CN101516368B

CN101516368B - 用于施用布洛芬的方法和药物

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Publication number: CN101516368B
Application number: CN2007800344939A
Authority: CN
Inventors: G·蒂德马什; B·L·戈隆比克; P·夏尔玛
Original assignee: Horizon Therapeutics LLC
Current assignee: Horizon Therapeutics LLC
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2027-07-17
Also published as: US20080020040A1; CN101516368A

Abstract

提供向需要布洛芬治疗的对象施用布洛芬的方法，其中每天三次施用包含治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型。

Description

用于施用布洛芬的方法和药物

1.0相关申请的交叉参考

本申请是美国专利申请号11/489,272(2006年7月18日提交)的部分继续申请和美国专利申请号11/489,269(2006年7月18日提交)的部分继续申请，并且在35USC§119(e)规定下，要求美国临时申请号60/897,371(2007年1月24日提交)的权益。这些申请的每一个的全部内容被引入本文作为参考用于全部目的。

2.0技术领域

本发明涉及含有布洛芬和法莫替丁的药物组合物，并且在医学领域得到应用。

3.0技术背景

布洛芬——非甾体抗炎药物(NSAID)，已经用于人类几乎四十年。尽管通常被认为是安全的，但是布洛芬和其它NSAID可以引起胃炎、消化不良以及胃和十二指肠溃疡。胃和十二指肠溃疡是由于布洛芬介导的前列腺素合成抑制引起的粘膜完整性受损的结果。该副作用是长期服用布洛芬的个体的具体问题，所述个体例如患有类风湿性关节炎和骨关节炎的患者。

发展胃或者十二指肠溃疡的风险可以通过与药物法莫替丁的联合治疗来降低。法莫替丁阻断组胺II型(H2)受体的作用，导致胃中酸分泌减少。在用某些非甾体抗炎药物治疗期间，利用法莫替丁减少胃酸据报告可降低胃肠溃疡的发病率(参见Taha等，1996，″Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcerscaused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs″N Engl J Med 334：1435-9，和Rostom等，2002，″Prevention of NSAID-induced gastrointestinal ulcers″Cochrane DatabaseSyst Rev 4：CD002296)。

在10mg到80mg的日剂量下，法莫替丁被用于治疗胃灼热、溃疡和食管炎。批准的法莫替丁给药方案包括10或20毫克QD或BID(用于治疗胃灼热)、20mg或40mg QD(用于治愈溃疡，例如40mg HS持续4-8星期以治愈十二指肠溃疡)、20mg HS(溃疡治愈后的维持剂量)、20mg BID持续6星期(用于治疗胃食管回流病)、和20或40mg BID(用于治疗食管糜烂)。关于佐-埃二氏综合征——一种以胃酸分泌过多为特征的疾病——的治疗，已经使用多达800mg/天的剂量。

尽管NSAID加法莫替丁的联合治疗降低发展胃或十二指肠溃疡的风险，但是本疗法没有广泛地使用。需要更有效的治疗方法和药物组合物。本发明满足此种及其它需要。

4.0发明内容

在一个方面，本发明提供当治疗患有布洛芬敏感病症的患者时用于减少胃酸的方法。本方法包括施用含775mg到825mg布洛芬和25mg到28mg法莫替丁的第一剂量的口服剂型，其中布洛芬和法莫替丁以29∶1到31∶1范围的重量比存在，和其中布洛芬和法莫替丁被配制为立即释放；施用第二剂量的口服剂型；和施用第三剂量的口服剂型，其中第一剂量、第二剂量和第三剂量在24小时给药周期内施用。在口服剂型中布洛芬和法莫替丁位于单独的分隔区(separate compartment)内。

布洛芬和法莫替丁可以被配制成在大约20分钟内、在中性pH条件下释放至少60％的布洛芬和法莫替丁。

在一个方面，本发明提供包含775mg到825mg布洛芬和25mg到28mg克法莫替丁的口服剂型，并且布洛芬和法莫替丁以29∶1到31∶1范围的重量比存在，其中布洛芬和法莫替丁被配制为立即释放。在一个实施方式中，该口服剂型包含含布洛芬的第一部分和含法莫替丁的第二部分，并且法莫替丁是分布在布洛芬部分中的阻挡层包衣的颗粒形式。

在一个方面，本发明提供降低接受联合布洛芬-法莫替丁治疗的患者经历24小时小于2.5的中等pH的可能性的方法，这通过以TID(每天三次)的给药方案向患者施用口服单位剂型来实施。

在一个方面，本发明提供在需要布洛芬-法莫替丁联合治疗的患者群中减小患者与患者间胃pH差异性的方法，这通过向该群内的患者施用含有布洛芬和法莫替丁的口服单位剂型来实施，其中布洛芬和法莫替丁的重量比在29∶1至31∶1的范围内，并且该口服单剂量剂型以每天三次(TID)来施用。在一个实施方式中，该口服单位剂型含有大约800mg布洛芬和大约26.67mg法莫替丁或大约400mg布洛芬和大约13.33mg法莫替丁。

在一个方面，本发明提供治疗需要布洛芬-法莫替丁联合治疗的患者群和减小该群内患者间胃pH差异性的改进方法。该方法包括向该群内的患者施用含有布洛芬和法莫替丁的口服单位剂型，其中布洛芬和法莫替丁的重量比在29∶1至31∶1范围内，并且该口服单位剂型以每天三次来施用。

在一个方面，本发明提供将布洛芬施用于需要布洛芬治疗的对象的方法。该方法包括施用含有治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型，其中该口服剂型以每天三次(TID)来施用。布洛芬和法莫替丁位于口服剂型的单独的分隔区内。在一个实施方式中，法莫替丁和布洛芬从该剂型中迅速释放，例如在体外试验条件下。

在一个实施方式中，布洛芬和法莫替丁分别以大约2400毫克和大约80毫克的日剂量施用。在该方法的一些实施方式中，该口服剂型含有比率范围为29∶1至32∶1的布洛芬和法莫替丁，例如范围为30∶1至31∶1。在一个实施方式中，口服剂型含有750毫克到850毫克(例如大约800毫克)的布洛芬和24毫克到28毫克(例如大约26.6毫克)的法莫替丁。在一个实施方式中，口服剂型含有775毫克至825毫克(例如大约800毫克)的布洛芬和24毫克至28毫克(例如大约26.6毫克)的法莫替丁。在另一个实施方式中，口服剂型含有375毫克至425毫克(例如大约400毫克)的布洛芬和12毫克至14毫克(例如大约13毫克)的法莫替丁。

在一个实施方式中，相比每天三次施用相同日数量的布洛芬和一天两次(BID)施用相同日数量的法莫替丁，每天三次施用该剂型在24小时期间内为对象提供更好的胃保护。在一个实施方式中，布洛芬的日数量为大约2400毫克，而法莫替丁的日数量为大约80毫克。因此，在某些方面，本发明提供一种方法，其中，相比每天三次施用800毫克布洛芬和一天两次施用40毫克法莫替丁，每天三次施用含有大约800毫克布洛芬和大约26.6毫克法莫替丁的剂型在24小时期间内提供更好的胃保护。同样地，相比每天三次施用单剂量或分开剂量的800毫克布洛芬和一天两次施用单剂量或分开剂量的40毫克法莫替丁，每天三次施用含有大约400毫克布洛芬和大约13毫克(例如大约13.3毫克)法莫替丁的两个口服剂型在24小时期间内提供更好的胃保护。

本发明单位剂型形式的布洛芬可被施用给需要布洛芬治疗的对象。在不同的实施方式中，对象需要用布洛芬治疗慢性病(例如类风湿性关节炎、骨关节炎或慢性痛)或诸如急性痛或中度痛、痛经或急性炎症的病症。

在一个不同的方面，本发明提供固体口服剂型，其具有含治疗有效量的布洛芬的第一部分和含治疗有效量的法莫替丁的第二部分，其中第一部分完全包围第二部分，或者第二部分完全包围第一部分；并且其具有位于第一和第二部分之间的阻挡层，其中布洛芬和法莫替丁被迅速释放到溶液中。在一个实施方式中，含布洛芬的核部分被含有法莫替丁的层包围，并且阻挡层被插入核部分与含有法莫替丁的层之间。

在另一个方面，提供固体口服剂型，其包含法莫替丁颗粒，该法莫替丁颗粒用阻挡层包衣并且位于含有布洛芬的基质中或者与布洛芬和赋形剂一起压制成片剂。在一个方面，布洛芬是来自BASF的布洛芬DC-85。

在一个实施方式中，口服剂型含有大约800毫克布洛芬和大约26.6毫克(例如26.67毫克)法莫替丁或者大约400毫克布洛芬和大约13毫克(例如13.3毫克)法莫替丁。在一些实施方式中，口服剂型含有比率范围为29∶1至32∶1的布洛芬和法莫替丁。在一些实施方式中，口服剂型含有比率范围为29∶1至31∶1的布洛芬和法莫替丁。

在一具体实施方式中，第一部分包含布洛芬、20-30％(w/w)乳糖一水合物；0.1至2％胶态二氧化硅；3-7％交联羧甲基纤维素钠；1-3％羟丙基甲基纤维素；2-6％硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC 90)和0.1-2％硬脂酸镁。

在一个实施方式中，当在II型溶解装置(桨式)中，根据美国药典(U.S.Pharmacopoeia)XXIX，在37℃下50mM pH 7.2的磷酸钾缓冲液中，每分钟50转下测量时，该剂型中至少75％的法莫替丁和至少75％的布洛芬在15分钟内被释放。

在本发明的一方面，提供治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，其中患者处于发展NSAID诱发溃疡的高风险中。该方法包括施用包含治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型，其中该口服剂型以每天三次(TID)来施用，其中布洛芬和法莫替丁位于口服剂型的单独的分隔区中，并且其中当在37℃下、pH7.2的50mM磷酸钾缓冲液中搅拌时，法莫替丁和布洛芬迅速从该剂型释放。在该方法的一个实施方式中，该口服剂型可以含有比率范围为30∶1到31∶1的布洛芬和法莫替丁。

在本发明的一方面，提供减少需要NSAID治疗的对象中消化不良症状的方法，所述对象遭受到与NSAID施用相关的消化不良症状，所述方法包括结合有效量的法莫替丁向对象施用有效量的NSAID，其中法莫替丁以每天三次来施用。在该方法的一个实施方式中，NSAID是布洛芬。在该方法的一个实施方式中，每天三次施用25毫克到27毫克的法莫替丁。在该方法的一个实施方式中，法莫替丁和NSAID作为单口服单位剂型被施用。

在本发明的一方面中，通过每天三次施用25毫克到27毫克的法莫替丁，提供治疗需要法莫替丁治疗的人的方法。在一相关方面，本发明提供固体口服剂型，其包含法莫替丁或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述剂型包含大约13毫克(例如13.3毫克)或大约26.6毫克的法莫替丁。在一个实施方式中，法莫替丁是该剂型内唯一的药学活性成分。

在本发明的一方面，通过提供含有750毫克到850毫克布洛芬和24毫克到28mg法莫替丁的口服剂型，提供向对象施用布洛芬的方法，其中布洛芬和法莫替丁以29∶1到32∶1范围内的比率存在；或以29∶1至31∶1范围内的比率存在，施用第一剂量的口服剂型；施用第二剂量的口服剂型；和施用第三剂量的口服剂型，其中所述第一剂量、第二剂量和第三剂量在24小时给药周期内施用。

5.0附图简述

图1显示每天三次施用26.6毫克法莫替丁对胃内pH的预测影响。图1A(上图)显示在法莫替丁TID给药(80毫克/天)期间预测的胃内pH。图1B(下图)显示在法莫替丁TID给药(80毫克/天)期间预测的血浆法莫替丁浓度。

图2显示一天两次施用40毫克法莫替丁对胃内pH的预测影响。图2A(上图)显示在法莫替丁BID给药(80毫克/天)期间预测的胃内pH。图2B(下图)显示在法莫替丁BID给药(80毫克/天)期间预测的血浆法莫替丁浓度。6.0-17.10详细描述6.0定义

“法莫替丁”是3-[2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑-4-基甲基硫代]-N-氨磺酰丙脒，其包括被称为A型和B型的多晶型(参见，例如美国专利号5,128,477和5,120,850)以及它们的混合物，以及其药学上可接受的盐。法莫替丁使用本领域已知的方法制备，例如在美国专利号4,283,408中描述的方法。法莫替丁的特性已经在医学文献(参见，例如Echizen等，1991，Clin Pharmacokinet.21：178-94)中描述。

