórmula 3 de la invención . Los procesos son análogos a los procesos descritos para el Método general 2, descritos en el Esquema 3d y son realizados de acuerdo con los métodos anteriores.
Esquema 5d : Proceso de acoplam iento organometálico ? -grupo básico Ar1— La-Organometático+ Grupo que sale-La-Ar^-^ ^ 72 73 Reacción de Heck Reacción de Suzuki Reacción de Stiile, Cup 9ruP° básico Grignard, etc 3 L2_grupo básico Ar« La.grupo que sale + organometálico_La.Ara 75 básico Como se señala en los Esquemas 5e a continuación , el proceso de acoplamiento de Método general 2 puede consistir de u n proceso de acoplamiento tipo Wittig . El compuesto de fórmula 76 (o Fórmula 80) es acoplado con el reactivo de ileno (o iluro) fosforoso de fórmula 77 (Fórm ula 79) para dar los compuestos de fórmula 78 de la invención. Los procesos son análogos a los procesos descritos para el Método general 2, descrito en el Esquema 2e y son realizados de acuerdo con los métodos anteriores.
Esquema 5e: Proceso de acoplamiento tipo Wittig básico o básico Re 78 R1 L2_ grupo básico La-Ar¿ P (ligando)3 R2 79 80 Demostración de función Con el fin de demostrar que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad para unirse a e inhibir la función de MCHR1, se establecieron ensayos de unióon y funcionales. Todos los ligandos, radioligandos, solventes y reactivos empleados en estos ensayos están fácilmente disponbiles de fuentes comerciales o pueden ser preparados fácilmente por aquéllos expertos en la técnica. El cDNA de longitud completa para MCHR1 humano se clonó a partir de una genoteca de cDNA de cerebro de adulto humano (Edge Biosystems, Cat. 38356) mediante metodología de reacción en cadena de polimerasa (PCR) estándar, que emplea los siguientes iniciadores: sentido, 5'- GCCACCATGGACCTGGAAGCCTCGCTGC-3' ; anti-sentido, 5- TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3'. La reacción de PCR se realizó en un volumen final de 50 µ? conteniendo 5 µ? de una solución madre 10x de amortiguador de PCR, 1 µ? de 1 0 mM mezcla dNTP (200 µ? final) , 2 µ? de 50 mM Mg(S04) (2 mM final) , 0.5 µ? de soluciones 20 µ? de cada iniciador (0.2 µ? final) , 5 µ? de cDNA de plantilla conteniendo 0.5 ng DNA, 0.5 µ? de DNA polimerasa de alta fidelidad Taq de platino (Gibco Life Technologies) y 36 µ? de H20. La amplificación de PCR se realizó en un termociclizador Perkin Elmer 9600. Después de la desnaturalización durante 90 s a 94°C, la secuencia de amplificación que consistía de 94°C durante 25 s, 55°C durante 25 s y 72°C durante 2 min se repitió 30 veces, seguido por un paso de alargamiento final a 72°C durante 1 0 rnin. El producto de PCR deseado (1 .1 Kb) fue confirmado mediante electroforesis de gel de agarosa y la banda fue extraída a partir del gel mediante Geneclean (Bio 101 ) siguiendo las instrucciones del fabricante. Siguiendo la extracción, el fragmento de cDNA se clonó en plásmido pCR2.1 -TOPO (Invitrogen) para confirmar la identidad y secuencia. Con el fin de general líneas de células que espresen de manera estable MCHR1 , la inserción fue subclonada entonces en los sitios Xba I y Not I de pcDNA(+)-3.1 -neomicina (Invitrogen) . Después de la purificación mediante el conjunto Qiagen Maxí-prep (QIAGEN, Inc.), el plásmido fue transfectado mediante Fugene 6 (Roche Applied Science) en células AV12 que habían sido transfectadas previamente con la proteína G promiscua Ga 5. Las células transfectadas fueron seleccionadas por G41 8 (800 µ?/ml) durante 10-14 días y colonias simples fueron aisladas de las placas de cultivo. Las colonias resitentes a G418 fueron seleccionadas adicionalmente para expresión de MCHR1 al medir transientes de Ca2+ CH-estimulados con un lector de placa de formación de imagen fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices). Normalmente, los clones individuales son platinados en placas de 96 cavidades en 60,000 células por cavidad en 100 µ? de medio de crecimiento (medio Eagles modificado de Dulbecco (DMEM), 5% de suero bovino fetal, 2 mM L-glutamina, 10 mM HEPES, 1 mM piruvato de sodio, 0.5 mg/ml Zeocin y 0.5 mg/ml de Geneticin). Después de 24 horas a 37°C, el medio es removido y reemplazado con 50 µ? de amortiguador de carga de tinte (solución de sal balanceada de Hank (HBSS) conteniendo 25 mM HEPES, 0.04% Pluronate 127 y 8 µ? Fluo3 (ambos de Molecular Probes)). Después de un periodo de carga de 60 min a temperatura ambiente, el amortiguador de carga de tinte es aspirado y reemplazado con 100 µ? de HEPES/HBBS. La placa es colocada en FLIPR y se toman lecturas básales durante 10 s, punto en el cual 100 µ? de amortiguador conteniendo 2 µ? MCH (1 µ? final) son adicionados y las mediciones son tomadas sobre 105 s. Para corregir durante variaciones entre clones en números de células por cavidad, la respuesta de MCH es normalizada a la respuesta inducida por epinefrina. Ambos ensayos de unión de 125I-MCH y de unión de GTPy35S funcional emplearon membranas aisladas de un clon designado como un clon 43. Normalmente, las células de 20 matraces T225 confluentes fueron procesados al lavar las monocapas en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) fría, raspando las células en las mismas y resuspendiendo la pella cellar en 35 mi de 250 mM sacarosa, 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 m MgCI2, 24 µ9/??? DNase I e inhibidores de proteasa (1 tableta Complete®, por 50 mi de amortiguador preparado, Roche Diagnostics). Después de la incubación en hielo durante 5 min, las células se rompieron con 20-25 golpes de un homogeneizador de Teflon/vidrio unido a un agitador motorizado superior y el homogeneizado fue centrifugado a 40,000 rpm en rotor Beckman tipo 70.1 Ti. Las pellas fueron resuspendidas en 250 mM sacarosa, 50 mM HEPES, pH 7.5, 1.5 mM CaCI2, 1 mM MgS04 e inhibidores de proteasa mediante homogeneización de Teflon/vidrio para alcanzar una concentración de proteína de -3-5 mg/ml (ensayo de BCA de Pierce con albúmina de suero bovino como estándar). Las alícuotas fueron almacenadas a -70°C. La unión de compuestos a MCHR1 fue valorada en un ensayo de unión competitivo empleando 125I-MCH, el compuesto y membranas de clon 43. Brevemente, los ensayos fueron realizados en placas opacas blancas Costar 3632 de 96 cavidades en un volumen total de 200 µ? conteniendo 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM CaCI2, 2 mg/ml de albúmina de suero bovino, 0.5% sulfóxido de dimetilo (DMSO), 4 µg de membranas de clon 43, 100 pM 25I-MCH (NEN), 1.0 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo de aglutinina de germen de trigo (perlas WGA-SPA, Amersham) y una dosis graduada de compuesto de prueba. La unión no específica es valorada en la presencia de 1 µ? de MCH sin marcar. La 125I-MCH unida es determinada al colocar placas selladas en un Microbeta Trilux (Wallac) y contando después de un retraso de 5 h. Los valores de IC50 (definidos como la concentración de compuesto de prueba requirerida para reducir la unión específica de 1-MCH por 50%), son determinados al ajustar los datos de concentración-respuesta a un modelo de 4 parámetros (respuesta máxima, respuesta mínima, coeficiente de Hill, IC50) usando Excel. Los valores de K¡ son calculados a partir de valores de IC50 usando la aproximación de Cheng-Prusoff como se describe por Cheng et al. (Relación entre la constante de inhibición (K¡) y la concentración de inhibidor que provoca 50% de inhibición (IC50) de una reacción enzimática, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973)). La Kd para 125I-MCH es determinada independientemente de una isoterma de unión de saturación. El antagonismo funcional de actividad de MCH es valorado al medir la capacidad de compuesto de prueba para inhibir la unión estimulada con MCH de GTPy35S a membranas de clon 43. Brevemente, se realizaron ensayos en placas opacas blancas Costar 3632 en un volumen total de 200 µ? conteniendo 25 mM Hepes, pH 7.5, 5 µ? MgCI2, 10 µ9/??? de saponina, 100 mM NaCI, 3 µ? GDP, 0.3 nM GTPy35S, 40 nM MCH (aproximadamente igual a ECgo), 20 µg de membranas de clon 43, 1.0 mg de perlas de ensayo de proximidad de centelleo de aglutinina de germen de trigo (perlas WGA-SPA, Amersham) y una dosis graduada de compuesto de prueba. Las placas son selladas y se dejaron durante 16-18 h a 4°C. Después de un retraso de 1 h para permitir que las placas se equilibren a temperatura ambiente, GTPy35S unida es determinada mediante conteo en un Microbeta Trilux (Wallac). Los valores de I C5o (definida como la concentración de compuesto de prueba requerida para reducir la unión de GTPy35S estimulada por MCH por 50%), son determinados al ajustar los datos de concentración-respuesta a un modelo de 4 parámetros (respuesta máxima, respuesta mínima, coeficiente de Hill, IC50) usando Excel. Los valores de K son calculados a partir de valores IC50 usando una modificación de la aproximación de Cheng-Prusoff como se describe por Leff y Dougal (Preocupaciones adicionales sobre el análisis de Cheng-Prusoff, Trends Pharmacol. Sc/.14: 110-112 (1993)) después de verificar antagonismo competitivo mediante análisis de Schild. La EC50 para CH sola es determinada de manera independiente. Las actividades de unión de MCH 1 de ejemplos representativos de compuestos de la invención (probados por duplicado) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Compuesto ESTRUCTURA K¡ de unión de MCHr (u ) de Ejemplo # MOLECULAR ?? Utilidades Como un antagonista de la unión de receptor de MCH-1 , un compuesto de la presente invención es útil para tratar condiciones en animales humanos y no humanos, en los cuales se ha demostrado que el receptor de MCH-1 juega un papel. Las enfermedades, desórdenes o condiciones para las cuales los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no están limitados a, diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, desórdenes gastrointestinales incluyendo úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo aquél inducido por H. pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación neurogénica de vías respiratorias, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de próstata, tales como hiperplasia de próstata benigna, síndrome de intestino irritable y otros desórdenes que necesitan movilidad de intestinos disminuida, retinopatía diabética, disfunción de vejiga neuropática, presión infraocular elevada y glaucoma y síndrome de vaciado de diarrea no específico. Los compuestos de la presente invención también han mostrado alguna afinidad para la isoforma R2 de MCHR. Ai tratar humanos, los compuestos de la presente inveción son útiles para tratar y/o prevenir la obesidad, ganancia de peso excesiva y enfermedades relacionadas a o exacerbadas por ganancia de peso excesiva. Al tratar animales no humanos, no de compañía, los compuestos de la presente invención son úitles para reducir la ganancia de peso y/o mejorar la eficiencia de utilización de alimento y/o aumentar la masa corporal flaca.
Formulación El compuesto de fórmula I es formulado de preferencia en una forma de dosificación de unidad antes de la administración. Por lo tanto, todavía otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéutico. Las presentes formulaciones farmacéuticas son preparadas mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Al hacer las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (compuesto de fórmula I) será mezclado usualmente con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de un líquido, tableta, cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (como un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina suaves y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. Algunos ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas con el fin de proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante métodos conocidos para alguien de la técnica.
Ejemplos de formulación Formulación 1 Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 5 - 500 Celulosa, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silicio, ahumado 10 - 650 Acido esteárico 5 - 15 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas.
Formulación 2 Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 mi) Ingrediente activo 5 - 500 mg Carboximetil celulosa de sodio 50 mg Jarabe 1 .25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 mi Sabor q.v. Color q.v. Agua purificada a 5 mi El medicamento es pasado a través de un tamiz estadounidense de malla no. 45 (aproximadamente 355 mieras de abertura) y mezclados con la carboximetil celulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor y color son diluidos con algo de agua y son adicionados con agitación. El agua suficiente es agregada para producir el volumen requerido.
Formulación 3 Solución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Solución salina isotónica 1 , 000 mi La solución de los ingredientes activos es administrada de manera intravenosa a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 mi por minuto.
Dosis La dosis específica administrada es determinada mediante las circunstancias particulares que rodean cada situación. Estas circunstancias incluyen, pero no están limitadas a, la ruta de administración, la historia médica previa del receptor, la condición patológica o síntoma siendo tratado, la severidad de la condición/síntoma siendo tratado y la edad y sexo del receptor. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias relevantes o por el veterinario para receptores no humanos.
En general , una d osis diaria m ínima efectiva de un compuesto de fórm ula I es aproximadamente 5, 1 0, 1 5, 40 o 60 tng . Normalmente, una dosis m áxima efectiva es aproximadamente 500, 1 00, 60, 50 o 40 mg . Muy normalmente, la dosis varía entre 5 mg y 60 mg . La dosis exacta puede ser determinada, de acuerdo con la práctica estándar en las técn icas médicas de "titulando la dosis" el receptor; es decir, administrar inicialmente una dosis baja del compuesto y gradualmente incrementar la dosis hasta que se observe el efecto teraéutico deseado.
