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CN101516372A - 作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物 - Google Patents

作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物 Download PDF

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CN101516372A
CN101516372A CNA2005800255071A CN200580025507A CN101516372A CN 101516372 A CN101516372 A CN 101516372A CN A2005800255071 A CNA2005800255071 A CN A2005800255071A CN 200580025507 A CN200580025507 A CN 200580025507A CN 101516372 A CN101516372 A CN 101516372A
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methyl isophthalic
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B·哈克
M·J·罗巴奇
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Abstract

本发明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体地说，本发明的化合物是三环的茚并吡咯化合物。这些化合物是血清素受体(5－HT)配体并且可用于治疗其中需要调节血清素受体(5－HT)的活性的疾病、病症和状况(例如，焦虑、抑郁和肥胖)。

Description

作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物
发明领域
本发明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物作为治疗剂的用途。更具体地说，本发明的化合物是三环的茚并吡咯化合物。这些化合物是血清素受体(5-HT)配体并且可用于治疗需要调节血清素受体(5-HT)活性的疾病、病症和状况(例如，成瘾、焦虑、抑郁和肥胖)。
发明背景
血清素已和许多发生于中枢神经系统的疾病、病症和状态有关，包括与例如，睡眠、饮食、感觉疼痛、控制体温、控制血压、抑郁、焦虑、成瘾和精神分裂症相关的疾病、病症和状态。血清素也在外周系统(例如胃肠系统)中起重要作用，其中现已发现其具有调节各种收缩、分泌和电生理的作用。
由于血清素在体内的广泛分布，因此需要影响含血清素能(serotonergic)系统的药物。特别地，含血清素能系统的激动剂、部分激动剂和拮抗剂用于治疗各种各样的病症，包括焦虑、抑郁、高血压、偏头痛、肥胖、强迫症、精神分裂症、孤独症、神经变性病症(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病)以及化疗引起的呕吐令人感兴趣。
血清素受体(5-HT1-7)的主要类别包含一至七种已经被正式分类的分离的受体。参见，Glennon等人，Neuroscience and BehavioralReviews，1990，14，35；和D.Hoyer等人，Phannacol.Rev.1994，46，157-203。
例如，5-HT2家族的受体包含基于一级结构、第二信使系统和起作用的分布而被分组在一起的5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c亚型。全部三种5-HT2亚型是与G-蛋白偶联的、以主要转导机理形式活化磷脂酶C并且含有七种跨膜域结构。三种5-HT2亚型在哺乳动物中的分布存在明显的差异。5-HT2b和5-HT2a受体广泛地分布在外周神经系统中，5-HT2a还存在于脑中。已发现5-HT2c受体只存在于中枢神经系统中，其在人脑的许多区域中被高度地表达。参见，G.Baxter等人，Trends inPharmacol.Sci.1995，16，105-110。
5-HT2a亚型与包括血管收缩、血小板凝集和支气管收缩的作用，以及某些CNS作用有关，而5-HT2c亚型与包括抑郁、焦虑、强迫症、成瘾、恐慌症、恐怖症、精神病综合症和肥胖的疾病有关。对于5-HT2b受体的药理学作用了解得很少。参见，F.Jenck等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，7，1587-1599；M.Bos等人，J.Med.Chem.，1997，40，2762-2769；J.R.Martin等人，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1998，286，913-924；S.M.Bromidge等人，J.Med.Chem.，1998，41，1598-1612；G.A Kennett，Drugs，1998，1，4，456-470；和A.Dekeyne等人，Neurophannacology，1999，38，415-423。
美国专利号4,622,405；5,049,564和5,244,888，以及WO 90/06927公开了各种茚并吡咯衍生物。
发明简述
本发明涉及下述的通式化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20058002550700051
其中
R1选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；并且当m+n＝1时，R1也可以是OR6或OCOR7；
R2、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的碳环或杂环；
R5选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R4和R5与跟它们连接的环一起形成6至8元的芳环或杂芳环；
R5a是H；或R5和R5a连接在一起形成环丙烷环；
R6选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；和
R7选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；
条件是如果R1、R2、R5和R5a是H，那么R3和/或R4必须是H。
在此包括通式(I)化合物的各种立体异构体。
本发明的另一个实施方案提供一种药物组合物，其包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的再一个实施方案提供一种治疗哺乳动物(例如，动物或人)疾病、病症和/或状况的方法，在该哺乳动物中涉及5-HT2c受体和需要调节5-HT2c功能。所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个实施方案包括一种采用有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来调节5-HT受体功能的方法。
本发明另外的实施方案提供一种治疗或预防中枢神经系统的疾病、病症和/或状态的方法。所述方法包括向哺乳动物给予治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
通式(I)化合物对其有活性的具体的疾病、病症和/或状态包括心血管病症、肥胖、抑郁、精神分裂症、焦虑、强迫症(obsessive compulsivedisorder)、成瘾、恐慌症、睡眠障碍、偏头痛、II型糖尿病、癫痫症、恐怖症和精神病综合症。
发明详述
除非另有描述，使用下述的定义：
在此使用的术语“烷基”包括含有指定碳原子数的直链和支链烃基，其代表性地是甲基、乙基以及直链和支链的丙基和丁基。术语“烷基”还包括环烷基，即环状的C3-C8烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。关于单独的基团或部分(例如“丙基”)只包括直链的基团或部分。支链的异构体(例如“异丙基”)被具体地指出。
在此单独或在组合中使用的术语“链烯基”是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链的或者取代或未取代的支链的链烯基。此类基团的例子包括，但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等等。
在此单独或在组合中使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子的取代或未取代的直链的或者取代或未取代的支链的炔基。此类基团的例子包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基、癸炔基等等。
在此单独或在组合中使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中术语“烷基”为如上所定义。合适的烷基醚基团的例子包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
在此定义的术语“卤”包括氟、氯、溴或碘。类似地，在此定义的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
单独或在组合中的术语“氨基”包括基团-NH2或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是氢、烷基或芳基。
单独或在组合中的术语“芳基”在此被定义为单环或双环的芳香族基团(例如，苯基或萘基)，所述芳香族基团可以是未取代的或取代的，例如，被一个或多个，特别是一至三个下述取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、CN、NO2、CF3、N3、C1-6烷基、OH、NRaRb、OC1-5烷基、ORa、C(＝O)NRaRb、C(＝S)NRaRb、四唑基、三唑基、脒基、胍基、硫胍基、氰胍基和芳基。通常，“芳基”表示苯基，或者具有九至十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的(例如，萘基或四氢萘基)。在各种化学结构中也将术语“芳基”缩写为“Ar”。
术语“碳环”包括任何由碳原子构成的闭合环，包括脂环和芳香结构。
在此将术语“杂芳基”定义为含有一个、两个或三个芳香环并且在芳香环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环、双环或三环体系，并且其可以是未取代的或取代的，例如，被一个或多个，特别是一至三个取代基，如卤素、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基磺酰基所取代。杂芳基基团的例子包括，但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、1，3-咔啉基、咔唑基、色烯基、cinnaolinyl、二苯并[b，d]呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、imidizolyl、吲唑基、indolisinyl、吲哚基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、萘并[2，3-b]、唑基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、三唑基和呫吨基(xanthenyl)。在一个实施方案中，术语“杂芳基”表示含有五或六个环原子的单环芳香环，所述环原子包含碳和1、2、3或4个独立地选自非过氧化物的氧、硫和N(Z)的杂原子，其中Z不存在或是H、O、C1-4烷基、苯基或苄基。在另一个实施方案中，杂芳基表示衍生得到的约八至十个环原子的邻位稠合的双环杂环，特别是苯衍生物或通过稠合丙烯或四亚甲基双基得到的衍生物。
术语“Het”通常表示饱和或部分不饱和的含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的杂环基团，并且任选地被C1-6烷基或C(＝O)ORb取代。通常地，“Het”是含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环基团。“Het”基团也可以含有附于环上的桥氧基(＝O)。Het基团的非限制性的例子包括1，3-二氢苯并呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二烷、1，4-二噻烷、呋喃基、咪唑基、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢氮杂茚基、吗啉、唑基、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、嘧啶基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环和硫代吗啉。优选地，R1是C1-5烷基、卤素、CF3、芳基、杂芳基或H；R2、R3和R4独立地是C1-5烷基、-O-R6、卤素、CF3、芳基、杂芳基或H；R5是C1-5烷基、-OR6或C2-6链烯烃；R6是C1-5烷基或H。
目前优选的化合物包括：
5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
4，5-二甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
4，6-二氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；和
6-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯。
本发明的某些化合物可存在不同的异构形式(例如，对映体和非对映体)。本发明包括纯净形式和混合物形式的所有这样的异构体，包括外消旋体混合物。烯醇式也被包括在内。
本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物形式存在，其中包括水合物形式，例如，半水合物。通常，对于本发明而言，与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇，等等)的溶剂合物形式等价于非溶剂合物形式。
本发明的某些化合物还可形成药学上可接受的盐，例如，酸加成盐。例如，氮原子可与酸形成盐。用于形成盐的合适的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、以及其它本领域公知的无机羧酸。所述盐是以常规的方式通过游离碱形式与足量的所需的酸接触以生成盐来制备的。所述的游离碱形式可以通过用合适的稀释的碱性水溶液(例如稀释的氢氧化物、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液)处理所述的盐来再生。虽然游离碱形式在某些物理特性(例如，在极性溶剂中的溶解度)上有些不同于它们各自的盐形式，但是对于本发明而言酸式盐等价于它们各自的游离碱形式。(参见，例如，S.M，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，将其在此引入作为参考。)
在此使用的术语“组合物”是用来包括一种产品，其含有指定含量的指定成分，以及从指定含量的指定成分的组合中直接或间接地得到的任何产品。