“布洛芬”是2-(对异丁基苯基)丙酸(C₁₃H₁₈O₂)，其包括多种晶形和药学上可接受的盐。存在两种布洛芬对映体。如在本发明固体制剂背景下本文所使用的，“布洛芬”指外消旋混合物或任一对映体(包括例如富含S-对映体的混合物，以及基本上不含R-对映体的成分)。布洛芬是商业上可获得的，例如，具有25、38、50或90微米平均颗粒大小的布洛芬制剂可以从BASF Aktiengesellschaft(德国Ludwigshafen)获得。一种有用的布洛芬产品是在WO2007/042445(引入本文作为参考)中描述的可直接压缩制剂，其型式以商品名布洛芬DC 85^TM从BASF可获得。布洛芬的特性已在医学文献(参见，例如，Davies，1998，″Clinical pharmacokinetics ofibuprofen.The first 30years″Clin Pharmacokinet 34：101-54)中描述。

“API”是活性药物成分。如在本文中使用的，“API”指布洛芬和/或法莫替丁。

“治疗有效量”的布洛芬是布洛芬或其药学上可接受的盐消除、减轻其予以施用的症状或对其予以施用的症状提供解除的量。

“治疗有效量”的法莫替丁是法莫替丁或其药学上可接受的盐抑制胃酸分泌的量。

术语“固体口服剂型”、“口服剂型”、“单位剂量形式”、“用于口服给药的剂型”等等可互相交换使用，并且指形式为片剂、胶囊、小胶囊、软胶囊、胶锭(geltab)、丸剂等的药物组合物。

如在本文中使用的，“赋形剂″是不是API的口服剂型的任何成分。赋形剂包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、包衣、阻挡层成分、助流剂及其它成分。赋形剂在本领域是已知的(参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，Fifth Edition，2005，Rowe等编辑，McGraw Hill)。一些赋形剂提供多重功能或是所谓的高功能性赋形剂。例如，滑石可以起润滑剂、防粘剂和助流剂的作用。参见Pifferi等，2005，″Quality and functionality of excipients″Farmaco.54：1-14；和Zeleznik and RenakBusiness Briefing：Pharmagenerics 2004。

“粘合剂”是给予药物组合物成分粘合特性的赋形剂。通常使用的粘合剂包括，例如淀粉；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖；纤维素衍生物，例如粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素(SMCC)、羟丙基纤维素、低取代的羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)(羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose))；以及这些和相似成分的混合物。

“润滑剂”是加入以减少固体制剂对用于生产单位剂型的设备的粘附的赋形剂，所述设备例如压片机的冲床。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。其它润滑剂包括但不限于硬脂酸铝、滑石、苯甲酸钠、甘油单脂肪酸(例如单硬脂酸甘油酯，得自Danisco，UK)、甘油二山萮酸酯(例如，CompritolATO888^TM GattefosseFrance)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmito-stearic ester)(例如，Precirol^TM，Gattefosse France)、聚乙二醇(PEG，BASF)例如PEG 4000-8000、氢化棉籽油或蓖麻子油(Cutina H R，Henkel)和其它。

“稀释剂”是为了达到期望重量而加入药物组合物中以增加待配制例如待压成片的(tabletted)材料的总重的赋形剂。

术语“崩解剂”指为了确保组合物在应用环境中具有可接受的崩解速率而包括在药物组合物内的赋形剂。崩解剂的实例包括淀粉衍生物(例如羧甲基淀粉钠和预胶化的玉米淀粉例如来自Colorcon的淀粉1500)和羧甲基纤维素的盐(例如羧甲基纤维素钠)、聚乙烯聚吡咯烷酮(交联的PVP聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如得自ISP的Polyplasdone^TM或得自BASF的Kollidon^TM)。

术语“助流剂”用于指包括在药物组合物内以便当制备片剂时保持成分粉末流动、防止成块的赋形剂。助流剂的非限定性实例是胶态二氧化硅例如CAB-O-SIL^TM(Cabot Corp.)、SYLOID^TM(W.R.Grace&Co.)、AEROSIL^TM(Degussa)、滑石和玉米淀粉。

术语“非离子型表面活性剂”例如且非限定性地是指蔗糖酯；多羟基亚乙基山梨聚糖的部分脂肪酸酯，例如聚乙二醇(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯和失水山梨糖醇单油酸酯；聚乙二醇(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯和失水山梨糖醇三油酸酯；聚乙二醇(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯和失水山梨糖醇单硬脂酸酯；聚乙二醇(5)失水山梨糖醇单油酸酯；多羟基亚乙基脂肪醇醚，例如聚氧乙烯十六烷基硬脂酰醚或相应的月桂基醚；多羟基亚乙基脂肪酸酯；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物；糖醚和糖酯；磷脂和它们的衍生物；和乙氧基化甘油三酯，例如蓖麻油的衍生物。实例包括Cremophor^TM RH40；Cremophor^TM RH 60、Tween^TM80。

术语“外覆层(over-coating)”、“外包衣层(over-coating layer)”或“外包衣(over-coat)”指单位剂型例如片剂或小胶囊的最外包衣或多层最外包衣，其可被加入以改善片剂或小胶囊的外观、味道、可吞咽性(swallowability)或其它特征。外包衣层不含有API。适当的外覆层在水中是可溶的或迅速碎裂，并且用于本发明的目的，其不是肠溶包衣。示例性的外覆层材料是Opadry II，其可从Colorcon，Inc.，Westpoint PA获得。

“QD”、“BID”、“TID”、“QID”和“HS”具有其通常的含义，分别为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或在就寝时施用药物。每天三次给药指在给药之间相隔至少6小时、优选地至少7小时以及更优选地大约8小时。每天三次给药可以指大约每8小时(例如7a.m.、3p.m.、11p.m.)给药。在进行定量测量的一些情况中，“TID给药”可以指每8±0.25小时给药。

如在本文中使用的，术语“每日数量”指在24小时期间内在特定给药方案下所施用的API(布洛芬或法莫替丁)的量。

术语“阻挡层(barrier layer)”是指在单位剂型中介于含布洛芬分隔区(例如，布洛芬核或包衣布洛芬颗粒)与含法莫替丁分隔区(例如，含法莫替丁包衣或包衣法莫替丁颗粒)之间的层。一般而言，阻挡层不含有API。本发明的阻挡层可以是水溶性的、不依赖于pH的膜，其促进立即崩解以便快速释放包衣药物(即，布洛芬和/或法莫替丁)。通常使用易溶解膜。可被用于易溶解膜的材料是本领域熟知的，并且包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、乙酸酞酸纤维素(cellulose acetate phthalate)和乙基纤维素；甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸氨基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(例如Eudragit^TME)、聚醋酸乙烯酞酸酯(Polyvinyl acetate Phthalate)和聚乙烯醇(PVA)。也可以包括增塑剂(例如三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或聚乙二醇)。阻挡层可以包括防粘剂或助流剂(例如滑石、热解法二氧化硅或硬脂酸镁)和着色剂例如二氧化钛、氧化铁基着色剂或其它。在一个实施方式中，阻挡层包含无毒的可食用的聚合物、可食用的颜料颗粒、可食用的聚合物增塑剂和表面活性剂。材料例如且非限定性地包括在专利号4,543,370(Colorcon)中描述的材料，该专利被引入本文作为参考。示例性的阻挡层包括

其可以从Colorcon(West PointPA USA)获得；

其可从Colorcon(West Point PA USA)获得，并且包含HPMC、二氧化钛、增塑剂及其它成分；和以

IR(BASF)市场销售的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物。说明性且非限定性的适当阻挡层包括

IR(聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)和Kollicoat IR

二者均由BASFAktiengesellschaft(德国Ludwigshafen)制造。阻挡层的厚度可以在宽范围内变化，但是通常在20到3,000微米的范围内，例如在大约25到250微米的级别。优选地，阻挡层使API释放延迟5分钟以下，优选地4分钟以下，以及更优选地3分钟以下。

“需要布洛芬治疗的对象”是从施用布洛芬得到治疗益处的个体。布洛芬被指示用于治疗轻度至中度疼痛、痛经、炎症和关节炎。在一个实施方式中，需要布洛芬治疗的对象在慢性病治疗期间。例如且无限定地，需要布洛芬治疗的对象可以是患有类风湿性关节炎的个体、患有骨关节炎的个体、患有慢性痛(例如，慢性下腰痛、慢性区域性疼痛综合症、慢性软组织疼痛)的个体或患有慢性炎性病症的个体。一般而言，处于慢性病治疗的对象需要长期的布洛芬治疗，例如至少一个月、至少四个月、至少六个月或至少一年。在另一实施方式中，需要布洛芬治疗的对象处于非慢性病症的治疗期间，诸如急性痛、痛经或急性炎症。优选地，需要布洛芬治疗的患者未患有以胃酸分泌过多为特征的病症(例如，佐-埃二氏综合症)。优选地，患者不患有巴雷特溃疡或活动性严重食管炎(active severeoesophagitis)。在某些实施方式中，对象未患有胃食管回流病(GERD)。在某些实施方式中，对象不需要溃疡治疗。在某些实施方式中，对象未患有消化不良。在某些实施方式中，对象处于发展NSAID-诱发溃疡的高风险中。在一些实施方式中，对象具有正常范围内的体重指数。

“布洛芬敏感病症”是通过施用布洛芬症状减少的病症，例如轻度至中度疼痛、痛经、炎症、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、慢性痛、慢性炎性病症、慢性痛、急性痛和急性炎症。

“需要法莫替丁治疗的对象”是从施用法莫替丁得到治疗益处的个体。在一个实施方式中，需要法莫替丁治疗的对象需要治疗非溃疡性的消化不良。在一个实施方式中，需要法莫替丁治疗的对象需要治疗胃食管回流病(GERD)或治疗GERD引起的食管炎或治疗溃疡(十二指肠或胃溃疡)。在一个实施方式中，对象不服用布洛芬来治疗慢性病。在一个实施方式中，对象不在NSAID治疗期间(例如未服用布洛芬和/或不同的NSAID来治疗慢性病)。在一个实施方式中，需要法莫替丁治疗的对象需要治疗消化不良，但是不需要治疗溃疡、GERD或其并发症。如在本文中使用的，“需要法莫替丁治疗的对象”特定地排除需要治疗胃酸分泌过多(例如佐-埃二氏综合征)的任何对象。在某些实施方式中，患者未患有巴雷特溃疡或活动性严重食管炎。在某些实施方式中，“需要法莫替丁治疗的对象”未患有胃食管回流病(GERD)或GERD引起的食管炎。在某些实施方式中，“需要法莫替丁治疗的对象”未患有溃疡。在某些实施方式中，对象未患有消化不良。

“法莫替丁敏感病症”是通过施用法莫替丁症状被减少的病症，例如消化不良、GERD、GERD引起的食管炎或溃疡。

如果当用NSAID治疗时，对象比平均个体更易发展溃疡，那么对象是“处于发展NSAID-诱发溃疡的高风险下”。发展NSAID-相关溃疡并发症的风险的高优势比见于下述个体中：曾经患有并发性溃疡的个体(优势比13.5)；服用多种NSAID或NSAID加阿司匹林的个体(优势比9.0)；服用高剂量NSAID的个体(优势比7.0)；处于抗凝治疗例如小剂量阿司匹林的个体(优势比6.4)；曾经患有非并发性溃疡的个体(优势比6.1)；和70岁以上的个体(优势比5.6)。参见，例如Gabriel等，1991，Ann Intern Med.115：787；Garcia Rodriguez等，1994，Lancet 343：769；Silverstein等，1995，Ann Intern Med.123：241；和Sorensen等，2000，Am J Gastroenterol.95：2218。处于发展NSAID-诱发溃疡高风险下的对象可具有这些风险因素中的一个或多个。“处于发展NSAID-诱发溃疡高风险下”的对象是年龄在80岁以上的个体和具有NSAID-相关严重胃肠并发症(例如溃疡穿孔、溃疡引起的胃出口梗阻、胃肠道出血)历史的对象。

“混合物”指通过在剂型的同一分隔区内组合和混合两种或多种药物和一种或多种赋形剂而制备的药物组合物。

在单位剂型的背景中，“分隔区(compartment)”是片剂或其它剂型的物理区域。当单位剂型的两种成分被物理分开时(例如通过阻挡层)，它们位于“单独的分隔区(separate compartment)”内。