Ruta de administración Los compuestos pueden ser adm inistrados mediante una variedad de rutas incluyendo las rutas oral , rectal , transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscu lar o intranasal.
Terapia de combinación U n compuesto de fórmula I puede ser usado en com binación con otros medicamentos o terapias que son usados en el tratamiento/preven ción/supresión o mejora de las enfermedades o cond iciones para las cuales son útiles los com puestos de fórmula I . Estos otros medicamentos pueden ser administrados, mediante una ruta y en una cantidad com únmente usada para ello , de manera contem poránea o secuencial con un compuesto de fórmula 1. Cuando un com puesto de fórm ula I es usado de manera contemporánea con uno o más medicamentos d iferentes, una forma de dosificación de unidad farmacéutica conteniendo esos otros medicamentos , además del compuesto de fórmula I , es preferida. De acuerdo con esto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que también contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de fórmula I . Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden ser combinados con un compuesto de fórmula I , y ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a: (a) sensibilizadores de insulina incluyendo (i) agonistas de PPARy, tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares), y compuestos descritos en W097/27857, 97/281 15, 97/28136 y 97/27847; (ii) biguanidas, tales como metformina y fenformina; (b) insulina o imitadores de insulina; (c) sulfonilureas, tales como tolbutamida y glipizida; (d) inhibidores de alfa-glucosidasa (tal como acarbosa); (e) agentes que disminuyen el colesterol, tales como i. inhibidores de reductasa de HMG-CoA (Ivastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), ii. secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), iii. alcohol nicotinílico ácido nicotínico o una sal de los mismos, iv. receptor de proliferador-activador a agonistas, tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), v. inhibidores de absorción de colesterol, por ejemplo, ß-sitosterol e inhibidores de (acil CoA:colesterol aciltransferasa), por ejemplo, melinamida, vi. probucol, vii. vitamina E, y viii. tiroimitadores; (f) agonistas de PPAR5, tales como aquéllos descritos en W097/28149; (g) compuestos antiobesidad, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat y otros agonistas de receptores adrenérgicos ß3; (h) agentes modificadores de comportamiento de alimentación, tales como antagonistas Y de neuropéptido (por ejemplo, neuropéptido Y5), tales como aquéllos descritos en WO 97/19S82, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822 y WO 97/20823; (i) agonistas de PPAR , tales como los descritos en WO 97/36579 por Glaxo; (j) antagonistas de PPARy, como se describe en WO 97/1 0813; y (k) inhibidores de recaptación de serotonina, tales como fluoxetina y sertralina.
Experimentación Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos de los protocolos de preparación y la capacidad de los solicitantes para preparar compuestos de la presente invención, con base en los esquema presentados o modificaciones de los mismos. Los ejemplos no pretenden ser exclusivos o exhaustivos de compuestos hechos u obtenibles.
Preparaciones generales Preparación de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-3-carboxílico a partir de ácido 4-metilbencenoborónico y 3-bromobenzoato de etilo a) Etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico Una solución de ácido 4-metilbencenoborónico (4.45 g, 32.75 mmol, 1.5 eq.) y 3-bromobenzoato de etilo (5.0 g, 21.83 mmol, 1 eq.) en THF (100 mi), se trató con carbonato de sodio acuoso 2M (24 mi, 48.03 mmol, 2.2 eq.) seguido por acetato de paladio(ll) (0.49 g, 2.18 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (2.52 g, 9.59 mmol, 4.4xPd eq.), y yoduro de cobre(l) (catalizador, 0.13 g, 0.68 mmol) como sólidos. La solución es calentada entonces a 65°C durante la noche. La reacción obscura fue enfriada y se diluyó con agua y se extrajo 2x200 mi con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió a vacío dejando un aceite obscuro. El aceite fue purificado mediante HPLC preparatoria (Waters LC-2000) usando un gradiente iniciando con 100% hexano y que va a 5% EtOAc en hexano sobre 30 minutos. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido dejando etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico como un aceite amarillo pálido (5.01 g, 95% de rendimiento). 1H NMR (D SO-d6) d 8.17 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.35 (q, 2H, 7 Hz), 2.36 (s, 3H) y 1.35 (t, 3H, J=/ Hz), 2.36 (s, 3H) y 1.35 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, crrf1) 1715, 1369, 1310, 1300, 1249, 1110. MS (ES+) m/z 241. Anal, caled para C16H1602 C, 79.97; H, 6.71; N, 0.00. Encontrada C, 79.84; H, 6.48; N, 0.14. b) Etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico Una solución de etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico (2.5 g, 10.4 mmol, 1 eq.) en CCI4 (150 mi), se trató con N-bromosuccinimida (2.78 g, 15.6 mmol, 1.5 eq.) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, séptum y línea de N2 con burbujeador. La solución amarilla se calentó a 50°c con un mantilla de calentamiento. Después de que la temperatura de reacción había alcanzado 50°C, se adicionó 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.17 g, 1.04 mmol, 10%) como un sólido y la reacción se calentó a 76°C. Después de 2 horas a 76°C, la reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se removió. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre gS04, filtradas y el solvente fue removido a vacío dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante HPLC preparatoria (Waters LC-2000) usando un gradiente iniciando con 100% de hexano y que va a 10% EtOAc en hexano sobre 30 minutos. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico como un aceite amarillo (3.11 g, 94% de rendimiento). H NMR (DMSO-d6) d 8.22-7.5 (m, 8H), 4.81 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7 Hz), 1.36 (t, 3H, J=7 Hz). MS (FD+) m/z 320, 318. Anal, caled para C16H15Br02 C, 60.21; H, 4.74; N, 0. Encontrada C, 58.08; H, 4.47; N, 0.14. c) Etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)~bifenil~3-carboxíiico Una solución de etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico (3.05 g, 9.55 mmol, 1.02 eq.) en DMF anhidro (50 ml), se trató con carbonato de potasio sólido (3.88 g, 28.08 mmol, 3 eq.) seguido por 2-mercaptoetanol (0.73 g, 0.66 ml, 9.36 mmol, 1 eq.). Se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo 2x100 mi con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con 50% salmuera. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtraron y el solvente fue removido a vacío dejando un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante HPLC preparatoria (Waters LC-2000) usando un gradiente que inicia con 5% EtOAc en hexano y que va a 40% EtOAc en hexano sobre 30 minutos. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico como un aceite amarillo (1.39 g, 47% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6) d 8.18 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 4.79 (t, 1H, J=6 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.54 (q, 2H, J=7 Hz), 2.51 (t, 2H, J=7 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7 Hz), IR (CHCI3, crn"1) 3501, 3016, 1714, 1369, 1309, 1243, 1272, 1110, 1058, 1044. MS (FD+) m/e 316. Anal, caled para C18H2o03S C, 68.33; H, 6.37; N, 0. Encontrada C, 66.76; H, 6.04; N, 0.19. d) Etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico Se disolvió etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfaniImetil)-bifenil-3- carboxílico (1.35 g, 4.27 mmol, 1 eq.) en THF anhidro (50 mi) con trifenilfosfina (1.57 g, 5.98 mmol, 1.4 eq.) y fenol (0.56 g, 5.98 mmol, 1.4 eq.). A esta solución, se adicionó azidocarboxilato de diisopropilo (1.21 g, 1.18 mi, 5.98 mmol, 1.4 eq.) en forma de gotas vía jeringa sobre 5 minutos. Después de que la adición se terminó, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces a 50°C durante otra hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH acuoso 0.5M. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se removió a vacío dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 15% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.23 g, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo. H NMR (DMSO-d6) d 8.18 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 4.35 (q, 2H, J=7 Hz), 4.11 (t, 2H, J=7 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm.,) 1714, 1601, 1498, 1308, 1244, 1110. MS (FD+) m/e 392 . Anal, caled para C24H24O3S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 70.51; H, 6.03; N, 0.91. e) Acido 4'-(2-fenoxi-etilsu!fanilmetl)-b¡fenil-3-carboxílico Se disolvió etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.61 g, 4.10 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% (25 mi) y se trató con hidróxido de litio (0.29 g, 12.3 mmol, 3 eq.). La reacción se agitó entonces durante la noche a 60°C. Se diluyó la reacción con agua y se acidificó a pH 2 con HCI 1 . Se extrajo la reacción con 2x150 mi Et20. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió a vacío dejando ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.49 g, 100% de rendimiento) como un aceite café, el cual se cristalizó al dejarse permanecer. H NMR (DMSO-d6) 5 13.12 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.91 (m 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 3062, 2926, 2874, 2657, 1696, 1601, 1497, 1243, 1226, 1173, 1033. MS (ES") m/e 363. Anal, caled para C22H2o03S C.72.50; H, 5.53; N, 0. Encontrada C, 72.10; H, 5.54; N, 0.15.
Ejemplo 1 Preparación de oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4' (2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico Una solución de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanimetil)-bifenil-3-carboxilico (0.91 g, 2.5 mmol, 1 eq .) en THF anhidro (1 0 m i) se trató con 1 , 1 '-carbonildiimidazol (0.41 g, 2.55 mmol, 1 .02 eq.) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 25 minutos. Se permitió entonces que la solución se enfriara y la 3- (dimetilamino)propilamina (0.31 g , 0.38 mi, 3 mmol, 1 .2 eq) se adicionó vía jeringa. Se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2x150 m i EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílíco (0.97 g, 87% de rendimiento) como un aceite amarillo. Se disolvió (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsuIfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.48 g, 1 .07 mmol, 1 eq.) en acetona (1 0 mi) y se trató la solución en forma de gotas con ácido oxálico (0.12 g , 1 .28 mmol, 1 .2 eq.) en acetona (5 mi). Se adicionó Et20 hasta que estuvo nebuloso y entonces se colocó en el congelador para inducir la cristalización. El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con Et20 para dar oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-3-carboxílico (0.2217 g). 1H N R (DMSO-d6) d 8.74 (br t, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (d, 2H , J=8 Hz) , 7.56 (t, 1 H, J=8 Hz) , 7.47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.28 (t, 2H , J = 8 Hz) , 6.92 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.92 (s, 2H) , 3.35 (br, 2H) , 3.04 (br, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz) , 2.73 (s, 6H) , 1 .89 (br, 2H) . IR (KBr, cm"1) 3357 , 3042, 171 8, 1644, 1601 , 1542, 1243. MS (ES+) m/e 449. Anal, caled para C29H34 2OSS C, 64.66; H, 6.36; N, 5.20. Encontrada C, 64.11; H, 6.25; N, 5.20. HPLC analítica 94.3%. MP 132-133.5°C.
Ejemplo 2 Preparación de oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico Se preparó en la misma manera que se describe para el ejemplo 1. Una solución de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.68 g, 1.87 mmol, 1 eq.) se trató con 1 ,1'-carbonildiimidazol (0.31 g, 1.91 mmol, 1.02 eq.) y se calentó como se describe. Se permitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con NT, N-dimetiletilendiamina (0.20 g, 2.24 mmol, 1.2 eq.). La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-3-carboxíIico (0.76 g, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. La base libre se convirtió a la sal de oxalato como se describe en el ejemplo 1 usando 0.20 g de ácido oxálico, dando oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de áacido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-b¡fenil-3-carboxílico (0.5584 g) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.89 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.26 (m, 9H), 6.91 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.63 (br, 2H), 3.23 (br, 2H), 2.81 (m, 8H). !R (KBr, cm"1) 3423, 3270, 1721 , 1 637, 1 600, 1585, 1539, 1496, 1242, 756. MS (ES+) m/e 435. MS (ES") m/e 433.. Anal, caled para C28H32 206S C, 64.1 0; H, 6.1 5; N, 5.34. Encontrada C, 62.70; H , 5.78; N, 5.06. HPLC analítica 96.9% puro. P 88-93°C.
Ejemplo 3 Preparación de oxalato de (4-d imetilam i no-buti l)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-etilsu lfan i lmeti l)-bifen¡l-3-carboxíl ico Se preparó en la misma manera que se describe para el ejemplo 1 . Una solución de ácido 4'-(2-fenoxi-etílsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.71 g, 1 .95 mmol , 1 eq.) se trató con , 1 '-carbonildiimidazol (0.32 g, 1 .99 mml, 1 .02 eq.) y se calentó como se describe. Se permitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con 4-dimetilarninobutilamina (0.25 g , 2.15 mmol, 1 .1 eq.). La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía de gel de sílice al cargar una solución de CH2CI2 de la amina sobre la columna y correr 1 0% 2M N H3 en MeOH en CHCI3 como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando (4-d¡met¡lamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.72 g, 71% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. El producto fue convertido a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico sólido (0.15 g) a una solución de EtOAc de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxíl¡co, dando oxalato de (4-dimetilamino-buitl)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfan ilmetil)-bifenil-3-carboxíl ico (0.4129 g) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6) d 8.66 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.25 (m, 9H), 6.91 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.31 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 2.81 (t, 2H; J=7 Hz), 2.72 (s, 6H), 1.61 (br, 4H). IR (KBr, cm'1) 3348, 1718, 1703, 1638, 160, 1585, 1539, 1240. S (ES+) m/e 463. MS (ES") m/e 461. Anal, caled para C3oH36N206S C, 65.2; H, 6.57; N, 5.07. Encontrada C, 63.98; H, 6.60; N, 5.00. HPLC analítica 98.1% de pureza. MP 144-147°C.