本发明的化合物可以以从无机或有机酸衍生而来的药学上可接受的盐的形式使用。措词“药学上可接受的盐”是指在充分的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences.1977，66：1-.中详细地描述了药学上可接受的盐。所述的盐可以在最后的分离和纯化本发明化合物的过程中就地制备，或通过游离碱功能与合适的有机酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、和十一烷酸盐。同样地，含碱性氮的基团可以用诸如低级卤代烷(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烃基酯(如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)；芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等等的试剂季铵化。由此得到水或油-可溶或可分散的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸和诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以通过在最后分离和纯化本发明化合物的过程中，通过使含羧酸部分与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机的伯、仲或叔胺反应来就地制备。药学上可接受的盐包括，但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等以及无毒的四价氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵，并且尤其是乙基铵。其它可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。
用于本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾、软膏和吸入剂。在无菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、所需的缓冲液或气雾剂基质混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便得到对于具体的患者、组合物和给药方式达到期望的治疗反应的活性化合物的有效量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要治疗的状态的严重程度以及要治疗的患者的在先病史。但是，在本领域的技术范围内，化合物的起始剂量在低于要求达到期望治疗效果的水平，并且逐渐增加剂量直到达到预期的效果。
当用于上述或其它治疗时，治疗有效量的本发明化合物之一可以以纯净形式或以药学上可接受的盐、酯或前药的形式存在。或者，所述化合物可以以药物组合物的方式给予，所述药物组合物含有与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的在研究中的化合物。措词本发明化合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医疗的合理的益处/危险比例下，所述化合物治疗病症的充足量。但是，应当理解本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师合理的医学判断范围内。用于任何特定患者的具体的治疗有效剂量水平取决于各种因素，这些因素包括所治疗的病症以及所述病症的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、总的健康状态、性别和日常饮食；使用的具体化合物的给药次数、给药途径和排泄速率。例如，在本领域的技术范围内，所述化合物的起始剂量最好低于要求达到期望治疗效果的水平，并且逐渐增加剂量直到达到预期的效果。
给予人或低等动物的本发明化合物的总的日剂量可以从约0.0001至约1000毫克/千克/天。对于口服给药而言，更优选的剂量可以在从约0,001至约5毫克/千克/天的范围内。如果需要，可以将所述有效日剂量分成多个剂量以便给药；因此，单剂量组合物可以含有这样的量或其约量以补足所述日剂量。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种无毒的药学上可接受的载体配制在一起的本发明的化合物。所述药物组合物可以被专门配制成固体或液体形式用于口服给药，用于非肠道注射或用于直肠给药。
本发明的药物组合物可以经口、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、颊(bucally)或以口或鼻喷雾的方式给予人和其它哺乳动物。在此使用的术语“非肠道”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内的注射和输液的给药方式。
在另一方面，本发明提供含有本发明的组分和生理上容许的稀释剂的药物组合物。本发明包括一种或多种如上所述的与一种或多种无毒的生理上容许的或可接受的稀释剂、载体、助剂或赋形剂(在此集体称为稀释剂)一起配制成组合物的化合物，尤其用于非肠道注射、用于鼻内释放、以固体或液体形式用于口服给药、用于直肠或局部给药。
所述组合物还可以通过用于在靶位局部释放的导管，经过冠状动脉内支架(intracoronary stent)(一种由细丝网组成的管状装置)，或经过可生物降解的聚合物来输送。所述化合物也可以复合到用于靶向释放的配体上，例如抗体上。
适于非肠道注射的组合物可包含生理上可接受的、无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂以及用于重新构成无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉剂。合适的含水和非水的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、等等)、植物油(如橄榄油)、可注射的有机酯，例如油酸乙酯，以及其适当的混合物。
这些组合物还可以含有助剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的防止可以通过各种的抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸，等等)来确保。包括例如糖、氯化钠等的等渗剂也是可取的。通过使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以使可注射药物形式延长吸收。
除了所述活性化合物之外，悬浮液可含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的混合物，等等。
在一些情况中，为了延长药物的作用，会期望延缓由皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率取决于药物的溶解速度，反过来，溶解速度取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油类载体中来实现非肠道给予的药物的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙二醇酯)中形成药物的微囊基质来制成可注射的贮存形式。根据药物与聚合物的比值以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。库可注射制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
例如，通过细菌-保留过滤器过滤或通过加入无菌固体成分形式的灭菌剂可以将所述可注射的制剂灭菌，在要使用前可以将无菌固体成分溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液缓速剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如陶土和皂土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可以包含缓冲剂。
使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可以用作被软和硬-填充胶囊的填充剂。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳，例如，肠溶衣以及其它药物制剂领域公知的包衣技术来制备。它们可以任选地包含不透明剂并且也可以具有优选在肠道的某一部分，任选以延迟方式只释放活性成分的成分。可使用的包埋成分的例子包括聚合物和蜡。
如果合适，所述活性化合物还可以与一种或多种上述赋形剂一起处于微囊包封的形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、醇类、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和香料。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述的赋形剂或载体例如是可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道内熔化并释放出活性化合物。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式给予。如本领域所公知的，脂质体通常是由磷脂或其它脂类物质获得的。脂质体是由分散在含水介质中的单-或多-片状的水合物液态结晶形成的。可以使用任何能形成脂质体的无毒的、生理上可接受的和可代谢的脂类。除了本发明的化合物之外，以脂质体形式存在的组合物可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂，等等。优选的脂类是分开或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott编写的Methods in Cell Biology.，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y，(1976)，p.33以及之后。
在此使用的术语“药学上可接受的前药”是指在充分的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等等，与合理的益处/危险比例相称，并且对于它们预定用途有效的本发明化合物的那些前药，以及本发明化合物的可能的两性离子形式。本发明的前药可以在体内快速地转变成上述通式的母体化合物，例如，通过在血液中水解。彻底的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Svstems.V.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche编写的Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press(1987)，在此引入作为参考。
本发明的化合物可通过方案1、2和3所示的程序来制备。在所有实施例中利用方案后阐述的常规分析条件。
方案1、经过在取代的二氢茚酮上的3+2环加成的8-取代的茚并吡咯的合成
方案2、经过在取代的茚上的贝克曼重排的茚并吡咯的合成
Figure A20058002550700162
方案3、经过在取代的顺式取代的苯基丙烯酸乙酯上的3+2环加成的8-取代的茚并吡咯的合成
常规的分析条件：
使用Waters 2525二元梯度泵、Waters 2767样品管理器、waters2487UV检测器(220和254纳米)和Waters Micromass ZQ电喷射质谱检测器进行HPLC分析和纯化。设置Micromass ZQ进行正电离和负电离两者(锥形电压分别为25和50)。在如下条件下进行分析性的HPLC分析：Waters XTerra MS C1850×4.6mm 3.5μm柱
流动相：pH值5.75的乙酸铵缓冲液和乙腈
乙腈：在3.5分钟为10-75％，在3.9分钟为75-99％，99％持续4.2分钟，在4.5分钟为99-10％，重新平衡。
制备性的HPLC是在如下条件下进行的：
Waters XTerra Prep MS C1850×19mm 5μm柱
流动相：pH值5.75的10mM乙酸铵缓冲液和乙腈
乙腈：在8分钟为10-99％，99％持续9分钟，在9.5分钟为99-10％，重新平衡。
使用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)进行NMR分析。
实施例
实施例1
5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700171
步骤A.3-溴-5-甲氧基-1-二氢茚酮(方案1)
将N-溴代琥珀酰亚胺(12.1g，67.9mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(0,1g，0.6mmol)加入5-甲氧基-1-二氢茚酮(10,0g，61.7mmol)在四氯化碳(104mL)中的溶液中。在85℃搅拌反应混合物3小时，然后让其冷却至室温。让反应混合物通过硅藻土过滤，然后用CH2Cl2(100mL)洗涤。用盐水(50mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥并浓缩至得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C10H9BrO2+H的MS计算值：241，实测值：241。
步骤B.5-甲氧基-茚-1-酮
在-10℃，在10分钟内将DBU(9.2mL，61.7mmo！)滴加到5-甲氧基-3-溴-1-二氢茚酮(14.8g，61.7mmol)在THF(100mL)的溶液中。将得到的溶液在-10℃搅拌20分钟，通过加入饱和的NHCl4水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到5.4g(55％-两步)小标题化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，6.62(s，1H)，6,60(d，1H)，5.89(d，1H)，3.85(s，3H)ppm.C10H8O2+H的MS计算值：161，实测值：161。
步骤C.2-苄基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
在0℃，将N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(17.3mL，67.6mmol)和TFA(3.4mL)加入5-甲氧基-茚-1-酮(5.4g，33.8mmol)在CH2Cl2(165mL)的溶液中。反应物在室温下搅拌3小时并用饱和的NaHCO3水溶液(165mL)淬灭。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C19H19NO2+H的MS计算值：294，实测值：294。
步骤D.2-苄基-5-甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将甲基三苯基溴化磷(18.1g，50.7mmol)和叔丁醇钾(5.7g，50.7)加入2-苄基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(9.9g，33.8mmol)在无水乙醚(68mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后经硅藻土过滤。用醚(200mL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到8.1g(82％-两步)小标题化合物。C20H20NO2+H的MS计算值：292，实测值：292。
步骤E.5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并(1，2-c]吡咯
将甲酸铵(8.1g)和钯(在活性炭上占10重量％，4.0g)加入到2-苄基-5-甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(8.1g，27.8mmol)在MeOH(140mL)的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，然后经硅藻土过滤。用MeOH(200mL)洗涤硅藻土并浓缩滤液，得到5.6g(定量的产量)标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H17NO+H的MS计算值：204，实测值：204。
实施例2
5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700191