如在本文中单位剂型的背景下所使用的，术语“肠的”具有其通常含义，并且指完整地通过胃并在肠内崩解的医学制剂。“肠溶包衣”在胃pH下保持不溶，然后在大于大约5.0的pH例如大于pH 5.5、6.0、6.5或7.0下，允许从包衣颗粒或包衣剂型释放活性成分。

如在本文中使用的，“消化不良”指有或者没有早饱(early satiety)症状的上腹痛或不适、恶心或没有可确定的器质性原因的呕吐，如遵循Rome II标准(Talley等，1999，Gut 45(Suppl.II)：1137-42)或其任何后来的修改版所诊断的。根据Rome II标准，机能性消化不良的诊断需要：(1)集中在上腹部的持续的或再发的腹痛或不适；(2)症状持续至少12周，在前12月内，其不必是连续的；(3)没有可能解释症状的器质性疾病的证据(包括在上部的内诊镜检查)；(4)没有证据显示消化不良仅仅通过排便而减轻或与大便频率或大便形状上的改变开始相关(即不是过敏性肠综合征)。在该上下文中，“不适”被定义为使人不愉快的感觉并且可以包括发胀、胃气胀、早饱和恶心。该定义非限制性地包括似溃疡性消化不良、运动障碍样消化不良(dysmotility-like)和非特异性消化不良。消化不良的症状包括恶心、反胃、呕吐、胃灼热、餐后延长的肚胀或胃气胀、胃不适或疼痛、和早期发胀(earlyfullness)。

当单位剂型在体内(例如在胃内)或在体外处于水基溶液中时，单位剂型处于“水性环境”中。一种体外水性环境是pH 7.2的50mM磷酸钾缓冲液。另一体外水性环境是pH 4.5的50mM磷酸钾缓冲液。

如在本文中使用的，具有“正常体重”的人具有20-25的体重指数(以重量(kg)/[高度(m)]²计算)，包括20和25在内。

如在本文中使用的，“24小时给药周期”或“24小时给药期间”指24小时时间期间，在该时间期间，对象被施用药物(或多种药物)，并且可以相当于一历日(例如12:01a.m.到午夜)或可以跨越两个历日(第1天中午到第2天中午)。

所有的百分比为％w/w，除非另外明确表示。除非另有陈述，“％重量(％wt)”为指定成分与单位剂量(例如片剂)总重量之比的重量百分数。任选地，％重量可以被计算，如同单位剂型的总重量是布洛芬部分、法莫替丁部分和阻挡层的重量，而不包括外覆层(例如，被加入以掩饰味道、提高吞咽的舒适度、改善外观等等)。任选地，％重量可以基于包括所有包衣在内的单位剂型的总重量计算。“美国药典”和“USP”指美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and NationalFormulary)29th修订本(其可以从12601 Twinbrook Parkway，Rockville，Maryland20852-1790，USA获得)。应当理解，由于舍入或对定量测量的实际限制，提及剂型中API或赋形剂的数量可以包含一些变化，例如±10％、优选地±5％以及更优选地±1％。应当理解，例如总量80毫克的法莫替丁可以以每剂量26.6毫克法莫替丁的三个剂量施用。7.0每天三次施用布洛芬-法莫替丁口服剂型

在一个方面，本发明涉及向需要布洛芬治疗的患者施用包含布洛芬、法莫替丁和一种或多种药学上可接受的赋形剂的口服剂型。部分地，本发明涉及减少或防止与应用布洛芬相关的胃肠毒性发生的方法，所述胃肠毒性例如胃十二指肠溃疡和消化不良。在一个实施方式中，本发明涉及在特定处于发展这类毒性风险下的患者中防止与布洛芬应用相关的毒性的方法。

当法莫替丁被施用以避免或减轻长期NSAID治疗的溃疡原作用时，法莫替丁以40毫克BID施用(参见Taha，1996，如前所述)。然而，使用药物代谢动力学模型(参见实施例1)和在临床试验中(参见实施例2)，现在已经确定，令人惊讶的是，TID施用法莫替丁提供了优于通过BID给药所达到的保护效应。例如，由于比传统的BID给药具有更大比例的给药周期，TID施用法莫替丁导致胃内pH高于3.5。

出乎意料地，使用本发明的方法进行治疗导致在接受布洛芬-法莫替丁联合治疗的患者群中患者间的胃pH差异性减小。这种减小增加治疗的可预测性并且降低任何特定患者在布洛芬-法莫替丁联合治疗的过程中经历有害胃pH的可能性。

另外，在下面实施例3中描述的人临床研究已经表明，同时施用立即释放形式的布洛芬和法莫替丁的药物代谢动力学(pharmocokinetic)参数与单独施用这两种API的药物代谢动力学参数没有显著区别。当同时施用时，布洛芬和法莫替丁保持快速吸收和快速达到最大血浆浓度(T_max)的立即释放特征。

这些数据表明，作为单位剂型以TID(每天三次)方案施用布洛芬和法莫替丁的治疗范例，递送与传统的TID给药布洛芬生物等效的布洛芬，同时提供显著和出众的保护免受布洛芬相关的副作用，例如增加的溃疡形成和消化不良的可能性。与利用法莫替丁BID和布洛芬TID的联合治疗相比，布洛芬-法莫替丁TID施用将提供优良的保护，如胃pH所测量的。

因此，在一个方面，本发明提供用于向需要布洛芬治疗的患者施用布洛芬的方法，这通过施用包含治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型进行，其中口服剂型每天三次(TID)施用。本发明也提供适于在本方法中使用的口服单位剂型。8.0布洛芬和法莫替丁的不相容性

已经发现，在“强制降解(forced degradation)”的条件下，混合物中的布洛芬和法莫替丁是药学上不相容的。强制降解条件指高温或高温和高湿的条件，其意欲促进化学降解的过程。一段时期内的强制降解条件，被用于预测在更温和条件下(例如室温)对于更长时段的储存的影响。通过在剂型的单独的分隔区中配制布洛芬和法莫替丁，本发明克服了这种不相容性。

因此，在一个方面，本发明提供用于向需要布洛芬治疗的患者施用布洛芬的方法，这通过施用包含治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型进行，其中口服剂型每天三次(TID)施用，并且其中布洛芬和法莫替丁位于口服剂型的单独的分隔区中。本发明也提供适于在本方法中使用的口服单位剂型。9.0布洛芬-法莫替丁口服剂型：API含量、溶解特性和保护特性

可用于本发明实践的示例性制剂在下面描述。9.1API含量

本发明的剂型包含的布洛芬和法莫替丁的量当每天三次施用时足以提供治疗功效。在每次施用时，可以施用单一单位剂型(例如片剂)，或者可以以分开的剂量施用适当数量的药物(例如同样量的药物以一起服用的两个片剂被施用)。例如，TID施用800毫克布洛芬和26.6毫克法莫替丁可以处于含有800毫克布洛芬和大约26.6毫克法莫替丁的单一单位剂型的形式中、含有400毫克布洛芬和大约13.3毫克法莫替丁的两个单位剂型的形式中、或者甚至含有200毫克布洛芬和大约7毫克法莫替丁的四个单位剂型的形式中。优选地，治疗有效剂量以一个或两个片剂施用。

如此施用的治疗有效量的布洛芬通常是在50毫克至1000毫克的范围内。用于头痛或轻度疼痛的治疗有效剂量可以是200毫克或者400毫克TID。用于关节炎的治疗有效剂量通常是800毫克TID。

一般而言，本发明的单位剂型包含的布洛芬的量为大约50-1000毫克。在某些实施方式中，单位剂型包含数量为大约200-800毫克、大约300-500毫克、大约700-800毫克、大约400毫克或者大约800毫克的布洛芬。

对于许多应用而言，单位剂型内的布洛芬的量为大约800毫克(例如在750毫克至850毫克的范围内)，其允许施用2400毫克/天——施用一个片剂，每天三次，或者布洛芬的量为大约400毫克(例如在375毫克至425毫克的范围内)，其允许施用2400毫克/天——施用两个片剂，每天三次。

如此施用的治疗有效量的法莫替丁通常在7毫克至30毫克的范围内。一般而言，本发明的单位剂型包含在12毫克至28毫克范围内的法莫替丁。对于许多应用而言，单位剂型中法莫替丁的量为大约26.6毫克(例如在24毫克至28毫克的范围内)，其允许施用80毫克/天——施用一个片剂，每天三次，或者法莫替丁的量为大约13毫克(例如在12毫克至14毫克的范围内)，其允许施用80毫克/天——施用两个片剂，每天三次。

在一个优选的实施方式中，口服单位剂型被配制成以每天三次施用递送大约2400毫克布洛芬和大约80毫克法莫替丁的日剂量。对于许多应用而言，布洛芬的量为大约800毫克(例如在750毫克至850毫克的范围内)，法莫替丁的量为大约26.6毫克(例如在24毫克至28毫克范围内)。这允许在施用一个片剂每天三次的情况下施用2400毫克/天的布洛芬和80毫克/天的法莫替丁。在相关的实施方式中，布洛芬的量为大约400毫克(例如在375毫克至425毫克的范围内)，法莫替丁的量为大约13毫克(例如在12毫克至14毫克范围内)。这允许在施用两个片剂每天三次的情况下施用2400毫克/天的布洛芬和80毫克/天的法莫替丁。在相关的实施方式中，布洛芬的量为大约200毫克(例如在175毫克至225毫克的范围内)，法莫替丁的量为大约6.6毫克(例如在6毫克至7毫克范围内)。

在一个实施方式中，口服单位剂型被配制成以每天三次施用递送大约1800毫克布洛芬和大约80毫克法莫替丁的日剂量。对于许多应用而言，布洛芬的量为大约600毫克(例如在550毫克至650毫克的范围内)，法莫替丁的量为大约26.6毫克(例如在24毫克至28毫克范围内)。这允许在施用一个片剂每天三次的情况下施用1800毫克/天的布洛芬和80毫克/天的法莫替丁。在相关的实施方式中，布洛芬的量为大约300毫克(例如在275毫克至325毫克的范围内)，法莫替丁的量为大约13毫克(例如在12毫克至14毫克范围内)。这允许在施用两个片剂每天三次的情况下施用1800毫克/天的布洛芬和80毫克/天的法莫替丁。

在其它实施方式中，可以施用或多或少的API。例如，在一些情况中，布洛芬的日剂量大于2400毫克(例如3200毫克)。该数量可以例如以每天三个或者六个片剂容易地施用，特别是使用可以用少量赋形剂形成片状的布洛芬制剂(例如BASF布洛芬DC

)。如果使用仅含有布洛芬的活性S-对映体的制剂，有时可以施用较少的量(例如产生与外消旋混合物的治疗剂量相同治疗效果的量)。

在某些实施方式中，在本发明剂型中布洛芬与法莫替丁的比率范围为15∶1到40∶1，更经常为20∶1到40∶1，甚至更经常为25∶1到35∶1。在一些实施方式中，本发明剂型中的布洛芬与法莫替丁的比率范围为29∶1到32∶1，例如30∶1到31∶1。在一个实施方式中，布洛芬与法莫替丁的比率为大约30∶1。布洛芬和法莫替丁的示例性数量包括800±10％mg布洛芬和26.6±10％mg法莫替丁；400±10％mg布洛芬和13.3±10％mg法莫替丁；以及200±10％mg布洛芬和6.65±10％mg法莫替丁。

在某些实施方式中，在本发明剂型中的布洛芬与法莫替丁的比率范围为20∶1到25∶1，例如22∶1到23∶1。在一个实施方式中，布洛芬与法莫替丁的比率为大约22.5∶1。布洛芬和法莫替丁的示例性数量包括600±10％mg布洛芬和26.6±10％mg法莫替丁。

在优选的实施方式中，口服剂型不含有除布洛芬和法莫替丁以外的药学活性化合物(即药物化合物)。在特定的实施方式中，口服剂型不含有除布洛芬以外的任何NSAID，和/或不含有除法莫替丁以外的任何H2-受体拮抗剂。在某些实施方式中，每剂型法莫替丁的量不是5mg、不是10mg、不是20mg或不是40mg。9.2法莫替丁和布洛芬的快速释放