Preparación de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico a partir de ácido 4-metilbencenoborónico y 4-yodobenzoato de etilo a) Etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-4-carboxílico Este compuesto fue sintetizado esencialmente como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico. El ácido 4-metilbencenoborónico (2.95 g, 21.73 mmol, 1.2 eq.) se combinó con 4-yodobenzoato de etilo (5.0 g, 18.11 mmol, 1. Eq.) en THF anhidro (100 mi) como se describe. Se trató esta solución con carbonato de sodio acuoso 2M (23.9 mi, 47.81 mmol, 2.2 eq.), acetato de paladio(ll) (0.49 g, 2.17 mmol, 10% mol), trifenilf osf ina (2.5 g, 9.55 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(l) (0.41 g, 2.17 mmol, 10%). La reacción se realizó y se trabajó como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxíl¡co para dar un aceite obscuro. El aceite fue purificado mediante HPLC preparatoria (Waters LC- 2000) como se describe para etil éster de ácido 4'-meti-b¡fenil-3-carboxilico, dejando etil éster de ácido 4'-metil-b¡fenil-4-carboxíl¡co como un sólido blanco (3.66 g, 84% de rendimiento). H NMR (DMSO-d6) d 8.02 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.78 (d, 2H, J=9 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8 Hz), 7.31 (d, 2H; J = 8 Hz), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, cm. 1712, 1609, 1292, 1279, 1112, 820. MS (ES+) m/e 241. MS (ES") m/e 239. Anal, caled para C16H1602 C, 79.97, H, 6.71; N, 0. Encontrada C, 79.83; H, 6.77; N, 0.16. b) Etil éster de ácido 4!-bromometil-bifenil-4-carboxílico Se preparó etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-4-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-bromometil-b¡fen¡l-3-carboxílico. Se hizo reaccionar etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-4-carboxílico (3.4 g , 14.15 mmol, 1 eq.) con N-bromosuccinimida (3.27 g, 18.4 mmol, 1 .3 eq.) y 2,2'-azobisisobutironitnlo (0.12 g , 0.71 mmol, 5 %mol) en tetracloruro de carbono (150 mi). Cuando se terminó, la reacción se trabajó como se describe para producir etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-4-carboxílico (3.74 g, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6) d 8.04 (m, 2H), 7.84 (m , 2H), 7.74 (d, 2H, J=8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.7 (s, 2H), 4.34 (q, 2H , J=7 Hz), 1 .34 (t, 3H , J=7 Hz). MS (ES+) m/e 31 9, 321 . c) Etil éster de ácido 4'-(2-h id roxi-etils u lfanilmetil)-bifenil-4-carboxíi ico Se preparó etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4- carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-4-carboxílico (4.2 g, 13.16 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro (100 mi) se trató con carbonato de potasio (5.46 g, 39.48 mmol, 3 eq.) y 2-mercaptoetanol (1.23 g, 15.79 mmol, 1.2 eq.). Cuando la reacción fue completa, la reacción se trabajó cmo se describe dejando un aceite amarillo sobre la remoción del solvente. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexanos como la fase móvl. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-4-carboxílico (2.41 g, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6) d 8.03 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.78 (t, 1H, J=6 Hz), 4.33 (q, 2H, J=7 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.52 (q, 2H, J=7 Hz), 2.50 (br, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 3599, 3506 (br), 1710, 1609, 1369, 1281, 1111, 1006. MS (FD) m/e 316. Anal, caled para C18H20O3S C, 68.33; H, 6.37; N, 0. Encontrada C, 68.14; H, 6.32; N, 0.19. d) Etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se preparó etil éster de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (3.11 g, 9.83 mmol, 1 eq.) en THF anhidro (100 mi) se trató con fenol (1.29 g, 13.76 mmol, 1.4 eq.), trifenilf osfina (3.61 g, 13.76 mmol, 1.4 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo ((2.78 g, 2.71 mi, 13.76 mmol, 1.4 eq.) como se describe. Cuando la reacción se compelió, la reacción se trabajó y el producto se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice, dejando etil éster de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (3.82 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.03 (d, 2H; J = 8 Hz), 7.82 (d, 2H; J=8 Hz), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz), 7.48 (d, 2H, J=89 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.33 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 1710, 1609, 1601, 147, 1369, 1311, 1281, 1179, 1173, 1111, 1030, 1007.. MS (FD) m/e 392. Anal, caled para C^H^OaS C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 71.92; H, 6.15; N, 0.51. e) Acido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se preparó ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfani]metil)-bifenil-4-carboxí!ico como se describe para ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil-bifenil-4-carboxíüco (3.75 g, 9.55 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% se hizo reaccionar con hidróxido de itio (0.69 g, 28.65 mol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe, dejando un sólido amarillo claro, el cual se recristalizó a partir de acetona/dietil éter para dar ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (2.28 g, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. H NMR (DMSO-d6) d 12.9 (s, 1 H), 8.02 (m , 2H), 7.76 (m , 4H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (m, 2H) , 6.94 (m, 3H), 4.1 1 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.80 (t, 2H , J=7 Hz). IR (KBr, cm' ) 341 1 , 1685, 1676, 1603, 1608, 1497, 1427, 1 302, 1290, 1246, 1234, 858, 776, 754. MS (ES") m/e 363. La composición analítica calculada para C22 H20 O3S C, 72.50; H, 5.53; N, 0. Encontrada C, 73.95; H, 5.70; N, 0.21 .
EJ EMPLO 4 Preparación de oxalato de (2-dimeti lamino-et¡l)-am ida de ácido 4'-(2- fenoxi-etilsu lfa ni lmeti l)-bifeni l-4-carboxíl ico preparó (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi- etilsu Ifan ilmetil)-bif enil-4-carboxílico como se describe en el ejemplo 1 . El ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.8 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF se trató con , 1 '-carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1 .02 eq.). El acil imidazol resultante se trató entonces con N,N-dimetiletilendiamina (0.23 g, 2.63 mmol, 1 .2 eq). Cuando se completó, la reacción se trabajó y el aceite amarillo resultante se purificó como se describe en el ejemplo 3 para dar (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxietilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.82 g , 86% de rendimiento) como un aceite amarillo. La base libre se convirtió al oxalato al adicionar una solución de ácido oxálico (0.20 g , 1 .2 eq.) e EtOAc en forma de gotas a una solución de EtOAc de la amina, dando oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanílmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.84 g) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 8.78 (t, 1 H; J=5 Hz), 7.96 (d, 2H; J=8 Hz), 7.78 (d, 2H , J=8 Hz), 7.70 (d, 2H, J =8 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.12 (t, 2H , J=7 Hz), 3.91 (s, 2H) , 3.62 (m , 2H) , 3.21 (t, 2H, J=7 Hz) , 2.79 (m, 8H). IR (KBr, cm"1) 3436, 171 8 , 1654, 1605, 1543, 1494. S (ES+) m/e 435. Composición analítica calculada para Cas H sa aOeS C, 64.10; H , 6.15; N, 5.34. Encontrada C, 62.91 ; H, 6.03; N, 5.26. HPLC anal ítica 98. 1 % de pureza. MP 122-126°C.
EJEMPLO 5 Preparación de hidrocloru ro de (3-dimetilamino-propiI)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etiIsu lfan i lmeti l)-bifen i l-4-carboxílico Se preparó (3-d¡metilam¡no-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe en el ejemplo 1 . El ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.6 g, 1 .65 mmol, 1 eq .) en THF se trató con , 1 '-carbonildümidazol (0.27 g , 1 .68 mmol, 1 .02 eq.). El acil imidazol reusltante se trató entonces con 3-(dimetilamino)propilamina (0.20 g, 1 .98 mmol, 1 .2 eq. ). Cuando se completó, la reacción se trabajó y el aceite amarillo reusltante se purificó como se describe en el ejemplo 3 parta dar (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-4-carboxílico (0.55 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco. La base libre se conviritó a la sal de hidrocloruro al adicionar HCI (0.38 mi de 4M HCI en 1 ,4-dioxano) en forma de gotas a una solución de CH2CI2/Et20 de la amina. La adición de más Et20 con agitación vigorosa produjo hidrocloruro de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.43 g) como un sólido amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.75 (t, 1 H, J=5 Hz), 7.97 (d, 2H; J=8 Hz), 7.77 (d, 2H ; J=8 Hz), 7.70 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.46 (d, 2H , J=8 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.93 (m, 3H); 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.91 (s, 2H), 3.36 (m , 2H) , 3.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz), 2.75 (s, 6H), 1 .93 (m, 2H). I R (KBr, cm" ) 3432, 331 1 , 1652, 1601 , 1 540, 1495, 1303, 1242. MS (ES+) m/e 449. MS (ES") m/e 447. Composición analítica calculada para C27H33CI 2O2S C, 66.85; H, 6.86; N, 5.77. Encontrada C, 66.06; H, 6.69; N, 5.84. HPLC analítica 100% de pureza. MP 112-1 5°C.
EJEMPLO 6 Preparación de oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se preparó (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe en el ejemplo 1. El ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.8 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF se trató con 1 ,1 '-carbonildümidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1.02 eq.). El acil ¡midazol resultante se trató entonces con 4-dimetilaminobutilamina (0.28 g, 2.41 mmol, 1.1 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó para dejar un aceite amarillo (0.72 g, 71% de rendimiento), el cual se solidificó al dejarse permanecer. La base libre se convirtió al oxalato como se describe en el ejemplo 3 para dar oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.61 g) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.78 (t, 1H, J=5 Hz), 7.93 (d, 2H, J=8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz),3.91 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz), 2.74 (s, 6H), 1.61 (m, 4H), IR (KBr, crrf1) 3314, 2945, 2702, 1719, 1703, 1631, 1610, 1601, 1495. MS (ES+) m/e 463. S (ES') m/e 461. Composición analítica calculada para C3oH36 206S C, 65.20; H, 6.57; N, 5.07. Encontrada C, 63.48; H, 6.40; N, 5.67. HPLC analítica 98.3% de pureza. P 142-147°c.
Preparación de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico a partir de ácido 4-metilbencenoborónico y 2-bromobenzoato de etilo a) Etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico Se preparó etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico en una manera similar a etil éster de ácido 4'-meti-bifenil-3-carboxílico como se describe. 2-bromobenzoato de etilo (5.0 g, 21.83 mmol, 1 eq.) y ácido 4-metilbencenoborónico (3.12 g, 22.92 mmol, 1.05 eq.) en THF y carbonato de sodio 2M acuoso (24 mi, 2.2 eq.), se trataron con acetato de paladio(ll) (0.49 g, 2.18 mmol, 10% mol), trifenilfosfina 82.52 g, 9.59 mmol, 4.4xPd) y yodur de cobre (I) (=.14 g). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja, el cual fue purificado, vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas, dejando etil éster de ácido 4'-metil-bifen¡l-2-carboxílico (5.24 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.76-7.34 (m, 5H), 7.20 (m, 3H), 4.32 y 4.04 (cuartetos, 2H total, J=7 Hz, atropisomerismo de éster), 2.35 (s, 3H), 1.32 y 0.98 (tripletes, 3H total, J = 7 Hz, atropisomerismo de éster). IR (CHCI3, crn-1) 2985, 1717, 1590, 1446, 1434, 1368, 1292, 1252, 1135, 1110, 1091, 1030. MS (ES+) míe 241. b) Etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-2-carboxíl¡co Se preparó etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-2-carboxílico en una manera similar a etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico como se describe. El etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico (5.58 g, 23.22 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono se trató con N-bromosuccinimida (4.96 g, 27.86 mmol, 1.eq.) y 2,2'-azobisisobutiron¡tr¡lo (0.19 g, 1.16 mmol, 5% mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío para dar etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-2-carboxílico (7.32 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6) d 7.75 (m, 1 H), 7.49 (m, 3H) , 7.32 (m , 2H), 4.77 (s, 2H) , 4.32 y 4.02 (cuartetos, 2H, J=7 Hz, atropisomerismo de éster), 1 .32 y 0.92 (tripletes, 3H, J=7 Hz, atropisomerismo de éster). IR (CHCI3, cm"1) 1 716, 1 592, 1447, 1367, 1290, 1252, 1 135. MS (ES+) m/e 31 9/321 y 239 (M-Br)+. Composición analítica calculada para C16H15Br02 C, 60.21 ; H, 4.74; N , 0: Encontrada C, 50.23; H, 3.75; N , 0.22. c) Etil éster de ácido 4'-(2-hidrox¡-etilsulfanilmetiI)-bifeniI-2-carboxílico Se preparó etil éster de ácido 4'-(2-hidrox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidrox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-2-carboxílico (4.1 g , 12.84 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (1 .2 g, 15.41 mmol, 1 .2 eq.) y carbonato de potasio (5.32 g , 38.52 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó y purificó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidrox¡-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-4-carboxílico para dejar etil éster de ácido 4'-(2- hidrox¡-etilsulfan¡lmetil)-b¡fen¡l-2-carboxílico (3.05 g, 42% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. H NMR (DMSO-d6) d 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.80 (t, 1H, J=5 Hz), 4.02 (q, 2H, J=7 Hz), 3.80 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.52 (t, 2H; J=7 Hz), 0.95 (t, 3H, J=7 Hz), IR (CHCIs, cm"1) 3631, 3464, 2944, 2839, 1712, 1601, 1289, 1245, 1016. MS (FD+) m/e 316. d) Etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-2-carboxílico Se preparó etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1.65 g, 5.21 mmol, 1 eq.) se trató con fenol (0.69 g, 7.29 mmol, 1.4 eq.), trifenilfosfina (1.91 g, 7.29 mmol, 1.4 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo (1.47 g, 1.44 mml, 7.29 mmol, 1.4 eq.) Cuando se completó, la reacción se trabajó y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 7.5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1.40 g, 68% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (D SO-d6) d 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 6.93 (m, 3H), 4.13 (t, 2H, J=7 Hz), 4.01 (q, 2H, J=7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, crrT ) 1712, 1600, 1498, 1288, 1244. S (FD+) m/e 392. Composición analítica calculada para C2 H24O3S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 72.61; H, 5.78; N, 0.20. e) Acido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxíl¡co Se preparó ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico como se describe para ácido 4'-(2-fenoxi-etilsufanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1.6 g, 4.08 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% se trató con hidróxido de litio (0.29 g, 12.24 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe y el aceite resultante se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 50% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1.44 g, 97% de rendimiento) como un aceite naranja. H NMR (DMSO-d6) d 12.68 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 6.93 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.82 (t, 2H; J=7 Hz). IR (CHCI3, cm'1) 1701, 1600, 1498, 1484, 1290, 1244. MS (ES+) m/e 382 [M + NH4]+. MS (ES+) m/e 363.
