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CN101146776A - 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂 - Google Patents

治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂 Download PDF

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CN101146776A
CN101146776A CNA2006800096718A CN200680009671A CN101146776A CN 101146776 A CN101146776 A CN 101146776A CN A2006800096718 A CNA2006800096718 A CN A2006800096718A CN 200680009671 A CN200680009671 A CN 200680009671A CN 101146776 A CN101146776 A CN 101146776A
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CNA2006800096718A
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杰里米·D·利特尔
肖米尔·高希
肖恩·哈里森
埃米·E·埃尔德
克里斯泰勒·C·勒努
肯尼思·G·卡森
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Millennium Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明揭示由结构式(I)表示的CRTH2抑制剂。本文提供结构式(I)的变量的涵义。

Description

治疗炎性疾病的PGD2受体拮抗剂
本申请案在35U.S.C.§119(e)下主张2005年2月24日申请的标题为“PGD2 ReceptorAntagonists for the Treatment of Inflammatory Diseases”的美国临时申请案第60/655,927号的优先权，其整体内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
无
背景技术
CRTH2为表达于Th2细胞(Nagata等人，J.Immunol，1999，162，1278-1286)、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞(Hirai等人，J.Exp.Med.，2001，193，255-261)上的G蛋白偶联化学引诱物受体。前列腺素D2(PGD2)为CRTH2的天然配体且为由肥大细胞产生的主要炎性介体。已展示由PGD2激活CRTH2会诱导Th2细胞的迁移和激活(Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261；Gervais等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，982-988)，其又涉及在通过直接或间接诱导效应细胞(诸如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的迁移、激活、引发和存活延长而控制过敏性炎性反应中(Sanz等人，J.Immunol.1998，160，5637-5645；Pope等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001，108，594-601；Teran L M.，Clin.Exp.Allergy1999，29，287-290)。PGD2在启动和维持过敏性炎症中的作用已在哮喘小鼠模型中通过展示因PGD2合酶所导致的活体内PGD2过度产生使气道炎症恶化而得以证实(Fujitani等人，J.Immunol.2002，168，443-449)。
因此，为CRTH2与PGD2之间相互作用的调节剂、优选为抑制剂的化合物将适用于治疗由CRTH2、PGD2、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞介导的疾病和病症。这些疾病包括(但不限于)过敏性病症、哮喘性病症和炎性病症，诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、支气管收缩、特应性皮炎和全身性炎性病症。
现已发现本发明的化合物和其医药上可接受的组合物作为CRTH2与其天然配体PGD2之间相互作用的抑制剂很有效。因此，本发明的化合物和其医药上可接受的组合物适用于治疗炎性病症和/或具有炎性组分的病症。
发明内容
无
附图说明
无
具体实施方式
本发明提供化合物，其为CRTH2的抑制剂且因此适用于治疗炎性病症和/或具有炎性组分的病症。本发明的化合物由式I表示：
或其医药上可接受的盐，其中：
环A为视情况经取代的稠合5-6元芳基或杂芳基环；
Y为>C(RX)-或>N-；
X1为-C(＝O)-、-SO2-、-CONR-、-C(R)2-或-CO2-；
R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：脂肪族基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基；
R2为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中由R2表示的C1-C3烷基视情况经R5取代；
R3为氢、视情况经R6取代的C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或视情况经取代的选自C3-C8环烷基、单环非芳香族杂环基、单环芳基或单环杂芳基的基团；
R4为-[C(R7)2]m-B；或R3和R4可连同介在其间的氮原子一起形成视情况经取代的单环或双环杂芳基或非芳香族杂环基；或
RX和R4可连同介在其间的碳和氮原子一起形成视情况经取代的单环非芳香族含氮杂环基；
R5为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-COOR′或-N(R′)2；
R6为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-N(R′)2、-C(O)R′、-COOR′、C(O)N(R′)2或视情况经取代的选自单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族杂环基的基团；
R7各自独立地为氢、氟或C1-C3烷基；
R、RX或R′各自独立地为氢或C1-C4脂肪族基或N(R′)2为单环非芳香族含氮杂环基；
m为0或1；且
B为-H、-C(R7)3、-C(R7)2-C(R7)3或视情况经取代的选自单环或双环环烷基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基或单环或双环非芳香族杂环基的基团。
在一些实施例中，本发明的化合物包括除如下化合物之外的式(I)化合物：其中X1为-COO-且R1为乙基且环A经如下取代：a)两个OMe，b)两个Me，或c)一个CF3。在一些其它实施例中，本发明的化合物包括那些其中X1不为-COO-的化合物。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括那些以上通常所述的化合物且由本文所公开的类、亚类和种类进一步说明。如本文所使用，除非另有说明，否则将应用以下定义。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)确认。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中。
如本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”意谓直链(即，无支链)或支链经取代或未经取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的烃链或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃(本文也称为“碳环”、“脂环族”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说，合适的脂肪族基包括经取代或未经取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其杂合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另有说明，否则在各种实施例，脂肪族基具有1-20、1-15、1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或1-3个碳原子。
术语“脂环族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”在单独使用或作为较大部分的部分使用时意指具有3到约14个成员的饱和或部分不饱和环脂肪族环系统，其中脂肪族环系统视情况经取代。在一些实施例中，脂环族基包括具有约3到约8个成员的饱和环系统(“环烷基”)。脂环族基包括(不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施例中，环烷基具有3-6个碳。术语“脂环族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”也包括与一个或多个的芳香族或非芳香族环稠合的脂肪族环，诸如十氢萘基或四氢萘基，其中所述基团或连接点是在脂肪族环上。
如本文所使用的术语“烷氧基”或“硫烷基”意指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子与主要碳链连接的如之前所定义的烷基。
术语“卤脂肪族”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意指视情况可经一个或多个卤原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所使用，术语“卤素”或“卤基”意谓F、Cl、Br或I。除非另有说明，否则术语“烷基”、“烯基”和“烷氧基”包括卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基，尤其包括那些具有1-5个氟原子的基团。举例来说，术语“C1-3脂肪族”和“C1-3烷基”在其范围内包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“杂原子”意谓氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如于3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如于吡咯烷基中)或NR+(如于N-经取代吡咯烷基中))中的一个或多个。
术语“芳基”和“芳-”在单独或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的部分使用时意指包含1到3个视情况经取代的芳香族环的C6到C14芳香族部分。优选地，芳基为C6-10芳基。芳基包括(不限于)苯基、萘基和蒽基。如本文所使用的术语“芳基”也包括其中芳香族环与一个或多个杂芳基环、脂环族环或杂环基环稠合的基团，其中所述基团或连接点是在芳香族环上。所述稠环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、啡啶基、四氢萘基、吲哚啉基、啡噁嗪基、苯并二氧己环基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳基环”和“芳香族环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含与烷基共价连接的芳基，其都独立地视情况经取代。优选地，芳烷基为C6-10芳基(C1-6)烷基，包括(不限于)苯甲基、苯乙基和萘甲基。
术语“杂芳基”和“杂芳-”在单独或作为较大部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)的部分使用时意指具有以下各物的基团：5到14个环原子、优选为5、6、9或10个环原子；6、10或14个环阵列共享的π电子；和除碳原子外的1到4个杂原子。术语“杂原子”意指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳香族环与一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环稠合的基团，其中所述基团或连接点是在杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，任何这些术语均包括视情况经取代的环。术语“杂芳烷基”意指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地视情况经取代。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”互换使用且意指饱和或部分不饱和且除碳原子外还具有一个或多个、优选为1到4个如以上所定义的杂原子的稳定3到7元单环杂环部分或7到10元双环杂环部分。术语“氮”当关于杂环的环原子使用时包括经取代氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如于3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如于吡咯烷基中)或+NR(如于N-经取代吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接从而产生稳定结构且任何环原子都可视情况经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧己环基(dioxanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中互换使用且也包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、啡啶基或四氢喹啉基，其中所述基团或连接点是在杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”意指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地视情况经取代。
如本文所使用，术语“部分不饱和”意指环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和部位的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
术语“亚烷基”意指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。一般来说，除非另有说明，否则合适的取代基包括如下对于经取代脂肪族基所述的那些取代基。
亚烷基链的亚甲基单元也可视情况经官能团置换。在一些实施例中，内部亚甲基单元经官能团置换。合适官能团的实例描述于本文的说明书和权利要求书中。
术语“亚芳基”、“亚杂环基”和“亚碳环基”/“亚环烷基”分别意指在分子中经由来自两个环原子的单共价键与分子中的两个其它基团键结的芳基、杂芳基、非芳香族杂环基或碳环基/环烷基环。合适亚芳基的实例包括亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚噻唑基；合适单环亚碳环基的实例包括亚环丙基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基；且合适非芳香族亚杂环基的实例包括亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯烷基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚异噁唑烷基、亚噁唑烷基、亚异噻唑烷基、亚噻唑烷基、亚氧硫杂环戊烷基(oxathiolanylene)、亚二氧戊环基和亚二硫戊环基。举例来说，1，4-亚苯基、2，5-亚噻吩基、1，4-亚环己基和2，5-亚吡咯烷基的结构展示如下：
Figure A20068000967100221
如本文所使用的术语“经取代”意谓所指定的部分的一个或多个氢经置换，只要所述取代产生稳定或化学上可行的化合物即可。稳定的化合物或化学上可行的化合物为当在不存在水份或其它化学上反应性条件的情况下保持在约-80℃到约+40℃的温度下历时至少一周时化学结构大体上不发生改变的化合物，或可使完整性维持足够长的时间以适用于向患者治疗性或预防性投与的化合物。如本文所使用的短语“一个或多个取代基”意指取代基的数目等于1到基于可用键结部位的数目可能的取代基的最大数目，只要符合上述稳定性和化学可行性条件即可。
除非另有说明，否则芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可含有一个或多个取代基且因此可“视情况经取代”。除以上和本文所定义的取代基外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基也包括且通常选自卤素、-R°、-OR°、-SR°、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°C(S)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)2、-NR°NR°CO2R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(S)R°、-O(O)N(R°)2、-C(S)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-OC(O)R°、-C(O)N(OR°)R°、-C(NOR°)R°、-S(O)2R°、-S(O)2OR°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-N(OR°)R°、-C(＝NH)-N(R°)2、-P(O)2R°、-PO(R°)2或-OPO(R°)2，其中R°各自独立出现时选自氢或视情况经取代的选自C1-6脂肪族基、芳基、杂芳基、杂环基或脂环族基的基团，或者尽管还是以上定义，但两个R°独立出现于同一取代基或不同取代基上时连同介在其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的视情况经取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环。
除非另有说明，否则脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族杂环可含有一个或多个取代基且因此可“视情况经取代”。除以上和本文所定义的取代基外，脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的合适取代基选自以上对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的那些取代基且另外包括以下基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中R*各自独立地选自卤素或视情况经取代的C1-6脂肪族基。
除以上和本文所定义的取代基外，非芳香族杂环的氮上的可选取代基也包括且通常选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+为氢或视情况经取代的选自C1-6脂肪族基、芳基、杂芳基、杂环基或脂环族基的基团，或者尽管还是以上定义，但两个R+独立出现于同一取代基或不同取代基上时连同介在其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的视情况经取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环。
如以上所详述，在一些实施例中，两个R°(或R+或本文的说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)独立出现时连同介在其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的视情况经取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或双环。
当两个R°(或R+或本文的说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)独立出现时连同介在其间的原子一起所形成的示范性环包括(但不限于)以下环：a)两个R°(或R+或本文的说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)独立出现时与同一原子结合且连同这一原子一起形成环，例如N(R°)2，其中所出现的这两个R°连同氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉4-基；和b)两个R°(或R+或本文的说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)独立出现时与不同原子结合且连同这两个原子一起形成环，例如其中苯基经所出现的两个OR°取代的
Figure A20068000967100241
所出现的这两个R°连同其所结合的氧原子一起形成含氧稠合6元环：
Figure A20068000967100242
应了解当两个R°(或R+或本文的说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)独立出现时连同介在其间的原子一起可形成多种其它环(例如，还有螺环和桥环)且以上详述的实例不打算构成限制。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还打算包括结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式，例如，各不对称中心的R和S构形、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物处在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还打算包括仅因存在一个或多个富含同位素的原子而不同的化合物。举例来说，除氢经氘或氚置换或碳经富含13C或14C的碳置换外，具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。
3.示范性化合物的说明：
如以上对于式I化合物通常所述，环A为视情况经取代的稠合5-6元芳基或杂芳基环。在一些实施例中，环A为视情况经取代的选自以下基团的基团：
Figure A20068000967100243
或
Figure A20068000967100245
优选地，环A为视情况经取代的稠合苯基。一般来说，合适的环A取代基如描述合适芳基和杂芳基取代基的部分中所提供。优选地，如通常所定义及在以上优选实施例中，环A经n个由R8表示的取代基取代，其中n为0、1、2、3或4，优选为0或1。R8各自独立地为卤基、-OR9、-SR9、-CN、-NO2、-N(R10)2、-N(R10)C(O)R9、-N(R10)CO2R9a、-N(R10)C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-OC(O)R9、-OC(O)N(R10)2、-C(O)R9、-CO2R9、-SO2R9a、-S(O)R9a、-SO2N(R10)2、-N(R10)SO2R9a或视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基的基团，其中R9各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基，R9a各自独立地为视情况经取代的C1-6脂肪族基；且R10各自独立地为氢或C1-6脂肪族基、-CO2R9a、-SO2R9a或-C(O)R9，或N(R10)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。优选地，R8各自独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NO2、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。
如以上对于式I化合物通常所述，Y为>C(RX)-或>N-，其中RX为氢或C1-C4脂肪族基。优选地，Y为>C(RX)-。更优选地，Y为>CH-。
如以上对于式I化合物通常所述，X1为-C(＝O)-、-SO2-、-CONR-、-C(R)2-或-CO2-。优选地，X1为-C(＝O)-。
如以上对于式I化合物通常所述，R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：脂肪族基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基。优选地，R1为视情况经取代的单环或双环芳基或杂芳基。在其它优选实施例中，R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基。在另外其它优选实施例中，R1为视情况经取代的单环非芳香族杂环基或非芳香族碳环基。在优选实施例中，R1为视情况经取代的选自以下基团的单环非芳香族杂环基或非芳香族碳环基：环丙基、环丁基、吖丁啶基、环戊基、吡咯烷基、环己基、环庚基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基。在另外其它优选实施例中，R1为视情况经取代的苯基或吡啶基。在另外其它优选实施例中，R1为视情况经取代的苯基。
一般来说，由R1表示的芳基或杂芳基的可取代芳香族环碳或氮原子的合适取代基如描述芳基或杂芳基的合适取代基的部分中所提供；由R1表示的基团中的非芳香族杂环的可取代环碳或氮原子的合适取代基如描述非芳香族杂环基的合适取代基的部分中所提供；且由R1表示的脂肪族基或碳环基的可取代环碳的合适取代基如描述脂肪族基的合适取代基的部分中所提供。
在一些实施例中，R1经所出现的一个或多个R11取代，其中R11各自独立地为卤基、-OR12、-SR12、-CN、-NO2、-N(R12R13)、-N(R13)C(O)R12、-N(R13)CO2R12a、-N(R13)C(O)N(R12R13)、-C(O)N(R12R13)、-OC(O)R12、-OC(O)N(R12R13)、-C(O)R12、-CO2R12、-SO2R12a、-S(O)R12a、-SO2N(R12R13)、-N(R13)SO2R12a或视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族碳环基的基团，其中R12各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基，R12a各自为视情况经取代的C1-6脂肪族基，且R13各自独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CO2R12a、-SO2R12a或-C(O)R12，或-N(R12R13)为视情况经取代的单环杂芳基或非芳香族杂环基。优选地，R11各自独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NO2、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。更优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。甚至更优选地，R1为由以下结构式表示的苯基：
Figure A20068000967100261
s为0、1、2、3或4，优选为0-2，且更优选为0或1。
或者，R1经T2-V2-T3-M-RY取代，且R1在任何一个或多个可取代环碳原子处进一步视情况经R11取代。