在某些实施方式中，配制本发明的口服剂型以便在大约相同的时间进行两种API释放(或者开始进行)。“在大约相同的时间”指一种API的释放在第二种API开始释放的5分钟内，有时在4分钟内，有时在3分钟内，有时在2分钟内，有时基本上同时开始。“在大约相同的时间”也可以指一种API在第二种API释放完成之前开始释放。也就是说，剂型没有被设计为一种API释放明显迟于另一种API。例如，阻挡层(如下所述)，如果存在，不被设计为显著延迟包含在其内的API的释放。选择的确充分地延迟API释放的赋形剂的组合(其可以包含粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、助流剂和其它成分的一种或多种)。参见，例如H_ANDBOOK OFP_{HARMACEUTICAL} M_ANUFACTURING F_ORMULATIONs，2004，Ed.Sarfaraz K Niazi，CRCPress；H_ANDBOOK OF P_{HARMACEUTICAL} A_DDITIVES，S_ECOND E_DITION，2002，Michael和Irene Ash编辑，Synapse Books；和R_EMINGTON S_CIENCE AND P_RACTICE OF P_HARMACY，2005，David B.Troy(Editor)，Lippincott Williams&Wilkins。

在一些实施方式中，法莫替丁或布洛芬都被配制成立即释放，而不是配制成通常称为延迟释放、持续释放或者控制释放的释放曲线。例如，在一实施方式中，配制单位剂型，以便法莫替丁和布洛芬在中性pH条件(例如在大约pH 6.8至大约pH 7.4，例如pH 7.2的水溶液)下迅速地释放。在本文中，“迅速地”指两种API在体外试验条件下都在20分钟内显著地释放到溶液中。在一些实施方式中，两种API在体外试验条件下都在15分钟内显著地释放到溶液中。在本文中，“显著地释放”指单位剂型中至少大约60％的API重量被溶解，优选地至少大约75％，更优选地至少大约80％，通常至少90％，有时至少大约95％。在一个实施方式中，法莫替丁和布洛芬都在30分钟内释放至少95％。

使用已知的方法可以确定溶解率。一般而言，通过将法莫替丁-布洛芬单位剂型(或多个剂型)(例如片剂(或多个片剂))置于带有适当搅拌装置的容器内的已知体积的溶解介质中，进行体外溶解试验。介质的样品多次被取出并分析溶解的活性物质，以测定溶解率。可以按照USP中对布洛芬的描述，或可选地，按照USP中对法莫替丁的描述测量溶解。在实施例6中阐述了一种方法。简要地，在37℃下，单位剂型(例如片剂)被置于含有900毫升溶解介质的美国药典溶解装置II(浆式)的容器中。桨速度为50RPM。对至少三个(3)片剂进行独立测量。在一个适当的体外试验中，使用中性溶解介质例如pH 7.2的50mM磷酸钾缓冲液(“中性条件”)测量溶解，通常如在下面实施例6中所描述。9.3低pH条件下法莫替丁和布洛芬的大量释放

在一实施方式中，配制单位剂型，以便法莫替丁和布洛芬都在低pH条件下迅速地释放。使用上面描述的和在实施例6中描述的试验，测量在低pH条件下的释放，但是使用pH 4.5的50mM磷酸钾缓冲液作为溶解介质。如在该上下文中使用的，在低pH下，API迅速地释放，此时在60分钟内，大量的两种API在低pH试验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，在40分钟内，大量的两种API在低pH试验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，在20分钟内，大量的两种API在低pH试验条件下被释放到溶液中。在一些实施方式中，在10分钟内，大量的两种API在低pH试验条件下被释放到溶液中。在本上下文中，“大量”指至少15％，优选地至少20％，和最优选地至少25％的布洛芬被溶解，以及至少80％，优选地至少85％，和最优选地至少90％的法莫替丁被溶解。9.4胃保护

如在实施例1和2中所阐明的，相对于由传统BID施用法莫替丁产生的胃内pH，向对象TID施用法莫替丁导致胃内pH平均而言升高(在大小和/或持续时间上)，这导致更好的胃保护。如在本文中使用的，当施用药物组合物维持胃pH在更碱性水平时，施用一种或多种药物组合物相比于施用一种或多种对照组合物“提供更好的胃保护”。现在已经发现TID施用法莫替丁比传统的BID给药相同日剂量的药物提供更好的胃保护。

通过本领域已知的方法使用例如鼻胃pH探针，可以测定胃内pH。一种有用的探针是来自Medtronic Functional Diagnostics(Shoreview，MN)的Digitrapper^TM pH 400动态pH记录仪。一般地，每分钟测量pH数次(例如Digitrapper^TM pH 400在1/4Hz的频率下进行测量)，并且计算24小时期间内的中数pH。可以针对特定期间计算测量(例如站立(upright)、睡眠、饭后等等)。在对象已经接受适当的给药方案1、2或3天或比3天更长的时间后，例如应用数周后，进行测量。

当TID施用含有法莫替丁(或含有法莫替丁加布洛芬组合)的单位剂量时，需要布洛芬治疗并且接受布洛芬-法莫替丁联合治疗的个体具有更好的胃保护。相似地，在一组反应有些不同的被治疗个体中，当布洛芬-法莫替丁单位剂型TID施用时，个体可具有降低的胃损害可能性(例如暴露于低pH)。个体(或组中的个体)在一些情况中可以具有共同的特征。一般而言，个体或多个个体(下文，“个体”)为成年人(年龄超过18岁)。在一个实施方式中，个体为男性。在一个实施方式中，个体为女性。在一个实施方式中，个体的年龄在19-42岁的范围内。在不同的实施方式中，个体的年龄可以在20-30、25-35、30-40、35-45、40-50、45-55、50-60、55-65、60-70或70岁以上的范围内。在一个实施方式中，个体具有正常体重(即20-25的体重指数)。在一个实施方式中，个体不具有正常体重(即BMI＜20或BMI＞25)。

胃保护可以在单一个体或一组个体(“患者群体”)中测量。可以在指定的个体组中进行测量，以测量胃保护(例如，测定中数胃pH)，并且测定胃保护测量的中值(例如胃pH＞4的时间；24小时期间内的中数pH等)。在一个实施方式中，组中的个体为男性。在一个实施方式中，组中的个体为女性。在一个实施方式中，所述组包括男性和女性个体。在一个实施方式中，所述组包括处于RA治疗的两种个体。在不同的实施方式中，组中个体的年龄可以在19-42、20-30、25-35、30-40、35-45、40-50、45-55、50-60、55-65、60-70或70岁以上的范围内。在一个实施方式中，组中的个体具有正常体重(即20-25的体重指数)。在另一个实施方式中，患者群体是在同一医生或健康护理提供者的护理下，或者在同一卫生保健单位下接受治疗或在同一药房下得到治疗的一组患者。9.4.1pH高于特定值的24小时给药周期的一部分

胃保护的一个量度是24小时给药周期的这样一部分——在该数量的时间期间，pH保持高于指定值(例如pH 2.5、pH 3.0、pH 3.5、pH 4.0或pH 4.5)。例如，更好的胃保护可以表征为在24小时给药周期内pH高于指定值的时间比施用对照组合物(或多种组合物)的该时间更多。TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)将2.5或更大的胃pH保持24小时给药周期中的至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23小时。在一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)将3.0或更大的胃pH保持24小时给药周期中的至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23小时。在一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)将3.5或更大的胃pH保持24小时给药周期中的至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23小时。在一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)将4.0或更大的胃pH保持24小时给药周期中的至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23小时。TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)将4.5或更大的胃pH保持24小时给药周期中的至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23小时。在本发明的一个实施方式中，在24小时给药周期，TID施用法莫替丁(或者可选地，TID施用含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致胃pH高于特定值(例如至少2.5、至少3.0、至少3.5、至少4.0或至少4.5)的时间比BID施用相同日剂量的法莫替丁(或者可选地，BID施用相同日剂量的法莫替丁和TID施用相同日剂量的布洛芬)更长，其中，差异是(以分钟计)至少10、至少20、至少30、至少40、或至少50、至少60、至少120、至少180、至少240、至少300或更长。9.4.2最小持续胃pH

胃保护的另一个量度是在24小时给药周期期间的最小持续胃pH。“持续pH”指持续至少10分钟的胃pH(或pH范围)。更好的胃保护可以表征为当在24小时给药期间内测量时更高的最小持续pH。在本发明的一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致最小持续pH为至少2.0、优选地至少2.3、更优选地至少2.5、以及有时至少3.0。在本发明的一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，TID施用含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致最小持续pH高于BID施用相同日剂量的法莫替丁(或者可选地，BID施用同样日剂量的法莫替丁和TID施用相同日剂量的布洛芬)，其中pH差异为至少0.2、至少0.4、至少0.5、至少0.6、或至少0.7pH单位。9.4.3中数胃pH

胃保护的另一个量度是在24小时给药周期期间的中数胃pH。更好的胃保护可以表征为在24小时给药期间内更高的中数胃pH。在本发明的一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致中数pH为至少2.5、至少2.6、至少2.7、至少2.8、至少2.9、至少3.0、至少3.1、至少3.2、至少3.3、至少3.4、至少3.5、至少3.6、至少3.7、至少3.8、至少3.9、至少4.0、至少4.1、至少4.2、至少4.3、至少4.4、至少4.5、至少4.6、至少4.7、至少4.8、至少4.9、至少5.0、至少5.1、至少5.2、至少5.3、至少5.4、至少5.5、至少5.6、至少5.7、至少5.8、至少5.9、至少6.0、至少6.1、至少6.2、至少6.3或至少6.4。

在本发明的一个实施方式中，TID施用法莫替丁(或者可选地，TID施用含有法莫替丁和布洛芬的本发明的单位剂型)导致中数胃pH高于BID施用相同日剂量的法莫替丁(或者可选地，BID施用相同日剂量的法莫替丁和TID施用相同日剂量的布洛芬)，其中pH差异是至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.6、至少0.7或至少0.8pH单位。

为了说明，TID施用含有800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁的单位剂型将比TID施用含有800mg布洛芬的单位剂型和BID施用含有40mg法莫替丁的单位剂型提供更出众的保护。9.5降低的患者与患者间差异性

如实施例2所示，与两个40毫克剂量(BID施用)相比，当对象以三个26.7毫克剂量(TID施用)接受80毫克/天的法莫替丁时，患者间的胃pH差异性显著降低。

众所周知，在施用于患者群体的药物或药物组合的效果方面，可能存在相当大的患者与患者间的差异性。这种患者间差异性使许多病症的治疗复杂化，并且在不同的群体内确定减少副作用(毒性)和最大化效果的方法具有挑战性。在对象接受布洛芬和法莫替丁联合治疗的情况下，患者间差异性指一些患者对由低胃pH引起的副作用具有高敏感性。降低患者间差异性的方法因此应当降低在被治疗群体中副作用的发生。也就是说，降低组中患者间的差异性也就降低了组中任何特定个体经历有害胃pH的风险。

在一个方面，本发明提供用于降低在接受布洛芬-法莫替丁联合治疗的患者群体中患者间胃pH差异性的方法，这通过施用含有治疗有效量的布洛芬和治疗有效量的法莫替丁的口服剂型进行，其中口服剂型每天三次(TID)施用。在一个实施方式中，其中患者间差异性被降低的患者群体包括需要或接受布洛芬-法莫替丁联合治疗的所有患者。在该上下文中，“布洛芬-法莫替丁联合治疗”指作为相同疗程的一部分施用布洛芬和法莫替丁，如上所述，其通常包括TID施用布洛芬和BID施用法莫替丁。在其它的实施方式中，其中患者间差异性被降低的患者群体，包括需要或接受布洛芬-法莫替丁联合治疗的患者亚群体，例如具有在20-25范围内的体重指数，和/或具有在19-42、20-30、25-35、30-40、35-45、40-50、45-55、50-60、55-65或60-70范围内的年龄的个体。

所观察到的患者间差异性的降低提供重要的临床益处。这些重要的临床益处包括更少的患者经历2.5以下的日中数pH。据认为，与BID给药相比，当TID治疗时，经历2.5以下的中数pH的患者处于更高的胃酸-诱发溃疡的风险下。值得注意地，如在下面实施例2中讨论的，在临床研究中，当以BID方案接受法莫替丁时，三个患者的24小时中数胃pH在2.5以下，但是当以TID方案接受法莫替丁时，没有患者的24小时中数胃pH在2.5以下。10.0示例性单位剂型