EJEMPLO 7 Preparación de oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2- fenoxi-etílsulfanilmetil)-bifeni]-2-carboxílico Se preparó en la misma manera que se describe para el ejemplo 1. Una solución de ácido 4,-(2-fenoxi-etilsulfan¡lmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.70 g, 1.92 mmol, 1 eq.) en THF anhidro, se trató con 1,1'-carbonildümidazol (0.32 g, 1.96 mmol, 1.02 eq.) y se calentó como se describe. Se premitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con N,N-dimetiletilendiamina (0.20 g, 2.35 mmol, 1.2 eq.). La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea usando 5% 2M NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando (2-dimetilamino-et¡l)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.50 g, 60% de rendimiento) como un aceite amarillo brillante.
La base libre se convirtió a la sal de oxalato al adicionar 0.11 g (1.1 eq.) de ácido oxálico a una solución de EtOAc/Et20 de la amina. Después de agitar durante 1.5 horas, se obtuvo oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico mediante filtración como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 8.37 (t, 1H, J=5 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 4.13 (t, 2H; J = 7 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J=7 Hz), 2.83 (t, 2H, J=7 Hz), 2.65 (s, 6H), IR ( Br, crn"1) 3382, 1730, 1648, 1599, 1585, 1513, 1498, 1463, 1237, 1172, 1032, 1015, 752, 695. MS (ES+) m/e 435. MS (ES") m/e 493 [M+OAc]-, 433. Composición analítica calculada para C28H32N206S C, 64.10; H, 6.15; N, 5.34. Encontrada C, 63.08; H, 5.52; N, 5.03. HPLC analítica 96.9% de pureza. MP 09-113°C.
EJEMPLO 8 Preparación de (3-d¡metilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi- etilsulfanilmet¡l)-bifenil-2-carboxílico Se preparó en la misma manera que se describe para el ejemplo 1. Una solución de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.38 g, 1.04 mmol, 1 eq.) en THF anhidro, se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (0.17 g, 1.06 mmol, 1.02 eq.) y se calentó como se describe. Se permitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con 3-(dimetilamino)propilam¡na (0.13 g , 1 .25 mmol, 1 .2 eq .) . La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 10% 2M NH3 en metanol en dietil éter como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.40 g, 85% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.05 (t, 1 H; J=5 Hz) , 7.38 (m, 10H), 6.93 (m, 3H), 4.12 (t, 2H ; J=7 Hz) , 3.88 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7 Hz), 2.04 (m, 8H), 1.39 (m, 2H) . IR (CHCI3, cirf1) 3439, 3007, 2949, 2865, 2824, 2780, 1649, 1 601 , 1498, 1243. MS (ES+) m/e 449 MS (ES") m/e 447. Composición analítica calculada para C, 72.29; H, 7. 1 9; N, 6.24. Encontrada C, 71 .88; H, 7.27; N, 6.44. H PLC analítica 100% de pureza.
EJEMPLO 9 Preparación de oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico Se preparó en la misma manera que se describe para el ejemplo 1 . Una solución de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.85 g , 2.33 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 '-carboniidiimidazol (0.40 g, 2.45 mmol, 1 .05 eq.) y se calentó como se describe. Se permitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con 4-dimetilaminobutilamina (0.33 g, 2.80 mmol, 1 .2 eq.) . La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% 2 NH3 en metano! en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando (4-dimetiiamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-2-carboxiílico (1 .06 g, 98% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. Se convirtió la base libre a la sal de oxalato como se describe en el ejem plo 4 para obtener oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.81 35 g) como un sólido blanco. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.1 5 (t, 1 H, J = 5 Hz), 7.35 (m, 10H), 6.94 (m, 3H), 41 .3 (t, 2H, J=7 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7 Hz), 2.69 (s, 6H) , 1 .47 (m, 2H), 1 .31 (m, 2H). I R (KBr, cm-1 ) 3263, 3167, 3141 , 3053, 2922, 2854, 2751 , 1730, 1634, 1 601 , 1585, 1496, 1230, 71 1 . MS (ES+) m/e 463. MS (ES") 521 [M+OAc]\ 461 . Composición analítica calculada para C3o H36 206S C, 65.20; H , 6.57; N, 5.07. Encontrada C, 59.90; H , 6.00; N, 7.54. HPLC analítica 100% de pureza. P 72-76°C.
Preparación de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico a partir de 3-bromobenzoato de etilo y ácido 3-metilbencenoborónico a) Etil éster de ácido 3'-metil-bifeniI-2-carboxílico Este compuesto fue sintetizado esencialmente como se describe para la síntesis de etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico. 2-bromobenzoato de etilo (5.61 g, 24.51 mmol, 1 eq.) y ácido 3-metilbencenoborónico (3.5 g, 25.74 mmol, 1.05 eq.) en THF anhidro, se trataron con acetato de paladio(ll) (0.55 g, 2.45 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (2.83 g, 10.78 mmol, 4.4XPd), yoduro de cobre(l) (=.17 g, 0.89 mmol, catalizdor) y carbonato de sodio 2M acuoso (26.96 mi, 53.92 mmol, 2.2 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja/café obscuro. El aceite se purificó mediante HPLC preparatoria (Waters LC-2000) usando un gradiente que inicia con 100% hexano y que va a 8% EtOAc en hexano sobre 30 minutos. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-2-carboxílico (4.36 g, 74% de rendimiento) como un aceite naranja.
H NMR (DMS0-d6) d 7.73 (m , 2H) , .760 (m, 1 H) , 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4.32 y 4.03 (q, 2H total, J= 7 Hz, atropisomerismo de éster), 2.34 (s, 3H), 1 .32 y 0.95 (t, 3H total, J=7 Hz, atropisomerismo de éster). IR (CHCI3, cm"1 ) 171 5, 1292, 1251 , 1 134. MS (ES+) m/e 241 , 1 95 [M-OEtf . Composición analítica calculada para C16H1602 C, 79.97; H , 6.71 ; N, 0. Encontrada C, 69.74; H, 5.74; N, 0.32.
Eti l éster de ácido 3'-bromometi l-bifen il-2-carboxílico Etil éster de ácido 3'-bromometi!-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-bromomet¡l-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-2-carboxílico (4.3 g, 17.89 mmol, 1 eq .) en tetracloruro de carbono se trató con N-bromosuccinimida (3.82 g , 21 .47 mmol, 1 .2 eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.15 g , 0.89 mmol, 5% mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite de color tostado. El aceite fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos iniciando con 100% hexano (2 I) y que va a 2.5% EtOAc en hexano (2 I) y entonces 5% EtOAc en hexano (2 I) . Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-2-carboxílico (5.49 g, 96% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.75 (s,2H); 4.32 y 4.03 (q, 2H; J=7 Hz, atropisomerismo de éster), 1.32 y 0.91 (t, 3H, J=7 Hz, atropisomerismo de éster). IR (CHCI3, cm"1). 1714, 1600, 1293, 1251, 1135. MS (ES+) m/e 319, 321; 239 [M-Br]+. Composición analítica calculada para C16Hi5Br02 C, 60.21; H, 4.74. Encontrada C, 59.93; H, 3.92. c) Etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico El etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico fue preparado como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxilico. Etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-2-carboxílico (5.4 g, 16.92 mmol, 1 eq.) en D F anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (1.59 g, 20.30 mmol, 1.2 eq.) y carbonato de potasio (7.02 g, 50.76 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo claro. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)- bif enil-2-carboxíl ico (2.15 g, 40% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 'H NMR (DMSO-d6) d 7.72 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.03 (q, 2H, J=7 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm 1) 3506, 1712, 1600, 1473, 1288, 1250, 1134, 1094, 1052. MS (ES+) m/e 299 [M-OH]+; 271 [ -OEt]+; 239 [M-SCH2CH2OH]+. Composición analítica calculada para C18H203S C, 68.33; H, 6.37. Encontrada C, 68.13; H, 6.29. d) Etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico Etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se preparó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-3-carboxílico. (El etil éster de ácido 3'-(2-hidrox¡-etilsulfanilmetil)-bifeniI-2-carboxílico (2.1 g, 6.64 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con fenol (0.88 g, 9.30 mmol, 1.4 eq.), trifenilfosfina (2.44 g, 9.30 mmol, 1.4 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo (1.88 g, 1.83 mi, 9.30 mmol, 1.4 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se revovió a vacío, dejando etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-2-carboxílico (2.15 g, 82% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m 3H), 7.17 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J=7 Hz), 4.02 (q, 2H, J=7 Hz), 3.89 (s, 2H), 2.79 (t, 2H; J=7 Hz), 0.93 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3l cirf1) 1714, 1599, 1498, 1291, 1245. MS (FD+) m/e 392. Composición analítica calculada para C24H24O3S C, 7344; H, 6.16. Encontrada C, 66.49; H, 5.55. e) Acido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico Se sintetizó ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetl)-bifenil-2-carboxílico como se describe para ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (2.1 g, 5.35 mmol, 1 eq.) en THF acuso 30% se trató con hidróxido de litio (0.38 g, 16.05 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando ácido 3'-(2-fenox¡-etilsulfaniletil)-bifenil-2-carboxílico (1.94, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.7 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.55 (ra, 1H), 7.45 (m, 1 H), 7.26 (m, 7H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1 H), 4.10 (t, 2H, J=7 Hz), 3.88 (s, 2H), 2.79 (t, 2H , J=7 Hz). IR (CHC!3 | crrf1) 3030, 1702, 1599, 1587, 1498, 1470, 1 294, 1244, 1 173. MS (ES+) m/e 271 [M-OPh]+. MS (ES") m/e 363. Composición analítica calculada para C22H20O3S C, 72.50; H, 5.53. Encontrada C, 61 .78; H , 4.59.
EJ EMP LO 1 0 Preparación de h ídrocloruro de (2-dimetilamino-etiI)-am ida de ácido 3'- (2-fenoxi-etilsu lfan i lmeti l)-bifeni l-2-carboxílico La (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1 .02 g, 2.8 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.46 g, 2.86 mmol, 1 .02 eq.) y N , N-dimetiletilendiamina (0.30 g , 3.36 mmol, 1 .2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% 2M NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío dejando (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi- etilsulfan¡lmet¡l)-bifénil-2-carboxílico (0.92 g, 75% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. La base libre se convirtió a la sal de hidrocloruro al adicionar una solución de cloruro de acetilo (0.18 mi, 1.2 eq.) en EtOH (1 mi) en forma de gotas a una solución de éter de la base libre. El sólido blanco resultante (0.69 g) se recolectó mediante filtración y se secó en un horno a vacío. H NMR (D SO-d6) d 10.48 (s, 1H), 8.49 (t, 1H; J=5 Hz), 7.55-7.24 (m, 10H), 6.93 (m, 3H), 4.11 (t, 2H, J=7 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J=7 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7 Hz), 2.69 (s, 6H). IR (CHCI3, cirf1) 3424, 3247, 2975, 1658, 1600, 1521, 1498, 1471, 1243. MS (ES+) m/e 453. MS (ES") 433. Composición analítica calculada para C26H31CI 2O2S C, 66.29; H, 6.63; N, 5.95. Encontrada C, 65.94; H, 6.90; N, 5.79. MP 150-153°C.
EJEMPLO 11 Preparación de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenox¡- etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico La (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetilam¡no-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfaniImetil)-bifenil-3- carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.95 g, 2.61 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1,1-carbonildiimidazol (0.43 g, 2.66 mmol, 1.02 eq.) y 3-(dimetiiamino)propilamina (0.32 g, 3.13 mmol, 1.2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatogafía instantánea de gel de sílice usando 10% 2M NH3 en metanol en dietil éter como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifeniI-2-carboxíl¡co (0.42 g, 36% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (D SO-d6) d 8.09 (t, 1H, J=5 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 9H), 6.92 (m, 3H), 4.10 (t, 2H, J=7 Hz), 3.87 (s, 2H), 3.06 (t, 2H, J=7 Hz), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz), 2.04 (m, 8H), 1.41 (m, 2H). IR (CHCI3, crrf1) 3439, 3004, 2949, 2865, 2824, 2780, 1649, 1600, 1520, 1497, 1470, 1244, 1033. MS (ES+) m/e 449. MS (ES") m/e 447. Composición analítica calculada para C, 72.29; H, 7.19; N, 6.24. Encontrada C, 72.13; H, 7.25; N, 6.25.