M不存在或为视情况经取代的单环亚芳基、视情况经取代的单环非芳香族亚碳环基或视情况经取代的单环非芳香族亚杂环基。合适亚芳基的实例包括亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚吡唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚噻唑基；合适单环亚碳环基的实例包括亚环丙基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基；且合适非芳香族亚杂环基的实例包括亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吡咯烷基、亚吡唑烷基、亚咪唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚异噁唑烷基、亚噁唑烷基、亚异噻唑烷基、亚噻唑烷基、亚氧硫杂环戊烷基、亚二氧戊环基和亚二硫戊环基。亚苯基、[2，5]亚噻吩基和[2，5]亚呋喃基为优选亚芳基。亚芳基的合适取代基如描述芳基和杂芳基取代基的部分中所提供；且非芳香族亚杂环基和亚碳环基的合适取代基分别如为非芳香族杂环基和脂肪族基提供合适取代基的部分中所述。由M表示的基团中的可取代芳香族环碳和由M表示的非芳香族环中的可取代环碳或环氮原子的优选取代基如以上对于芳基或杂芳基所述。
V2不存在或为-O-、-C(O)-、-N(R19)-、-S-、-S(O)-、-C(O)NR19-、-NR19C(O)-、-S(O)2NR19-、-NR19S(O)2-或-S(O)2-。优选地，V2不存在或为-O-。
RY为-C(O)OR18、-C(O)R18、-OC(O)R18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2R18a、-S(O)2COR18、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、S(O)2OR18、-S(O)OR18、-S(O)R18a、-SR18、-C(O)NR19S(O)2R18a、-CN、-NR19C(O)N(R19)2、-OC(O)N(R19)2、-N(R19)2、-OR18、视情况经取代的非芳香族杂环基或视情况经取代的杂芳基。由RY表示的非芳香族杂环基和杂芳基的合适取代基分别如以下描述杂环基和杂芳基的合适取代基的部分中所提供。优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基。更优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基。
R18各自独立地为氢或C1-6脂肪族基。优选地，R18各自独立地为H或C1-C3烷基。更优选地，R18为-H、甲基或乙基。
R18a各自独立地为C1-6脂肪族基。优选地，R18a各自独立地为H或C1-C3烷基。更优选地，R18a为-H、甲基或乙基。
R19各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R18、-SO2R18或-C(O)R18，或-NR19为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。优选地，R19各自为H或C1-C3烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基。更优选地，R19为-H、甲基或乙基。
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基。R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基。
T2不存在或为C1-10直链亚烷基，且T3为C1-10直链亚烷基，其中T2和T3一起含有不超过10个碳原子，且条件是当M不存在且V2为-O-、-S-、-N(R19)-、-C(O)N(R19)-或-S(O)2N(R19)-且RY为-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-NR19C(O)N(R19)2、-CN、-OH、-SH、-N(R19)2时，T3为C2-10直链亚烷基。T2和T3视情况且独立地在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基。优选地，T2不存在。优选地，T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基。
在一些实施例中，R1为经-T2-V2-T3-M-RY取代的单环芳基或杂芳基且进一步在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。
优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自经-V2-T3-RY取代且各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。
更优选地，R1为由以下结构式表示的苯基：
Figure A20068000967100281
-V2-T3-RY优选地如式I化合物中所指处在X1部分的对位。
在另一替代实施例中，R1经-V3-R22取代且在任何一个或多个可取代碳原子处视情况进一步经R11取代。V3为共价键、-O-、-C(O)-、-N(R13)-、-S-、-S(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)-、-S(O)2NR13-、-NR13S(O)2-或-S(O)2-。优选地，V3为共价键或-O-。R22为视情况经取代的单环或双环非芳香族碳环基或视情况经取代的单环或双环非芳香族杂环基。优选地，R22为视情况经取代的单环非芳香族杂环基。更优选地，R22为视情况经取代的环己基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、异噻唑烷基S，S，二氧化物或哌啶基。甚至更优选地，R22为噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基。由R22表示的非芳香族碳环基和非芳香族杂环基的合适取代基分别如以下对于脂肪族基和非芳香族杂环基所定义。由R22表示的非芳香族碳环的可取代环碳原子或由R22表示的非芳香族杂环基的可取代碳原子处的优选取代基为烷基、卤化物、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-OC(O)R23或-C(O)NR23 2。由R22表示的非芳香族杂环基的可取代环氮原子处的优选取代基为烷基、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qC(O)N(R23)2、-(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CO2R23或-(CH2)qCH(CH3)CO2R23，其中q为1-4的整数，且R23各自独立地为-H、烷基、卤代烷基或羟基烷基。
在一些实施例中，R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基；且由R1表示的单环芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代。优选地，R1为由以下结构式表示的苯基：
Figure A20068000967100291
-V3-R22优选地如式I化合物中所指处在X1部分的对位。
在又一替代实施例中，R1为经取代或未经取代的脂肪族基。优选地，R1为-T2-V2-T3-M-RY。更优选地，R1为-V2-T3-RY。
如以上通常所述，R2为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基。由R2表示的C1-C3烷基视情况经R5取代。优选地，R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基。
如以上通常所述，R3为氢、视情况经R6取代的C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或视情况经取代的选自C3-C8环烷基、单环非芳香族杂环基、单环芳基或单环杂芳基的基团。由R3表示的单环非芳香族杂环基和单环芳基或杂芳基的合适取代基分别如描述芳基或杂环基和非芳香族杂环基的合适取代基的部分中所提供。优选地，R3为C1-C4烷基。
如以上通常所述，R4为-[C(R7)2]m-B或R3和R4可连同介在其间的氮原子一起形成视情况经取代的单环或双环杂芳基或非芳香族杂环基，或RX和R4可连同介在其间的碳和氮原子一起形成视情况经取代的单环非芳香族含氮杂环基。在另一替代实施例中，R4为-(CH2)m-B。
R5为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-COOR′或-N(R′)2。
R6为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-N(R′)2、-C(O)R′、-COOR′、C(O)N(R′)2或视情况经取代的选自单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族杂环基的基团。由R6表示的单环环烷基、单环非芳香族杂环基、单环芳基和单环杂芳基的合适取代基分别如描述脂肪族基、非芳香族杂环基、芳基和杂芳基的合适取代基的部分中所提供。
R7各自独立地为氢、氟或C1-C3烷基。优选地，R7为氢或甲基，更优选为氢。
R、RX或R′各自独立地为氢或C1-C4脂肪族基或N(R′)2为单环非芳香族含氮杂环基。
m为0或1。
B为-H、-C(R7)3、-C(R7)2-C(R7)3、视情况经取代的选自单环或双环环烷基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基或单环或双环非芳香族杂环基的基团。这些基团的合适取代基如描述单环或双环环烷基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基和单环或双环非芳香族杂环基的合适取代基的部分中所提供。由B表示的基团的可取代环碳原子的优选取代基为R14。优选地，B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代。更优选地，B为由以下结构式表示的苯基：
Figure A20068000967100301
t为0、1、2、3或4，优选0-2且更优选0-1。
R14各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R14a、R14b、-T-R14a、-T-R14b、-V-T1Rb、-V-T-R14a、-V1-T-R14a或-V1-T1-R14b。优选地，R14各自独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NO2、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。R14独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NO2、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。
V为-O-、-N(R)、-C(O)N(R)-或-S(O)2N(R)-。
V1为-S(O)2、-C(O)-、-N(R)C(O)-或-N(R)SO2-。
T为视情况经取代的C1-C4亚烷基。由T表示的亚烷基的合适取代基的实例包括卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基。
T1为视情况经取代的C2-C4亚烷基。由T1表示的亚烷基的合适取代基的实例包括卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基。
R14a各自独立地选自-OR15a、-SR15a、-C(O)N(R16)2、-C(O)R15、-CO2R15、-SO2R15a、-S(O)R15a、-SO2N(R16)2、视情况经取代的单环芳基或杂芳基或视情况经取代的单环非芳香族杂环基。由R14a表示的单环芳基或杂芳基和单环非芳香族杂环基的合适取代基分别如以下描述芳基、杂芳基和非芳香族杂环基的合适取代基的部分中所提供。
R14b各自独立地选自卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N(R16)2、-N(R16)C(O)R15、-N(R16)CO2R15a、-N(R16)C(O)N(R16)2、-OC(O)R15、-OC(O)N(R16)2或-N(R16)SO2R15a。
R15各自独立地为氢或C1-6脂肪族基。
R15a各自为C1-6脂肪族基。
R16各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R15a、-SO2R15a或-C(O)R15，或N(R16)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
在一优选实施例中，对式(I)化合物来说，R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基，且Y为>C(RX)-。
在另一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示：
Figure A20068000967100311
结构式(II)和(III)中的变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。优选地，在结构式(II)中，R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基，且Y为>C(RX)-。优选地，在结构式(III)中，R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基。
应了解，某些其它实施例受到关注：
在第一个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)和(III)表示，其中：
R1为在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代的单环或双环芳基或杂芳基。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；且
结构式(II)和(III)中R11和其余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第二个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)和(III)表示，其中：
R1为在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代的视情况经取代的单环或双环芳基或杂芳基。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中R11、R14和其余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第三个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)和(III)表示，其中：
R1为在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代的视情况经取代的单环或双环芳基或杂芳基。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中的m、R11、R14和其余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第四个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-T2-V2-T3-M-RY取代的单环或双环芳基或杂芳基且进一步在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自经-T2-V2-T3-M-RY取代，且其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；且
结构式(II)和(III)中的RY、M、V2、T2、T3、R11和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。M和T2优选为不存在。
在第五个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-T2-V2-T3-M-RY取代的单环或双环芳基或杂芳基且进一步在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自经-T2-V2-T3-M-RY取代，且其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中的RY、M、V2、T2、T3、R11、R14和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。M和T2优选为不存在。
在第六个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-T2-V2-T3-M-RY取代的单环或双环芳基或杂芳基且进一步在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代。优选地，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自经-T2-V2-T3-M-RY取代，且其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R11取代；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中的m、RY、M、V2、T2、T3、R11、R14和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。M和T2优选为不存在。
在第七个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基。由R1表示的芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代；
结构式(II)和(III)中的V3、R11、R22和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第八个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基。由R1表示的芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中的V3、R11、R14、R22和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第九个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基。由R1表示的芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中的m、V3、R11、R14、R22和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第十个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(II)或(III)表示，其中：
R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基。由R1表示的芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
R22为视情况经取代的单环非芳香族杂环基；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且
结构式(II)和(III)中m、V3、R11、R14和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在以上刚描述的第一个到第十个优选实施例中，结构式(II)中的Y优选为>C(RX)-。
在又一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(IV)表示：
Figure A20068000967100351
结构式(IV)中的变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十一个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(IV)表示，其中：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；且
结构式(IV)中的其余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在又一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(V)或(VI)表示：
Figure A20068000967100352
结构式(V)和(VI)中的变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十二个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(V)或(VI)表示，其中：R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C4烷基；R4为-(CH2)m-B；B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；且结构式(V)和(VI)中的m、R14和其余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十三个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(V)或(VI)表示，其中：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基。优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为-H、甲基或乙基；
R18a各自独立地为C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为甲基或乙基；
R19各自为H或烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基。优选地，R19各自独立地为-H、甲基或乙基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基；且
结构式(V)和(VI)中的m、R14和剩余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在又一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VII)表示：
Figure A20068000967100371
结构式(VII)中的变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十四个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VII)表示：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基。优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为-H、甲基或乙基；
R18a各自独立地为C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为甲基或乙基；
R19各自为H或烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基。优选地，R19各自独立地为-H、甲基或乙基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基；且
结构式(V)和(VI)中的剩余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十五个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VII)表示：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；
R18和各R19独立地为-H、甲基或乙基；且
结构式(V)和(VI)中的剩余变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在另一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VIII)或(IX)表示：
结构式(VIII)和(IX)中的变量的涵义和优选涵义如以上对于结构式(I)所述。
在第十六个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VIII)或(IX)表示，其中：R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C4烷基；R4为-(CH2)m-B；R22为视情况经取代的单环非芳香族杂环基；B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；结构式(VIII)和(IX)中的m、R14和剩余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第十七个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VIII)或(IX)表示，其中：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；
R22为视情况经取代的环己基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、异噻唑烷基S，S，二氧化物或哌啶基。优选地，R22为噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其各自视情况在任一可取代碳原子处经以下基团取代：烷基、卤化物、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-OC(O)R23或-C(O)N(R23)2，且其各自视情况在任一可取代氮原子处经以下基团取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qC(O)N(R23)2、-(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CO2R23或-(CH2)qCH(CH3)CO2R23；且
结构式(VIII)和(IX)中的m、q、R14、R23和剩余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第十八个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(VIII)或(IX)表示，其中：
V不存在或为-O-；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；
R4为-(CH2)m-B；
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自在任何一个或多个可取代环碳原子处视情况经R14取代；