本发明的口服剂型可具有多种设计，条件是布洛芬和法莫替丁位于口服剂型的单独分隔区中。

在一些实施方式中，布洛芬和法莫替丁分隔区由阻挡层分开。在一些实施方式中，本发明提供固体口服剂型，其具有包含治疗有效量的布洛芬的第一部分和包含治疗有效量的法莫替丁的第二部分，其中布洛芬部分完全地包围法莫替丁部分，或者法莫替丁部分完全地包围布洛芬部分；以及布置在这两部分之间的阻挡层。

选择单位剂型的API含量，以便TID施用递送治疗有效剂量的布洛芬和治疗有效剂量的法莫替丁。优选地，口服剂型包含本文中描述的数量和比率的布洛芬和法莫替丁。

根据本发明，法莫替丁和布洛芬迅速地释放，如上所述。因此，应当意识到，在本发明的这个方面，配料和API都不是独立地被肠溶包衣或者被配制用于持续或者延迟释放。配制片剂以便它们在被吞咽之后在胃中崩解，并且在正常的口服给药过程中它们在口或者咽喉中不溶解。本发明口服剂型的其它性质对读者是显而易见。

着眼于这些性质，示例性的口服剂型描述如下，用于说明而非进行限定。应该理解，许多其它形式可以由本领域普通技术人员通过该公开内容的指导来制备，而且与下面一种剂型相关的信息(例如赋形剂的描述)可与其它形式结合使用。10.1示例性口服剂型I

在一个方案中，口服剂型包含布洛芬核(“核”)、含法莫替丁的包围层（“法莫替丁层”)和介于核和法莫替丁层之间的阻挡层。在一个实施方式中，法莫替丁包衣完全地包围布洛芬核。任选地，片剂被一个或多个外包衣层包衣，例如，以便改善外观、味道、可吞咽性，或者基于其它理由。配制和制造药物单位剂型的方法是本领域已知的，参见例如Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations2004，Ed.Sarfaraz K Niazi，CRC Press；Handbook of Pharmaceutical Additives，SecondEdition 2002，Michael和Irene Ash编辑，Synapse Books；和Remington Science andPractice of Pharmacy，2005，David B.Troy(Editor)，Lippincott Williams&Wilkins。得到本公开内容指导的本领域普通技术人员将能够制造多种适当的口服单位剂型。10.1.1示例性口服剂型I的布洛芬核

布洛芬核的形状可有差异，并且可以是例如圆的、卵形的、椭圆形的、圆柱的(例如圆盘状的)或者任何其它适当的几何形状，例如直线型的。优选地，片剂具有圆盘或者卵形体形状并被成形为如同扁平圆盘、卵形体或者鱼雷的形状。片剂的边缘可以是斜的或者圆的。片剂也可以被成形为小胶囊形状(胶囊形式的片剂)。片剂可以被划线、压纹或者雕刻。在一个实施方式中，核不具有全部延伸或部分延伸穿过药片的内部孔(internal hole)。例如，在一个实施方式中，核不被成形为如同杯或者圆环形的形状。

本发明的片剂包含治疗有效量的布洛芬API。其通常在50毫克到1000毫克的范围内。对于许多应用而言，布洛芬的量为大约800毫克(例如在750毫克到850毫克的范围内或者在775-825毫克的范围内)，其允许在施用一个片剂每天三次的情况下施用2400毫克/天，或者布洛芬的量为大约400毫克(例如在375毫克至425毫克的范围内)，其允许在施用两个片剂每天三次的情况下施用2400毫克/天。除布洛芬之外，核可以含有赋形剂，例如崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂中的一种或多种。例如，核可以含有乳糖(例如乳糖一水合物)；胶态二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠；羟丙基甲基纤维素；硅化微晶纤维素和/或硬脂酸镁。在一个实施方式中，布洛芬核包含布洛芬；20-30％(w/w)乳糖一水合物；0.1至2％胶态二氧化硅；3-7％交联羧甲基纤维素钠；1-3％羟丙基甲基纤维素；2-6％硅化微晶纤维素(例如，Prosolv SMCC 90)和0.1-2％硬脂酸镁。在一些实施方式中，该核不含润滑剂。

在一个实施方式中，核包含含有85％API的布洛芬DC 85(BASF)，或包含在WO2007/042445中描述的相似的可直接压缩的布洛芬制剂(即布洛芬制剂包含按重量计50到99％的晶态布洛芬；1到15％的高度分散性佐剂，其具有100m²/g的最小表面，其中至少50％的布洛芬晶体表面用该高度分散性佐剂包衣；和0-40％的其它佐剂。为了阐述而非限定，使用布洛芬DC 85的示例性制剂包括：1)布洛芬DC 85(88.24％w/w)；微晶纤维素(7.76％)；交联羧甲基纤维素钠(3.00％)；二氧化硅(0.05％)；和硬脂酸镁(0.50％)；2)布洛芬DC 85(88.24％w/w)；玉米淀粉(7.76％)；交联羧甲基纤维素钠(3.00％)；二氧化硅(0.05％)和硬脂酸镁(0.50％)；3)布洛芬DC 85(88.24％w/w)；乳糖(7.76％)；交联羧甲基纤维素钠(3.00％)；二氧化硅(0.05％)和硬脂酸镁(0.50％)。

所述核可以使用本领域已知的技术形成，所述技术包括湿法成粒、干法成粒、或任何其它药学上可接受的方法。适当数量的布洛芬制剂(含有单位剂量API的量)可以被压缩压制成单独的核。可选地，核可以通过模压形成。

在一个实施方式中，核部分是按重量计至少50％布洛芬，优选地，至少60％，更优选地至少70％，甚至更优选地至少80％布洛芬。10.1.2示例性口服剂型I的阻挡层

阻挡层可由多种材料中任一种构成，所述材料(1)分开核与法莫替丁层，并且(2)在水性(例如胃)环境中迅速崩解，以便布洛芬被迅速释放。

阻挡层可以包含填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等，如本领域已知的。通过压制以用于制造阻挡层或其部分的适当填料包括水溶性的可压缩碳水化合物，例如糖，其包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖；糖醇，其包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇；淀粉水解产物，其包括糊精和麦芽糖糊精。

在一个实施方式中，根据制造商的说明，布洛芬核用Opadry II^TMWhite(Colorcon Y-22-7719)包衣，至重量增加1.5-2.0％w/w。其它已知的阻挡层材料包括羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酞酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素。在一个实施方式中，阻挡层制剂含有至少一个包衣层聚合物(coating layer polymer)和用来加工并通过干燥除去的包衣溶剂(coating solvent)(优选水)。包衣层聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素、甲基丙烯酸聚合物或羟丙基纤维素。也可以包括增塑剂(例如三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或聚乙二醇)。包衣层可以包括防粘剂或助流剂(例如滑石、热解法二氧化硅或硬脂酸镁)和着色剂例如二氧化钛、氧化铁基着色剂或其它。

阻挡层的厚度可以在宽范围内改变，但是通常在20到3,000微米范围内，例如在大约25到250微米的级别。优选地，阻挡层使API释放延迟5分钟以下，优选地4分钟以下，以及更优选3分钟以下。

阻挡层可通过任何方法形成，所述方法包括压缩、模压、浸渍或喷涂。10.1.3示例性口服剂型I的法莫替丁层

法莫替丁层被施加在阻挡层上。法莫替丁层可以通过压缩、喷涂或其它方法施加。在优选的实施方式中，法莫替丁层通过喷涂含有法莫替丁和赋形剂例如聚合物、增塑剂等的制剂来施加。在一个实例中，法莫替丁结合Opadry II(Colorcon)，并被喷涂在布洛芬核或阻挡层上。

本发明的剂型包含治疗有效量的法莫替丁API。对于许多应用而言，法莫替丁的量为大约26.6毫克(例如在24毫克到28毫克的范围内)，其允许在施用一个片剂每天三次的情况下施用80毫克/天，或者法莫替丁的量为大约13毫克(例如在12毫克到14毫克的范围内)，其允许在施用两个片剂每天三次的情况下施用80毫克/天。10.1.4示例性口服剂型I的外包衣层

在一些实施方式中，片剂被包衣：用于口服，以制造更容易吞咽、掩盖味道的片剂；用于化妆品的原因；或者基于其它原因。片剂和小胶囊的包衣是本领域熟知的。包衣系统一般为聚合物、增塑剂、着色剂和其它赋形剂的混合物，其可以被搅拌入水或者有机溶剂中，以产生用于固体口服剂型例如片剂的膜包衣的分散体。

通常，使用易溶性膜。可被用于易溶性膜的材料包括纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)或甲基丙烯酸氨基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(例如Eudragit^TME)。合适的包衣层——用于说明而非限定性的——包括IR (聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)和Kollicoat IR均由BASF Aktiengesellschaft(德国Ludwigshafen)生产。10.2示例性口服剂型II

在一个方案中，口服剂型包含许多小的布洛芬颗粒，每一个用阻挡层包衣，其中颗粒处于含法莫替丁的基质或介质中。阻挡层可以根据上述制备(例如使用Kollicoat^TM、Opadry^TM或相似的材料)。在该方案中，颗粒可具有多种大小，范围为200微米到2000微米或更大的平均或均值大小。例如且并非限定性地，平均大小的范围可以是200-1500、600-700、700-800、800-900、900-1000、1100-1200、1200-1300、1300-1400、1400-1500、1500-1600、1600-1700、1700-1800、1800-1900、1900-2000微米或更大。在一个实施方式中，至少80％、更通常至少90％的颗粒大小范围为350-800微米。在一些实施方式中，使用不同颗粒大小的混合物。布洛芬颗粒可以包含在或分布于含有法莫替丁的基质中。基质可以包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和本领域已知的其它成分。如在本文中使用的，术语“基质”不暗示任何特定结构。

在一个方案中，布洛芬颗粒可包含在也含有法莫替丁和适当赋形剂或载体的胶囊中。10.3示例性口服剂型III

在一个方案中，口服剂型包含许多小的法莫替丁颗粒，该法莫替丁颗粒用阻挡层包衣并且处于含布洛芬的基质中。阻挡层可以根据上述制备(例如使用Opadry或相似的材料)。在某些方案中，颗粒可具有多种大小，范围为100微米到2000微米或更大的平均或均值大小。例如且非限定性地，颗粒可以在200-800、200-600、200-400、350-800或350-600的范围内。在一些实施方式中，使用颗粒大小的混合物。基质或片剂可以包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂和本领域已知的其它成分。在一个实施方式中，基质主要由布洛芬组成。在一个实施方式中，布洛芬是布洛芬DC 85^TM(BASF)。在一个方案中，法莫替丁颗粒可包含在也含有布洛芬和适当赋形剂或载体的胶囊中。

在一个方案中，单位剂型包含与布洛芬(其可以是布洛芬DC 85^TM)混合并被压缩成片剂的包衣法莫替丁。在一个方法中，包衣的法莫替丁颗粒可以通过将粒化的法莫替丁喷到载体颗粒上、用阻挡层并任选地用另外的保护层包衣所形成的颗粒来制备。

在某些实施方式中，载体颗粒可以是惰性材料，例如微晶纤维素(精细级；例如Avicel PH101[FMC Corp.])等。使用法莫替丁、任选的成膜剂、任选的抗静电剂、及其它任选的赋形剂和稀释剂的溶液，以任何适当方式例如在流化床加工装置中，可以将法莫替丁喷雾粒化在载体颗粒上。例如，

或相似的材料，例如在美国专利号4,802,924——该专利被并入本文作为参考——中描述的那些可以被用作成膜剂，滑石或者相似的惰性材料可以被用作抗静电剂。作为非限定性实例，法莫替丁喷雾混合物可包含按重量计大约75％活性物、大约20％成膜剂、和大约5％抗静电剂。

法莫替丁喷雾混合物被涂覆到惰性材料上，直到加入期望数量的法莫替丁，例如每个颗粒或以批为基础的重量增加为20％到200％。例如，1.25份的法莫替丁混合物可以被喷在1份微晶纤维素上，达到重量增加为大约90％到110％(即大约100％)。

阻挡层可被施加到法莫替丁包衣细粒上。同样，法莫替丁颗粒的阻挡层可以根据上述制备(例如使用

或相似材料)。在某些实施方式中，可以施加阻挡层，达到每个颗粒或以批为基础的重量增加为大约5-50％，例如20％重量增加。

在某些实施方式中，可以施加任选的聚合物保护包衣，达到每个颗粒或以批为基础的重量增加为大约5％、10％、20％或20％以上，这取决于期望的保护弹性/可压缩性能的程度。