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将碳酸氢钠(11.7g，139mmol)和氯代甲酸乙酯(3.2mL，33.4mmol)加入到5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例1，步骤E)(5.6g，27.8mmol)在THF/H2O(140mL，1/1，v/v)的溶液中并在室温下搅拌过夜。通过添加HCl水溶液(200mL，1.0M)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到2.7g(35％)小标题化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.07(d，1H)，6.78(m，2H)，4.09(m，2H)，3.79(m，5H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H)，3.32(m，1H)，3.07(m，1H)，2,95(m，1H)，1.26(m，6H)ppm.C16H21NO3+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤B.5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(12mg，0.045mmol)溶于浓HCl(2mL)并在120℃下搅拌20小时。将反应溶液冷却至室温，用H2O(2mL)稀释，并用EtOAc(5mL)洗涤。将水溶液在快速真空装置中浓缩以得到盐酸盐形式的标题化合物。C12H15NO+H的MS计算值：190，实测值：190。
实施例3
5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700201
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.22g，1.6mmol)和乙酸(8mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.45g，1.6mmol)在DCE(8mL)的溶液中，并在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用CHCl2(50mL)稀释，并用H2O(50mL)稀释。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到250毫克(51％)小标题化合物。C16H20ClNO3+H的MS计算值：310，实测值：310。
步骤B.5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将八水氢氧化钡(0.63g，2.0mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(61mg，0.2mmol)在MeOH(4mL)的溶液中，并在回流条件下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并用HCl水溶液(50mL，1M)中和至pH＝7。将产物用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16ClNO+H的MS计算值：238，实测值：238。
实施例4
5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700202
将N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(61mg，0.2mmol)在浓HCl中的溶液在120℃搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温并在快速真空装置中浓缩。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.04(s，1H)，6.73(s，1H)，3.52(m，1H)，3.22(m，2H)，2.83(m，3H)，2.41(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C12H14ClNO+H的MS计算值：224，实测值：224。
实施例5
6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700211
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将BBr3(3.7mL，1.0M CH2Cl2溶液)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并{1，2-c]吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(0.49g，1.6mmol)在CH2Cl2(32mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。通过滴加H2O(10mL)来淬灭过量的BBr3，并用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C15H18ClNO3+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-cj吡咯盐，O-三氟甲磺酸酯
将吡啶(0.23mL，2.85mmol)和三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.28g，0.95mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中，并在室温下搅拌1.5小时。将反应物用CH2Cl2(10mL)稀释，用H2O(10mL)、HCl水溶液(1.0M，10mL)、饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C16H17F3ClNO5S+H的MS计算值：428，实测值：428。
步骤C.N-乙基氨基甲酸-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
向N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐，O-三氟甲磺酸酯(60mg，0.14mmol)、乙酸钯(II)(6mg，0,028mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(12mg，0.035mmol)在MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中加入Et3N(0.2mL，1.4mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，然后用H2O(2mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到15mg(收率35％)小标题化合物，不经过进一步的干燥直接使用该化合物。C15H18ClNO2+H的MS计算值：280，实测值：280。
步骤D.6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例4的方法，使用N-乙基氨基甲酸-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色谱纯化粗产物以得到标题化合物。C12H14ClN+H的MS计算值：208，实测值：208。
实施例6
5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700221
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将4-氟代苄基溴(23μL，0.19mmol)和碳酸钾(100mg，0.78mmol)加入到N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例5，步骤A)(46mg，0.16mmol)在乙腈(3mL)的溶液中，并在80℃下搅拌。将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发进行浓缩并转入H2O(5mL)中。产物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C22H23ClFNO3+H的MS计算值：404，实测值：404。
步骤B.5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色谱纯化粗产物以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO300MHz)δ7.51(m，2H)，7.23(m，3H)，7.09(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2,7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值：332，实测值：332。
实施例7
5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700231
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例6中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和苄基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24ClNO3+H的MS计算值：386，实测值：386。
步骤B.5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.28-7.60(m，5H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2.7-3,0(m，3H)，2,45(m，1H)，1.18(d.3H)ppm.C19H20ClNO+H的MS计算值：314，实测值：314。
实施例8
5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700241
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例6中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和2-氟苄基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H23ClFNO3+H的MS计算值：404，实测值：404。
步骤B.5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。用反相液相色谱纯化粗产物以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO300MHz)δ7.58(m，1H)，7.44(m，1H)，7.25(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，5.20(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2,7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值：332，实测值：332。
实施例9
5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700251
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例6中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例5，步骤A)和3-氟代苄基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H23ClFNO3+H的MS计算值：404，实测值：404。
步骤B.5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO300MHz)δ7.38(m，1H)，7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，7.02(s，1H)，5.16(m，2H)，3.58(m，1H)，3.24(m，2H)，2.7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.14(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS计算值：332，实测值：332。
实施例10
1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700252
步骤A.2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮(方案2)
向茚(1.2mL，10.0mmol)和活化的锌(1.6g，25.0mmol)在乙醚(100mL)中的混悬液中加入三氯乙酰氯(3.4mL，30.0mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。将得到的混合物在回流条件下搅拌4小时。将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，并用乙醚(2×100mL)洗涤硅藻土。将有机滤液用H2O(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将有机残余物溶于MeOH(100mL)。向该溶液中缓慢地加入锌(5.0g)和NH4Cl(4.0g)。在回流条件下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，并用MeOH(200mL)洗涤硅藻土，并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1.4g(89％-两步)小标题化合物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.24(m，4H)，4.06(m，2H)，3.63(m，1H)，3.29(d，1H)，3.10(m，1H)，2.88(d，1H)ppm，
步骤B.2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮肟
将乙酸钠(1.45g，17.7mmol)和盐酸羟胺(0.68g，9.75mmol)加入2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮(1.4g，8.86mmol)在MeOH(18mL)的溶液中，在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发来浓缩反应物溶液。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，用H2O(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C11H11NO+H的MS计算值：174，实测值：174。
步骤C.3，3a，8，8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-1-酮
将亚硫酰氯(1.9mL，26.4mmol)加入2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮肟(1.5g，8.8mmol)在1，4-二烷(44mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。反应物用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物及其区域异构体，不经过进一步的纯化直接使用所述化合物。C11H11NO+H的MS计算值：174，实测值：174。