EJEMPLO 12 Preparación de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi- etils u If ani I metí l)-bif en i I-2 -carboxílico La (4-d¡metilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-2-carboxílico (0.95 g, 2.61 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1,1-carbonildiimidazo! (0.43 g, 2.66 mmol, 1.02 eq.) y 4-dimetilaminobutilamina (0.36 g, 3.13 mmol, 1.2 eq.) como se describe. Cuando se completa, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 10% 2M NH3 en metanol en dietil éter como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etisulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.40 g, 33% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.15 (t, 1H, J=5 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 9H), 6.92 (m, 3H), 4.09 (t, 2H, J=7 Hz), 3.87 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.28 (m, 4H). IR (CHCI3, cm'1) 2944, 2864, 2824, 1650, 1601, 1497, 1221, 1219, 1211. MS (ES+) m/e 463. MS (ES") m/e 461. Composición analítica calculada para C28H34N2O2S C, 72.69; H, 7.41; N, 6.05. Encontrada C, 68.07; N, 6.91; N, 5.74. HPLC analítica 95% puro.
P reparación de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmeti l)-bifenil-3-carboxílico a partir de ácido 3-metil bencenoborón ico y 3-bromobenzoato de etilo a) Eti l éster de ácido 3'-metil-bifen il-3-carboxílico Etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-3-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifeniI-3-carboxíl¡co. 3-bromobenzoato de etilo (3.83 g , 16.72 mmol, 1 eq.) y ácido 3-metilbencenoborónico (2.5 g, 18.39 mmol, 1 .1 eq.) en THF se trataron con carbonato de sodio acuoso (solución 2M , 1 8.4 mi, 36.78 mmol, 2.2 eq.), acetato de paladio(l l) (0.37 g, 1 .67 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (1 .93 g, 7.35 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(l) (0.5 g , catalizador). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café. El aceite fue purificado mediante HPLC preparatoria (Waters LC-2000) usando un gradiente de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando el etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-3-carboxílico (3.04 g, 76% de rendim iento) como un aceite amarillo pálido. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.17 (m, 1 H), 7.94 (m, 2H) , 7.62 (t, 1 H, J=8 Hz) , 7.48 (m, 2H) , 7.39 (t, 1 H , J = 8 Hz) , 7.23 (d, 1 H, J=7 Hz) , 4.36 (q, 2H, J=)7 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cnrf1) 1715, 1369, 1312, 1270, 1254, 1111. MS (ES+) m/e 241. Composición analítica calculada para C16H1602 C, 79.97; H, 5.71; N, 0. Encontrada C, 79.65; H, 6.75; N, 0.16. d) Etil éster de ácido 3'-bromometil-b¡fenil-3-carboxílico El etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-3-carboxílico fue sintetizado como se describe para etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-3-carboxílico (4.2 g, 17.48 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono fue tratado con N-bromosuccinimida (3.73 g, 20.98 mmol, 1.2 eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.14 g, 0.87 mmol, 5% mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 3'-bromometi-bifenil-3-carboxíl¡co (4.5 g, 81% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H R (DMSO-d6) 58.06 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J=7 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, crrf1) 1716, 1369, 1296, 1297, 1256, 1111. MS (ES+) m/e 319 , 321. Composición analítica calculada para C 6H 5Br02 C, 60.21; H, 4.74. Encontrada C, 53.31 ; H, 3.29. c) Etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmeti l)-bifeniI-3-carboxílico El etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico fue sintetizado como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-et¡isulfan¡lrnetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-3-carboxílico (3.4 g, 10.65 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (1 .0 g, 12.78 mmol, 1 .2 eq.) y carbonato de potasio (4.42 g , 31 .95 mmol, 3 eq.) . Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío, dejando etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfaniImetil)-bifenil-3-carboxílico (1 .1 g, 33% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.19 (m, 1 H), 7.96 (m , 2H), 7.61 (m , 3H), 7.46 (m, 1 H) , 7.37 (m , 1 H), 4.79 (t, 1 H, J=5 Hz), 4.36 (q, 2H, J=7 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.54 (m , 2H), 2.53 (m, 2H) , 1 .35 (t, 3H, J=7 Hz). I R (CHCI3, cm"1) 3599, 3507, 3007, 1712, 1254. MS (ES+) m/e 299 [M-OH]+. d) Eti l éster de ácido 3' -(2-fenoxi-eti lsulfanilmetil)-bifenil-3- carboxílico El etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3- carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carbox(lico. El etil éster de ácido 3'-(2- h¡droxi-etilsulfanümetil)-bifenil-3-carboxílico (1 .0 g,3. 16 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con fenol (0.42 g, 4.42 mmol , 1 .4 eq.), trifenilfosfina (1 .16 g , 4.42 mmol, 1 .4 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo (0.89 g , 4.42 mmol, 1 .4 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmeíil)-bifenil-3- carboxílico (0.75 g, 60% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.18 (m, 1 H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 4.35 (q, 2H, J=7 Hz), 4.1 1 (t, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.80 (t, 2H , J7 Hz) , 1 .34 (t, 3H , J=7 Hz) . MS (FD+) m/e 392. e) Acido 3' -(2-fenoxi-etilsu lfani lmetil)-bifen il-3-carboxíiico El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico se sintetizó como se describe para el ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifeniI-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsufanilmetil)-bifenil-3-carboxíüco (0.80 g, 2.04 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% se trató con hidróxido de litio (0.15 g, 6.12 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe, dejando ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.73 g, 98% de rendimiento) como un aceite naranja que se solifidica al dejarse permanecer. 1H NMR (DMSO-d6) d 13.1 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 4.11 (t, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7 Hz). IR (KBr, crn" ) 1695, 1601, 1498, 1314, 1241, 757, 748, 691. MS (ES+) m/e 382 [M+NH4]+. S (ES") m/e 363.
EJEMPLO 13 Preparación de oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'- (2-fenoxi-etilsulfan¡lmetiI)-bifenil-3-carboxíIico La (3-dimetilamino-propil)-am¡da de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-3-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetiiamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.7 g , 1 .92 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.32 g, 1 .96 mmol, 1 .02 eq.) y 3-(dimetiamino)propilamina (0.30 g , 2.30 mmol, 1 .2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 1 0% 2 NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.65 g , 76% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. La base libre se convirtió a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico (0.14 g , 1 .1 eq) en EtOAc en forma de gotas a una solución de la base libre en EtOAc. La goma resultante se disolvió en un poco de metanol y la solución se adicionó en forma de gotas a dietil éter agitado vigorosamente. El sólido blanquecino resultante se recolectó mediante filtración y se secó para dar oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenox¡-et¡lsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.5232 g). H NMR (DMSO-d6) d 8.77 (t, 1 H, J=5 Hz), 8.123 (s, 1 H) , 7.82 (m, 2H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.58 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.04 (m, 2H, 2.81 (t, 2H, J=7 Hz) , 2.72 (s, 6H), 1 .90 (m , 2H) . IR (KBr, cm'1) 341 3, 3260, 3027, 1717, 1636, 1600, 1241, 691, 434. MS (ES+) m/e 449. MS (ES") m/e 507 [M+OAc]". Composición analítica calculada para C29H34 206S C, 64.66; H, 6.36; N, 5.20. Encontrada C, 63.49; H, 6.50; N, 5.50. HPLC analítica 91.5% de pureza. MP 51-53°C.
Preparación de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanillmetil)-bifenil-4-carboxílico a partir de 4-yodobenzoato de etilo y ácido 3-metilbencenoborónico a) Etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-4-carboxílico El etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico. El 4-yodobenzoato de etilo (4.62 g, 16.72 mmol, 1 eq.) y el ácido 3-metilbencenoborónico (2.50 g, 18.39 mmol, 1.1 eq.) en THF y carbonato de sodio 2M acuoso (18.4 mi, 2.2 eq.) se trataron con acetato de paladio(ll) (0.37 g, 1.67 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (1.93 g, 7.35 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(l) (0.10 g). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café.
El aceite fue purificado mediante HPLC preparatoria (Waters LC2000) usando un gradiente de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-4-carboxíiico (3.91 g, 97% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.03 (d, 2H, J=8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.39 (t, 1H, J=8 Hz), 7.24 (m, 1H), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, crn" ) 1709, 1609, 1297, 1110. MS (ES+) m/e 241. Composición analítica calculada para Ci6H 602 C, 79.97; H, 6.71; N, 0. Encontrada C, 78.84; H, 6.29; N, 0.09. b) Etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-4-carboxílico El etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-metil-bifenil-4-carboxílico (3.80 g, 15.81 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono fue tratado con N-bromosuccinimida (3.1 g, 17.39 mmol, 1.1 eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.13 g, 0.79 mmol, 5% mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando etil éster de ácido 3'-bromometil-bifenil-4-carboxílico (4.83 g, 96%) como un aceite amarillo que se cristalizó al dejarse permanecer.
H NMR (DMS0-d6) d 8.06 (m , 2H), 7.83 (m , 3H) , 7.70 (m, 1 H), 7.51 (m , 2H), 4.79 (s, 2H), 4.34 (q, 2H; J=7 Hz), 1.35 (t, 3H; J=7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 171 0, 161 0, 1 589, 1478, 1 369, 1 309, 1 281 , 1 1 84, 1 1 06, 1 01 8. MS (FD+) m/e 320, 318. Composición analítica calculada para C16H15Br02 C, 60.21 ; H, 4.74; N, 0. Encontrada C, 56.33; H, 4.41 ; N, 0.16. c) Etil éster de ácido 3'-(2-h idroxi-eti lsulfani lmetil)-bifeni l-4- carboxílico El etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4- carboxílico se sintetizó como se descrigbe para etil éster de ácido 4'-(2- hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'- bromometil-bifenil-4-carobxílico (4.98 g , 15.6 mmol, 1 eq) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetano! (2.44 g, 31 .20 mmol, 2 eq.) y carbonato de potasio (6.47 g, 46.80 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi- etílsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (2.1 1 g, 43% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMS0-d6) d 8.04 (d, 2H; J=8 Hz), 7.82 (d, 2H; J=8 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.34 (q, 2H; J=7 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.34 (t, 3H; J=7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 3599, 3497, 1709, 1609, 1281, 1109, 1018. MS (FD+) m/e 316. Composición analítica calculada para Ci8H2o03S C, 68.33; H, 6.37; N, 0. Encontrada C, 67.90; H, 6.30; N, 0.27. d) Etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-4-carboxílico El etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetíl)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1.95 g, 6.16 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con fenol (0.75 g, 8.01 mmol, 1.3 eq.), trifenilfosfina (2.10 g, 8.01 mmol, 1.3 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo (1.62 g, 8.01 mmol, 1.3 eq.). Cuando se completa, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío, dejando el etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4- carboxílico (2.05 g, 85% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.03 (d, 2H; J=8 Hz), 7.79 (d, 2H; J=8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.81 (t, 2H; J=7 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, cnT1) 1933, 1710, 1601, 1498, 1281, 1244, 1108, 1018. MS (FD+) m/e 392. Composición analítica calculada para C24H2403S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 67.16; H, 5.72; N, 0.10. e) Acido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenií-3-carboxílico. El etil éster de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenill-4-carboxílico (2.0 g, 5.1 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% se trató con hidróxido de litio (0.37 g, 15.3 mmol, e eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando el ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1.68 g, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 12.96 (s, 1H), 8.01 (d, 2H; J=8 Hz), 7.77 (d, 2H; J=8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.12 (t, 2H; J = 7 Hz), 3.94 (s, 2H), 2.80 (t, 2H; J=7 Hz). IR (KBr, cm" ) 1689, 1607, 1422, 1286, 1243, 1170, 759. MS (ES") m/e 363.
Composición analítica calculada para C22H 20O3S C, 72.50; H , 5.53; N, 0. Encontrada C, 72.04; H, 5.55; N, 0. 15.
EJ EM PLO 14 Preparación de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenox¡- etils ulfan i lmeti l)-bifeni l-4-carboxíl ico La (2-dimetilamino-etil)-am¡da de ácido 3'-(2-fenoxi-et¡lsulfanilmet¡l)-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfan¡lmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.80 g, 2.19 mmol, 1 eq .) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmmol, 1 .02 eq .) y N, N-dimetiletilendiamina (0.23 g, 2.63 mmol, 1 .2 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo que se solidificó posteriormente. El sólido fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% 2M NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.32 g , 34% de rendimiento) como un aceite amarillo el cual fue cristalizado. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.43 (t, 1 H , J=5 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J=8 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.12 (t, 2H, J=7 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.80 (t, 2H; J=7 Hz), 2.41 (t, 2H; J=7 Hz), 2.19 (s, 6H): IR (KBr, crrf1) 3302, 2762, 1635, 1540, 1501, 1249, 1037, 750. MS (ES+) m/e 435. Composición analítica calculada para C26H3oN202S C, 71.86; H, 6.96; N, 6.45. Encontrada C, 70.44; H, 6.91; N, 6.22. HPLC analítica 99% de pureza. MP 75-78°C.
EJEMPLO 15 Preparación de oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3' (2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifeniI-4-carboxílico La (3-dimetilamíno-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico se sintetizó como se describe para (3-dimetilamino-propil-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.80 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1,1-carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1.02 eq.) y 3-(dimetilamino)propilamina (0.27 g, 2.63 mmol, 1.2 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo.