R22为视情况经取代的环己基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、异噻唑烷基S，S，二氧化物或哌啶基。优选地，R22为噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其各自视情况在任一可取代碳原子处经以下基团取代：烷基、卤化物、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-OC(O)R23或-C(O)N(R23)2，且其各自视情况在任一可取代氮原子处经以下基团取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qC(O)N(R23)2、-(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CO2R23或-(CH2)qCH(CH3)CO2R23；且
结构式(VIII)和(IX)中的m、q、R14、R23和剩余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在某些优选实施例中，V3不存在。
在另一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(X)表示：
Figure A20068000967100401
其中结构式(X)中的变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。在某些优选实施例中，V3不存在。
在第十九个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(X)表示，其中：
V不存在或为-O-；
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C4烷基；R22为噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其各自视情况在任一可取代碳原子处经以下基团取代：烷基、卤化物、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-OC(O)R23或-C(O)N(R23)2，且其各自氮原子在任一可取代处视情况经以下基团取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qC(O)N(R23)2、-(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CO2R23或-(CH2)qCH(CH3)CO2R23；且结构式(X)中的m、q、R14、R23和剩余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在又一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(XI)表示：
Figure A20068000967100411
其中结构式(XI)中的变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在另一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(XII)表示：
Figure A20068000967100412
其中结构式(XII)中的变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在第二十个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(XII)表示，其中：
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基；
R18a各自独立地为C1-3烷基；
R19各自为H或烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；且
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基；
且结构式(XII)中其余变量的涵义和优选涵义如针对结构式(I)所述。
在第二十一个优选实施例中，本发明的化合物由结构式(XII)表示，其中：
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R14取代；
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基。优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为-H、甲基或乙基；
R18a各自独立地为C1-3烷基。优选地，R18各自独立地为甲基或乙基；
R19各自为H或烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基。优选地，R19各自独立地为-H、甲基或乙基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；且
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基；且
结构式(XII)中的R14和其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。
在另一优选实施例中，本发明的化合物由结构式(XIII)表示：
Figure A20068000967100431
其中V2、T3、RY、R18、R18a和R19如对于结构式(XII)所述。结构式(XIII)中的其余变量的涵义和优选涵义如对于结构式(I)所述。优选地，RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；且R18和各R19独立地为-H、甲基或乙基。
更优选地，在结构式(I)-(XIII)中，R8、R11和R14独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NO2、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。
更优选地，在结构式(IIII)-(XIII)中，R2和C(O)NR3R4为反式。在结构式(I)和(II)中，当Y为>C(RX)-时，R2和C(O)NR3R4优选为反式。
下表1描绘某些示范性式I化合物。
表1式I化合物的实例
Figure A20068000967100432
Figure A20068000967100441
Figure A20068000967100451
Figure A20068000967100481
Figure A20068000967100491
Figure A20068000967100501
Figure A20068000967100511
Figure A20068000967100531
Figure A20068000967100541
Figure A20068000967100561
Figure A20068000967100571
Figure A20068000967100581
Figure A20068000967100591
Figure A20068000967100601
Figure A20068000967100611
Figure A20068000967100621
Figure A20068000967100631
Figure A20068000967100641
Figure A20068000967100651
Figure A20068000967100661
Figure A20068000967100671
4.用途、调配和投药
如以上所讨论，本发明提供适用作CRTH2抑制剂的化合物，且因此本发明的化合物适用于治疗(治疗性或预防性)具有炎性组分的病症和过敏性病状。也可使用本发明的化合物治疗由Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞介导的炎性病症和过敏性病状。
因此，在本发明的另一方面，提供医药上可接受的组合物，其中这些组合物包含任何如本文所述的化合物且视情况包含医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。
也应了解，某些本发明的化合物可以用于治疗的游离形式或(适当时)以其医药上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药上可接受的衍生物包括(但不限于)医药上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐或任何其它向有需要的患者投与后能够直接或间接提供如本文另外所述的化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。
如本文所使用，术语“医药上可接受的盐”意指那些在合理医学判断范围内的盐，其适用于与人类和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏性反应等，且与合理的收益/风险比匹配。医药上可接受的盐在所属领域中为众所周知的。举例来说，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(其以引用的方式并入本文中)中详细描述医药上可接受的盐。本发明的化合物的医药上可接受的盐包括那些源自合适无机和有机酸和碱的盐。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。源自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还展望本文所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。可溶于或可分散于水或油中的产物可通过所述季铵化作用获得。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药上可接受的盐在适当时包括使用诸如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的医药上可接受的组合物另外包含医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂，如本文所使用，所述医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂根据适于所要特定剂型而包括任何或所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开调配医药上可接受的组合物中所使用的多种载剂和其已知制备技术。除非某种常规载剂介质与本发明的化合物不相容，诸如通过产生任何不希望的生物效应或者以有害方式与医药上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用涵盖在本发明的范围内。可充当医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人类血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据配方设计师的判断，组合物中也可存在着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
另一方面，提供治疗炎性疾病或具有炎性组分的疾病的方法，其包含向有需要的个体投与有效量的化合物或其医药组合物。本发明的化合物和组合物为CRTH2的抑制剂，且因此无意受任何特定理论的限制，所述化合物和组合物尤其适用于治疗或减轻疾病、病状或病症的严重性，其中在这一疾病、病状或病症中牵涉CRTH2、PGD2(包括DP活性)、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞中的一个或多个被激活。当特定疾病、病状或病症中牵涉CRTH2、PGD2(包括DP活性)、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞中的一个或多个被激活时，这一疾病、病状或病症也可称为“CRTH2介导的疾病”或病征。因此，另一方面，本发明提供治疗或减轻疾病、病状或病症的严重性的方法，其中在这一病状中牵涉CRTH2、PGD2(包括DP活性)、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞中的一个或多个被激活。
在某些本发明的实施例中，化合物或医药上可接受的组合物的“有效量”为有效治疗炎性疾病或具有炎性组分的疾病的量。在其它实施例中，化合物的“有效量”为抑制PGD2与其受体CRTH2结合且从而抑制个体体内一个或多个由所述结合介导的过程(例如，前炎性介体的释放)的量。化合物的“有效量”可实现所要治疗性和/或预防性效应，诸如导致预防或减轻与炎性疾病或由CRTH2、PGD2(包括DP活性)、Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中的一个或多个介导的疾病相关的症状的量。
在一实施例中，炎性疾病为过敏性病状。相信所公开的化合物、医药组合物和方法尤其有效的过敏性病状的实例包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD恶化或过敏性哮喘。其它过敏性病状包括全身过敏或过敏反应、药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素过敏)、昆虫刺螫过敏和诸如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和荨麻疹的皮肤病。
相信所公开的化合物、医药组合物和方法尤其有效的具有炎性组分的疾病的实例包括骨关节炎、炎性肠病[例如，溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、肠炎、与血清阴性关节病相关的肠病、微观性或胶原性结肠炎、嗜酸性肠胃炎或直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后导致的囊炎]和皮肤病[例如，牛皮癣、红斑、搔痒症和痤疮]。
许多自体免疫疾病也具有炎性组分。实例包括多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年发作糖尿病、肾小球性肾炎和其它肾炎、自体免疫甲状腺炎、贝切特氏病(Behcet′s disease)和移植排斥(包括同种异体移植排斥或移植物对宿主排斥症)。相信这些病症的炎性组分至少部分是由CRTH2介导。
以再灌注为特征的疾病具有相信至少部分由CRTH2介导的炎性组分。实例包括中风、心脏缺血等。所公开的化合物和组合物也可用于治疗这些病症。
其它具有相信由CRTH2介导的炎性组分的疾病和病状包括乳房炎(乳腺)、阴道炎、胆囊炎、胆管炎或胆管周炎(胆管和肝的周围组织)、慢性支气管炎、慢性窦炎、导致间质性纤维化的肺的慢性炎性疾病(诸如间质性肺病(ILD)，例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎相关的ILD或其它自体免疫病状)、过敏性肺炎、胶原病和结节病。其它具有适用于根据本文所公开的方法治疗的炎性组分的疾病或病状包括血管炎(例如，坏死性、皮肤性和过敏性血管炎)、脊椎关节病、硬皮病、动脉粥样硬化、再狭窄和肌炎(包括多肌炎、皮肌炎)、胰腺炎和胰岛素依赖性糖尿病。
在优选实施例中，本发明提供治疗哮喘的方法，其包含向有需要的个体投与有效量的通式I化合物(和如本文所述的其子集)。
根据本发明的方法，可使用有效治疗炎性疾病或过敏性病状的任何量和任何投药途径来投与化合物和组合物。所需的确切量将视个体的类型、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药剂、投药模式等而随个体变化。就投药的简便性和剂量的均一性而言，本发明的化合物优选以剂量单位形式调配。如本文所使用的表达“剂量单位形式”意指适用于待治疗的患者的药剂的物理上离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的总每日用量应由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或有机体的具体有效剂量应视多种因素而定，这些因素包括所治疗的病症和病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；投药时间、投药途径和所使用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域内众所周知的类似因素。如本文所使用的术语“患者”意谓动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的医药上可接受的组合物可经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、呈经口或鼻用喷雾等向人类和其它动物投与，这取决于所治疗的感染的严重性。在某些实施例中，本发明的化合物可一天一次或一次以上每天以每千克个体体重约0.01mg到约50mg且优选为约1mg到约25mg的剂量经口或非经肠投与以获得所要治疗效果。
经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域普遍使用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P和等张氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯。另外，可注射物的制备中可使用诸如油酸的脂肪酸。
可注射调配物可(例如)通过经细菌滞留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的杀菌剂来杀菌，所述杀菌剂可在使用之前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明的化合物的效应，通常希望减缓皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶解性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，溶解速率又可视晶体大小和结晶形式而定。或者，通过将非经肠投与的化合物形式溶解或悬浮于油性媒剂中来实现所述化合物的延迟吸收。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射缓释形式。视化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质而定，可对化合物释放的速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。缓释型可注射调配物还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与在周围温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中熔化且释放活性化合物的合适无刺激性赋形剂或载剂(诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。可用诸如肠溶衣和医药调配领域众所周知的其它包衣的包衣和外壳制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。其可视情况含有乳浊剂且也可为仅在或优先在肠道的某部分视情况以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中，也可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物也可与一种或一种以上如上所述的赋形剂一起呈微胶囊形式。可用诸如肠溶衣、控释包衣和医药调配领域众所周知的其它包衣的包衣和外壳制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如同正常实施一样，这些剂型也可包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。其可视情况含有遮光剂且也可为仅在或优先在肠道的某一部分中视情况以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药上可接受的载剂和任何必需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖具有提供化合物至身体的受控递送额外优点的经皮贴片的用途。这些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
也应了解，本发明的化合物和医药上可接受的组合物可用于组合疗法中，即，化合物和医药上可接受的组合物可与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序同时投与、在其之前或之后投与。组合方案中所使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和欲实现的所需治疗效果。也应了解，对同一病症来说，所使用的疗法可能实现所需效果(例如，本发明化合物可与另一用于治疗相同病症的药剂同时投与)，或其可能实现不同效果(例如，控制任何不利效果)。如本文所用，通常经投与以治疗或预防特定疾病或病状的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
举例来说，本发明的化合物也可与一种或多种额外治疗剂组合投与，诸如茶碱、β-肾上腺素能支气管扩张药、皮质类固醇、抗组胺药、抗过敏剂、免疫抑制剂(例如，环孢菌素A、FK-506、强的松(prednisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone))、激素(例如，促肾上腺皮质激素(ACTH))、细胞激素(例如，干扰素(例如，IFNβ-1a、IFNδ-1b))等。
本发明的组合物中所存在的额外治疗剂的量应不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常投与的量。优选地，本发明所揭示组合物中额外治疗剂的量应在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中正常所存在量的约50％到100％范围内。
也可将本发明的化合物或其医药上可接受的组合物并入包覆诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、血管支架和导管的可植入医学器件的组合物中。因此，另一方面，本发明包括用于包覆可植入器件的组合物，其包含以上通常所述的和本文各类和各亚类中的本发明的化合物和适于包覆所述可植入器件的载剂。又一方面，本发明包括被组合物包覆的可植入器件，所述组合物包含以上通常所述的和本文各类和各亚类中的本发明的化合物和适于包覆所述可植入器件的载剂。
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者体内的CRTH2活性，这一方法包含向患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物样品与之接触。如本文所使用的术语“生物样品”包括(不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活检物质；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中CRTH2活性的抑制适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。这些目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物检定。
实验程序
概述。涉及空气敏感性试剂的所有反应都在氮气氛下执行。除非另有说明，否则试剂按供应商的原样使用。1H NMR数据是使用配备有Bruker B-ACS60自动取样器的Bruker UltraShield300MHz/54mm仪器或Varian300MHz仪器记录。中间体和最终化合物通过快速色谱法使用以下仪器中的一个纯化：1.配备有Quad1泵模组和Quad12/25滤芯模组的Biotage4-通道Quad UV Flash Collector。2.配备有Quad3泵模组和Quad3滤芯模组的Biotage12-通道Quad UV Flash Collector。3.ISCO组合快速色谱仪。LC/MS谱是使用配备有Gilson215液体样品处理系统(Gilson215Liquid Handler)的MicroMassPlatform LC(Phenomenx C18柱，5微米，50×4.6mm)获得。标准LC/MS条件如下：
A(水)％ 95.0 HP1100LC泵梯度时间表
B(乙腈)％ 5.0
乙酸铵％ 0.1 梯度时间表含有如下4个条目：
流速(ml/min) 2.500
停止时间(min) 3.8 时间 A％ B％ C％ D％ 流速 压力
最小压力(巴) 0 0.00 95.0 5.0 0.0 0.0 2.500 400
最大压力(巴) 400 2.00 0.0 100.0 0.0 0.0 2.500 400
左烘箱温度(℃) 10.0 3.00 0.0 100.0 0.0 0.0 2.500 400
右烘箱温度(℃) 10.0 3.05 95.0 5.0 0.0 0.0 2.000 400
除非另有说明，否则LC-MS数据是使用“乙酸铵标准物”法获得。合成(±)-顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯流程1
在氩气氛下，向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入(2-硝基-苯基)-乙酸(10.0g，55.0mmol)和甲醇(70mL)。在室温下，通过加料漏斗向所得黄色溶液中逐滴加入亚硫酰氯(12.1mL，166mmol)(注意：反应高度放热)。将所得反应混合物在室温下搅拌12-18小时且在真空下浓缩以提供13.3g呈橙色油状物的粗(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯。将这一物质直接用于随后的反应中。
在氩气氛下，向具有磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中装入粗(2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(7.23g，37.0mmol)、碳酸钾(46.1g，33.3mmol)、18-冠醚-6(0.650g)和碘化钾(0.650g)。向烧瓶中加入乙腈(80mL)且将混合物在70℃下加热1小时。向反应中加入氯丙酮(3.50mL，44.0mmol)且将反应在70℃下在氩下搅拌18-20小时。将反应冷却到室温且通过硅藻土垫过滤。将所得滤液在真空下浓缩以提供9.64g粗物质。通过快速色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)纯化以产生4.74g2-(2-硝基-苯基)-4-氧代-戊酸甲酯(51％)。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入2-(2-硝基-苯基)-4-氧代-戊酸甲酯(4.74g，19.1mmol)和无水乙醇(50mL)。向反应中加入10％钯/碳(0.948g，20重量％)且将反应在室温下在氢气气氛(气球)下搅拌18-20小时。将反应通过硅藻土垫过滤且将硅藻土垫用温乙醇洗涤。将组合滤液在真空下浓缩以提供米黄色固体。将这一物质通过Isco快速系统(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化以产生2.64g呈白色固体的顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(68％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d)，1.95(1H，dd)，2.10-2.18(1H，m)，3.34-3.46(1H，m)，3.74(3H，s)，3.94(1H，dd)，6.51(1H，dd)，6.60-6.67(1H，m)，6.94-7.03(2H，m)。MS m/z：206(M+1)。
一般程序A
流程2
Figure A20068000967100751