步骤D.1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将3，3a，8，8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-1-酮(1.5g，8.8mmol)在THF(44mL)的溶液经套管加入LAH在THF(26.4mL，1.0M的THF溶液)的溶液中。将得到的溶液在70℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过液。通过分阶段地加入H2O(1mL)、NaOH水溶液(2mL，2.0M溶液)和H2O(3mL)淬灭反应物。将得到的混合物经硅藻土过滤，并用温MeOH(200mL)洗涤硅藻土，然后将滤液浓缩以得到小标题化合物及其区域异构体，不经过进一步的纯化直接使用所述化合物。C11H13N+H的MS计算值：160，实测值：160。
步骤E.N-叔丁基氨基甲酸酯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将重碳酸二叔丁酯(2.0g，9.4mmol)和碳酸氢钠(4.0g，47mmol)加入1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(1.5g，9.4mmol)在H2O/THF(46mL，1/1，v/v)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物(区域异构体的混合物)纯化并通过柱色谱(SiO2)分离，使用0-35％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到110mg(收率5％-5步)小标题化合物。C16H21N2+H的MS计算值：260，实测值：260。
步骤F.1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将N-叔丁基氨基甲酸-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(110mg，0.42mmol)溶于HCl溶液(5mL，4.0M的1，4-二烷溶液)并在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发来浓缩反应物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.16(m，4H)，3.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0-3.18(m，2H)，2.79-3,00(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.C11H13N+H的MS计算值：160，实测值：160。
实施例11
6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700271
步骤A.6-氯-1H-茚(方案2)
将硼氢化钠(2.3g，60.2mmol)加入5-氯-1-二氢茚酮(10.0g，60.2mmol)在MeOH(300mL)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。用H2O(100mL)淬灭反应物，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。
有机残余物溶于甲苯(300mL)并用对甲苯磺酸一水合物(1.2g，6.02mmol)处理，并将其在90℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到6.9g(76％-两步)小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。
步骤B.5-氯-2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮
通过实施例10中步骤A的方法，利用6-氯-1H-茚(3.4g，22.6mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。
步骤C.5-氯-2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮肟
通过实施例10中步骤B的方法，利用5-氯-2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮(2.0g，10.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10ClNO+H的MS计算值：208，实测值：208。
步骤D.6-氯-3，3a，8，8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-1-酮
通过实施例10中步骤C的方法，利用5-氯-2，2a，7，7a-四氢-环丁二烯并[a]茚-1-酮(2.0g，10,4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10ClNO+H的MS计算值：208，实测值：208。
步骤E.6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例10中步骤D的方法，利用6-氯-3，3a，8，8a-四氢-2H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-1-酮(2.0g，10.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H12ClN+H的MS计算值：194，实测值：194。
步骤F.N-叔丁基氨基甲酸-6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
通过实施例10中步骤E的方法，利用6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(2.0g，10.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C16H20ClN2+H的MS计算值：294，实测值：294。
步骤G.6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例10中步骤F的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.25(m，3H)，3.71(m，1H)，3.19(m，2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.C11H13ClN+H的MS计算值：194，实测值：194。
实施例12
6-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700291
步骤A.N-叔丁基氨基甲酸-6-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案2)
将三苯基膦(2mg)、乙酸钯(II)(1mg)、2，6-二氟苯基硼酸(20mg，0.12mmol)和碳酸钠水溶液(0.15mL，0.3mmol)加入N-叔丁基氨基甲酸-6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例11，步骤F)(30mg，0.1mmol)在乙腈(1mL)的溶液中，并在80℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc(5mL)稀释并用H2O(5mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C22H23F2NO2+H的MS计算值：372，实测值：372。
步骤B.6-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例10中步骤F的方法制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C17H15F2N+H的MS计算值：272，实测值：272。
实施例13
5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700292
步骤A.3-间甲苯基-丙烯酸乙酯(方案3)
在-78℃下，将KHMDS(4,0g，20.0mmol)加入[二(2，2，2-三氟-乙氧基)氧膦基]乙酸乙酯(4.7mL，20.0mmol)和18-冠-6(10.6g，40.0mmol)在THF(200mL)的溶液中，并搅拌30分钟。加入间甲苯甲醛(2.1mL，18mmol)并将反应混合物从-78℃搅拌3小时至室温。用盐酸水溶液(1M溶液，100mL)淬灭反应物并将产物用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C12H14O2+H的MS计算值：191，实测值：191。
步骤B.1-苄基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间甲苯基-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到4.7g(81％-两步)小标题化合物。C21H25NO2+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤C.1-苄基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸
将1-苄基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(4.6g，14.5mmol)悬浮在H Cl水溶液(73mL，18.0M)中，并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物通过旋转蒸发来浓缩并放在真空管中。C19H21NO2+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤D.2-苄基-5-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
在0℃下，将DMF(16滴)和乙二酰氯(4.1mL，43.5mmol)加入1-苄基-4-间甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(4.3g，14.5mmol)在CH2Cl2(29mL)的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后通过旋转蒸发来浓缩，不经过任何纯化直接放在真空管中。
在0℃下，将酰氯中间体在CH2Cl2(29mL)的溶液缓慢地加入AlCl3(4,9g，43.5mmol)在CH2Cl2(29mL)的溶液中。将反应混合物从0℃至室温搅拌3小时，然后通过缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(290mL)淬灭。产物用CH2Cl3(3×100mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到0.91g(23％-两步)小标题化合物和0.12g(3％-两步)区域异构的2-苄基-7-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮。C19H19NO+H的MS计算值：278，实测值：278。
步骤E.2-苄基-5-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3.2mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到0.88g(98％)小标题化合物。C20H21N+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤F.5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(3.2mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ6.98(m，3H)，3.55(m，1H)，3.25(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，2.24(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值：188，实测值：188。
实施例14
4-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.3-邻甲苯基-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用邻甲苯甲醛(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H14O2+H的MS计算值：191，实测值：191。
步骤B.1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻甲苯基-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到2.3g(79％-两步)小标题化合物。C21H25NO2+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤C.1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(7.1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21NO2+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤D.2-苄基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-邻甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(7.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用15-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.73g(37％-两步)小标题化合物。C19H19NO+H的MS计算值：278，实测值：278。
步骤E.2-苄基-4-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(2.6mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C20H21N+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤F.4-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-4-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.6mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7,10(m，1H)，6.98(m，2H)，3,72(m，1H)，3.48(m，1H)，3.22(m，1H)，2,97(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)，2.21(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值：188，实测值：188。
实施例15
6-甲基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.3-对甲苯基-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用对甲苯甲醛(4.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H14O2+H的MS计算值：191，实测值：191。
步骤B.1-苄基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯.