El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 1 0% 2M NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenox¡-et¡lsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.87 g , 89% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. La base libre se convirtió a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico (1 .3 eq. 0.21 g) en EtOAc en forma de gotas a una solución de ETOAc de la amina. La solución resultante se trató con dietil éter y se enfrió. El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó dejando oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.5959 g) como un sólido blanco. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.67 (t, 1 H; J = 5 Hz), 7.95 (d, 2H; J = 8 Hz) , 7.75 (d, 2H, J=7 Hz), 7.70 (m, 1 H), 7.6 1 (m, 1 H), 7.43 (m , 2H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m , 3H), 4.12 (t, 2H; J=7 Hz) , 3.94 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) , 2.81 (t, 2H, J=7 Hz) , 2.74 (s, 6H); 1 .89 (m 2H) . IR (KBr, cm"1) 3347, 3038, 2940, 1722, 1660, 1644, 1600, 1548, 1490, 1240, 694. MS (ES+) m/e 449. Composición analítica calculada para C29 H 34 206S C, 64.66; H , 6.36; N, 5.20. Encontrada C, 64.03; H, 6.36; N , 5.22. HPLC analítica 100% de pureza. MP 1 33-137°C.
EJEMPLO 16 Preparación de oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico La (4-dimet¡lam¡no-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡i)-bifeniI-4-carboxíl¡co se sintetizó como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1 .50 g, 4.12 mmol, 1 eq.) en THF anhidro, se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.68 g, 4.20 mmol, 1.02 eq.) y 4-dimetilaminobutilamina (0.57 g, 4.94 mmol, 1 .2 eq .). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe que deja un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío, dejando (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1 .45 g, 75% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. La base libre fue convertida a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico (0.30 g , 1 .05 eq) en EtOAc en forma de gotas a una solución EtOAc de la amina. El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración y se secó en el horno de vacío. H NMR (DMSO-d6) d 8.59 (t, 1 H; J = 8 Hz) , 7.95 (m , 2H) , 7.73 (m , 2H), 7.60 (m, 1 H), 7.43 (m , 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (s, 1 H), 6.92 (m , 3H), 4.12 (t, 2H; J=7 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.81 (t, 2H; J=7 Hz), 2.73 (s, 6H), 1.60 (m, 4H), IR (CHCl3, cm"1) 3441, 3293, 1611, 1602, 1586, 1498, 1231. MS (ES+) m/e 463. MS (ES") m/e 521 [M+OAc]-, 461. Composición analítica calculada para C30H36 2O6S C, 65.20; H, 6.57; N, 5.07. Encontrada C, 62.38; H, 6.41; N, 7.86. HPLC analítica 94.7% de pureza. P 85-89°C.
Preparación de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifeniI-2-carboxílico a partir de 2-bromobenzoato de etilo y ácido o-tolilborónico a) Etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-2-carboxílico Etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico. 2-bromobenzoato de etilo (9.98 g, 43.57 mmol, 1 eq.) y ácido o-tolilborónico (6.22 g, 45.75 mmol, 1.05 eq.) en THF se trataron con carbonato de sodio 2M acuoso (47.9 mi, 95.85 mmol, 2.2 eq.), acetato de paladio(ll) (0.98 g, 4.35 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (5.03 g, 19.18 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(l) (0.27, catalizador). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café obscuro. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando el etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-2-carboxílico (10.45 g, 99% de rendimiento) como un aceite naranja. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.84 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 3.94 (q, 2H; J=7 Hz), 2.01 (s, 3H), 0.86 (t, 3H; J=7 Hz). IR (CHCIs, cm'1) 2984, 1709, 1599, 1477, 1368, 1291, 1254, 1135, 1087. MS (? ) m/e 240. Composición analítica calculada para Ci6H1602 C, 79.97; H, 6.71; N, 0. Encontrada C, 78.01; H, 6.66; N, 0.09.
Etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-2-carboxílico El etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para el etil éster de ácido 4'-bromomet¡l-bifeniI-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-2-carboxílico (10.35 g, 43.07 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono fue tratado con N-bromosuccinimida (9.20 g, 51.68 mmol, 1.2 eq.) y 2.2'-azobisisobutironitrilo (0.35 g, 2.15 mmol, 5 %mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío, dejando etil éster de ácido 2'-bromometil-bifen¡l-2-carboxílico (1 3.30, 97% de rendimiento) como un aceite amarillo. H NMR (DMSO-d6) d (complejo debido a la isomerización rotacional) 7.93 (m , 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.36 (m , 3H), 7.07 (m, 1 H) , 4.48 (d, 1 H; J = 1 0 Hz), 4.23 (d, 1 H, J=1 0 Hz), 3.94 (m , 2H) , 0.85 (M, 3H). I R (CHCl3, cnf1) 1 71 1 , 1 599, 1475, 1443, 1367, 1291 , 1255, 1 136. MS (El+) m/e 239 [M-Br]+. Composición analítica calculada para C16H15Br02 C, 60.21 ; H, 4.74; N, 0. Encontrada C, 56.99; H , 4.30; N , 0.08. e) Etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi~etilsulfanilmetii)-bifeniI-2-carboxílico El etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para el etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanillmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-2-carboxílico (13.2 g, 41.35 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (3.88 g, 49.62 mmol, 1 .2 eq.) y carbonato de potasio (17.14 g, 124.05 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (8.79 g, 67% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6) d 7.88 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.65 (t, 1H, J=5 Hz), 3.93 (q, 2H, J=7 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 13Hz), 3.40 (d, 1H; J = 13 Hz), 3.32 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 0.85 (t, 3H; J=7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 3499, 3019, 3012, 2875, 1709, 1598, 1475, 1444, 1368, 1295, 1254, 1136, 1102, 1052, 1083, 1006. MS (ES+) m/e 317, 334 [M+NH4]+. Composición analítica calculada para C18H20O3S C, 68.33; H, 6.37; N, 0: Encontrada C, 67.42; H, 5.85; N, 0. f) Etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (5.0 g, 15.80 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con fenol (2.08 g, 22.12 mmol, 1.4 eq.), trifenilfosfina (5.80 g, 22.12 mmol, 1.4 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositados y el solvente fue removido a vacío dejando el etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (4.52 g, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.87 (m, 1H); 7.51 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.65 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.67 (m, 2H), 0.85 (í, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm. 1710, 1600, 1498, 1293, 144. MS (ES+) m/e 393, 410 [M+NH4]+. Composición analítica calculada para C24H24O3S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 71.91; H, 6.16; N, 0.86. g) Acido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico se sintetizó como se describe para ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-2-carboxílico (4.4 g, 11.21 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30%/dioxano se trató con hidróxido de litio (0.81 g, 33.63 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (3.65 g, 89% de rendimiento) como un aceite rojo/café. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.58 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.27 (m, 4H); 7.06 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 3.85 (t, 2H; J=7 Hz), 3.68 (d, 1H; J=13 Hz), 3.52 (d, 1H; J=13 Hz), 2.66 (m, 2H). IR (CHCI3, ctrf 1) 3011, 1701, 1600, 1587, 1573, 1498, 1470, 1301, 801. MS (ES+) m/e 382 [M+NH4]+. MS (ES-) m/e 363.
EJEMPLO 17 Preparación de oxalato de (2-dimetilamino-etiI)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico Se sintetizó (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡I-2-carboxílico (0.8 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF anhidro, se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1.02 eq.) y se calentó como se describe. Se permitió que la reacción se enfriara y entonces se trató con N,N-dimetiletilendiamina (0.23 g, 2.63 mmol, 1.2 eq.). La reacción se trató como se describe en el ejemplo 1 para dar un aceite naranja/café. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice usando 10% 2M NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depostidas y el solvente fue removido a vacío dejando (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.81 g, 85% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. La base libre se convirtió a la sal de oxalato al adicionar 0.21 g (1.25 eq.) de ácido oxálico en EtOAc a una solución de EtOAc/Et20 de la amina. Después de agitar, el oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.81 g) como un sólido blanco se obtuvo mediante filtración. H NMR (DMSO-d6) d 8.24 (t, 1H, J=8 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 4H); 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.81 (m, 3H), 3.88 (t, 2H, J=7 Hz), 3.73 (d, 1H; J = 13 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.30 (m, 2H), 2.80 (t, 2H; J=7 Hz), 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 6H). IR (KBr, cm"1) 3399, 3278, 1703, 1653, 1600, 1586, 1496, 1471, 1302, 1242, 1031, 755. MS (ES+) m/e 435. MS (ES") m/e 493 [M+OAc]". Composición analítica calculada para C28H32N206S C, 64.10; H, 6.15; N, 5.34. Encontrada C, 63.20; H, 5.94; N, 5.31. HPLC analítica 98.9% de pureza. MP 46-50°C.
EJEMPLO 18 Preparación de (3-dimetilamino-propil)-am¡da de ácido 2'-(2-fenoxi- eti Is u If añil metí l)-bifenil-2-carboxíl ico Se sintetizó (3-dimetilamino-propiI)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-b¡fen¡l-2-carboxílico como se describe para (3-dimetiIamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetii)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-2-carboxílico (0.7 g, 1.92 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 ,1-carbonildiimidazol (0.32 g, 1.96 mmol, 1.02 eq.) y 3-(dimetilamino)propilamina (0.30 g, 2.30 mmol, 1.2 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% NH3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenii-2-carboxílico (0.61 g, 71% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.72 (t, 1H; J = 8 Hz), 7.43 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J=7 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.63 (m, 1H, J = 13 Hz), 2.96 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.95 (t, 2H; J=7 Hz), 1.22 (m, 2H). IR (CHCI3, cm"1) 3423, 3311, 1646, 1600, 1497, 1243. MS (ES+) m/e 499. MS (ES") m/e 507 [M + OAc]", 447. Composición analítica calculada para C27H32N2O2S C , 72.29; H , 7.19; N , 6.24. Encontrada C, 72.00; H , 7.04; N , 6.16. HPLC analítica 100% de pureza.
EJ EM PLO 1 9 Preparació n de oxalato de (4-dimetilamino-buti l)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-etilsulfanilmeti l)-bifeni l-2-carboxílico Se sintetizó (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (1 .0 g , 2.74 mmoi, 1 eq .) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.45 g , 2.79 mmol, 1 .02 eq.) y 4-dimetilaminobutilamina (0.35 g, 3.01 mmol, 1 .1 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 8% N H3 en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxíl¡co (1.23 g, 97% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. La base libre se convirtió a la sal de oxalato al adicionar 0.26 g (1.1 eq.) de ácido oxálico en EtOAc a una solución de EtOAc de la amina. Después de la agitación, se obtuvo oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico (0.91 g) como un sólido blanco mediante filtración. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.91 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 76.93 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.88 (t, 2H; J=7 Hz), 3.73 (d, 1H, J = 13 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.97 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 8H), 1.38 (m, 2H), 1.16 (m, 2H). IR (KBr, cm"1) 3409, 3167, 3141, 2944, 1732, 1703, 1601, 1585, 1404, 1229, 711. MS (ES+) m/e 463. Composición analítica calculada para C3oH36 206S C, 65.20; H, 6.57; N, 5.07.
Encontrada C, 58.89; H, 5.89; N, 7.87. HPLC analítica 100% de pureza. MP 64-70°C.