(±)-反式-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(6)
在氩气氛下，向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于二氯甲烷(8.00mL)中的顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(556mg，2.71mmol)。向反应中加入4-三氟甲基-苯甲酰氯(0.61mL，4.07mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.20mL，6.89mmol)。将反应在室温下搅拌18-20小时。将反应转移到含有饱和碳酸氢钠溶液(15mL)的分液漏斗中，然后用二氯甲烷(15mL)稀释且剧烈振荡。将所得有机层分离，用盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供橙色残余物(1.359g)。将残余物通过快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)纯化以产生呈棕褐色固体的顺式-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(990mg，97％)。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于四氢呋喃(10.0mL)中的顺式-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(980mg，2.60mmol)。向反应中加入氢氧化锂(179mg，7.47mmol)于水(10mL)中的溶液，接着加入甲醇(10mL)。在氩气氛下，将反应在室温下搅拌18-20小时。将反应转移到分液漏斗中且通过加入1N盐酸将pH值调整到2。将混合物用乙酸乙酯(3×35mL)萃取且将组合萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以产生呈米黄色固体的2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(顺式与反式异构体的混合物)(912mg，97％)。在未经纯化的情况下将混合物用于随后的反应。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于无水吡啶(25.0mL)中的2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(886mg，2.44mmol)。向反应中加入N-乙基-对氯苯胺(0.410mL，2.95mmol)，接着加入EDCI(833mg，4.34mmol)。将反应在室温下在氩气氛下搅拌18-20小时。将反应倾入水/盐水的1∶1混合物(50mL)中且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将组合萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供棕色残余物。将残余物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化以产生(±)-反式-2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(39％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(d，3H)，1.12(t，3H)，1.64-1.74(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.77-3.90(m，2H)，5.03-5.14(m，1H)，6.35-6.41(m，1H)，6.74-6.84(m，2H)，6.89-6.95(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)。MS m/z：501(M+1)。
一般程序B
流程3
Figure A20068000967100771
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-乙基-酰胺(7)
在氩气氛下在室温下，向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于二氯甲烷(100mL)中的顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(5.42g，26mmol)。向反应中加入N，N-二异丙基乙胺(11.8mL，68mmol)，接着加入对甲氧苯甲酰氯(6.31g，37mmol)。将反应在室温下搅拌18-20小时且倾入饱和碳酸氢钠(1000mL)中，用二氯甲烷(50mL)稀释且剧烈振荡。将所得有机层分离，用盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供油性残余物。将乙醚(50mL)加入到残余物中且通过抽吸过滤收集所得白色固体以提供顺式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(6.94g，78％)。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于无水四氢呋喃(70mL)中的顺式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(3.00g，8.8mmol)。向反应中加入氢氧化锂(423mg，18mmol)于水(24mL)中的溶液，接着加入甲醇(24mL)。将反应在室温下在氩气氛下搅拌18-20小时。将反应转移到分液漏斗中并通过加入1N盐酸将pH值调整到2。将混合物用乙酸乙酯(3×35mL)萃取且将组合萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩且将乙醚(50mL)加入到所得残余物中。通过抽吸过滤收集沉淀固体以提供呈顺式与反式异构体的混合物的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(2.71g，95％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.22(d，3H)，1.63(ddd，1H)，2.94(ddd，1H)，3.76(s，3H)，3.89(dd，1H)，4.83-4.91(m，1H)，6.51(d，1H)，6.72-6.76(m，2H)，6.95(ddd，1H)，7.11(ddd，1H)，7.26-7.35(m，3H)。MS m/z＝326(M+1)。
将1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(2.00g，6.15mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL)中。加入1滴二甲基甲酰胺，接着加入乙二酰氯(1.56g，1.07mL，12.3mmol)。在搅拌时悬浮液变为均质的。2小时后，将黄色溶液在减压下浓缩且与甲苯共沸。向所得酸性氯化物(120mg，349mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(451μL，0.349mmol)，接着加入乙基-苯甲基-胺(71mg，77μL，0.523mmol)。将混合物在室温下振荡整夜。完成后，将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠(水溶液)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供粗酰胺。通过硅胶色谱法(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供纯(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-乙基-酰胺(53mg，34％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(d，3H)，1.13(t，3H)，1.74(ddd，1H)，2.52(ddd，1H)，3.62-3.92(m，8H)，5.03-5.13(m，1H)，6.44(d，1H)，6.72-6.84(m，4H)，6.86-6.92(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.43-7.54(m，4H)。MS m/z：443(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺(1)
根据一般程序B，用乙基-(4-三氟甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.15(t，3H)，1.71-1.79(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.69-4.00(m，6H)，5.06-5.12(m，1H)，6.47(d，1H)，6.74-6.91(m，5H)，7.41(d，2H)，7.51(d，2H)，7.77(d，2H)。MSm/z：497(M+)。
(±)-反式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯·苯基)-乙基-酰胺(2)
根据一般程序A，用4-甲氧基苯基乙酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度：99/1到98/2)纯化以产生(±)-反式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(24％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.13(t，3H)，1.40-1.50(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.75(q，2H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，4.98-5.10(m，1H)，6.70(d，1H)，6.90(d，2H)，7.00-7.23(m，5H)，7.30(m，2H)，7.45(d，2H)。MS m/z：477/479(M+1)。
(±)-反式-2-甲基-1-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(3)
根据一般程序A，用嘧啶-5-羰基氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-2-甲基-1-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。通过使嘧啶-5-甲酸与乙二酰氯和二甲基甲酰胺在二氯甲烷中反应来制备嘧啶-5-羰基氯。将粗2-甲基-1-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过硅胶色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生(±)-反式-2-甲基-1-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(44％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.18(m，6H)，1.65-1.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.80(q，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.40(d，1H)，6.70(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.20(d，2H)，7.50(d，2H)，8.85(s，2H)，9.15(s，1H)。MS m/z：435/437(M+1)。
(±)-反式-4-{乙基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯(4)
根据一般程序B，用4-乙基氨基-苯甲酸甲酯替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-4-{乙基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯。将粗4-{乙基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-4-{乙基-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.19(t，3H)，1.72-1.81(m，1H)，2.52-2.61(m，1H)，3.71-3.78(m，4H)，3.89-3.93(m，2H)，3.97(s，3H)，5.06-5.12(m，1H)，6.60(d，1H)，6.75-6.90(m，5H)，7.36(d，2H)，7.51(d，2H)，7.87(d，2H)。MS m/z：487(M+)，459。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉·4-甲酸(4-氯-苯甲基)-乙基-酰胺(5)
根据一般程序B，用N-乙基-4-氯苯甲基胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯甲基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3，旋转异构体混合物)δ：1.07-1.28(m，6H)，1.83(ddd，0.4H)，2.03(ddd，0.6H)，2.42-2.64(m，1H)，3.39-3.52(m，2H)，3.75(s，3H)，4.07-4.28(m，1H)，4.50-4.72(m，2H)，4.99-5.20(m，1H)，6.49-7.53(m，12H)。MS m/z：381(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢·喹啉-4-甲酸苯甲基酰胺(8)
根据一般程序B，用苯甲基胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基酰胺。将粗产物分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(d，3H)，1.81(ddd，1H)，2.75-2.86(m，1H)，3.70-3.78(m，4H)，4.34-4.40(m，2H)，4.79-4.88(m，1H)，5.85-5.94(m，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.75(d，1H)，6.97-7.16(m，5H)，7.18-7.24(m，5H)。MS m/z＝415(M+1)。
(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(9)和(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(10)
将(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(585mg，1.30mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)中。加入碳酸钾(1.5g)，接着加入乙基-4-溴丁酸酯(2.53g，1.9mL，13mmol)。将反应温到90℃且在氮下搅拌整夜。完成后，将反应冷却到室温。将溶剂层倾析且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中。将反应烧瓶中的残余固体用乙酸乙酯洗涤且将洗涤物与滤液乙酸乙酯溶液组合。将组合乙酸乙酯层用水(3×)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供粗产物。归因于在烷基化条件下外消旋化，粗物质为顺式与反式异构体的混合物。将混合物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化以提供呈泡沫状的纯(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(88％)和纯(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯。反式异构体的数据：1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.13(t，3H)，1.24(t，3H)，1.73(ddd，1H)，2.01-2.14(m，2H)，2.41-2.59(m，3H)，3.61-4.00(m，5H)，4.06-4.18(m，2H)，5.01-5.14(m，1H)，6.44(d，1H)，6.68-6.84(m，4H)，6.89(dd，1H)，7.16-7.27(m，2H)，7.42-7.51(m，4H)。MS m/z：563(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基-酰胺(11)
根据一般程序B，用乙基-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(+)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(d，3H)，1.13(t，3H)，1.64-1.72(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，3.59-3.69(m，1H)，3.76(s，3H)，3.85-3.97(m，2H)，5.02-5.12(m，1H)，6.49(d，1H)，6.60-6.62(m，1H)，6.75(d，2H)，6.80-6.89(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.64(d，1H)。MS m/z：531(M+1)，533(M+2)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-间甲苯基-酰胺(12)
根据一般程序B，用乙基-间甲苯基-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-间甲苯基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-间甲苯基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-间甲苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.15(t，3H)，1.74-1.82(m，1H)，2.53(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，3.68-3.77(m，4H)，3.85-3.91(m，2H)，5.07-5.13(m，1H)，6.44(d，1H)，6.78-6.93(m，5H)，7.08(bs，2H)，7.22(d，2H)，7.51-7.54(m，2H)。MS m/z：444(M+1)。
(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-乙酸(13)和(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-乙酸(39)
根据合成(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的程序，由(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺制备(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-乙酸。用乙基-2-溴异丁酸酯替换乙基-4-溴丁酸酯。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.12(t，3H)，1.54(s，3H)，1.56(s，3H)，1.67-1.75(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.57-3.73(m，1H)，3.76-3.90(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，6.42(d，1H)，6.73-6.92(m，5H)，7.19-7.28(m，2H)，7.46(d，4H)。顺式：1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.24(t，3H)，1.53(s，3H)，1.55(s，3H)，1.63-1.76(m，1H)，2.47-2.58(m，1H)，3.29-3.34(m，1H)，3.74-3.87(m，1H)，3.97-4.14(m，1H)，6.38(d，1H)，6.56-6.61(m，2H)，6.85-6.96(t，1H)，7.07-7.21(m，5H)，7.32(d，3H)。MS m/z：536(M+1)。
(±)-顺式和(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(14)
在氩气氛下，向圆底烧瓶中装入于无水THF(10.0ml)中的1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。通过注射器向反应中加入六甲基二硅基氨基锂(2.10mL1M THF溶液)。将反应在室温下搅拌30分钟。接着，加入甲基碘(0.44mL，7.1mmol)且将反应在室温下再搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，转移到分液漏斗中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将组合有机层用盐水(1×70mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供含有1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺的呈黄色固体的(±)-顺式与(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺的混合物(309mg)。MS m/z：477(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-异丙基-苯基)-酰胺(15)
根据一般程序B，用乙基-(4-异丙基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-异丙基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-异丙基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-异丙基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.15(t，3H)，1.28(d，6H)，1.72-1.81(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，3.64-3.73(m，1H)，3.75(s，3H)，3.81-3.93(m，2H)，5.04-5.14(m，1H)，6.43(d，1H)，6.69-6.91(m，5H)，7.17(d，2H)，7.32(d，2H)，7.52(d，2H)。MS m/z：471(M+)，472(M+1)。
(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H·喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(16)和(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(19)
将(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸乙酯(520mg，0.923mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中。加入氢氧化锂(77mg，1.8mmol)于水(5mL)中的溶液。加入乙醇直到反应均质。将所得溶液在室温下搅拌整夜。将溶液浓缩以移除乙醇和四氢呋喃。将所得水性混合物用浓盐酸酸化直到pH＝1-2。将异质混合物立刻用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将萃取物组合，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物为顺式与反式异构体的混合物。将一部分粗残余物通过HPLC纯化以提供纯(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸和纯(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸。剩余混合物未经进一步纯化即用于随后的反应中。反式异构体的数据：1H-NMR(CD3OD)δ：0.97(d，3H)，1.12(t，3H)，4.73(ddd，1H)，2.00-2.13(m，2H)，2.47-2.58(m，3H)，3.61-3.99(m，5H)，5.02-5.12(m，1H)，6.44(d，1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.75-6.83(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.42-7.51(m，4H)。MS m/z：535(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-硝基-苯基)-酰胺(17)
根据一般程序B，用乙基-(4-硝基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-硝基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-硝基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-硝基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.15(t，3H)，1.75-1.83(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，3.65-3.77(m，4H)，3.83-3.90(m，2H)，5.05-5.15(m，1H)，6.43(d，1H)，6.74-6.81(m，3H)，6.88-6.91(m，2H)，7.15(d，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.52-7.55(m，2H)。MS m/z：474(M+1)。
(±)-反式-2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(18)