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻甲苯基-丙烯酸乙酯(4.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-60％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1.15g(79％-两步)小标题化合物。C21H25NO2+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤C.1-苄基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3.6mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21NO2+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤D.2-苄基-6-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-对甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(3.6mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用15-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.50g(50％-两步)小标题化合物。C19H19NO+H的MS计算值：278，实测值：278。
步骤E.2-苄基-6-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-6-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(1.8mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C20H21N+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤F.4-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-6-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(1.8mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.00(m，3H)，3.61(m，1H)，3.30(m，2H)，2.9(m，3H)，2.42(m，1H)，2.27(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值：188，实测值：188。
实施例16
7-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700341
步骤A.2-苄基-7-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(方案3)
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-7-甲基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例13步骤D，区域异构体)(0.43mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C20H21N+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤B.7-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-7-甲基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.43mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.05(m，3H)，3.62(m，1H)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.77(m，1H)，2.28(s，3H)，1.27(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS计算值：188，实测值：188。
实施例17
4-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700342
步骤A.3-邻-氟-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用2-氟苯甲醛(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11FO2+H的MS计算值：195，实测值：195。
步骤B.1-苄基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-邻-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C20H22FNO2+H的MS计算值：328，实测值：328。
步骤C.1-苄基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FNO2+H的MS计算值：300，实测值：300。
步骤D.2-苄基-4-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-邻-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(23％-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值：282，实测值：282。
步骤E.2-苄基-4-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(2.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值：280，实测值：280。
步骤F.4-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-4-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.1mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.26(m，1H)，6.99(m，2H)，3.83(m，1H)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.51(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值：192，实测值：192。
实施例18
5-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700361
步骤A.3-间-氟-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用间-氟苯甲醛(18.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11FO2+H的MS计算值：195，实测值：195。
步骤B.1-苄基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间-氟-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C20H22FNO2+H的MS计算值：328，实测值：328。
步骤C.1-苄基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FNO2+H的MS计算值：300，实测值：300。
步骤D.2-苄基-5-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-间-氟-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到2.7g(53％-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值：282，实测值：282。
步骤E.2-苄基-5-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(9.6mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值：280，实测值：280。
步骤F.5-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(9.6mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7,18(m，1H)，7.02(m，2H)，3,68(m，1H)，3.33(m，2H)，2.98(m，3H)，2,45(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值：192，实测值：192。
实施例19
6-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700371
步骤A.3-对-氟-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用对-氟苯甲醛(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11FO2+H的MS计算值：195，实测值：195。
步骤B.1-苄基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-对-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C20H22FNO2+H的MS计算值：328，实测值：328。
步骤C.1-苄基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18FNO2+H的MS计算值：300，实测值：300。
步骤D.2-苄基-6-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-对-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到1.12g(44％-四步)小标题化合物。C18H16FNO+H的MS计算值：282，实测值：282。
步骤E.2-苄基-6-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-6-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(4.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C29H18FN+H的MS计算值：280，实测值：280。
步骤F.6-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.0mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.18(m，1H)，6.99(m，2H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，2.87(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS计算值：192，实测值：192。
实施例20
5-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700381
步骤A.3-间-氯-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用3-氯苯甲醛(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11ClO2+H的MS计算值：211，实测值：211。
步骤B.1-苄基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-间-氯-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C20H22ClNO2+H的MS计算值：344，实测值：344。
步骤C.1-苄基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18ClNO2+H的MS计算值：316，实测值：316。
步骤D.2-苄基-5-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-间-氯-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(22％-四步)小标题化合物和0.20g(8％-四步)区域异构体2-苄基-7-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16ClNO+H的MS计算值：298，实测值：298。
步骤E.2-苄基-5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(2.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18ClN+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤F.5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
在0℃下，将ACE-Cl(1.08mL，9,9mmol)和K2CO3(1.4g，9.9mmol)加入2-苄基-5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.0mmol)在DCE(10mL)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在60℃搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，然后用CH2Cl2洗涤硅藻土，并浓缩滤液。将氨基甲酸盐中间体溶于MeOH(10mL)并在40℃下搅拌1小时。将溶液冷却至室温并通过旋转蒸发来浓缩。C12H12ClN+H的MS计算值：206，实测值：206。
步骤G.N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
在0℃下，将重碳酸二叔丁酯(0.43g，2.00mmol)和DIEA(1.0mL，6.0mmol)加入5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(2.0mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中。将反应混合物从0℃至室温搅拌2小时，然后用HCl水溶液(10mL，0.1M)淬灭。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以定量的收率得到小标题化合物。C17H20ClNO2+H的MS计算值：306，实测值：306。
步骤H，N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
将N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.6g，2.0mmol)溶于EtOAc(10mL)并用N2冲洗。加入钯碳(0.2，10重量％)并用N2将烧瓶冲洗，然后充入H2。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc洗涤硅藻土，并浓缩滤液以得到定量收率的小标题化合物。C17H22ClNO2+H的MS计算值：308，实测值：308。
步骤I.5-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(10mg，0.03mmol)溶于HCl溶液(3mL，4M的二烷溶液)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后浓缩以得到标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.21(m，3H)，3.68(m，1H)，3.31(m，2H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14C1N+H的MS计算值：208，实测值：208。
实施例21
5-甲基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700401
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)
在0℃下，将氯代甲酸乙酯(0.29mL，3.0mmol)和DIEA(1.6mL，9.0mmol)加入5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例13，步骤F)(0.56g，3,0mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。将反应物从0℃至室温搅拌2小时。用HCl水溶液(15mL，1M)淬灭反应。用CH2Cl2(3×15mL)萃取所需的产物。将有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.36g(46％)小标题化合物。C16H21NO2+H的MS计算值：260，实测值：260。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将NCS(27mg，0.2mmol)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(50mg，0.2mmol)在DCE(1mL)的溶液中。将反应溶液在60℃搅拌3小时。将反应物用CH2Cl2(3mL)和H2O(3mL)稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H20ClNO2+H的MS计算值：294，实测值：294。
步骤C.5-甲基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16ClN+H的MS计算值：222，实测值：222。
实施例22
5-甲基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700411
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)
将NBS(34mg，0.2mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例21，步骤A)(50mg，0.2mmol)在乙腈(1mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2(3mL)和H2O(3mL)稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H20BrNO2+H的MS计算值：338，实测值：338。
步骤C.5-甲基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.29(s，1H)，7,12(s，1H)，3.70(m，3H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H16BrN+H的MS计算值：266，实测值：266。
实施例23
5-氯-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700421
步骤A.N-乙基氨基甲酸-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)
通过实施例21中步骤A的方法，利用6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例15，步骤F)(1.8mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.25g(54％)小标题化合物。C16H21NO2+H的MS计算值：260，实测值：260。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-氯-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
通过实施例21中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.2mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H20ClNO2+H的MS计算值：294，实测值：294。
步骤C.5-氯-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-氯-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c ]吡咯盐制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，3.61(m，1H)，3.29(m，2H)，2.88(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1,22(d，3H)ppm.C13H16ClN+H的MS计算值：222，实测值：222。
实施例24
5-溴-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-溴-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)
通过实施例22中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例23，步骤A)(0.2mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C16H20BrNO2+H的MS计算值：338，实测值：338。
步骤B.5-溴-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-溴-6-甲基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C13H16BrN+H的MS计算值：266，实测值：266。
实施例25
4-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700432
步骤A.N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将N-氯琥珀酰亚胺(0.39g，2,9mmol)和乙酸(3mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.80g，2.9mmol)在DCE(3mL)的溶液中。将得到的溶液在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释，并用H2O(50mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到50mg(6％)小标题化合物(主产物是N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐，78％)。C16H20ClNO3+H的MS计算值：310，实测值：310。
步骤B.4-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.16mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.81(s，3H)，3,64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.29(m，1H)，2,91(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16ClNO+H的MS计算值：238，实测值：238。
实施例26
5，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700441
步骤A.3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10Cl2O2+H的MS计算值：245，实测值：245。
步骤B.1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C20H22Cl2NO2+H的MS计算值：378，实测值：378。
步骤C.1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18Cl2NO2+H的MS计算值：350，实测值：350。
步骤D.2-苄基-5，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.59g(20％-四步)小标题化合物和0.30g(10％-四步)区域异构体2-苄基-6，7-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16Cl2NO+H的MS计算值：332，实测值：332。
步骤E.2-苄基-5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(0.9mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18Cl2N+H的MS计算值：330，实测值：330。
步骤F.5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例20中步骤F的方法，利用2-苄基-5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12Cl2N+H的MS计算值：240，实测值：240。
步骤G.N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤G的方法，利用5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H20Cl2NO2+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤H.N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22Cl2NO2+H的MS计算值：342，实测值：342。
步骤I.5，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H14Cl2N+H的MS计算值：242，实测值：242。
实施例27
6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700461
步骤A.2-苄基-6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(方案3)
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-6，7-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例26中步骤D，区域异构体)(1.8mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18Cl2N+H的MS计算值：330，实测值：330。
步骤B.6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例20中步骤F的方法，利用2-苄基-6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(1.8mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12Cl2N+H的MS计算值：240，实测值：240。