所形成的法莫替丁颗粒优选足够大，以方便处理，并最大化所形成的单位剂型的内含物一致性。在一些实施方式中，法莫替丁颗粒的大小范围为100微米到1000微米，例如350-800微米的范围内。颗粒大小通常基于颗粒通过孔(opening)的能力来测定(例如使用US分级筛或Tyler的等效筛孔)。在一个实施方式中，至少大约80％且通常至少90％的法莫替丁颗粒的大小范围为800微米以下，例如350-800微米。

颗粒大小可以通过显微术、激光衍射、动态光扫描(DLS)、筛析或其它方法确定。在一优选实施方式中，颗粒大小通过筛析确定。筛析方法在本领域是常规的。例如，筛析可以使用ATM声频筛进行。该设备可被设定运行10分钟，筛分和脉冲的振幅为#6。筛可以按以下顺序嵌套：#20筛目(850微米)、#20筛目(420微米)、#60筛目(250微米)、#120筛目(125微米)、#325筛目(45微米)和微细粉末盘(＜45微米)。样品被运行两次，并且产生的保留百分率反映两次测量的平均数。

然后，法莫替丁颗粒可以与布洛芬颗粒混合，并以本领域已知的任何适合的方法压制成片剂。任选地，可以在压制步骤之前将润滑剂例如硬脂酸镁加入到布洛芬-法莫替丁混合物中。

在一个方案中，布洛芬为颗粒形式，其平均颗粒大小低于100微米(例如25、38、50或90微米)。适当的布洛芬制剂可从德国Ludwigshafen的BASFAktiengesellschaft获得。在一个方案中，布洛芬为含布洛芬活性剂制剂的形式，如在专利出版物US 20030045580(转让给BASF A.G.)中所述。在一个方案中，布洛芬为布洛芬制剂的形式，如在专利出版物US 20050003000(转让给BASF A.G.)中所述。在一个方案中，单位剂型含有包衣的法莫替丁颗粒、布洛芬和赋形剂。赋形剂可包括粘合剂(例如SMCC)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、稀释剂、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素)、包覆物、阻挡层组分、助流剂(胶态二氧化硅)。在一个方案中，具有至少9的亲水亲油平衡(HLB)的非离子型表面活性剂被包含在该产品中(参见例如美国专利号6,251,945)。

在一个方案中，布洛芬为产品DC 85(BASF Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德国)的形式。DC 85包含布洛芬(＞80％)、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和纤维素，并且以平均大小为大约700微米的颗粒形式提供(＞90％在300-1400微米范围内)。任选地，使用大小分布类似于法莫替丁颗粒大小分布的DC85(例如，在大量法莫替丁颗粒位于350-800微米大小范围内的实施方式中，至少大约80％、有时至少90％和有时至少95％的DC 85颗粒在该大小范围内)。期望尺寸的DC-85布洛芬颗粒可以通过研磨获得。

在一个方案中，单位剂型含有包衣的法莫替丁颗粒、DC 85布洛芬和润滑剂例如硬脂酸镁。

使用例如48”Accella coata，根据制造商的说明，施加最后的包衣(例如

或相似材料)，如本领域普通技术人员通常知道的。10.4示例性口服剂型IV

在一个方案中，口服剂型包含许多每一颗粒用阻挡层包衣的小布洛芬颗粒和许多每一颗粒用阻挡层包衣并且处于含布洛芬的基质中的小法莫替丁颗粒。所述阻挡层可以是相同的或不同的。这两种类型的颗粒可以包含在基质或介质中，以形成单位剂量(例如片剂)。

在一个方案中，布洛芬颗粒和法莫替丁颗粒任选与赋形剂或载体一起包含在胶囊中。10.5示例性口服剂型V

在一个方案中，口服剂型包含双层片剂中的法莫替丁和布洛芬，其中法莫替丁加赋形剂位于一层中，布洛芬加赋形剂位于第二层中。通常，这两层由阻挡层分开。通常也存在外覆层。10.6口服剂型I实施方式的示例性制造方法

通过本公开内容指导并参考药物文献，制备和制造本发明的单位剂型，在本领域普通技术人员的能力范围内。

例如，说明而非限定性地，在一个方法中，形式1(上述)的口服剂型使用湿法成粒。制备包含布洛芬、一种或多种粘合剂(例如，乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和助流剂(例如胶态二氧化硅)的干混合物。含粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)的水溶液与该干燥混合物混合。研磨并干燥所形成的湿物质以形成颗粒。所述颗粒与粘合剂(例如硅化微晶纤维素)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)、助流剂(例如胶态二氧化硅)和润滑剂(例如硬脂酸镁)混合。压制最终的混合物(例如使用DC 16压制机)以形成核。

按照制造商的说明，Opadry II(Colorcon)的阻挡包衣通过喷涂施加。例如，将一份Opadry II浓缩物加入四份(按重量计)蒸馏水中，并伴随搅拌，以形成分散体。布洛芬核片置于温度维持在60-70℃的室中的旋转盘中，以便控制产品温度在40-45℃。含法莫替丁的包衣材料使用喷枪喷射到盘上。(可以预期在包衣过程中大约75％的法莫替丁将包衣该核，伴随大约25％损失。)例如，而非限制性地，可以使用装备有四个混合挡板、在5rpm下旋转的Accela-Cota 60英寸盘。喷射装置可以是使用2850流体喷头、134255-45气帽和60psi雾化空气的Five Spraying Systems1/4JAU气枪。输送系统可以是压力罐。输送速率可以是110g/分钟/枪。

然后，可施加法莫替丁层。含法莫替丁的聚合物例如可以通过本领域已知的喷涂或压制法被涂至包衣核。在一个方法中，法莫替丁与Opadry II(Colorcon)以大约1∶1的比率混合，并通常如上所述施加。11.0包装

在一个方面，本发明提供包含本发明的布洛芬/法莫替丁单位剂型的容器，例如小瓶，将每日3次服用药物的说明粘附于该容器或与该容器一起包装。在一个实施方式中，容器包含一月供给量的片剂(或其它口服剂型)。在一个实施方式中，例如，容器中片剂的数目为89-94片(例如89、90、91、92、93或94片)。在一个实施方式中，容器中片剂的数目为大约100(例如100±10)。在一相关方面，本发明提供含有本发明布洛芬/法莫替丁片剂的两月供给量的容器。容器中片剂的数目可以为大约200(例如200±10)，或可以在178-188个片剂的范围内。

在一相关方面，本发明提供如上所述的容器，其除了含有如本文所述的包含法莫替丁和非布洛芬NSAID的单位剂型外(具有如上所述的药片数)，还包括每日3次服用药物的说明。在一相关方面，本发明提供如上所述的容器，其除了含有如本文所述的包含法莫替丁、不含任何NSAID的单位剂型外(具有如上所述的药片数)，还包括每日3次服用药物的说明。12.0TID施用法莫替丁

法莫替丁可用于治疗(短期和维持)十二指肠溃疡；短期治疗活动性良性胃溃疡、胃食管回流病(GERD)；短期治疗由GERD引起的食管炎；并且已被施用来治疗消化不良。目前，法莫替丁通常以10、20或40毫克的日剂量BID或QD施用。然而，如实施例1所示，TID施用法莫替丁比BID施用提供更好的胃保护。

因而，在一方面中，本发明提供通过每天三次施用法莫替丁来治疗法莫替丁敏感病症的方法。

在一个方面，本发明提供每天三次施用法莫替丁以治疗或预防NSAID诱发的消化不良的方法。尽管通常认为是安全的，NSAID施用的常见副作用是发展上胃肠道(GI)症状诸如消化不良。在定期服用NSAID的患者中，每周达大约30％的患者报告消化不良和每日达大约15％的患者报告消化不良(参见，例如Larkai等，1989，J.Clin.Gastroenterol.11：158-62；Singh等，1996，Arch.Intern.Med.156：1530-6)。因此，在一个方面，本发明在需要NSAID治疗的对象——其已经经历与NSAID施用相关的消化不良症状——中，提供减少消化不良症状的方法，所述方法包括结合有效量的法莫替丁向对象施用有效量的NSAID，其中法莫替丁每天三次施用。两个药物可以作为单独的制剂同时施用，或可以组合为单剂型。在一个实施方式中，NSAID是布洛芬。在不同的实施方式中，对象需要用NSAID治疗至少一周、至少两周、至少一个月或至少三个月。13.0适于TID施用的法莫替丁单位剂型

在本发明的一方面中，提供包含法莫替丁和赋形剂的单位剂型，其中法莫替丁是唯一的药物活性剂，并且该单位剂型含有足够的法莫替丁，以便当按TID方案施用时，递送大约80毫克的总日剂量。在一个方案中，例如，法莫替丁的量为大约26.6毫克(例如在24毫克到28毫克的范围内)，其允许在施用一个片剂每天三次的情况下施用大约80毫克/天，或者法莫替丁的量为大约13毫克(例如在12毫克到14毫克的范围内，例如13.3毫克)，其允许在施用两个片剂每天三次的情况下施用80毫克/天。其它的范围和数量是上文关于布洛芬-法莫替丁单位剂型描述的那些范围和量。

在一个实施方式中，法莫替丁是单位剂型中唯一的药物活性剂。在一个实施方式中，单位剂型不含NSAID。14.0法莫替丁-NSAID剂型

在本发明的一方面，提供包含法莫替丁、赋形剂和NSAID的单位剂型，其中当每天三次施用时，法莫替丁含量足够递送70-85毫克、优选地75-80mg法莫替丁的总日剂量。适当的NSAID包括但不限于阿司匹林、双氯芬酸、甲氯灭酸酯(meclofenamate)、扑湿痛、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸(萘普生)、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、二氟尼柳(diflunisail)、噻洛芬酸、托美丁、依托度酸、非诺洛芬、夫洛非宁、氟比洛芬、消炎痛和酮洛芬，以及布洛芬。在一个实施方式中，NSAID和法莫替丁位于单位剂量的单独分隔区中，而不是被混合。在一个实施方式中，配制NSAID用以改善或持续的释放(例如，以便NSAID在大约8小时期间内释放)。15.0治疗方法

在另一个方面，本发明提供治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，包括开处方或施用本发明的布洛芬/法莫替丁单位剂型(例如片剂)。在一个实施方式中，指导患者每日三次服用药物片剂。在一个实施方式中，指导患者确保在连续剂量施用之间具有6小时的间隔。

在一个方面，本发明提供治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，其中患者处于发展NSAID诱发的溃疡的升高风险下。在一个方面，本发明提供治疗需要布洛芬治疗的患者的方法，其中患者处于发展NSAID诱发的溃疡的高风险下。

在一个方面，本发明提供在需要布洛芬治疗的对象中减少发展布洛芬诱发症状或病症例如溃疡或GERD的风险。该方法包括结合有效量的法莫替丁向对象施用有效量的布洛芬，其中法莫替丁每天三次施用。在一实施方式中，布洛芬和法莫替丁作为单个单位剂型施用。

在一个方面，本发明提供在需要NSAID治疗的对象中减少NSAID敏感病症症状例如消化不良的方法，所述对象已经经历与NSAID施用相关的法莫替丁敏感病症的症状如消化不良，这通过结合有效量的法莫替丁向对象施用有效量的NSAID进行，其中法莫替丁每天三次施用。在一实施方式中，布洛芬和法莫替丁作为单个单位剂型施用。

在一个方面，本发明提供在没有服用NSAID的对象中减少消化不良症状的方法，这通过向对象施用有效量的法莫替丁进行，其中法莫替丁每天三次施用。

在一相关方面，本发明提供法莫替丁与布洛芬的联合应用，以制造用于治疗布洛芬敏感病症的药物，其中所述药物适宜以单位剂型口服，每天三次施用。在优选的实施方式中，所述单位剂型具有的法莫替丁量可使TID施用递送大约80毫克法莫替丁/天(例如每单位剂型大约13毫克或大约26.6毫克)。在一相关方面，所述药物具有如本文描述的形状。16.0商业方法

也提供包括制造、上市、使用、分发、出售、或许可本发明的布洛芬-法莫替丁口服剂型的商业方法。例如，本发明提供经营业务的方法，其包括(i)制造本发明的布洛芬/法莫替丁片剂，或拥有所述制造的片剂；和(ii)向药房或医院销售布洛芬/法莫替丁片剂。