在氮气氛下，向甲醇钠(48mL，24mmol)的0.5M甲醇溶液中加入硝基乙烷(1.7mL，24mmol)于二甲基乙酰胺(18mL)中的溶液。将混合物冷却到5℃后，加入乙酰氯(1.7mL，24mmol)和丙酸乙酯(2.4mL，24mmol)且将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物在真空下浓缩且在水与乙酸乙酯之间分溶。将有机层分离且用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在真空下浓缩以产生橙色油状物(3.7g)。将粗物质通过快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供呈白色晶体的3-甲基-异噁唑-5-甲酸乙酯(900mg，24％)。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于四氢呋喃(2.0mL)中的3-甲基-异噁唑-5-甲酸乙酯(900mg，5.8mmol)。向反应中加入氢氧化钠(465mg，11.6mmol)于水(2mL)中的溶液，接着加入甲醇(4mL)。将反应在氩气氛下在室温下搅拌18-20小时。将反应转移到分液漏斗中且通过加入1N盐酸将pH值调整到2。将混合物用乙酸乙酯(3×35mL)萃取且将组合萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以产生呈白色固体的3-甲基-异噁唑-5-甲酸(660mg，90％)。固体未经纯化即用于下一步反应中。
根据一般程序A，用3-甲基-异噁唑-5-羰基氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。通过使事先形成的3-甲基-异噁唑-5-甲酸与乙二酰氯和二甲基甲酰胺在二氯甲烷中反应来制备3-甲基-异噁唑-5-羰基氯。另外，在酯水解步骤中仅使用1.2当量氢氧化锂。将粗2-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度：99.5/0.5→99/1)纯化以产生(±)-反式-甲基-1-(3-甲基-异噁唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(24％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(t，3H)，1.13(d，3H)，1.40-1.50(m，1H)，2.25(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，3.40-3.52(m，1H)，3.80(q，2H)，4.95-5.10(m，1H)，6.35(d，1H)，6.42(s，1H)，6.70(d，1H)，6.90(t，1H)，7.00(t，1H)，7.10(d，2H)，7.40(d，2H)。MS m/z：438/440(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺(20)
根据一般程序B，用乙基-(4-咪唑-1-基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(d，3H)，1.15(t，3H)，1.73-1.84(m，1H)，2.48-2.64(m，1H)，3.75(bs，4H)，3.84-3.98(m，2H)，5.00-5.15(m，1H)，6.45(d，1H)，6.73-6.89(m，5H)，7.24(bs，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.51(bs，4H)，7.91(bs，1H)。MS m/z：495(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺(21)
根据一般程序B，用4-氯苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，3H)，1.74-1.85(m，1H)，2.87(ddd，1H)，3.73(s，3H)，3.82(dd，1H)，4.83-4.95(m，1H)，6.61-6.67(m，2H)，6.76(d，1H)，6.99-7.13(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，7.25-7.31(m，3H)，7.36-7.43(m，2H)，7.87(s，1H)。MS m/z：435(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基-酰胺(22)
根据一般程序B，用乙基-(4-氯-3-甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.14(t，3H)，1.72-1.80(m，1H)，2.44(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.77(s，3H)，3.79-3.92(m，2H)，5.07-5.13(m，1H)，6.45(d，1H)，6.74-6.83(m，4H)，6.88-6.93(m，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.13(bs，1H)，7.45(d，1H)，7.52(d，2H)。MSm/z：477(M+)。
(±)-反式-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(23)
程序与制备(±)-反式-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺相同。通过HPLC纯化以提供(±)-顺式-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(d，3H)，1.25(t，3H)，1.70-1.80(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.30-3.40(dd，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.90(s，3H)，4.05-4.15(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，6.40(d，1H)，6.50(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(t，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.35(d，2H)，7.70(s，1H)。MS m/z：464/466(M+1)。
(±)-反式-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(24)
根据一般程序A，用3-甲氧基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(24％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.13(t，3H)，1.71-1.80(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.67(s，3H)，3.77-3.93(m，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.44-6.52(d，1H)，6.70-6.74(d，1H)，6.76-6.91(m，3H)，7.06-7.15(m，4H)，7.21(s，1H)，7.41-7.49(d，2H)。MS m/z：463(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺(25)
根据一般程序B，用乙基-(3，4-二氯-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(d，3H)，1.13(t，3H)，1.70-1.79(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.76(s，3H)，3.79-3.92(m，2H)，5.06-5.13(m，1H)，6.47(d，1H)，6.74-6.92(m，5H)，7.13(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.49(d，2H)，7.56(d，1H)。MS m/z：497(M+1)，499(M+3)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸二乙基酰胺(26)
根据一般程序B，用二乙胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸二乙基酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.29(m，9H)，1.97(ddd，1H)，2.51(ddd，1H)，3.38-3.53(m，4H)，4.15(dd，1H)，5.06-5.17(m，1H)，6.49(d，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.82(ddd，1H)，6.90-7.03(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)。MS m/z：381(M+1)。
(±)-反式-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(27)
根据一般程序A，用2-甲氧基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(12％)。MS m/z：463(M+1)。
(±)-顺式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(28)和(±)-反式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(31)
将(±)-顺式与反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的混合物(293mg，0.548mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中。加入羟基苯并三唑(111mg，0.82mmol)和二异丙基乙胺(283mg，382μL，2.19mmol)。向所得反应中加入O-(-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(313mg，0.82mmol)。将反应在室温下搅拌5分钟且加入氯化铵(60mg，1.07mmol)。将反应在室温下搅拌整夜。完成后，将混合物在真空下浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤两次。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗残余物为顺式与反式异构体的混合物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化以提供纯(+)-反式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(86％)以及纯(±)-顺式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。反式异构体的数据：1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.11(t，3H)，1.72(ddd，1H)，2.03-2.13(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.52(ddd，1H)，3.59-3.73(m，1H)，3.77-3.89(m，2H)，3.91-3.97(m，2H)，5.00-5.10(m，1H)，5.47(br s，1H)，5.72(br s，1H)，6.44(d，1H)，6.68-6.82(m，4H)，6.88(dd，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.43-7.50(m，4H)。MS m/z：534(M+1)。
(±)-反式-(3-二乙基氨基-吡唑-1-基)-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-甲酮(29)
根据一般程序B，用N，N-二乙基-1H-吡唑-3-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-(3-二乙基氨基-吡唑-1-基)-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-甲酮。通过HPLC纯化以产生纯(±)-反式-(3-二乙基氨基-吡唑-1-基)-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-甲酮。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.31(m，9H)，2.06(ddd，1H)，2.75-2.86(m，1H)，3.33-3.43(m，4H)，3.74(s，3H)，5.00-5.13(m，2H)，5.96(d，1H)，6.50-6.56(m，1H)，6.67-6.73(m，2H)，6.87(ddd，1H)，6.97(ddd，1H)，7.28(dd，1H)，7.37-7.44(m，2H)，8.05(d，1H)。MS m/z＝447(M+1)。
(±)-反式-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(30)
在氮气氛下，向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于二氯甲烷(4.00mL)中的顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(400mg，1.95mmol)。通过注射器向反应中加入6-氯烟酰氯(480mg，2.73mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.95mL，5.46mmol)。将反应在室温下搅拌18-20小时。将反应转移到含有饱和碳酸氢钠溶液(15mL)的分液漏斗中，然后用二氯甲烷(15mL)稀释且剧烈振荡。将所得有机层分离，用盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供橙色残余物(800mg)。将残余物通过快速色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生呈黄色固体的顺式-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(630mg，94％)。
在0℃下，向顺式-1-(6-氯-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(620mg，1.8mmol)于乙二醇二甲基醚(6.00mL)中的溶液中加入甲醇钠于甲醇(3.3mL，16.2mmol)中的5M溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时。通过加入1N盐酸水溶液将反应混合物酸化到pH1且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以产生1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(190mg，32％)。
向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于无水吡啶(1.5mL)中的1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(190mg，0.58mmol)。向反应中加入N-乙基-对氯苯胺(185mg，1.19mmol)，接着加入EDCI(156mg，0.82mmol)。将反应在室温下在氩气氛下搅拌18-20小时。将反应倾入水中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供黄色油状物(350mg)。将粗物质通过硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化通过接着HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(14％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(d，3H)，1.13(t，3H)，1.65-1.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.80(q，2H)，3.95(s，3H)，5.02-5.10(m，1H)，6.50(d，1H)，6.60(d，1H)，6.75(d，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.50(d，2H)，7.75(d，1H)，8.40(s，1H)。MS m/z：464/466(M+1)。
(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(32)
将(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(1.067g，2.30mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。将溶液冷却到0℃。通过注射器加入三溴化硼(1.15g，0.436mL，4.61mmol)。将反应温到室温且搅拌。在1小时和2小时时再加入两份三溴化硼(各0.220μL)的等分试样。在加入第二份三溴化硼等分试样后，将反应搅拌1小时。完成后，将反应缓慢滴入氢氧化钠水溶液(50mL，6M)中。将所得乳液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将萃取物组合，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化以提供纯(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(91％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.13(t，3H)，1.74(ddd，1H)，2.51(ddd，1H)，3.64-3.90(m，3H)，5.02-5.13(m，1H)，6.43(d，1H)，6.55-6.61(m，2H)，6.77-6.84(m，2H)，6.85-6.93(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)。MS m/z：477(M+1)。
(±)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基·酰胺(33)
步骤1.(±)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸。
将喹啉-4-甲酸(580mg，3.35mmol)溶解于氢氧化钾水溶液(1M，10mL)中。经1.5小时分批加入镍/铝汞齐(3g)。将异质混合物在室温下搅拌48小时。完成后，将反应通过Celite过滤且用乙酸乙酯洗涤。将水层的pH值用浓盐酸调整到4-5。加入固体氯化钠直到水层饱和。将乙酸乙酯层分离。将水相用乙酸乙酯萃取。将萃取物组合，用最少量盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸未经进一步纯化即使用(389mg，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.08(m，1H)，2.22-2.37(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.79(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.69(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.17(d，1H)。MS m/z：178(M+1)。
步骤2.(±)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸。
将1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(305mg，1.89mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中。加入甲氧苯甲酰氯(644mg，3.78mmol)，接着加入二异丙基乙胺(733mg，1.01mL，15.67mmol)。将反应在室温下搅拌7天。将混合物浓缩且在氯仿与氢氧化钠(1M，水溶液)之间分溶。将氯仿萃取物搁在一边。将水相用浓盐酸酸化(pH＝3-4)。然后，将水相用乙酸乙酯萃取(三次)。将组合萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗产物未经进一步纯化即使用。MS m/z：312(M+1)。
步骤3.(±)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。
将1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(约1.47mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入一滴二甲基甲酰胺。加入乙二酰氯(375mg，275μL，2.95mmol)。随后发生剧烈鼓泡，接着起始物质溶解。在室温下搅拌4小时后，将黄色溶液浓缩且与甲苯共沸以移除过量的乙二酰氯。将所得酸性氯化物溶液溶解于二氯甲烷(10mL)中。加入二异丙基乙胺(569mg，768μL，4.41mmol)，接着加入4-氯-N-乙基苯胺(457mg，2.93mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜。将反应倾入乙酸乙酯中且用水和盐水洗涤。将组合有机物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化以提供呈泡沫状的(±)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(193mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(t，3H)，2.06-2.26(m，2H)，3.57-3.70(m，2H)，3.73-3.87(m，5H)，4.02(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.66-6.74(m，2H)，6.84(ddd，1H)，6.93-7.06(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)。MS m/z：449(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-乙基-苯基)-酰胺(34)
根据一般程序B，用乙基-(4-乙基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-乙基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(d，3H)，1.13(t，3H)，1.26(t，3H)，1.76(ddd，1H)，2.52(ddd，1H)，2.69(q，2H)，3.63-3.77(m，4H)，3.80-3.92(m，2H)，5.02-5.13(m，1H)，6.42(d，1H)，6.70-6.91(m，5H)，7.13-7.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)。MS m/z：457(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(35)
根据一般程序B，用N-乙基-5-甲基异噁唑-3-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。将粗产物分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.30(m，6H)，1.84-1.98(m，1H)，2.45(br s，3H)，2.54-2.65(m，1H)，3.64-3.85(m，5H)，4.30(dd，1H)，4.99-5.13(m，1H)，5.96(br s，1H)，6.49(d，1H)，6.70-6.77(m，2H)，6.83(br dd，1H)，6.87-7.03(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)。MS m/z＝434(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲基-苯基-酰胺(36)
根据一般程序B，用N-甲基-苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲基-苯基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲基-苯基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲基-苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.75-1.83(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，3.34(s，3H)，3.77(s，3H)，3.92-3.98(m，1H)，5.07-5.12(m，1H)，6.44(d，1H)，6.75-6.92(m，5H)，7.29-7.39(m，2H)，7.38-7.54(m，5H)。MS m/z：415(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基-酰胺(37)
根据一般程序B，用乙基-(3-氯-4-甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.14(t，3H)，1.74-1.82(m，1H)，2.44(s，3H)，2.49-2.59(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.77(s，3H)，3.80-3.92(m，2H)，5.00-5.15(m，1H)，6.45(d，1H)，6.75-6.84(m，4H)，6.89-6.94(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.53(d，2H)。MS m/z：477(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸酰胺(38)
根据一般程序B，用于二噁烷中的氨替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸酰胺。1H-NMR(CD3OD)δ：1.20(d，3H)，1.81(ddd，1H)，2.78(ddd，1H)，3.77(s，3H)，3.87(dd，1H)，4.90-4.98(m，1H)，6.55(d，1H)，6.74-6.83(m，2H)，6.94(ddd，1H)，7.09(ddd，1H)，7.33(d，1H)，7.36-7.41(m，2H)。MS m/z＝325(M+1)。
(±)-反式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(40)
根据一般程序A，用4-二甲基氨基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(+)-反式-1-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.13(t，3H)，1.71-1.80(m，1H)，2.45-2.56(1H，m)，2.93(s，6H)，3.64-3.93(m，3H)，4.98-5.10(m，1H)，6.50-6.59(m，3H)，6.78-6.90(m，3H)，7.19-7.23(m，2H)，7.41-7.49(m，4H)。MS m/z：476(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(1H-吲哚-4-基)-酰胺(41)