步骤C.N-叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤G的方法，利用6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H20Cl2NO2+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤D.N-叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(1.8mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22Cl2NO2+H的MS计算值：342，实测值：342。
步骤E.6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.46(d，1H)，7.20(d，1H)，3.68(m，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，1H)，3.88(m，3H)，1.37(d，3H)ppm.C12H14Cl2N+H的MS计算值：242，实测值：242。
实施例28
4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700471
步骤A.3-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(18.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10Cl2O2+H的MS计算值：245，实测值：245。
步骤B.1-苄基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C20H22Cl2NO2+H的MS计算值：378，实测值：378。
步骤C.1-苄基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18Cl2NO2+H的MS计算值：350，实测值：350。
步骤D.2-苄基-4，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到1.5g(25％-四步)小标题化合物。C18H16Cl2NO+H的MS计算值：332，实测值：332。
步骤E.2-苄基-4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4，6-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(4,5mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C19H18Cl2N+H的MS计算值：330，实测值：330。
步骤F.4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例20中步骤F的方法，利用2-苄基-4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12Cl2N+H的MS计算值：240，实测值：240。
步骤G.N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤G的方法，利用4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H20Cl2NO2+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤H.N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.9mmol)制备小标题化合物，得到0.33g(22％-4步)小标题化合物。C17H22Cl2NO2+H的MS计算值：342，实测值：342。
步骤I.4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H14Cl2N+H的MS计算值：242，实测值：242。
实施例29
5-乙氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700491
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
在0℃下，将BBr3(0.3mL，0.30mmol，1M的CH2Cl2溶液)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例3，步骤A)(46mg，0.15mmol)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应溶液用H2O淬灭并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18ClNO3+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将溴乙烷(17mL，0.23mmol)和K2CO3(105mg，0.75mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(44mg，0.15mmol)在CH3CN(1.5mL)的溶液中。将反应物在70℃下搅拌过夜，用H2O和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22ClNO3+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤C.5-乙氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.15mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，4.09(m，2H)，3.68(m，1H)，3.31(m.2H)，2.99(m，3H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C14H18ClNO+H的MS计算值：252，实测值：252。
实施例30
5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700501
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将NBS(70mg，0.4mmol)加入N-甲基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.1g，0.36mmol)在CH3CN(3.6mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。用H2O和EtOAc稀释反应物并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液以得到120mg(94％)小标题化合物。C16H20BrNO3+H的MS计算值：342，实测值：342。
步骤B.5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-ci吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.29(s，1H)，6.93(s，1H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3,28(m，2H)，2.98(m，1H)，2.83(m，2H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16BrNO+H的MS计算值：282，实测值：282。
实施例31
5-羟基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700511
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例29中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(0.09mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18BrNO3+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤B.5-羟基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.09mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H14BrNO+H的MS计算值：268，实测值：268。
实施例32
5-甲氧基-6-(2-噻吩基)-8-甲基-1，2，3，3a，8.8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700521
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-(2-噻吩基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将噻吩-2-硼酸(44mg，0.34mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、K2CO3(71mg，0.51mmol)和H2O(0.17mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(60mg，0.17mmol)在二烷(3mL)的溶液中并在100℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAC和H2O稀释，并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液。经硅胶柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脱来纯化粗产物。C20H25NO3S+H的MS计算值：358，实测值：358。
步骤B.5-甲氧基-6-(2-噻吩基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-(2-噻吩基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7,41(s，1H)，7.10(t，1H)，6.97(s，1H)，3.88(s，3H)，3.66(m，1H)，3.31(m，2H)，3.00(m，1H)，2.88(m，2H)，2.45(m，1H)，1.29(d，3H)ppm.C17H19NOS+H的MS计算值：286，实测值：286。
实施例33
5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将CuCN(68mg，0.85mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例30，步骤A)(60mg，0.17mmol)在DMF(1.7mL)的溶液中，并在100℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAC和H2O稀释，并经过Extrelut柱过滤。用EtOAc洗涤柱子并浓缩滤液。经硅胶柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脱来纯化粗产物。C17H20N2O3+H的MS计算值：301，实测值：301。
步骤B.5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.17mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.44(s，1H)，7.04(s，1H)，3.88(s，3H)，3.65(m，1H)，3.23(m，2H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.40(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C14H16N2O+H的MS计算值：229，实测值：229。
实施例34
4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700531
步骤A.3-溴-4，5-二甲氧基-1-二氢茚酮(方案3)
通过实施例1中步骤A的方法，利用4，5-二甲氧基-1-二氢茚酮(26.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11BrO3+H的MS计算值：271，实测值：271。
步骤B.4，5-二甲氧基-茚-1-酮
通过实施例1中步骤B的方法，利用3-溴-4，5-二甲氧基-1-二氢茚酮(26.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10O3+H的MS计算值：191，实测值：191。
步骤C.2-苄基-4，5-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例1中步骤C的方法，利用4，5-二甲氧基-茚-1-酮(26.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，使用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到4.2g(50％-3步)小标题化合物。C20H21NO3+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤D.2-苄基-4，5-二甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4，5-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(13.0mmol)制备小标题化合物。粗产物经硅胶柱，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱来纯化，得到定量收率的小标题化合物。C21H23NO2+H的MS计算值：322，实测值：322。
步骤E.4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-4，5-二甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(13,0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C14H19NO2+H的MS计算值：234，实测值：234。
步骤F.N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
通过实施例2中步骤A的方法，利用4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(13.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C17H23NO4+H的MS计算值：306，实测值：306。
步骤G.4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.03mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3,21(m，1H)，2.84(m，3H)，2.40(m，1H)，1,19(d，3H)ppm.C14H19NO2+H的MS计算值：234，实测值：234。
实施例35
4，5-二甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700551
步骤A.N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案3)
通过实施例3中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例34，步骤F)(0.58mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C17H22ClNO4+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤B.5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯.
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.12mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)，2.84(m，3H)，2.40(m，1H)，1.19(d，3H)ppm.C14H18ClNO2+H的MS计算值：268，实测值：268。
实施例36
4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700552
步骤A.3-溴-5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮(方案3)
通过实施例1中步骤A的方法，利用5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮(52.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H11BrO3+H的MS计算值：271，实测值：271。
步骤B.5，6-二甲氧基-茚-1-酮
通过实施例1中步骤B的方法，利用3-溴-5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮(52.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10O3+H的MS计算值：191，实测值：191。
步骤C.2-苄基-5，6-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例1中步骤C的方法，利用5，6-二甲氧基-茚-1-酮(52.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C20H21NO3+H的MS计算值：324，实测值：324。
步骤D.2-苄基-5，6-二甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5，6-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3.1mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，以定量的收率得到小标题化合物。C21H23NO2+H的MS计算值：322，实测值：322。
步骤E.5，6-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5，6-二甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(3.1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C14H19NO2+H的MS计算值：234，实测值：234。
步骤F.N-叔丁基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
通过实施例20中步骤G的方法，利用5，6-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(3.1mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C19H27NO4+H的MS计算值：334，实测值：334。
步骤G.4，5-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.15mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ6.92(s，1H)，6.80(s，1H)，3,72(m，7H)，3.55(m，1H)，3.21(m，4H)，2.65(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C14H19NO2+H的MS计算值：234，实测值：234。
实施例37
5-甲氧基-6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700571
步骤A.2-苄基-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇(方案1)
将NaBH4(0.27g，6.8mmol)加入2-苄基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例1，步骤C)(1,0g，3.4mmol)在MeOH(17mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液通过旋转蒸发来浓缩并将残余物溶于EtOAc中。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机溶液，经MgSO4干燥，并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21NO2+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤B.2-苄基-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将InCl3(0.38g，1.7mmol)和氯二苯基硅烷(1.3mL，6.8mmol)加入2-苄基-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇(3.4mmol)在DCE(17mL)的溶液中，并在60℃下搅拌过夜。用H2O、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H21NO+H的MS计算值：280，实测值：280。
步骤C.5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(3.4mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H15NO+H的MS计算值：190，实测值：190。
步骤D.N-乙基氨基甲酸酯-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例2中步骤A的方法，利用5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(3.4mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C15H19NO3+H的MS计算值：262，实测值：262。
步骤E.N-乙基氨基甲酸酯-5-甲氧基-6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤A的方法，利用N-乙基氨基甲酸酯-5-甲氧基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(0.19mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18ClNO3+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤F.5-甲氧基-6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.19mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7,17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(m，1H)，3.00(m，5H)，2.60(m，2H)ppm.C12H14ClNO+H的MS计算值：224，实测值：224。
实施例38
4，6-二氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700581
步骤A.N-乙基氨基甲酸-4，6-二氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将NCS(63mg，0.47mmol)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(43mg，0.16mmol)在DCE(1mL)的溶液中，并将反应溶液在70℃下搅拌3小时。反应物用H2O淬灭并将溶液经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C16H19Cl2NO3+H的MS计算值：344，实测值：344。
步骤B.4，6-二氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，6-二氯-5-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.16mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ7,28(s，1H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.29(m，2H)，2.84(m，3H)，2.60(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H15Cl2NO+H的MS计算值：272，实测值：272。
实施例39
5-环丙基甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700591
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
在0℃下，将BBr3(1.1mL，1.0M的二氯甲烷溶液)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例2，步骤A)(0.31g，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中，并搅拌过夜。通过滴加水(2mL)来淬灭过量的BBr3，并用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C15H19NO3+H的MS计算值：262，实测值：262。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-环丙基甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将(溴甲基)环丙烷(13mg，0.09mmol)和K2CO3(24mg，0.17mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(23mg，0.09mmol)在CH3CN的溶液中，并在80℃搅拌过夜。将反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C19H25NO3+H的MS计算值：316，实测值：316。
步骤C.N-乙基氨基甲酸-5-环丙基甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将NCS(38mg，0.28mmol)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-环丙基甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(89mg，0.28mmol)在DCE(2mL)的溶液中，并将反应溶液在70℃下搅拌3小时。将反应物用H2O淬灭并经过Extrelut柱过滤溶液。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到小标题化合物。C19H24ClNO3+H的MS计算值：350，实测值：350。
步骤D.5-环丙基甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯.