也提供包括制造、上市、使用、分发、出售、或许可本发明仅有法莫替丁的口服剂型的商业方法。例如，本发明提供经营业务的方法，其包括(i)制造本发明的法莫替丁片剂，或拥有所述制造的片剂；和(ii)向药房或医院销售法莫替丁片剂。

本发明也通过登广告或销售本发明的固体口服单位剂型——带有以TID方案服用该剂型的说明书，提供经营业务的方法。在一个实施方式中，口服剂型包含法莫替丁。在一个实施方式中，口服剂型包含法莫替丁和布洛芬。

本发明也通过登广告或销售本发明的固体口服单位剂型——带有以TID方案服用该剂型的说明书，提供经营业务的方法。17.0实施例17.1实施例1：与BID施用法莫替丁相比，TID施用法莫替丁提供出众的胃保护。

药物代谢动力学模型表明，TID施用根据本发明方法的法莫替丁和布洛芬提供优于通过传统联合治疗所达到的保护。图1A显示每天三次施用26.6毫克法莫替丁对胃内pH的预测性影响。图1B显示每天两次施用40毫克法莫替丁对胃内pH的预测性影响。模型表明，在二十四小时间隔内，与传统的BID给药相比，使用TID施用法莫替丁所达到的胃内pH每天多出数个小时大于3.5。在图1中，示出使用TID给药施用80毫克法莫替丁/天，在每二十四小时间隔内，维持pH大于3.5大约21小时，而BID给药施用的同样日剂量，在每二十四小时间隔内，维持pH大于3.5大约17小时。这种精确的pH提高持续时间可以在临床试验中予以证实，并且可以与预期值有所偏离(用TID给药保持比BID给药更有效)。

方法：比较40毫克Pepcid和普通法莫替丁(Teva Pharm)的、来自单剂量生物等效研究的平均血浆浓度对时间数据(网址：www.fda.gov/cder/foi/anda/2001/75-311_Famotidine Bioeqr.pdf，n＝30)，使用非线性最小二乘法回归程序WinNonlin(

)，与具有滞后时间的一室口服吸收模型(one compartment oral absorption model)最佳拟合。获得下列pepcid的药物代谢动力学参数：参数单位估计V/F L 241.8k_a h^-1 0.8133k_el h^-1 0.2643T_滞后 h 0.3677其中，V/F是表观分布体积，k_a是吸收速率常数，k_el是消除速率常数，T_滞后是吸收滞后时间。

在一个患者中的Pepcid血浆浓度和胃内pH之间的关系从上述Echizen和Ishizaki的189页中的图4进行数字化。使用非线性最小二乘法回归程序WinNonlin，将数字化的血浆浓度对胃内pH图与Sigmoid Emax模型拟合，使用下列方程式：

其中，E是C下的胃内pH，E_o是在时刻0时的胃内pH，E_最大是最大胃内pH，EC₅₀是在E_最大一半时的Pepcid浓度，C是Pepcid的血浆浓度，γ是波形因数。估计的药效学参数在下面列出：参数单位估计E_最大 -- 7.80EC₅₀ ng/mL 32.6E₀ -- 1.88γ -- 4.80

使用上面得到的药物代谢动力学参数以及上面的药效学参数，对于各种给药方案，模拟作为时间函数的血浆浓度以及胃内pH。17.2实施例2：与BID施用法莫替丁相比，TID施用法莫替丁提供出众的胃保护。

进行随机化、标签公开(open-label)、两周期的交叉研究(crossover study)，以比较当五个连续日以每天二分次剂量对三分次剂量施用时，每天施用80毫克法莫替丁对胃pH的影响。A.研究对象

十三名健康对象参与该研究。对象的人口统计学参数在表1和2中提供。表1基本人口统计信息

9男性4女性平均年龄：27.2岁范围19-42平均体重指数^*：22.8范围19-27

^*体重指数(BMI)根据体重(kg)/[身高(m)]²计算

BMI的正常范围可变，然而，可以考虑20-25为正常范围。9个对象具有正常范围的BMI(″正常体重组″)，四个对象(ID#107、111、112和113)具有正常范围外的BMI(表2)。表2基本人口统计信息

对象#	年龄	性别	体重指数
				102	22	女性	21
103	39	男性	22
				104	27	女性	23
105	22	女性	22
				106	23	男性	25
107	26	男性	19
				108	42	男性	24
109	26	男性	23
				110	29	男性	27
111	28	女性	19
				112	19	男性	26
113	24	男性	22
				201	27	男性	24

B.研究方案

以大约1∶1的比率，将对象随机分配到两个两周期治疗程序的一个，如下：·治疗程序1：40mg法莫替丁BID×5天，然后26.6mg法莫替丁TID×5天。·治疗程序2：26.6mg法莫替丁TID×5天，然后40mg法莫替丁BID×5天。

在治疗周期1的最后一次剂量施用和治疗周期2的第一次剂量施用之间，具有至少一周的清除期(washout)。

口服悬浮液的

(法莫替丁)(Merck&Co.，Inc.，40mg/5mL)与水一起施用。在TID施用法莫替丁的治疗周期期间，在每天给药时，在大约0800、1600和2400施用药物。在BID施用法莫替丁的治疗周期期间，在每天给药时，在大约0800和2000施用药物。

在标签公开的基础上，口服研究药物的所有剂量。在整个研究周期，对象被禁止服用任何减少胃酸分泌或中和胃酸的药物或干扰物，以及任何已知的或怀疑引起消化不良或胃肠溃疡的药物。

在研究开始(study entry)前20天内，筛选对象并将其留在研究中心，在研究第0天大约1500h时开始，持续直到两个治疗周期的研究第6天的大约1000h。(对于每一治疗周期，给药的第一天被指定为研究第1天，给药最后一天被指定为研究第2天)。在施用其研究药物的最后剂量之后，对象被观察(follow)14天。

使用鼻胃pH探针，在两个治疗周期，在研究第1天施用第一剂量的研究药物后的24小时期间，和在研究第5天施用第一剂量的研究药物后的24小时期间，连续测量胃pH。为了测定谷血浆法莫替丁浓度(trough plasma famotidineconcentration)，在开始给药前，和两个治疗周期中在研究第1天和研究第5天施用第二剂量的研究药物前，收集血样。对于每位患者，计算在24小时期间(或其子期间)的中数pH。为了测量一组个体的治疗效果，测定数个个体的测量中值的平均或均值(即平均数＝{[M_i+M₂……Mx]/X}，其中“x”是该组中个体的数目，每个“M”是该组中个体的中值。C.结果

基于在两个治疗周期中在研究第1天施用第一剂量研究药物后的24小时期间进行的pH测量，TID给药导致比BID给药更高的胃pH和更少时间暴露于酸性环境(对于所有对象或对于正常体重的对象，以测量的平均值进行测量)。该结果与实施例1中的模型一致，这表明TID给药提供更好的胃保护。另外，意外地发现与BID方案相比，在TID给药方案下存在显著少的响应治疗的患者与患者间差异性。i)中数胃pH

测量24小时内中数胃pH(开始于第一次施用研究药物)。表3显示所有对象的24小时pH值的平均值，并且比较BID给药方案与TID给药方案。对于BID给药，所有对象的24小时值的平均值(中值)为3.3pH单位，相比于TID给药的3.6单位。该0.3pH单位差异表示氢离子活性上300％的差异。表324小时pH值

对于具有正常范围内的BMI的对象亚组(“正常体重对象”)而言，BID和TID之间的差异更显著，在BID期间平均pH为3.1，而在TID期间，平均pH为3.6(表4)。该0.5pH单位差异表示氢离子活性上500％的差异。表4正常体重对象的24小时pH值

在24小时pH测量期间，记录在多种状态期间的pH值，例如笔直就座(sitting upright)，躺着睡觉(lying asleep)，就餐期间和恰好饭后。这些状态的每一种以不同的方式影响胃pH。具体地说，由于pH探针的位置当直立时进行的测量倾向于更加一致，而由于食物的酸性在就餐期间测量的值被改变。

表5表示当对象处于直立姿势时测量的pH值——最可靠的胃pH量度。如所示，在这期间，TID给药周期的胃pH比BID给药周期的胃pH高0.5单位。对于正常体重对象的亚组而言，在直立周期中的pH差异为0.8单位(表6)，其中TID给药周期具有比BID给药周期更高的平均pH。表5在直立姿势测量的pH值表6正常体重对象的直立pH值

总结

在给药的最初24小时期间，研究的TID组中的平均胃pH比该研究的BID组中的更高。表7与BID给药相比TID给药提供优良胃保护的量(组平均值；以pH单位表达)

测量的参数	所有对象	正常体重组
			胃pH(24h)	0.3	0.5
直立胃pH	0.5	0.8

表8根据对象和周期，法莫替丁对胃pH的影响

对象编号	周期	给药类型	中数pH(24小时)	中数pH(直立)
					102	1	TID 26.6mg	3.8	3.8
	2	BID 40mg	4.0	4.0
					103	1	BID 40mg	2.6	2.6
	2	TID 26.6mg	2.9	2.9
					104	1	TID 26.6mg	3.6	3.6
	2	BID 40mg	4.8	4.8
					105	1	TID 26.6mg	2.5	2.5
	2	BID 40mg	2.0	2.0
					106	1	TID 26.6mg	3.9	3.9
	2	BID 40mg	1.8	1.8
					107	1	BID 40mg	4.4	4.4
	2	TID 26.6mg	3.1	3.1
					108	1	BID 40mg	3.8	3.8
	2	TID 26.6mg	4.4	4.4
					109	1	TID 26.6mg	4.0	4.0
	2	BID 40mg	3.6	3.6
					110	1	TID 26.6mg	2.5	3.0
	2	BID 40mg	2.1	2.1
					111	1	BID 40mg	5.1	5.1
	2	TID 26.6mg	4.5	4.5
					112	1	BID 40mg	4.2	4.2
	2	TID 26.6mg	3.1	3.1
					113	1	TID 26.6mg	4.4	4.4
	2	BID 40mg	3.8	3.8
					201	1	BID 40mg	3.6	3.6
	2	TID 26.6mg	4.5	4.5

ii)暴露于3.5以下的胃pH

受益的另一个重要的量度是在24小时周期中具有低于确定临界值的胃pH时对象所度过的持续时间。低于这些值时所度过的时间表示对象处于并发症例如由胃酸引起的胃溃疡的风险下的时间。针对该分析检查的pH值为pH＜3.5(本节)和pH＜4.0(下述第iii节)。

表9-11显示给药对胃pH小于3.5的时间的影响。相比BID给药周期，TID周期中胃pH低于3.5少19.5分钟(平均地)(表9)。对于正常体重对象，相比BID给药周期，TID周期中胃pH低于3.5少89.3分钟(表10)。表9低于pH 3.5的时间

表10低于pH 3.5的时间(正常体重对象)

表11根据对象和周期，pH＜3.5的总时间和时间分数

对象编号	周期	给药类型	pH＜3.5的时间(min)	pH＜3.5的时间分数(％)
					102	1	TID 26.6mg	681	47.3
	2	BID 40mg	654	45.4
					103	1	BID 40mg	914	63.5
	2	TID 26.6mg	845	58.7
					104	1	TID 26.6mg	700	48.7
	2	BID 40mg	486	33.8
					105	1	TID 26.6mg	950	66

2	BID 40mg	1165	80.9
				106	1	TID 26.6mg	654	45.4
2	BID 40mg	965	67
				107	1	BID 40mg	560	38.9
2	TID 26.6mg	789	54.8
				108	1	BID 40mg	565	39.2
2	TID 26.6mg	463	32.1
				109	1	TID 26.6mg	578	40.1
2	BID 40mg	687	47.7
				110	1	TID 26.6mg	904	62.9
2	BID 40mg	907	63
				111	1	BID 40mg	459	31.9
2	TID 26.6mg	575	40
				112	1	BID 40mg	575	39.9
2	TID 26.6mg	784	54.4
				113	1	TID 26.6mg	514	35.7
2	BID 40mg	628	43.6
				201	1	BID 40mg	704	49.3
2	TID 26.6mg	579	40.2

iii)暴露于4.0以下的胃pH

表12-14显示给药对胃pH小于4.0的时间的影响。与BID给药周期相比，在TID周期中胃pH低于4.0少23.1分钟(平均地)(表12)。对于正常体重对象，与BID给药周期相比，在TID周期中胃pH低于4.0少89.9分钟(表13)。表12低于pH 4.0的时间表13低于pH 4.0的时间(正常体重对象)