根据一般程序B，用N-乙基-1H-吲哚-4-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(1H-吲哚-4-基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(d，3H)，1.17(t，3H)，1.50-1.60(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78-3.92(m，2H)，5.00-5.14(m，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.59-6.63(m，1H)，6.70-7.10(m，6H)，7.20-7.30(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.52-7.61(m，2H)，9.12(br s，1H)。MS m/z：468(M+1)，469(M+2)。
(±)-反式-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(42)
根据一般程序A，用苯并[b]噻吩-2-羰基氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。通过使硫茚-2-甲酸与乙二酰氯和二甲基甲酰胺在二氯甲烷中反应来制备苯并[b]噻吩-2-羰基氯。将粗1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过硅胶色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，接着通过HPLC纯化以产生(±)-反式-2-甲基-1-(嘧啶-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(34％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.18(m，6H)，1.65-1.75(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.80(q，2H)，5.05-5.15(m，1H)，6.70(d，1H)，6.80-7.00(m，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.45(s，1H)，7.50(d，2H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)。MS m/z：489/491(M+1)。
(±)-反式-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮(43)
根据一般程序B，用1-苯基-哌嗪替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(d，3H)，1.95(ddd，1H)，2.52(ddd，2H)，3.12-3.17(m，4H)，3.69-3.84(m，7H)，4.21(dd，1H)，5.00-5.11(m，1H)，6.56(d，1H)，6.69-6.73(m，2H)，6.82-7.03(m，5H)，7.05-7.17(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)。MS m/z：470(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基-吗啉-4-基-甲酮(44)
根据一般程序B，用吗啉替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基-吗啉-4-基-甲酮。1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(d，3H)，1.96(ddd，1H)，2.49(ddd，1H)，3.56-3.79(m，11H)，4.16(t，1H)，5.02-5.11(m，1H)，6.57(d，1H)，6.71-6.77(m，2H)，6.89(ddd，1H)，6.96-7.08(m，2H)，7.45-7.51(m，2H)。MS m/z：395(M+1)。
(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸(45)
根据合成(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的程序，由(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺制备(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-乙酸。用氯乙酸甲酯替换乙基-4-溴丁酸酯。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.05(t，3H)，1.63(m，1H)，2.40(m，1H)，3.46-3.64(m，1H)，3.74-3.81(m，2H)，4.28(s，2H)，4.98(m，1H)，6.44(d，1H)，6.69-6.89(m，5H)，7.18-7.28(m，2H)，7.40(d，2H)，7.46(d，2H)。MS m/z：507(M+1)。
(±)-顺式-1-[4-(3-氨基甲酰基-3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(46)和(±)-反式-1-[4-(3-氨基甲酰基-3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(75)
根据详细描述(+)-顺式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺和(±)-反式-1-[4-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺的合成的程序制备(+)-顺式-1-[4-(3-氨基甲酰基-3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺和(+)-反式-1-[4-(3-氨基甲酰基-3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。用(±)-顺式与反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸的混合物替换(±)-顺式与反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的混合物。反式异构体的数据：1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.11(t，3H)，1.24(s，6H)，1.71(ddd，1H)，1.96-2.01(m，2H)，2.48-2.59(m，1H)，3.59-3.73(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)，3.93-4.01(m，2H)，5.00-5.12(m，1H)，5.39-5.85(br m，2H)，6.34(d，1H)，6.67-6.92(m，5H)，7.16-7.22(m，2H)，7.41-7.51(m，4H)。MS m/z：562(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-乙基-酰胺(47)
根据一般程序B，用乙基-(4-氨基甲酰基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氨基甲酰基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.14(t，3H)，1.71-1.79(m，1H)，2.49-2.59(m，1H)，3.66-3.76(m，4H)，3.82-3.96(m，2H)，5.03-5.08(m，1H)，6.04-6.12(bs，2H)，6.49(d，1H)，6.74-6.93(m，5H)，7.34(d，2H)，7.49(d，2H)，7.97(d，2H)。MS m/z：472(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-苯基)-乙基-酰胺(48)
根据一般程序B，用乙基-(3-氯-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3-氯-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.15(t，3H)，1.72-1.79(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，3.64-3.73(m，1H)，3.77(s，3H)，3.81-3.94(m，2H)，5.07-5.12(m，1H)，6.46(d，1H)，6.75-6.93(m，5H)，7.16-7.19(m，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.51(d，2H)。MS m/z：463(M+)，465(M+2)。
(±)-反式-2-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(49)
根据一般程序A，用4-三氟甲氧基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-2-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗2-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯)纯化以提供(±)-反式-2-甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(56％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(d，3H)，1.12(t，3H)，1.66-1.77(m，IH)，2.46-2.58(m，1H)，3.60-3.74(m，1H)，3.77-3.90(m，2H)，5.02-5.15(m，1H)，6.37-6.42(m，1H)，6.78-6.85(m，2H)，6.90-6.97(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)。MS m/z：517(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(50)
根据一般程序B，用乙基-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.15(t，3H)，1.68-1.76(m，1H)，2.56-2.64(m，4H)，3.62-3.71(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81-3.96(m，2H)，5.05-5.15(m，1H)，6.46(d，1H)，6.69-6.91(m，6H)，7.32-7.52(m，4H)。MS m/z：511(M+)，512(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-苯基-酰胺(51)
根据一般程序B，用N-乙基苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-苯基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-苯基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.17(t，3H)，1.75-1.83(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，3.77(s，3H)，3.84-3.90(m，2H)，5.07-5.13(m，1H)，6.43(d，1H)，6.74-6.82(m，3H)，6.86-6.94(m，2H)，7.16(d，2H)，7.28(d，2H)，7.52-7.55(m，2H)。MSm/z：430(M+1)。
(±)-顺式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(52)
根据一般程序A，用4-氟-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-顺式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-顺式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(13％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(d，3H)，1.24(t，3H)，1.65-1.77(六重峰，1H)，2.48-2，56(m，1H)，3.28-3.34(dd，1H)，3.73-3.85(六重峰，1H)，3.95-4.07(六重峰，1H)，4.57-4.69(m，1H)，6.35-6.43(d，1H)，6.66-6.71(m，2H)，6.76-6.82(t，2H)，6.85-6.95(t，1H)，7.10-7.24(m，4H)，7.27-7.37(d，2H)。MS m/z：451(M+1)。
rel-(2S，4S)-1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(53)
根据一般程序A，用4-乙基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以提供(+)-反式-1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。
通过制备型手性HPLC由(±)-反式-1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离rel-(2S，4S)-1-(4-乙基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。对映异构体的分析数据与外消旋体一致。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(d，3H)，1.13(t，3H)，1.17(t，3H)，1.67-1.77(m，1H)，2.59(q，2H)，2.49-2.61(m，1H)，3.61-3.75(m，1H)，3.78-3.93(m，2H)，5.04-5.14(m，1H)，6.44-6.50(m，1H)，6.73-6.83(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.41-7.48(m，4H)。MS m/z：461(M+1)。
(±)-顺式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(54)
程序与制备(±)-反式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺相同。通过HPLC进一步纯化以提供(±)-顺式-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(13％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(d，3H)，1.20(t，3H)，1.60(m，1H)，2.25-2.35(d，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.40(s，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.80(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，6.80(m，4H)，7.10(d，2H)，7.30(m，4H)，7.35(d，2H)。MS m/z：477/479(M+1)。
(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(55)和(±)-顺式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸(76)
根据制备(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸的程序，由(±)-反式-(4-羟基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺制备(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丁酸。用5-溴-2，2-二甲基-戊酸乙酯替换乙基-4-溴丁酸酯。获得呈顺式与反式异构体的混合物的粗产物。获得并表征反式异构体。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.12(t，3H)，1.26(s，6H)，1.73(ddd，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.47-2.58(m，1H)，3.57-3.73(m，2H)，3.76-3.90(m，2H)，3.95-4.03(m，2H)，5.02-5.11(m，1H)，6.44(d，1H)，6.67-6.74(m，2H)，6.75-6.83(m，2H)，6.84-6.92(dd，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.41-7.51(m，4H)。MS m/z：563(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-丙基-酰胺(56)
根据一般程序B，用N-丙基-4-氯苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-丙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t，3H)，0.97(d，3H)，1.46-1.62(m，2H)，1.75(ddd，1H)，2.52(ddd，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.69-3.88(m，5H)，5.02-5.12(m，1H)，6.44(m，1H)，6.69-6.94(m，5H)，7.17-7.23(m，2H)，7.42-7.53(m，4H)。MS m/z：477(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺(57)
根据一般程序B，用乙基-(3-氟-4-甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(3-氟-4-甲基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.15(t，3H)，1.76-1.84(m，1H)，2.34(bs，3H)，2.49-2.58(m，1H)，3.63-3.78(m，4H)，3.83-3.92(m，2H)，5.08-5.13(m，1H)，6.45(d，1H)，6.75-6.99(m，6H)，7.27-7.33(m，2H)，7.53(d，2H)。MS m/z：461(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺(58)
根据一般程序B，用N-甲基-对氯-苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-甲基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(d，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，3.31(s，3H)，3.78(s，3H)，3.90-3.95(m，1H)，5.07-5.15(m，1H)，6.47(d，1H)，6.75-6.93(m，5H)，7.24-7.27(m，2H)，7.46-7.54(m，4H)。MS m/z：449(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(59)
根据一般程序A，用4-甲氧基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以提供(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(d，3H)，1.12(t，3H)，1.67-1.79(m，1H)，2.45-2.59(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.76(s，3H)，3.77-3.91(m，2H)，5.01-5.15(m，1H)，6.41-6.47(m，1H)，6.71-6.84(m，4H)，6.85-6.93(m，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.43-7.54(m，4H)。MS m/z：463(M+1)。
rel-(2S，4S)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(60)和rel-(2R，4R)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸(66)
通过制备型手性HPLC由(±)-反式-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸分离rel-(2S，4S)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸和rel-(2R，4R)-4-(4-{4-[(4-氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基}-苯氧基)-丁酸。单一对映异构体的数据(与对映异构体和外消旋体一致)，绝对立体化学尚未知：1H-NMR(CD3OD)δ：0.97(d，3H)，1.12(t，3H)，4.73(ddd，1H)，2.00-2.13(m，2H)，2.47-2.58(m，3H)，3.61-3.99(m，5H)，5.02-5.12(m，1H)，6.44(d，1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.75-6.83(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.42-7.51(m，4H)。MS m/z：535(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-邻甲苯基·酰胺(61)
根据一般程序B，用乙基-邻甲苯基-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-邻甲苯基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-邻甲苯基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-邻甲苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.14(t，3H)，1.75-1.78(m，1H)，2.31(s，3H)，2.47-2.56(m，1H)，3.74-3.77(m，4H)，4.19-4.28(m，2H)，5.10-5.05(m，1H)，6.45(d，1H)，6.68-6.92(m，5H)，7.26-7.40(m，4H)，7.49-7.55(m，2H)。MS m/z：444(M+1)。
(±)-反式-1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(62)
根据一般程序A，用3-氟-4-甲氧基-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(24％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(d，3H)，1.13(t，3H)，1.65-1.71(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.57-3.68(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.84(s，3H)，4.98-5.10(m，1H)，6.42-6.45(d，1H)，6.66-6.69(d，1H)，6.77-6.91(m，3H)，7.17-7.28(m，3H)，7.35(d，1H)，7.44-7.47(d，2H)。MS m/z：481(M+1)。
(±)-反式-2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(63)
在氮气氛下，向具有磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入于二氯甲烷(3.00mL)中的顺式-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(300mg，1.46mmol)。通过注射器向反应中加入异烟酰氯盐酸盐(338mg，1.90mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.02mL，5.84mmol)。将反应在室温下搅拌18-20小时。将反应转移到含有饱和碳酸氢钠溶液(15mL)的分液漏斗中，然后用乙酸乙酯(15mL)稀释且剧烈振荡。将所得有机层分离，用盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供黄色残余物(530mg)。将残余物通过快速色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)纯化以产生呈白色固体的顺式-2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(420mg，93％)。
在10℃下，向N-乙基-4-氯苯胺(650mg，4.18mmol)于无水甲苯中的溶液中缓慢加入三甲基铝于己烷(2.1mL，4.18mmol)中的2M溶液。将反应混合物在室温下搅拌直到气体逸出停止。向第二个圆底烧瓶中装入顺式-2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲酯(370mg，1.19mmol)且加入事先形成的酰胺铝。将所得反应混合物回流20小时。将反应浓缩，在0℃下用1M盐酸水溶液中止反应(放热)，用1M氢氧化钠水溶液碱化，且用乙酸乙酯萃取。将所得有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且过滤。将滤液在真空下浓缩以提供橙色油状物，将其通过快速色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化接着通过HPLC纯化以提供(±)-反式-2-甲基-1-(吡啶-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(11％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.18(m，6H)，1.60-1.70(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.80(q，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.40(d，1H)，6.90(m，2H)，7.00(t，1H)，7.30(m，2H)，7.50(d，2H)，7.60(d，2H)，8.55(d，2H)。MS m/z：434/436(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氰基-苯基)-乙基-酰胺(64)