Preparación de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico a patir de 3-bromobenzoato de etilo y ácido o-tolilborónico a) Etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-3-carboxílico Se sintetizó etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-3-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-metil-bifenil-3-carboxílico. El 3-bromobenzoato de etilo (8.02 g, 35.03 mmol, 1 eq.) y ácido o-tólilborónico (5.0 g , 36.78 mmol, 1 .05 eq .) en THF fueron tratados con carbonato de sodo 2M acuoso (38.5 mi, 77.07 mmol, 2.2 eq.), acetato de paladio(ll) (0.79 g, 3.50 mmol, 1 0% mol) , trifenilfosfina (4.04 g, 15.40 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(l) (0.22 g , catalizador). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite café obscuro. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-3-carboxílico (8.35 g, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. 1 H NMR (DMSO-d6) d 7.97 (m , 1 H) , 7.88 (s, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 4.33 (q, 2H, J=7 Hz), 2.22 (s, 3H), 1 .33 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCl3, cm"1) 1 714, 1477, 1 308, 1284, 1 243, 1226, 1 1 09. MS (ES+) m/e 241 . Composición analítica calculada para C16H1602 C , 79.97; H, 6.71 ; N, 0. Encontrada C, 79.35; H, 6.45; N, 0.23. b) Eti l éster de ácido 2'-bromometil-bifen il-3-carboxílico El etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-3-carboxílico se sintetizó como se describe para el etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-3-carboxílico (8.3 g, 34.54 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono se trató con N-bromosuccinimida (7.38 g , 41 .45 mmol, 1 .2 eq.) y 2,2'-azobisisobutiron¡trilo (0.28 g, 1 .73 mmol, 5% mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 5% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-3-carboxílico (10.34 g, 94% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.04 (m, 2H) , 7.68 (m , 3H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 1 .33 (t, 3H, J=7 Hz). MS (FD+) m/e 31 8, 320. c) Etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfaniImetil)-bifenil-3-carboxílico El etil éster de ácido 2'-(2- idroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico se sintetizó como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-3-carboxílico (10.3 g, 32.27 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (3.03 g, 38.72 mmol, 1.2 eq.) y carbonato de potasio (13.38 g, 96.81 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo/naranja. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto se depositaron y el solvente se removió a vacío, dejando etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulf anilmetil)-bifenil-3-carboxílico (8.08 g, 79% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.99 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 4.70 (t, 1H, J=5 Hz), 4.33 (q, 2H, J=7 Hz), 3.68 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, cm"1) 3592, 3518, 1714, 1309, 1296, 1246, 1111. MS (ES+) míe 334 [M+NH4]+, 299 [M-OH]+. Composición analítica calculada para C16H1602S C, 68.33; H, 6.37; N, 0. Encontrada C, 68.0 ; H, 6.09; N, 0.44. d) Etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico se describió para etil éster de ácido 4'-(2-fenox¡-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-3-carboxílico (4.0 g, 12.64 mmol, 1 eq .) en THF anhidro se trató con fenol (1 .67 g, 17.70 mmol, 1 .4 eq.), trifenilfosfina (4.64 g, 17.70 mmol, 1 .4 eq.) y azidocarboxilato de diisopropilo (3.58 g, 1 7.70 mmol, 1 .4 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite se purificó vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 10% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente se removió a vacío dejando etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (3.74 g , 75% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1 H NMR (DMSO-d6) d 7.96 (m, 2H) , 7.69 (m , 1 H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m , 2H), 7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 1 H), 6.76 (m , 2H), 4.30 (q, 2H , J=7 Hz), 3.92 (t, 2H, J=7 Hz), 3.80 (s, 2H), 2.75 (t, 2H , J = 7 Hz), 1 .30 (t, 3H, J=7 Hz). I R (CHCI3, cnV1) 1714, 1600, 1498, 1 309, 1297, 1244, 1227, 1225. MS (FD+) m/e 392. Composición analítica calculada para C24H 24O3S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 71.34; H, 5.88; N, 0.35. e) Acido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico El ácido 2'-(2-fenox¡-et¡isulfan¡lmetil)-bifenil-3-carboxílico se sintetizó como se describe para el ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (3.65 g, 9.30 mmol, 1 eq.) en THF acuoso 30% se trató con hidróxido de litio (0.67 g, 27.9 mmol, 3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (3.39 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanquecino. H NMR (DMSO-d6) d 13.04 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=7 Hz), 3.80 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 7 Hz). IR (CHCI3, cirf1) 1695, 1601, 1498, 1303, 1244. MS (ES+) m/e 382 [M+NH4]+. MS (ES') m/e 363. Composición analítica calculada para C22H20O3S C, 72.51; H, 5.53; N, 0. Encontrada C, 72.55; H, 5.71; N, 0.42.
EJE PLO 20 Preparación de oxalato de (2-dimetiIamino-etil)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-eti lsulfani lmetil)-bifen il-3-carboxí lico Se sintetizó (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulf anilmetil)-bifeni[-3-carboxíl ico como se describe para (3-dimetiiamino-propi!)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfani)meti])-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfaniimetil)-bifenil-3-carboxílico (1 .0 g , 2.74 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.45 g, 2.79 mmol, 1 .02 eq.) seguido por N , N-dimetiletilendiamina (0.29 g, 3.29 mmol, 1 .2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando NH3 2M 1 0% en metanol en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 20-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1 .04 g , 87% de rendimiento). La base libre fue convertida a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico (0.24 g, 1 .1 eq .) en EtOAc en forma de gotas a una solución de EtOAc de la base libre. El oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.88 g) se recolectó mediante filtración como un sólido blanco. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.77 (t, 1 H, J=8 Hz), 7.88 (m , 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J=7 Hz), 2.75 (m, 8H). IR (KBr, cnT1) 3362, 1640, 1600, 1545, 1243, 702, 693. MS (ES+) m/e 435. MS (ES") m/e 493 [M+ OAc]". Composición analítica calculada para C28H32 206S C, 64.10; H, 6.15; N, 5.34; S, 6.11. Encontrada C, 63.99; H, 6.12; N, 5.37; S, 6.17. HPLC analítica 98.3% de pureza. MP 96-100°C.
EJEMPLO 21 Preparación de oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'- (2-fenoxi-etilsulfaniImetil)-bifenil-3-carboxílico Se sintetizó (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulf anilmetil)-bifenil-3-carboxíl ico como se describe para (3-dimetilamino-prop¡l)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.0 g, 2.74 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1-carbonildiimidazol (0.45 g, 2.79 mmol, 1.02 eq.) seguido por 3-(dimetilamino)propilamino (0.34 g, 3.29 mmol, 1.2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando NH32M 10% en metanol en cloroformo con la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfan¡lmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.06 g, 86% de rendimiento). La base libre fue convertida a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico (0.26 g, 1.2 eq.) en EtOAc en forma de gotas a una solución EtOAc de la base libre. El oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxí-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (1.08 g) se recolectó mediante filtración como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 8.67 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J=7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.73 (m, 8H); 1.87 (m, 2H). IR (KBr, cm' ) 3384, 1718, 1645, 1601, 1584, 1535, 1497, 1474, 1243, 1231, 1200, 1176, 705. MS (ES+) m/e 449. MS (ES") m/e 507 [M+OAc]". Composición analítica calculada para C29H34N206S C, 64.66; H, 6.36; N, 5.20; S, 5.95. Encontrada C, 62.39; H, 6.17; N, 6.22; S, 6.05. HPLC analítica 98.8% de pureza. MP 97-100°C a un vidrio entonces 125-128°C.
EJEMPLO 22 Preparación de oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2- fenoxi-etiIsuIfaniImetil)-bifeniI-3-carboxílico Se sintetizó (4-dimetilam ino-but¡l)-am ida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propii)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.50 g, 1 .37 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.23 g , 1 .40 mmol, 1.02 eq.) seguido por 4-dimetilaminobutilamina (0.19 g, 1 .64 mmol, 1 .2 eq .) como se describe. Cuando se completó, la reacción fue trabajada dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando NH3 2M 10% en metano] en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.31 g, 49% de rendimiento). La base libre fue convertida a la sal de oxalato al adicionar ácido oxálico ( 0.07 g, 1 .1 eq .) en EtOAc en forma de gotas a una solución de EtOAc de la base libre. El oxalato de (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico (0.28 g) fue recolectado mediante filtración como un sólido blanco. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.59 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.86 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H) , 7.50 (m, 2H), 7.37 (m , 2H), 7.26 (m, 3H) , 6.92 (m , 1 H), 6.80 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J=7 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). IR (KBr, crrf1) 3381, 1723, 1638, 1601, 1584, 1536, 1231, 702. MS (ES+) m/e 463. " MS (ES") m/e 521 [M + OAc]\ Composición analítica calculada para C3oH36N206S C, 65.20; H, 6.57; N, 5.07. Encontrada C, 60.00; H, 5.94; N, 7.06. HPLC analítica 96.8% de pureza. P 96-104°C.
Preparación de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico a partir de 4-yodobenzoato de etilo y ácido o-tolilborónico a) Etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-4-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-metil~bifen¡l-3-carboxílico. El 4-yodobenzoato de etilo (6.09 g, 22.06 mmol, 1 eq.) y ácido o-tolilborónico (3.3 g, 24.27 mmol, 1.1 eq.) en THF fueron tratados con carbonato de sodio 2M acuoso (24.27 mi, 48.53 mmol, 2.2 eq.), acetato de paladio(ll) (0.50 g, 2.21 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (2.55 g, 9.72 mmol, 4.4xPd) y yoduro de cobre(I) (0.15 g, catalizador). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite naranja obscuro. El aceite fue purificado vía HPLC preparatoria usando un gradiente de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando etil éster de ácido 2'-metil-bifenil-4-carboxílico (4.82 g, 91% de rendimiento) como un aceite naranja. H NMR (DMSO-d6) d 8.02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8 Hz), 7.29 (m, 4H), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, crn"1) 1710, 1611, 1280, 1112, 1102. MS (FD+) míe 240. Composición analítica calculada para C 6H1602 C, 79.97; H, 6.71; N, 0. Encontrada C, 79.66; H, 6.50; N, 0.32. b) Etil éster de ácido 2'-bromometiI-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-4-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-bromometil-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-metil-bifeniI-4-carboxílico (4.4 g, 18.31 mmol, 1 eq.) en tetracloruro de carbono se trató con N-bromosuccinimida (3.58 g, 20.14 mmol, 1.1 eq.) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0.15 g, 0.92 mmol, 5%mol). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-4-carboxílico (5.77 g, 99% de rendim iento) como un aceite amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6) d 8.08 (m , 2H), 7.60 (m , 3H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 1 .35 (t, 3H, J=7 Hz). I R (CHCI3, crn" ) 2980, 1713, 1613, 1369, 131 0, 1279, 1 180, 1 104, 1007. MS (FD+) m/e 318, 320. c) Etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsuIfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-bromometil-bifenil-4-carboxílico (5.77 g , 1 8.1 mmol, 1 eq.) en DMF anhidro se trató con 2-mercaptoetanol (2.83 g, 36.2 mmol, 3 eq .) y carbonato de potasio (7.50 g, 54.3 mmol, 3 eq.) . Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando un gradiente de pasos de EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando un etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (4.38 g, 76% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H N R (DMSO-d6) 8 8.03 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.56 (d, 2H; J=8 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.70 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.34 (q, 2H, J=7 Hz), 3.70 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.44 (t, 2H, J=7 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm" ) 3599, 3506, 1711, 1611, 1369, 1310, 1279, 1113, 1103, 1056, 1007. MS (FD+) m/e 316. Composición analítica calculada para C18H2o03S C, 68.33; H, 6.37; N, 0. Encontrada C, 66.50; H, 6.06; N, 0.22. f) Etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxíIico El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxíiico fue sintetizado como se describe para etil éster de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-hidroxi-etilsulfanilmet¡l)-bifenil-4-carboxílico (4.15 g, 13.12 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con fenol (1.61 g, 17.06 mmol, 1.3 eq.), trifenilfosfina (4.47 g, 17.06 mmol, 1.3 eq.) y azidocarboxlaito de diisopropilo (3.45 g, 17.06 mmol, 1.3 eq.). Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 1 0% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío, dejando etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (4.84 g , 94% de rendimiento) como un aceite amarillo. H NMR (D SO-d6) d 7.97 (d, 2H, J=8 Hz), 7.54 (m, 3H), 7.38 (m, 2H) , 7.24 (m, 3H), 6.92 (m, 1 H), 6.76 (m, 2H), 4.32 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.89 (t, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.72 (t, 2H , J=7 Hz), 1 .34 (t, 3H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cm" ) 171 1 , 1 600, 1498, 1279, 1 243, 1 179, 1 1 04. MS (FD+) m/e 392. Composición analítica calculada para C24H24O3S C, 73.44; H, 6.16; N, 0. Encontrada C, 71 .27; H, 5.96; N, 1 .01 . e) Acido 2'-(2-fenox¡-etilsulfanilmeti l)-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe para ácido 4'-(2-fenoxi-et¡Isulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El etil éster de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (4.75 g , 12.10 mmol, 1 . Eq .) en THF acuoso 30% se trató con hidróxido de litio (0.87 g, 36.30 mmol, 3 eq .) . Cuando se completó, la reacción se trabajó como se describe dejando un sólido color tostado. El sólido fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 60% EtOAc en hexano como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando ácido 2'-(2-fenoxi-etiIsulanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (3.35 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6) d 12.98 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=8 Hz), 7.52 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7 Hz). IR (CHCI3, cirf1) 1678, 1609, 1601, 1498, 1324, 1293, 1245, 740. MS (ES+) m/e 363. Composición analítica calculada para C22H20O3S C, 72.50; H, 5.53; N, 0. Encontrada C, 71.86; H, 5.17; N, 0.22.
EJEMPLO 23 Preparación de (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi- etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulf aniImetil)-b¡fenil-4-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3- carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.80 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1,1-carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1.02 eq.) seguido por N,N-dimetiletilendiamina (0.23 g, 2.63 mmol, 1.2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó dejando un aceite amarillo. El aceite fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 140:10:1 (CHCI3/MeOH/NH4OH) como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando la (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-4-carboxíIico (0.95 g, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo. Se recristalizó a partir de dietil éter para obtener (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanillmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.49 g) como un sólido blanco que fue recolectado mediante filtración. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.41 (t, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7 Hz), 2.42 (t, 2H, J=7 Hz), 21.9 (s, 6H). IR (CHCI3, crn"1) 3395, 1651, 1601, 1527, 1498, 1481, 1243. MS (ES+) m/e 435. MS (ES") m/e 433. Composición analítica calculada para C26H30 2O2S C, 71.86; H, 6.96; N, 6.45. Encontrada C, 71.58; H, 6.90; N, 6.36. HPLC analítica 97.9% de pureza. MP 93-96°C.