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-环丙基甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.32mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ7,14(s，1H)，6.9(s，1H)，3.88(d，2H)，3.24(m，3H)，2.84(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(m，4H)，0.58(d，2H)，0.32(d，2H)ppm.C16H20ClNO+H的MS计算值：278，实测值：278。
实施例40
5-三氟甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700601
步骤A.3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用3-(三氟甲基)苯甲醛(12.5mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H11F3O3+H的MS计算值：261，实测值：261。
步骤B.1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(12.5.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到3.5g(72％-两步)小标题化合物。C21H22F3NO3+H的MS计算值：394，实测值：394。
步骤C.1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C19H18F3NO3+H的MS计算值：366，实测值：366。
步骤D.2-苄基-5-三氟甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(8.9mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用15-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.50g(16％-两步)小标题化合物。C19H16F3NO2+H的MS计算值：348，实测值：348。
步骤E.2-苄基-5-三氟甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-5-三氟甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(0.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到小标题化合物。C20H18F3NO+H的MS计算值：346，实测值：346。
步骤F.5-三氟甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-三氟甲氧基-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(0.5mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.19(m，3H)，3.65(m，1H)，3.28(m，2H)，2.83(m，3H)，2.45(m，1H)，1，25(d，3H)ppm.C13H14F3NO+H的MS计算值：258，实测值：258。
实施例41
4，5-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700621
步骤A.3-(2，3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯
通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(29.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H10Cl2O2+H的MS计算值：245，实测值：245。
步骤B.1-苄基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(2，3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(29.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-70％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到5.3g(49％-两步)小标题化合物。C20H22Cl2NO2+H的MS计算值：378，实测值：378。
步骤C.1-苄基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(14.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H18Cl2NO2+H的MS计算值：350，实测值：350。
步骤D.2-苄基-4，5-二氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(14.0mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C18H16Cl2NO+H的MS计算值：332，实测值：332。
步骤E.2-苄基-4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例1中步骤D的方法，利用2-苄基-4，5-二氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(14.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到1.7g(35％-三步)小标题化合物。C19H18Cl2N+H的MS计算值：330，实测值：330。
步骤F.4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚
通过实施例20中步骤F的方法，利用2-苄基-4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.9mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C12H12Cl2N+H的MS计算值：240，实测值：240。
步骤G.N-乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例2中步骤A的方法，利用4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚(4.9mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.32g(21％-两步)小标题化合物。C15H15Cl2NO2+H的MS计算值：312，实测值：312。
步骤H.N-乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(1.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.10g(32％)小标题化合物。C15H17Cl2NO2+H的MS计算值：314，实测值：314。
步骤I.4，5-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.06mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.46(d，1H)，7.16(d，1H)，3.76(m，1H)，3.36(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，1.23(d，3H)ppm.C12H13Cl2N+H的MS计算值：242，实测值：242。
实施例42
6-氯-7-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.3-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(方案3)
通过实施例13中步骤A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(34.0mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C10H8ClFO2+H的MS计算值：215，实测值：215。
步骤B.1-苄基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
通过实施例1中步骤C的方法，利用3-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(34.0mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-45％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到6.3g(53％-两步)小标题化合物。C19H19ClFNO2+H的MS计算值：348，实测值：348。
步骤C.1-苄基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸
通过实施例13中步骤C的方法，利用1-苄基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18,1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H17ClFNO2+H的MS计算值：334，实测值：334。
步骤D.2-苄基-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例13中步骤D的方法，利用1-苄基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.1mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-50％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物。C18H15ClFNO+H的MS计算值：316，实测值：316。
步骤E.6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例20中步骤F的方法，利用2-苄基-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(2,1mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C11H9ClFNO+H的MS计算值：226，实测值：226。
步骤F.N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐
通过实施例2中步骤A的方法，利用6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(2.2mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-55％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C14H13ClFNO3+H的MS计算值：298，实测值：298。
步骤G.N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例2中步骤A的方法，利用4，5-二氯-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(1.5mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用10-55％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到0.43g(66％-两步)小标题化合物。C15H15ClFNO2+H的MS计算值：296，实测值：296。
步骤H.N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐
通过实施例20中步骤H的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-亚甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0,2mmol)制备小标题化合物。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C15H17ClFNO2+H的MS计算值：298，实测值：298。
步骤I.6-氯-7-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚盐(0.06mmol)制备标题化合物。将部分粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1HNMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.30(d，1H)，7.19(d，1H)，3.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，1H)，1.33(d，3H)ppm.C12H13ClFN+H的MS计算值：226，实测值：226。
实施例43
5-苄氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700661
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
在0℃下，将BBr3的CH2Cl2溶液(1.1mL，1.1mmol，1M)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(100mg，0.36mmol)。将反应混合物从0℃至室温下搅拌过夜并用H2O淬灭。通过Extrelut柱过滤溶液，用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H19NO3+H的MS计算值：262，实测值：262。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-苄氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将苄基溴(15uL，0.12mmol)和K2CO3(70mg，0.5mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(26mg，0.1mmol)在CH3CN(2mL)的溶液中。将得到的混合物在80℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过旋转蒸发进行浓缩并转入H2O(2.5mL)中。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到小标题化合物，不经过进一步地纯化直接使用该化合物。C22H25NO3+H的MS计算值：352，实测值：352。
步骤C.5-苄氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-苄氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H21NO+H的MS计算值：280，实测值：280。
实施例44
5-(2-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例43中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(0.1mmol)和2-氟苄基溴制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FNO3+H的MS计算值：370，实测值：370。
步骤B.5-(2-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H20FNO+H的MS计算值：298，实测值：298。
实施例45
5-(3-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700672
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例43中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(0.1mmol)和3-氟苄基溴来制备小标题化合物，不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FNO3+H的MS计算值：370，实测值：370。
步骤B.5-(3-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H20FNO+H的MS计算值：298，实测值：298。
实施例46
5-(4-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700681
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
通过实施例43中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(0.1mmol)和4-氟苄基溴来制备小标题化合物，不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C22H24FNO3+H的MS计算值：370，实测值：370。
步骤B.5-(4-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟苄氧基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C19H20FNO+H的MS计算值：298，实测值：298。
实施例47
5-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.-5-三氟甲磺酸-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯酯N-乙基氨基甲酸盐(方案1)
在0℃下，将吡啶(0.9mL，1.08mmol)和三氟甲磺酸酐(0.12mL，0.72mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例43，步骤A)(94mg，0.36mmol)在CH2Cl2(4mL)的溶液中。将反应溶液从0℃至室温搅拌2小时，然后用CH2Cl2稀释。用HCl水溶液(1M)、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤粗产物。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩以得到52mg(58％)小标题化合物，C16H18F3NO5S+H的MS计算值：394，实测值：394。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将2，6-二氟苯基硼酸(41mg，0.26mmol)、Pd(dppf)(5mg)和Et3N(0,2mL)加入-5-三氟甲磺酸-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯酯N-乙基氨基甲酸盐(52mg，0.13mmol)在DME(2.6mL)的溶液中，并在90℃下搅拌过夜。将溶液冷却至室温，在CH2Cl2和H2O之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接使用该化合物。C21H21F2NO2+H的MS计算值：358，实测值：358。
步骤C.5-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2，6-二氟苯基)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C18H17F2N+H的MS计算值：286，实测值：286。
实施例48
5-甲氧基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700701
步骤A.2-苄基-5-甲氧基-8-亚乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(方案1)
将溴化乙基三苯基鏻(0.6g，1.6mmol)和叔丁醇钾(0.18g，1.6mmol)加入2-苄基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例1，步骤C)(0.32g，1.1mmol)在无水醚(2.2mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤。用醚(10mL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到定量收率的小标题化合物。C21H23NO+H的MS计算值：306，实测值：306。