根据一般程序B，用乙基-(4-氰基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氰基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氰基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氰基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(d，3H)，1.14(t，3H)，1.72-1.82(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，3.66-3.77(m，4H)，3.81-3.97(m，2H)，5.03-5.13(m，1H)，6.48(d，1H)，6.74-6.92(m，5H)，7.39(d，2H)，7.49(d，2H)，7.80(d，2H)。MSm/z：454(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺(65)
根据一般程序B，用乙基-(4-甲氧基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.13(t，3H)，1.73-1.81(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，3.63-3.89(m，9H)，5.05-5.14(m，1H)，6.43(d，1H)，6.74-6.92(m，5H)，6.98(d，2H)，7.18(d，2H)，7.52(d，2H)。MS m/z：459(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-乙基-酰胺(67)
根据一般程序B，用乙基-(3，4-二甲基-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-乙基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(d，3H)，1.15(t，3H)，1.94-2.05(m，1H)，2.32(s，6H)，2.49-2.58(m，1H)，3.66-3.77(m，4H)，3.84-3.92(m，2H)，4.95-5.11(m，1H)，6.43(d，1H)，6.74-7.13(m，6H)，7.43-7.51(m，4H)。MS m/z：457(M+)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-异丁基-酰胺(69)
根据一般程序B，用(4-氯-苯基)-异丁基-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-异丁基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(d，6H)，0.96(d，3H)，1.69-1.84(m，2H)，2.50(ddd，1H)，3.51(dd，1H)，3.66(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.85(dd，1H)，5.02-5.14(m，1H)，6.43(d，1H)，6.70-6.93(m，5H)，7.21-7.26(m，2H)，7.42-7.53(m，4H)。MS m/z＝491(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-对甲苯基·酰胺(70)
根据一般程序B，用乙基-对甲苯基-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-对甲苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(d，3H)，1.13(t，3H)，1.77(ddd，1H)，2.40(s，3H)，2.51(ddd，1H)，3.70(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.81-3.91(m，2H)，5.03-5.15(m，1H)，6.41(d，1H)，6.72-6.83(m，3H)，6.83-6.93(m，2H)，7.11-7.18(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.49-7.56(m，2H)。MS m/z＝443(M+1)。
(±)-顺式-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基·酰胺(71)
程序与制备(±)-反式-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺相同。通过HPLC纯化以得到(±)-顺式-1-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(20％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(d，3H)，1.25(t，3H)，1.70-1.80(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.35-3.45(dd，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.15(m，1H)，4.60-4.75(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.00(t，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.65(dd，1H)，7.70(dd，1H)。MS m/z：489/491(M+1)。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-氟-苯基)-酰胺(72)
根据一般程序B，用乙基-(4-氟-苯基)-胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-氟-苯基)-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-氟-苯基)-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸乙基-(4-氟-苯基)-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.13(t，3H)，1.69-1.78(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，3.58-3.72(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78-3.89(m，2H)，5.03-5.13(m，1H)，6.44(d，1H)，6.73-6.81(m，4H)，6.86-6.91(m，1H)，7.14-7.27(m，4H)，7.49(d，2H)。MS m/z：447(M+)。
rel-(2S，4S)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(73)和rel-(2R，4R)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(74)
通过制备型手性HPLC由(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离rel-(2S，4S)-和rel-(2R，4R)-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。个别对映异构体的分析数据与以上所给出的外消旋体一致。
(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-苯基-酰胺(77)
根据一般程序B，用N-苯甲基-苯胺替换乙基-苯甲基-胺制备(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-苯基-酰胺。将粗1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-苯基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸苯甲基-苯基-酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.76-1.84(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-3.93(m，1H)，4.95(dd，2H)，5.09-5.17(m，1H)，6.47(d，1H)，6.76-6.95(m，5H)，7.06-7.09(m，2H)，7.18-7.27(m，5H)，7.36-7.39(m，3H)，7.54-7.56(m，2H)。MS m/z：491(M+)。
(±)-反式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯·苯基)-乙基-酰胺(78)
根据一般程序A，用4-氟-苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺。将粗1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-1-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(28％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.13(t，3H)，1.71-1.80(m，1H)，2.45-2.56(m，1H)，3.65(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，4.98-5.10(m，1H)，6.37-6.40(d，1H)，6.78-6.83(t，2H)，6.68-6.94(t，3H)，7.19-7.23(t，2H)，7.41-7.49(d，2H)，7.53-7.57(m，2H)。MS m/z：451(M+1)。
(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸(84)
步骤1.(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸乙酯。
在室温下，将2，2-二氟-4-羟基丁酸乙酯(美国专利第4421690号，1983年12月20日)(314mg，1.9mmo1)和三苯基膦(262mg，1.9mmol)溶解于甲苯(10mL)中。将(±)-反式-1-(4-羟基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸(4-氯-苯基)-乙基-酰胺(119mg，0.27mmol)加入到所得混合物中，接着加入偶氮二羧酸二乙酯(323mg，1.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)纯化以提供呈黄色固体的粗(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸乙酯(190mg)。将粗物质直接用于下一步骤中。MS m/z：599(M+1)。
步骤2.(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸。
向(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸乙酯(190mg，0.32mmol)于THF(4.4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(15.2mg，0.63mmol)于水(2mL)中的溶液。向所得混合物中加入甲醇(2mL)且将反应在室温下搅拌18小时。通过加入1N盐酸将反应混合物的pH值调整到2且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将组合有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空下浓缩以产生(±)-反式-4-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯氧基)-2，2-二氟丁酸。1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(d，3H)，1.08(t，3H)，1.61-1.74(m，1H)，2.34-2.56(m，3H)，3.52-3.68(m，1H)，3.72-3.88(m，2H)，4.00-4.14(m，2H)，4.93-5.11(m，1H)，6.42-6.51(m，1H)，6.65-6.82(m，4H)，6.83-6.92(m，1H)，7.16-7.29(m，2H)，7.37-7.50(m，4H)。MS m/z：571(M+1)。
(±)-反式-N-环丙基-N-乙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺(83)
根据一般程序A，用4-甲氧基苯甲酰氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯且用N-乙基环丙胺替换N-乙基-对氯苯胺制备(±)-反式-N-环丙基-N-乙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。通过使用乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠在二氯甲烷中使环丙胺还原氨化来制备N-乙基环丙胺。将粗N-环丙基-N-乙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-N-环丙基-N-乙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-0.95(m，2H)，0.96-1.07(m，2H)，1.17(t，3H)，1.21(d，3H)，1.95-2.07(m，1H)，2.41-2.55(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，3.38-3.64(m，2H)，3.75(s，3H)，4.68-4.82(m，1H)，5.08-5.23(m，1H)，6.44-6.53(m，1H)，6.70-6.84(m，3H)，6.88-7.01(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)。MS m/z：393(M+1)。
(±)-反式-N-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-N-乙基-2-甲基·1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺(82)
根据一般程序A，用环丙烷羰基氯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-N-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-N-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。将粗N-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-N-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺分离为顺式与反式异构体的混合物。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-N-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-N-乙基-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.74(m，1H)，0.79-1.00(m，2H)，0.90(d，3H)，1.07(t，3H)，1.21-1.31(m，1H)，1.46-1.56(m，1H)，1.85-1.98(m，1H)，2.43-2.58(m，1H)，3.55-3.86(m，3H)，4.97-5.09(m，1H)，6.64-6.69(m，1H)，6.93-7.01(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.09-7.16(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)。MS m/z：397(M+1)。
N-乙基-N-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺(81)
根据一般程序B，用N-乙基丙-2-胺替换乙基-苯甲基-胺制备N-乙基-N-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。通过HPLC纯化以产生呈顺式与反式异构体的混合物的N-乙基-N-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-甲酰胺。MS m/z：395(M+1)。
rel-(2S，4S)-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸(80)和rel-(2R，4R)-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸(79)
步骤1.5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯。
将2，2-二甲基-4-戊酸(2g，15.6mmol，1.0eq.)溶解于无水甲醇(40ml)中。将溶液冷却到0℃；缓慢加入三甲基硅烷基重氮甲烷于己烷(11mL，21.8mmol，1.4eq.)中的2M溶液直到反应混合物变为微黄色，这表明反应己完成。将反应混合物浓缩使体积减小以得到呈无色油状物的甲基-2，2-二甲基-4-戊酸酯(2g，91％)。
将甲基-2，2-二甲基-4-戊酸酯(1.0g，7.0mmol，1eq.)溶解于无水二甲基甲酰胺中。将溶液用氮净化，且依次加入4-碘苯甲酸(1.7g，7.0mmol，1eq.)、三乙胺(1.1mL，7.7mmol，1.1eq.)和乙酸钯(79mg，0.35mmol，0.05eq.)。然后在氮下将反应加热到80℃历时18小时。将反应混合物在真空下浓缩以留下黑色油状物，将其在水与乙酸乙酯之间分溶并萃取。将水层分离且将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到暗棕色固体。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇：98/2→96/4梯度)纯化以提供呈浅棕色固体的4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊-1-烯基)-苯甲酸(915mg，50％)。
将4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊-1-烯基)-苯甲酸(900mg，3.4mmol，1eq.)溶解于乙醇(13ml)中，然后加入三乙胺(568μl，4.1mmol，1.2eq.)和钯/碳(90mg，10％Pd/C)。将混合物在氢气氛下搅拌20小时。将反应混合物经硅藻土过滤且用乙醇洗涤。蒸发滤液以产生黄色油状物。将这一油状物溶解于乙酸乙酯中且用1N盐酸水溶液洗涤。移除水层且将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基)-苯甲酸(763mg，85％)。
将4-(4-甲氧基羰基-4-甲基-戊基)-苯甲酸(763mg，2.9mmol，1eq.)溶解于二氯甲烷(9ml)中且将溶液冷却到0℃。加入乙二酰氯于二氯甲烷(2.9mL，5.8mmol，2.0eq.)中的2M溶液，接着加入催化量的二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩以得到呈油状物的酸性氯化物。5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯未经进一步纯化即用于随后的步骤中。
步骤2.(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。
根据一般程序A，用5-[4-(氯羰基)苯基]-2，2-二甲基戊酸甲酯替换4-三氟甲基-苯甲酰氯制备(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。通过硅胶色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化以产生(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯。MS m/z：575(M+1)。
步骤3.(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸。
向(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸甲酯(500mg，0.87mmol)于1∶1THF/甲醇(5.0mL)中的溶液中加入氢氧化钠(69.5mg，1.74mmol)于水(1.0mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下加热18-20小时且浓缩。将所得残余物溶解水(约50mL)于中，冷却到0℃，且使用3N盐酸将溶液酸化。通过抽吸过滤收集所得沉淀物质，用1N盐酸(3×25mL)洗涤且干燥以提供呈顺式与反式异构体的混合物的粗5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸。通过HPLC纯化以产生(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸(23％)。
步骤4.rel-(2S，4，S)-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸和rel-(2R，4R)-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸。
通过制备型手性HPLC由(±)-反式-5-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸分离rel-(2S，4S)-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸和rel-(2R，4R)-(4-{[4-{[(4-氯苯基)(乙基)氨基]羰基}-2-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]羰基}苯基)-2，2-二甲基戊酸。单一对映异构体的数据(与对映异构体和外消旋体一致)，绝对立体化学尚未知：1H-NMR(CD3Cl)δ：0.95(d，3H)，1.12(t，3H)，1.14(s，6H)，1.30-1.43(m，1H)，1.45-1.59(m，4H)，1.67-1.77(m，1H)，2.47-2.63(m，2H)，3.58-3.74(m，1H)，3.76-3.92(m，2H)，5.01-5.16(m，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.70-6.81(m，2H)，6.84-6.94(m，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，7.40-7.52(m，4H)。MS m/z：561(M+1)。
表1中所展示的化合物85-207可通过流程1-3中所陈述的流程和通过一般程序A和B以及本文所述的其它程序制备。仅使用常规实验，所属领域的技术人员将能够识别或能够确定本文所述的本发明的特定实施例的许多等价物。
生物测试
这一放射性配体膜结合检定使用亲近闪烁检测评估化合物抑制[3H]前列腺素D2(PGD2)与稳定表达于HEK-293细胞(表达人类CRTh2受体和α亚单元或异三聚体G蛋白16是由Biosignal Company制备)中的克隆人类CRTH2受体结合的能力。
在执行这一检定之前即刻制备含有50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2和1mMEDTA的结合缓冲液。制备两倍最终检定浓度的微珠/膜溶液且在加入到孔中之前将其储存于冰上，所述溶液包含两倍最终检定浓度的来自经克隆以表达与[3H]PGD2结合的CRTH2受体的HEK-293细胞的膜(购自Biosignal的膜)。制备二十倍最终检定浓度的冷PGD2且在加入到定义非特异性结合(NSB)的孔中之前将其储存于冰上，这一检定使用#3653corning板。
制备于100％DMSO中的10mM储备浓度的化合物且储存于室温下。然后，为各化合物建立10点浓度响应曲线，其以10μM(最终检定浓度)开始。制备四十倍最终检定浓度的化合物，其中9个随后经3倍稀释。
将0.1μl各浓度的化合物加入到384孔板的适当孔中且将2μl冷PGD2加入到定义NSB的孔中。然后，将20μl[3H]PGD2且然后20μl2×微珠/膜溶液加入到各孔中。
使板在室温下培育约2小时，然后在Packard Topcount上使用SPA氚方案计数，每孔1分钟。
测定PGD2(PGD2以KD值或更低使用)与HEK-293细胞膜结合的抑制的百分率，所述检定总以一式两份(n＝1，总计n＝2)进行且展示如下。
化合物1、3、6、7、9、12、13、17-20、22、24-27、30-32、34、36、37、40、42、45、47、48、51、55、56、58、62-65、67、70、72、75、77-78、81-84的Ki<1μM。
化合物2、5、11、15、33、35、50、57、61、76的Ki<10μM。
虽然已参考本发明的优选实施例特定展示且描述本发明，但所属领域的技术人员应了解，在不脱离随附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可对其进行多种形式和细节方面的变化。

Claims (47)

1.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure A2006800096710002C1
或其医药上可接受的盐，其中：
环A为视情况经取代的稠合5-6元芳基或杂芳基环；
Y为＞C(RX)-或＞N-；
X1为-C(＝O)-、-SO2-、-CONR-、-C(R)2-或-CO2-；
R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：脂肪族基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基；
R2为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C6环烷基，其中所述由R2表示的C1-C3烷基视情况经R5取代；
R3为氢、视情况经R6取代的C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或视情况经取代的选自C3-C8环烷基、单环非芳香族杂环基、单环芳基或单环杂芳基的基团；
R4为-[C(R7)2]m-B；或R3和R4可连同介在其间的氮原子一起形成视情况经取代的单环或双环杂芳基或非芳香族杂环基；或
RX和R4可连同介在其间的碳和氮原子一起形成视情况经取代的单环非芳香族含氮杂环基；
R5为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-COOR′或-N(R′)2；
R6为-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-N(R′)2、-C(O)R′、-COOR′、C(O)N(R′)2或视情况经取代的选自单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族杂环基的基团；