EJEMPLO 24 Preparación de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi- etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico Se sintetizó (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifeniI-4-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡I-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.80 g, 2.19 mmol, 1 eq.) en THF anhidro se trató con 1 , 1 -carbonildiimidazol (0.36 g , 2.23 mmol, 1 .02 eq.) seguido por 3-(dimetilamino)propilamina (0.27 g , 2.63 mmol, 1 .2 eq .) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó dejando un aceite amarillo que después cristalizó. El sólido fue purificado vía cromatografía instantánea de gel de sílice usando 140: 1 0:1 (CHCI3/MeOH/NH4OH) como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido dejando (3-dimeitlamino-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenox¡-etilsuIfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.72 g , 74% de rendimiento) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6) d 8.53 (t, 1 H, J=8 Hz), 7.89 (d, 2H , J=8 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H) , 7.24 (m , 3H), 6.91 (m, 1 H), 6.78 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.30 (m , 2H), 2.73 (t, 2H , J=7 Hz), 2.27 (t, 2H , J=7 Hz), 21 .14 (s, 6H), 1 .67 (m , 2H). IR (CHCI3, cm" ) 3308, 3059, 2968, 2763, 1 630, 1 540, 1499, 1247, 1035, 745. MS (ES+) m/e 449. MS (ES") m/e 447. Composición analítica calculada para C27H32 2O2S C, 72.29; H, 7.19; N, 6.24. Encontrada c, 71.41; H, 6.91; N, 6.36. HPLC analítica 97.5% de pureza. MP 98-100°C.
EJEMPLO 25 Preparación de (4-dimetilamino-butil-amida de ácido 2'-(2-fenoxi- etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxí!ico Se sintetizó (4-dimetilamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico como se describe para (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico. El ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0.80 g, 2.19 mmol, 1eq.) en THF anhidro se trató con 1,1-carbonildiimidazol (0.36 g, 2.23 mmol, 1.02 eq.) seguido por 4-dimetilaminobutilamina (0.31 g, 2.63 mmol, 1.2 eq.) como se describe. Cuando se completó, la reacción se trabajó dejando un aceite amarillo que cristalizó posteriormente. El sólido fue purificado vía cromatogafía instantánea de gel de sílice usando NH32M 5% en metano! en cloroformo como la fase móvil. Las fracciones conteniendo el producto fueron depositadas y el solvente fue removido a vacío dejando (4-dimetilamino- but¡l)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifenil-4-carboxílico (0.63 g, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.51 (t, 1H, J=8 Hz), 7.90 (d, 2H, J=8 Hz), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J=7 Hz), 3.83 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7 Hz), 2.22 (t, 2H, J=7 Hz), 2.11 (s, 6H), 1.49 (m, 4H). IR (KBr, crrf1) 3315, 3065, 2921, 2757, 1638, 1542, 124, 1034, 754. MS (ES+) m/e 463. MS (ES") 521 [M+OAc]'.
Composición analítica calculada para C28H34N202S C, 72.69; H, 7.41; N, 6.05. Encontrada C, 72.46; H, 7.49; N, 6.40. HPLC analítica 94.7% de pureza. MP iniciando el suavizamiento a 65°C, entonces 72-75°C.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Ar1— L1 — Ar2 — Ar3 — L2 — Q 0) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, mezcla de diastereómeros o promedicamento del mismo; en donde Ar1 es un grupo cíclico opcionalmente substituido con uno a cinco grupos seleccionados de Ci-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, hidroxi, C-i-C¡¡ alcoxi, Ci-C8 alquilarilo, fenilo, arilo, C3-C8 cicloalquilo, C-i-C8 alquicicloalquilo, ciano, -(CH2)nNR1R2, C-|-Ca haloalquilo, halo, (CH2)nCOR6, (CH2)nNR5S02R6, ~(CH2)nC(0)NR1 R2 y C,-C8 alquilheterociclo; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo y arilo son cada uno opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados de hidroxi, CT-CB alcoxialquilo, Ci-C8 alquilo, halo, Ci-C3 haloalquilo, nitro, ciano, amino, carboxamido y oxo; L1 es un enlace o un enlazador teniendo una cadena principal de 1 a 14 átomos o representado por la fórmula X2-(CR3R )-X3, en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, C-i-C8 alquilo, C2-C8 alquileno, C2-C8 alquinilo, fenilo, arilo, Ci-CB alquilarilo, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)Rs, (CH2)nCONR1R2 o (CH2)nC(0)OR6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, C-r C8 alquilo, arilo, halo, hidroxi, Ci-C8 alcoxi, C Cs haloalquilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nC(0)OR6; X2 es independientemente -O, -CH, -CHR6, -NR5, S, SO o S02; X3 es independientemente -O, -CH, -CHR6, -NR5, S, SO o S02¡ Ar2 es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 6 miembros o isómero posicional del mismo, teniendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; y opcionalmente substituidos con uno a tres substituyentes seleccionados de d-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, hidroxi, C-¡-C3 alcoxi, C-i-Cs alquilarilo, fenilo, arilo, C3-C8 cicloalquilo, d-C8 alquilcicloalquilo, ciano, d-C8 haloalquilo, halo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nC(0)OR6, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)NR1R2 y d-C8 alquilheterociclico; siempre que el resultado de la substitución sea un fragmento o grupo estable; Ar3 es un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático, monocíclico de 6 miembros teniendo 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de halo, -NHR5, d-C8 haloalquilo, C3-CB cicloalquilo, d-C8 alquilo, hidroxi, alcoxi, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nC(0)ORs, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)NR R2, fenilo, d-C8 alquilarilo y arilo; siempre que Ar2 y Ar3 o isómeros posicionales de los mismos estén enlazados por un enlace; L2 es un enlace o un enlazador divalente que tiene una longitud de cadena de entre 1 y 14 átomos en la cadena principal o representado por la fórmula: X4-(CR3R4)-X5, en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci-C8 alquilo, C2-C3 alquileno, C2-C8 alquinilo, fenilo, arilo, C-,-C8 alquilarilo, (CH2)nNR5S02R6, (CH2)nC(0)Re, (CH2)nCONR1R2 o (CH2)nC(0)OR6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, fenilo y arilo son opcionalmente substituidos con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de oxo, nitro, ciano, C-i-C8 alquilo, arilo, halo, hidroxi, d-Ce alcoxi, C,-Ce haloalquilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nC(0)ORs; en donde X4 es seleccionado del grupo que consiste de -CH, CHR6, -O, -NR5; -NC(O)-, -NC(S), -C(0)NR5-, -NRsC(0)NR6, -NR6C(S)NR6, -NRS02R7 y -NR6C(NR5)NR6; X5 es seleccionado del grupo que consiste de -CH2, -CH, -OCH2CH2, -SO, -S02, -S y -SCH2; en donde el grupo X4-(CR3R4)-X5 imparte estabilidad al compuesto de fórmula (1) y puede ser una cadena o enlazador saturado o insaturado; Q es un grupo básico o un grupo representado por -NR1R2; en donde R y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, C2-C8 alquenilo, C3-CB cicloalcano, Ci-C8 alquilarilo, -C(0)Ci-C8 alquilo, -C(0)OC,-C8 alquilo, C,-C8 alquilcicloalcano, (CH2)nC(0)OR5, (CH2)nC(0)R5, (CH2)nC(0)NR1R2 y (CH2)nNRS02R5; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, arilo son cada uno opcionalmente substituidos con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de C^-Ce alquilo, C2-C8 alquenilo, fenilo y alquilarilo; y en donde R1 y R2 pueden combinarse juntos, y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos o con 0, 1 o 2 átomos adyacentes al átomo de nitrógeno para formar un heterociclo conteniendo nitrógeno, el cual puede tener substituyentes; R5 es hidrógeno, C-|-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C5-C8 alquilarilo, (Cr^nNSOzC!-Cs alquilo, (CH2)nNS02fenilo, (CH2)nNS02arilo, -C(0)Ci-CB alquilo o -C(0)OCi-C3 alquilo; y R6 es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, C C8 alquilo, fenilo, arílo, C-|-C8 alquilarilo y C3-C8 cicloalquilo; en donde m es un entero desde 0 hasta 4; y n es un entero desde 0 hasta 3. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el Ar es seleccionado del grupo que consiste de cicloheptano, ciclohexano, ciclopentano, fenilo, pirrolidina, piridina, piperidina, piperazina, 2-indolilo, i s o i n d o I i I o , tiofeno, benzo(b)tiofenilo, naftilo, benzofuranilo y benztiazolilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el grupo l_i es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de: -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2OCH2-, -OCH2CH2SCH2-, -0(CH2)3SCH2-, -OCH(Et)CH2CH2SC H2, OCH(iPr)CH2CH2SCH2-, -OCH(CH3)CH2CH2SCH2-, 0(CH2)3SCH(CH3)-, -0(CH2)2SCH(CF3)-, -OCH2CH (N02)SCH2-, -OCH(CN)CH2SCH2, OCH2CH2OCH2-, -0(CH2)3OCH2-, -OCH(Et)CH2CH2OCH2, OCH2CH(NH2)SCH2-, -CH20(CH2)3CH20-, -CH20(CH2)2CH30- y (CH2)4SCH2-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Ar2 es un grupo aromático de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de piridazinilo, pirimidinilo, pirano, piperidinilo, fenilo, ciclohexilo, piridinilo y piperazinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde Ar3 es un grupo aromático de 6 miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, pirano, piperidina, piridina, piridazina y piperazina.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el grupo Ar3 es seleccionado de fenilo o fenilo substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de cloro, fluoro, triflourometilo, C-|-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, fenilo, arilo, C,-C8 alquiladlo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nOR6.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar2 y Ar3 son ambos fenilo cada uno opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, triflourometilo, C^-CB alquilo, C2-C8 alquenilo, fenilo, arilo, C^-C8 alquilarilo, (CH2)nC(0)R6, (CH2)nCONR1R2 y (CH2)nOR6.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el enlazador (L2) es: -OCH2CH2-, -0(CH2)3-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH = CHCH2-, -CH = CHCH2CH2-, -C=CCH2-, -CONHCH2CH2CH2-, CONHCH2CH2-, -NHCONHCH2CH2-, -NHCSNHCH2CH-2, NHCSNHCH2CH2CH2-, -NHC(CN)NHCH2CH2-, -NHC(CN)NHCH2CH2CH2-, -NHCOCH2CH2- y -NHCOCH2CH2CH2-.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el enlazador L2 es: -CONHCH2CH2CH2-, -CONHCH2CH2- o -CONHCH2CH2 CH2CH2-.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde para Q, R y R2 se combinan para formar piperidinilo, pirrolidinilo, azepina o azetidinilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metilciclopentano, metilciclohexano, fenilo, 2-fIuorofenilo, bencilo y C(0)Me.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde al menos uno de l_i y L2 tiene una longitud de cadena de entre 3 a 8 átomos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde L2 tiene una longitud de cadena de entre 1 a 8 átomos.
14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi- etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico oxalato de (4-dimetilam ino-butil)-amida etilsuifanilmetil)-bifenil-3-carboxílico oxalato de (2-dimetilam¡no-etil)-am¡da de ácido 4'-(2-fenox¡- etilsuIfanilmet¡l)~bifenil-4-carboxílico oxalato de (4-dimetilamino-butil)-am¡da etilsuIfan¡lmetil)-bifenil-4-carboxíl¡co oxalato de (2-dimet¡lamino-etil)-amida etilsulfanilmetil)-bifeniI-2-carboxilico (3-dimetilamino-prop¡l)-amida de ácido 4'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-b¡fenil- 2-carboxílico 4'-(2-fenox¡- hidrocloruro de (2-dimetilamino-etil)-am ida de ácido 3'-(2-fenox¡- etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico, 17 L (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico, (4-dimetilammo-butil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-2-carboxílico, oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-eíilsulfanilnnetil)-bifeniI-3-carboxílico, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetiI)-bifen¡l-4-carboxílico, oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida ácido 3'-(2-fenoxi etilsulfanilmetil)-bifen¡l-4-carboxílico, oxalato de (4-dimetilamino-butil)-am¡da ácido 3'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico oxalato de (2-dimetilamino-etil)-amida etilsulfanil metí I)-bifeniI-2-carboxíl ico, (3-dimet¡lam¡no-propil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil- 2-carboxílico, 2'-(2-fenoxi- oxalato de (2-dimetilam ino-etil)-am ida de ácido 2'(2-fenoxi- etilsulfanilmetil)-bifenil-3-carboxílico, oxalato de (3-dimetilamino-propil)-amida etilsulfanilmetil)-bifenii-2-carboxílico, oxalato de (4-d¡metilam¡no-but¡l)-amida ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifen¡l-3-carboxíl¡co, (2-dimet¡lamino-etil)-amida de ácido 2,-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4 carboxíüco, (3-dimetilamino-propil-)amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico, (4-d¡met¡lamino-butil)-amida de ácido 2'-(2-fenoxi-etilsulfanilmetil)-bifenil-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, solvato o promedicamento del mismo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, el cual es la sal de oxalato, la sal de hidrocloruro o la sal de bisulfato.
16. Un método para tratar obesidad que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15.
17. Un método para prevenir la diabetes tipo I I que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 5.
18. Un método para inhibir la liberación de la hormona concentradora de melanina, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15. 1 9. Un método para tratar, prevenir o mejorar los síntomas de obesidad y enfermedades relacionadas, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. 20. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15 y un portador farmacéutica para el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas. 21 . El uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas incluyendo diabetes mellitus, hiperglicemia, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis de arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, desórdenes gastrointestinales incluyendo úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo aquél inducido por H . pylori), ulceraciones intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria de intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceraciones gastrointestinales, inflamación neurogénica de vías respiratorias, incluyendo tos, asma, depresión, enfermedades de próstata, tal como hiperplasia de próstata benigna, síndrome de intestino irritable y otros desórdenes que necesitan movilidad de intestinos disminuida, retinopatía diabética, disfunción de vejiga neuropática, presión intraocular elevada y glaucoma y síndrome de vaciado de diarrea no específico.
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