步骤B.5-甲氧基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
将甲酸铵(0.3g)和钯(在活性炭上占10重量％，0.3g)加入2-苄基-5-甲氧基-8-亚乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(0.34g，1.1mmol)在MeOH(5mL)的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，然后经硅藻土过滤。用MeOH(20mL)洗涤硅藻土，并浓缩滤液。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO300MHz)δ7.05(d，1H)，6.75(m，2H)，3.69(s，3H)，3.58(m，1H)，3.28(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，3H)，2.31(m，1H)，2.05(m，1H)，1.28(m，1H)，1.05(t，3H)ppm.C14H19NO+H的MS计算值：218，实测值：218。
实施例49
5-羟基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.16mL，1.65mmol)加入5-甲氧基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯(来自实施例48，步骤B)(0.24g，1.1mmol)在CH2Cl2(6mL)的溶液中。在室温下将所得的溶液搅拌过夜。用HCl水溶液(20mL，1.0M)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×10mL)萃取产物。合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-35％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到40mg(13％)小标题化合物。C17H23NO3+H的MS计算值：290，实测值：290。
步骤B.5-羟基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羟基-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.07mmol)制备标题化合物。将产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO300MHz)δ6.98(d，1H)，6.59(m，2H)，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3,05(m，4H)，2.45(m，1H)，1.98(m，1H)，1,25(m，1H)，1.05(t，3H)ppm.C13H17NO+H的MS计算值：204，实测值：204。
实施例50
5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
Figure A20058002550700711
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-碘-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(方案1)
将IcI(0.12g，0.72mmol)和CaCO3(72mg，0.72mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(来自实施例2，步骤A)(0.1g，0.36mmol)在MeOH(3.6mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土，并浓缩滤液。将粗品溶于EtOAc，并用亚硫酸氢钠水溶液(5％溶液)和盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥和用盐水处理。粗产物经过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脱，得到0.14g(97％)小标题化合物。C16H20INO3+H的MS计算值：402，实测值：402。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-碘-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
在0℃下，将BBr3(0.7mL，0.7mmol，1M的CH2Cl2溶液)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-碘-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-cj吡咯盐(120mg，0.3mmol)。将反应混合物从0℃至室温搅拌过夜并用H2O淬灭。通过Extrelut柱过滤溶液，用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H18INO3+H的MS计算值：388，实测值：388。
步骤C.N-乙基氨基甲酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将烯丙基溴(52μL，0.6mmol)和DBU(65μL，0.6mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羟基-6-碘-8-乙基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(116mg，0.3mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应溶液用H2O稀释并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脱，得到50mg(39％-两步)小标题化合物。C18H22INO3+H的MS计算值：428，实测值：428。
步骤D.N-乙基氨基甲酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐
将KOAc(40mg，0.36mmol)、nBu4NBr(50mg，0.12mmol)、PPh3(3mg，0.1mmol)和Pd(OAc)2(2mg，6μmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(50mg，0.12mmol)在DMF(1mL)的溶液中，并在100℃下搅拌过夜。将反应溶液用H2O和CH2Cl2稀释，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C18H21NO3+H的MS计算值：300，实测值：300。
步骤E.5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯
通过实施例3中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯盐(0.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C15H170NO+H的MS计算值：228，实测值：228。
实施例51
5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
Figure A20058002550700731
通过实施例1中步骤E的方法，利用2-苄基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例1，步骤C)(2.1mmol)制备标题化合物。粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.48(d，1H)，7.12(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.87(s，3H)，3.72(m，1H)，2.98(m，4H)，2.81(m，1H)ppm.C12H13NO2+H的MS计算值：204，实测值：204。
实施例52
l-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
Figure A20058002550700732
步骤A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(方案1)
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0,18mL，1.9mmol)和DIEA(1.0mL，5.7mmol)加入5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(来自实施例51)(0.38g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将反应物用HCl水溶液(1M)淬灭并用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。不经过进一步的纯化直接得到粗产物。C15H17NO4+H的MS计算值：276，实测值：276。
步骤B.N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐
将NCS(0.25g，1.9mmol)和乙酸(10mL)加入乙基氨基甲酸-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.52g，1.9mmol)在DCE(10mL)的溶液中，并在60℃搅拌过夜。将反应物用HCl水溶液(1M)淬灭并用盐水洗涤。有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到区域异构体的混合物形式的小标题化合物。C15H16ClNO4+H的MS计算值：310，实测值：310。
步骤C.4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例2中步骤B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.32mmol)制备小标题化合物。不经过进一步的纯化直接得到区域异构体的混合物形式的粗产物。C12H12ClNO2+H的MS计算值：238，实测值：238。
步骤D.N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐
通过实施例20中步骤G的方法，利用4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(1.02mmol)制备小标题化合物。将粗产物用柱色谱(SiO2)纯化，使用0-60％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到小标题化合物及其区域异构体，N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐。C17H20ClNO4+H的MS计算值：338，实测值：338。
步骤E.4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.10mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。1H NMR(d6-DMSO 300MHz)δ7.70(d，1H)，7.47(d，1H)，4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65(m，2H)，3.58(m，2H)，3.45(m，1H)ppm.C12H12ClNO2+H的MS计算值：238，实测值：238。
实施例53
5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
Figure A20058002550700751
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D)(0.32mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H12ClNO2+H的MS计算值：238，实测值：238。
实施例54
4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇
Figure A20058002550700752
步骤A.N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(方案1)
将NaBH4(4mg，0.1mmol)加入N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。将反应物在H2O和CH2Cl2之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到非对映体混合物形式的粗产物。C17H22ClNO4+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤B.4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(0.10mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H12ClNO2+H的MS计算值：240，实测值：240。
实施例55
5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇
Figure A20058002550700761
步骤A，N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇盐
将NaBH4(4mg，0.1mmol)加入N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮盐(来自实施例52，步骤D，区域异构体)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室温下搅拌1小时。将反应物在H2O和CH2Cl2之间分配，并经过Extrelut柱过滤。用CH2Cl2洗涤柱子并浓缩滤液。不经过进一步的纯化直接得到非对映体混合物形式的粗产物。C17H22ClNO4+H的MS计算值：340，实测值：340。
步骤B.5-甲氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇
通过实施例20中步骤I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氢-1H-2-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-醇盐(0.10mmol)制备标题化合物。将粗产物用反相液相色谱纯化以得到标题化合物。C12H12ClNO2+H的MS计算值：240，实测值：240。
实施例56
用于本发明所选择的化合物的对映异构体的分离。
使用10mm×250mm Chiral Pak AD-RH手性柱，将下列化合物分离成它们各自的对映异构体。
Figure A20058002550700771
利用以下步骤来评价作为5HT2c受体激动剂的本发明的代表性化合物。测定的结果在表1中显示。
细胞培养
在37℃、5％CO2气氛下，让HEK 293EBNA表达的人5HT2c受体(VSV同工型；Bums等人，NATURE 387：30308，1997)在含有10％透析的FBS、9μg/ml杀稻瘟菌素的DMEM中生长。
钙的流动
将HEK 293EBNA细胞表达的人5HT2c受体(2×104/孔)接种在黑色384-孔胶原涂层的板上，并在37℃、5％CO2/95％空气条件下培养。在除去培养基后，按照生产厂家的说明书，用含有钙3染料(Molecular Device，CA)、2.5mM丙璜舒和0.08％泊洛沙姆(pluronicacid)的HBSS缓冲液(137mM NaCl、5.4mM KCl、5.5mM葡萄糖、20mM Hepes，pH 7.5、2.1mM MgCl2、0.3mM CaCl2、0.02mM MgSO4、3.0mM NaHCO3和0.64mM KH2PO4)将细胞处理60分钟。将溶解在100％DMSO中的化合物稀释到CsCl林格氏缓冲液(58.3mM CsCl、5.4mM KCl、5.5mM葡萄糖、20mM Hepes，pH 7.5、2.1mM MgCl2、1.2mM CaCl2)中，以使得最终的DMSO浓度不超过5％。利用5HT作为诱导钙释放的阳性对照配体，然后在荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Device，CA)上测量产生的荧光。
数据分析
使用Prism 4.0软件，通过非线性最小平方曲线拟合分析所有数据。在FLIPR中钙-诱导的荧光的激动剂刺激适于使用等式Y＝底端值+(顶端值-底端值)/(1+10^((LogEC50-X)))的S形剂量反应，其中X是化合物浓度的对数并且Y是荧光响应值。
表1
Figure A20058002550700791
Figure A20058002550700801
Figure A20058002550700811
Figure A20058002550700821
Figure A20058002550700841
Figure A20058002550700851
Figure A20058002550700861
Figure A20058002550700871

Claims (5)

1.如下的通式化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；并且当m+n＝1时，R1也可以是OR6或OCOR7；
R2、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的碳环或杂环；
R5选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、NR6SO2R7、芳基、杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基，或R4和R5与跟它们连接的环一起形成6至8元的芳环或杂芳环；
R5a是H；或R5和R5a连接在一起形成环丙烷环；
R6选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；和
R7选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、全卤代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基杂芳基；
条件是如果R1、R2、R5和R5a是H，那么R3和/或R4必须是H。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中R1是C1-5烷基、卤素、CF3、芳基、杂芳基或H；R2、R3和R4独立地是C1-5烷基、-O-R6、卤素、CF3、芳基、杂芳基或H，或者R2和R3与跟它们连接的环一起形成5至7元的芳环或杂芳环；R5是C1-5烷基、-OR6或C2-6链烯基；和R6是C1-5烷基或H。
3.如权利要求1中所述的化合物，选自
5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-羟基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并(1，2-c]吡咯；
5-羟基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(4-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-苄氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(2-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
5-(3-氟苄氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6-氯-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
4，5-二甲氧基-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；
4，6-二氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯；和
6-(2，6-二氟苯基)-1，2，3，3a，8，8a-六氢茚并[1，2-c]吡咯。
4.一种药物组合物，其含有至少一种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种在需要调节5-HT2c功能的患者中治疗疾病、病症和/或状况的方法，包括向需要这样治疗的患者给予有效量的至少一种权利要求1的化合物。
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