R7各自独立地为氢、氟或C1-C3烷基；
R、RX或R′各自独立地为氢或C1-C4脂肪族基或N(R′)2为单环非芳香族含氮杂环基；
m为0或1；且
B为-H、-C(R7)3、-C(R7)2-C(R7)3或视情况经取代的选自单环或双环环烷基、单环或双环芳基、单环或双环杂芳基或单环或双环非芳香族杂环基的基团，只要式(I)化合物不为那些其中X1为-COO-且R1为乙基且环A经a)两个OMe、
b)两个Me、或c)一个CF3取代的化合物即可。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为视情况经取代的选自以下基团的基团：单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环非芳香族杂环基或单环或双环非芳香族碳环基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y为＞C(RX)-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710003C1
或其医药上可接受的盐，其中：
n为0或1-4的整数；
R8各自独立地为卤基、-OR9、-SR9、-CN、-NO2、-N(R10)2、-N(R10)C(O)R9、-N(R10)CO2R9a、-N(R10)C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-OC(O)R9、-OC(O)N(R10)2、-C(O)R9、-CO2R9、-SO2R9a、-S(O)R9a、-SO2N(R10)2、-N(R10)SO2R9a或视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族杂环基的基团；
R9各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基；
R9a各自独立地为视情况经取代的C1-6脂肪族基；且
R10各自独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CO2R9a、-SO2R9a或-C(O)R9，或N(R10)2
为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710004C1
或其医药上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R1为视情况经取代的单环或双环芳基或杂芳基，其视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R11取代；
R11各自独立地为卤基、-OR12、-SR12、-CN、-NO2、-N(R12R13)、-N(R13)C(O)R12、-N(R13)CO2R12a、-N(R13)C(O)N(R12R13)、-C(O)N(R12R13)、-OC(O)R12、-OC(O)N(R12R13)、-C(O)R12、-CO2R12、-SO2R12a、-S(O)R12a、-SO2N(R12R13)、-N(R13)SO2R12a、视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族基的基团；
R12各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基；
R12a各自为视情况经取代的C1-6脂肪族基；且
R13各自独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CO2R12a、-SO2R12a或-C(O)R12，或-N(R12R13)为单环杂芳基或非芳香族杂环基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
B为单环芳基或杂芳基、或单环环烷基，其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R14取代；且
R14各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R14a、R14b、-T-R14a、-T-R14b、-V-T1-Rb、-V-T-R14a、-V1-T-R14a或-V1-T1-R14b；
V为-O-、-N(R)、-C(O)N(R)-或-S(O)2N(R)-；
V1为-S(O)2、-C(O)-、-N(R)C(O)-或-N(R)SO2-；
T为视情况经取代的C1-C4亚烷基；
T1为视情况经取代的C2-C4亚烷基；
R14a各自独立地选自-OR15a、-SR15a、-C(O)N(R16)2、-C(O)R15、-CO2R15、-SO2R15a、-S(O)R15a、-SO2N(R16)2、视情况经取代的单环芳基或杂芳基或视情况经取代的单环非芳香族杂环基；
R14b各自独立地选自卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N(R16)2、-N(R16)C(O)R15、-N(R16)CO2R15a、-N(R16)C(O)N(R16)2、-OC(O)R15、-OC(O)N(R16)2或-N(R16)SO2R15a；
R15各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R15a各自为C1-6脂肪族基；且
R16各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R15a、-SO2R15a或-C(O)R15，或N(R16)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；且
R4为-(CH2)m-B。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R11取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中-C(O)NR3R4和-R2相对于彼此为反式。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710005C1
或其医药上可接受的盐，其中s和t独立地为0、1、2、3或4。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R8、R11和R14在存在时独立地为卤基、CO2R12、CONR12R13、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺、C1-3羟基烷基或C1-3氨基烷基。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R1为经T2-V2-T3-M-RY取代的单环芳基或杂芳基且进一步视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R11取代；
R11各自独立地为卤基、-OR12、-SR12、-CN、-NO2、-N(R12R13)、-N(R13)C(O)R12、-N(R13)CO2R12a、-N(R13)C(O)N(R12R13)、-C(O)N(R12R13)、-OC(O)R12、-OC(O)N(R12R13)、-C(O)R12、-CO2R12、-SO2R12a、-S(O)R12a、-SO2N(R12R13)、-N(R13)SO2R12a、视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族基的基团；
R12各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基；
R12a各自为视情况经取代的C1-6脂肪族基；且
R13各自独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CO2R12a、-SO2R12a或-C(O)R12，或-N(R12R13)为单环杂芳基或非芳香族杂环基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)R18、-OC(O)R18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、NR19C(O)OR18a、-S(O)2R18a、-S(O)2COR18、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、S(O)2OR18、-S(O)OR18、-S(O)R18a、-SR18、-C(O)NR19S(O)2R18a、-CN、-NR19C(O)N(R19)2、-OC(O)N(R19)2、-N(R19)2、-OR18、视情况经取代的非芳香族杂环基或视情况经取代的杂芳基；
M不存在或为视情况经取代的单环亚芳基、视情况经取代的单环非芳香族亚碳环基或视情况经取代的单环非芳香族亚杂环基；
V2不存在或为-O-、-C(O)-、-N(R19)-、-S-、-S(O)-、-C(O)NR19-、-NR19C(O)-、-S(O)2NR19-、-NR19S(O)2-或-S(O)2-；
T2不存在或为C1-10直链亚烷基；
T3为C1-10直链亚烷基；条件是当M不存在且V2为-O-、-S-、-N(R19)-、-C(O)N(R19)-或-S(O)2N(R19)-且RY为-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-NR19C(O)N(R19)2、-CN、-OH、-SH、-N(R19)2时，T3为C2-10直链亚烷基；
其中T2和T3一起含有不超过10个碳原子，且其中T2和T3视情况且独立地在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
R18各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R18a各自独立地为C1-6脂肪族基；且
R19各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R18、-SO2R18或-C(O)R18，或-NR19为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中T2和M不存在。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中：
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R14取代；
R14各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R14a、R14b、-T-R14a、-T-R14b、-V-T-R14a、-V-T1-R14b、-V1-T-R14a或-V1-T1-R14b；
V为-O-、-N(R)、-C(O)N(R)-或-S(O)2N(R)-；
V1为-S(O)2、-C(O)-、-N(R)C(O)-或-N(R)SO2-；
T为视情况经取代的C1-C4亚烷基；
T1为视情况经取代的C2-C4亚烷基；
R14a各自独立地选自-OR15a、-SR15a、-C(O)N(R16)2、-CO2R15、-SO2R15a、-S(O)R15a、-SO2N(R16)2、视情况经取代的单环芳香族基或视情况经取代的单环非芳香族杂环基；
R14b各自独立地选自卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N(R16)2、-N(R16)C(O)R15、-N(R16)CO2R15a或-N(R16)C(O)N(R16)2、-OC(O)R15、-OC(O)N(R16)2或-N(R16)SO2R15a；
R15各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R15a各自为C1-6脂肪族基；且
R16各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R15a、-SO2R15a或-C(O)R15，或N(R16)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；且
R4为-(CH2)m-B。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吗啉基或苯并哌嗪基，其各自经-V2-T3-RY取代且其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R11取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710008C1
或其医药上可接受的盐，其中s为0、1、2、3或4。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中-C(O)NR3R4和-R2相对于彼此为反式。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或其医药上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中：
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基；
R18a各自独立地为C1-3烷基；
R19各自为H或烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基(dioxanyl)、二氧戊环基(dioxolanyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；且
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710009C1
或其医药上可接受的盐，其中t为0、1、2、3或4。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中：
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；且
R18和各个R19独立地为-H、甲基或乙基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R8、R11和R14在存在时，独立地为卤基、CO2R12、CONR12R13、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺。
25.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R1为经-V3-R22取代的单环芳基或杂芳基，其中所述由R1表示的芳基或杂芳基视情况进一步在任何一个或多个可取代碳原子处经R11取代；
V3为共价键、-O-、-C(O)-、-N(R13)-、-S-、-S(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)-、-S(O)2NR13-、-NR13S(O)2-或-S(O)2-；
R11各自独立地为卤基、-OR12、-SR12、-CN、-NO2、-N(R12R13)、-N(R13)C(O)R12、-N(R13)CO2R12a、-N(R13)C(O)N(R12R13)、-C(O)N(R12R13)、-OC(O)R12、-OC(O)N(R12R13)、-C(O)R12、-CO2R12、-SO2R12a、-S(O)R12a、-SO2N(R12R13)、-N(R13)SO2R12a或视情况经取代的选自C1-8脂肪族基、单环芳基、单环杂芳基或单环非芳香族基的基团；
R12各自独立地为氢或视情况经取代的C1-6脂肪族基；
R12a各自为视情况经取代的C1-6脂肪族基；且
R13各自独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CO2R12a、-SO2R12a或-C(O)R12，或-N(R12R13)为视情况经取代的单环杂芳基或非芳香族杂环基；且
R22为视情况经取代的单环或双环非芳香族碳环基或视情况经取代的单环或双环非芳香族杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中：
B为单环芳基或杂芳基或单环环烷基，其各自视情况在任何一个或多个可取代环碳原子处经R14取代；
R14各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R14a、R14b、-T-R14a、-T-R14b、-V-T-R14a、-V-T1-R14b、-V1-T-R14a或-V1-T1-R14b；
V为-O-、-N(R)、-C(O)N(R)-或-S(O)2N(R)-；
V1为-S(O)2、-C(O)-、-N(R)C(O)-或-N(R)SO2-；
T为视情况经取代的C1-C4亚烷基；
T1为视情况经取代的C2-C4亚烷基；
R14a各自独立地选自-OR15a、-SR15a、-C(O)N(R16)2、-CO2R15、-SO2R15a、-S(O)R15a、-SO2N(R16)2、视情况经取代的单环芳基或杂芳基或视情况经取代的单环非芳香族杂环基；
R14b各自独立地选自卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N(R16)2、-N(R16)C(O)R15、-N(R16)CO2R15a、-N(R16)C(O)N(R16)2、-OC(O)R15、-OC(O)N(R16)2或-N(R16)SO2R15a；
R15各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R15a各自为C1-6脂肪族基；且
R16各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R15a、-SO2R15a或-C(O)R15，或N(R16)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中：
R2为C1-C2烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C4烷基；且
R4为-(CH2)m-B。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R22为视情况经取代的单环非芳香族杂环基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710011C1
或其医药上可接受的盐，其中s为0、1、2、3或4。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中-C(O)NR3R4和-R2相对于彼此为反式。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R22为视情况经取代的环己基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、异噻唑烷基S，S，二氧化物或哌啶基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710011C2
或其医药上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中V3不存在。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R22为噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基，其各自视情况在任一可取代碳原子处经以下基团取代：烷基、卤化物、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-OC(O)R23或-C(O)N(R23)2，且其各自视情况在任一可取代氮原子处经以下基团取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、-C(O)OR23、-C(O)R23、-(CH2)qCO2H、-(CH2)qC(O)N(R23)2、-(CH2)qCH(CH3)CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CON(R23)2、-(CH2)qC(CH3)2CO2R23或-(CH2)qCH(CH3)CO2R23；
q为1-4的整数；且
R23各自独立地为-H、烷基、卤代烷基或羟基烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710012C1
或其医药上可接受的盐，其中t为0、1、2、3或4。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R8、R11和R14在存在时独立地为卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-CN、胺、C1-3烷基胺、C1-3二烷基胺。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为T2-V2-T3-M-RY；
RY为-C(O)OR18、-C(O)R18、-OC(O)R18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2R18a、-S(O)2COR18、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、S(O)2OR18、-S(O)OR18、-S(O)R18a、-SR18、-C(O)NR19S(O)2R18a、-CN、-NR19C(O)N(R19)2、-OC(O)N(R19)2、-N(R19)2、-OR18、视情况经取代的非芳香族杂环基或视情况经取代的杂芳基；
M不存在或为视情况经取代的单环亚芳基、视情况经取代的单环非芳香族亚碳环基或视情况经取代的单环非芳香族亚杂环基；
V2不存在或为-O-、-C(O)-、-N(R19)-、-S-、-S(O)-、-C(O)NR19-、-NR19C(O)-、-S(O)2NR19-、-NR19S(O)2-或-S(O)2-；
T2不存在或为C1-10直链亚烷基；
T3为C1-10直链亚烷基；条件是当M不存在且V2为-O-、-S-、-N(R19)-、-C(O)N(R19)-或-S(O)2N(R19)-且  RY为-NR19S(O)2R18a、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-NR19C(O)N(R19)2、-CN、-OH、-SH、-N(R19)2时，T3为C2-10直链亚烷基；
其中T2和T3一起含有不超过10个碳原子，且其中T2和T3视情况且独立地在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
R18各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R18a各自独立地为C1-6脂肪族基；且
R19各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R18、-SO2R18或-C(O)R18，或-NR19为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710013C1
或其医药上接受的盐。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710014C1
或其医药上接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中：
V2为共价键或-O-；
T3为C1-6直链亚烷基，其视情况在任何一个或多个可取代碳原子处经以下基团取代：卤化物、烷基、孪二烷基、孪二卤基、卤代烷基、螺环烷基、视情况N-经取代含氮螺非芳香族杂环基、含氧螺非芳香族杂环基、胺、烷基胺、二烷基胺或羟基；
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、-NR19C(O)R18、-NR19C(O)OR18a、-S(O)2N(R19)2、-NR19S(O)2R18a、-NR19C(O)N(R19)2、由R20表示的视情况经取代的非芳香族杂环基或由R21表示的视情况经取代的杂芳基；
R18各自独立地为H或C1-3烷基；
R18各自独立地为C1-3烷基；
R19各自为H或C1-C3烷基，或N(R19)2为含氮非芳香族杂环基；
R20为视情况经取代的哌啶酮基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、四氢噻吩、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑烷酮基、二氧己环基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基或哌啶基；且
R21为视情况经取代的呋喃基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基或咪唑基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
Figure A2006800096710015C1
或其医药上接受的盐，其中：
t为0、1、2、3或4；
R14各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、R14a、R14b、-T-R14a、-T-R14b、-V-T1-Rb、-V-T-R14a、-V1-T-R14a或-V1-T1-R14b；
V为-O-、-N(R)、-C(O)N(R)-或-S(O)2N(R)-；
V1为-S(O)2、-C(O)-、-N(R)C(O)-或-N(R)SO2-；
T为视情况经取代的C1-C4亚烷基；
T1为视情况经取代的C2-C4亚烷基；
R14a各自独立地选自-OR15a、-SR15a、-C(O)N(R16)2、-C(O)R15、-CO2R15、-SO2R15a、-S(O)R15a、-SO2N(R16)2、视情况经取代的单环芳基或杂芳基或视情况经取代的单环非芳香族杂环基；
R14b各自独立地选自卤基、-OH、-SH、-CN、-NO2、-N(R16)2、-N(R16)C(O)R15、-N(R16)CO2R15a、-N(R16)C(O)N(R16)2、-OC(O)R15、-OC(O)N(R16)2或-N(R16)SO2R15a；
R15各自独立地为氢或C1-6脂肪族基；
R15a各自为C1-6脂肪族基；且
R16各自独立地选自氢、C1-6脂肪族基、-CO2R15a、-SO2R15a或-C(O)R15，或N(R16)2为单环杂芳基或单环非芳香族杂环基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中：
RY为-C(O)OR18、-C(O)N(R19)2、视情况N-经取代四唑基或视情况N-经取代咪唑基；且
R18和各R19独立地为-H、甲基或乙基。
43.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂或稀释剂和有效量的由权利要求1所述的化合物表示的化合物。
44.一种治疗个体炎性疾病的方法，其包括向所述个体投与有效量的由权利要求1所述的化合物表示的化合物的步骤。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述炎性疾病为特应性皮炎、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD亚化或过敏性哮喘。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述炎性疾病、病症或症状为特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD  化、过敏性鼻炎或过敏性哮喘。
47.一种抑制(a)个体或(b)生物样品中的CRTH2活性的方法，所述方法包括向所述个体投与由权利要求1所表示的化合物或使所述生物样品与由权利要求1所表示的化合物接触。
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