表14根据对象和周期，pH＜4.0的总时间和时间分数

对象编号	周期	法莫替丁	pH＜4的时间(min)	pH＜4的时间分数(％)
					102	1	TID 26.6mg	767	53.2
	2	BID 40mg	714	49.6
					103	1	BID 40mg	1034	71.8
	2	TID 26.6mg	934	64.9
					104	1	TID 26.6mg	782	54.3
	2	BID 40mg	547	38.0
					105	1	TID 26.6mg	1048	72.8
	2	BID 40mg	1224	85.0
					106	1	TID 26.6mg	737	51.2
	2	BID 40mg	1005	69.8
					107	1	BID 40mg	640	44.4
	2	TID 26.6mg	855	59.4
					108	1	BID 40mg	841	58.4
	2	TID 26.6mg	589	40.9
					109	1	TID 26.6mg	718	50.0
	2	BID 40mg	803	55.8
					110	1	TID 26.6mg	962	66.0
	2	BID 40mg	961	66.7
					111	1	BID 40mg	514	35.7
	2	TID 26.6mg	644	44.7
					112	1	BID 40mg	683	47.4
	2	TID 26.6mg	857	59.5

对象编号	周期	法莫替丁	pH＜4的时间(min)	pH＜4的时间分数(％)
					113	1	TID 26.6mg	658	45.7
	2	BID 40mg	763	53.0
					201	1	BID 40mg	756	52.5
	2	TID 26.6mg	645	44.8

表15总结

iv)更小的患者-与-患者差异性

上面提供的数据表明当TID施用法莫替丁时，观察到对象与对象胃pH差异性比BID施用法莫替丁时更小。如表16所示(从表3-15编辑)，与BID给药相比，对于TID给药，对象与对象差异性显著更少，如通过标准偏差、平均绝对偏差和范围所测量。例如，对于BID给药，24小时pH值范围在最小值和最大值之间的范围是1.8到5.1，或3.3pH单位。与之相比，对于TID给药，其范围是2.5到4.4或1.9pH单位。

减小的差异性具有重要的临床意义。通过从这些数据外推，当法莫替丁(或法莫替丁和布洛芬)被施用于大的患者群体时，较少的患者经历明显不同于该组平均值的胃pH水平。因此，根据本发明利用布洛芬/法莫替丁治疗的任何个体患者，较少可能经历BID给药法莫替丁情况的低胃pH的不利影响。也就是说，可以预期在根据本发明治疗的群体中副作用的发生比在接受BID给药的相当群体中的低。表16减小的患者-与-患者差异性

	BID	TID
			pH范围(最大-最小)平均绝对偏差标准偏差	3.3pH单位0.91.1	1.9pH单位0.50.7
pH范围(最大-最小)，正常体重对象平均绝对偏差标准偏差	2.2pH单位0.91.1	1.9pH单位0.50.7
			直立姿势的pH范围(最大-最小)平均绝对偏差标准偏差	3.3pH单位1.01.2	2.4pH单位0.70.8
直立姿势的pH范围(最大-最小)，正常体重对象平均绝对偏差标准偏差	2.8pH单位1.00.8	2.4pH单位0.90.6
			低于pH 3.5范围(最小-最大)的时间平均绝对偏差标准偏差	706min169.1211.7	436min124.7152.2
低于pH 3.5范围(最小-最大)的时间，正常体重对象平均绝对偏差标准偏差	679min175.1217.8	436min116.7155.6

低于pH 4.0范围(最小-最大)的时间平均绝对偏差标准偏差	710min158.8204.0	459min111.9138.4
			低于pH 4.0范围(最小-最大)的时间，正常体重对象平均绝对偏差标准偏差	510min155.7202.1	459min105.4145.2

v)患者106

如上所讨论的，对于大多数研究对象，TID给药提供胃保护上的增加。并且这种保护伴随更小的患者与患者的响应差异性。值得注意地，在BID周期中，对于三个患者，24小时中数胃pH低于2.5，但是在TID周期中，没有患者的24小时中数胃pH低于2.5。

如对于施用任意药物方案所预计的，个体患者的响应有所变化。表17中的数据说明胃保护上的非常大的差异可见于一些患者。表17患者106总结

参数	BID周期	TID周期	差异
				中数pH	1.8	3.9	2.1pH单位
中数pH(直立)	1.8	4.0	2.2pH单位
				pH＜4的时间(24小时周期的％)	1005min(69.8％)	737min(51.2％)	268min

vi)总结

从该公开内容(参见实施例1-3)可以理解，根据本发明施用法莫替丁和布洛芬产生优于传统施用的一个或更多优点：

1.当施用于个体群体(即需要布洛芬治疗或法莫替丁治疗的患者)，特别是正常体重个体群体时，胃保护出众。

2.当施用于个体群体时，减小的患者间差异性导致副作用降低和安全性改善。

3.当与BID给药相比时，使用本发明的方法，在胃pH显著升高的患者亚组中，大量的个体受益。17.3实施例3：在健康男性对象中布洛芬和法莫替丁的药物代谢动力学药物-药物相互作用研究

该实施例表明同时施用布洛芬和法莫替丁(如在本发明的单位剂型中)的药物动力学参数与单独施用两种API是生物等效的。进行标签公开、随机化的、单剂量、口服、两周期交叉研究。六个男性对象被随机分配至程序1或程序2：程序1周期1：800mg布洛芬

24小时后40mg法莫替丁

周期2：同时施用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。程序2周期1：同时施用800mg布洛芬和40mg法莫替丁。周期2：800mg布洛芬，24小时后40mg法莫替丁。

在施用布洛芬和法莫替丁后，测定给药前和在布洛芬和/或法莫替丁施用后0.25、0.5、1.0、1.5、2、4、6、8、10、12、14、18和24小时收集的样品中的血浆布洛芬和/或法莫替丁浓度。布洛芬和法莫替丁血浆浓度以及计算的药物代谢动力学参数按剂量列出并总结(平均值、标准偏差、95％置信区间(confidenceinterval)、最小值、最大值)。对于每种治疗，检查绘制在半对数标尺上的个体和平均(按时间)浓度-对-时间曲线。在周期1和周期2之间进行对象内比较。

WinNonLin版本2.1被用于基于非房室模型(non-compartmental model)从浓度-对-时间数据分析药物代谢动力学参数。然后，药物代谢动力学值被转移到MS Excel或Graphpad Prism，用于计算平均值、SD、置信区间等等，用于制表和图，和用于进行统计测试。

对计算的参数，进行适于两周期交叉设计的方差分析，所述参数包括程序项(terms for sequence)、程序内的对象、制剂和周期。对浓度-对-时间曲线(AUC)下的面积和观察到的最大血浆浓度(Cmax)的观测数据和自然对数-变换数据进行分析。计算治疗平均值的差异的九十五(95)％置信区间。

在证实对于药物代谢动力学参数不存在周期影响之后，汇集每个治疗的各AUC和Cmax数据(即对于单独使用和联合使用的布洛芬和法莫替丁)，进行生物等效性检验。然后，各数据被对数变换(自然对数)，并且对于每一对象，计算每种药物在单独施用与联合施用之间的差异。计算这些对数变换的差异的平均值和95％置信区间，并且归一化对数变换范围的上限和下限，然后检验生物等效性。相关于对数变换数据的80％到125％的标准等效区间(criterion equivalence interval)，评估这些区间。表18-20显示该分析的结果：表18当单独和联合施用时，布洛芬和法莫替丁的药物代谢动力学参数(平均值±SD，95％CI)

表19当单独与联合施用时，布洛芬和法莫替丁的AUC(对数变换值)的生物等效性检验结果

药物	AuC _(量后) 单独	AUC _(最后) 联合	差异	95％CI
					布洛芬	12.35	12.33	0.02	0.94-1.11
法莫替丁	6.765	6.799	-0.034	0.79-1.19

¹检验标准：CI在0.8-1.25之内表20当单独与联合施用时，布洛芬和法莫替丁的C_最大(对数变换值)的生物等效性检验结果

药物	C _最大单独	C _最大联合	差异	95％CI
					布洛芬	10.93	10.91	0.02	0.85-1.23
法莫替丁	4.94	5.02	-0.08	0.76-1.12

¹检验标准：CI在0.8-1.25之内

关于药物代谢动力学参数，对于布洛芬或法莫替丁，当单独施用与联合施用比较时，治疗方法之间没有重大差别。结论为，与分开施用相比，当联合施用时，布洛芬和法莫替丁被认为是生物等效的。17.4实施例4：法莫替丁的谷浓度

测定来自实施例2描述的研究对象的血液样品中的法莫替丁的谷浓度。在两个治疗周期期间，在开始给药前，以及在研究第1天及研究第5天施用第二剂量研究药物前，收集样品。结果在下面表21中呈现。表21法莫替丁的谷血浆浓度

如果更频繁的法莫替丁给药导致血浆积聚，则TID给药第5天的谷数据将会显著高于BID给药第5天的谷值。如可见的，两种给药方案的谷血浆值是相同的(15.7ng/mL)。从这点可以断定TID给药没有导致法莫替丁的血浆积聚。17.5实施例5：布洛芬-法莫替丁相容性研究

如表22所示，在应激条件(stress conditions)下，在布洛芬存在时，在法莫替丁-布洛芬混合物(1∶29比率)中观察到法莫替丁大量降解。在不存在布洛芬情况下，法莫替丁是稳定的。表22应激条件下法莫替丁/布洛芬的稳定性

API	储存条件	法莫替丁含量^*
			法莫替丁	60℃下2周	98％
法莫替丁+布洛芬	60℃下2周	81％
			法莫替丁+布洛芬	40℃/75％RH下1月	54％

^*通过分析HPLC测定法莫替丁含量，并表示为目标含量的百分比。

相似地，如表23所示，在应激条件下，在含有片剂制剂中的布洛芬的片剂剂型中，观察到法莫替丁大量降解。该片剂含有10毫克法莫替丁、800毫克布洛芬及下列赋形剂：预胶凝淀粉(淀粉1500)；羟丙基纤维素；胶态二氧化硅；微晶纤维素(

50M和90m)；SMCC(

50)；SMCC(90)；低取代的HPC(LH-11)；交联羧甲基纤维素；钠；和硬脂酸镁。该片剂如美国专利申请公开号2007-0043096A1——其被引入作为参考——的实施例8-5所述进行制备。表23应激条件下，片剂中法莫替丁的稳定性

片剂制剂中的药物	储存条件	法莫替丁含量^*
			法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)	初始	100％
法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)	60℃下，一周	39％
			法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)	40℃/75％RH下，1月	83％
法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)	40℃/75％RH下，2月	55％
			法莫替丁(13.3mg)+布洛芬(400mg)	40℃/75％RH下，3月	32％

^*通过分析HPLC测定法莫替丁含量，并表示为目标含量的百分比。表24A应激条件下，片剂(400mg布洛芬、10mg法莫替丁)中法莫替丁的稳定性

阶段条件	布洛芬的Amt.	法莫替丁的Amt.
			25℃/60％RH下，1月	100.3	98.8
周围温度下，8月	101.4	97.3
			60℃下，1周	93.0	60.2
60℃下，1月	99.1	4.1

“布洛芬/法莫替丁的Amt.”指在储存期间结束时留下的药物量(为最初含量的％)。通过分析HPLC测定药物含量。

在其它研究中，大约0.5g法莫替丁API与14.5g布洛芬混合。研磨后，API混合物在指定条件下储存于玻璃瓶中。如表24B所示，观察到法莫替丁大量降解。表24B应激条件下，法莫替丁/布洛芬稳定性

17.6实施例6：溶解测定

测定溶解速率和程度的一种方法，可以使用在美国药典和国家处方集第29版本中描述的方法，在下列条件下进行：溶解装置：装置II(桨式)溶解介质： 50.0mM磷酸钾缓冲液，pH 7.2溶解介质体积： 900mL容器中温度： 37.0℃±0.5℃速度： 50RPM取样时间： 10min.、20min.、30min.、45min.、60min.和无限，在250rpm，15分钟。取样体积： 1mL沉降片：无

当希望时，可以改变溶解介质或其它参数。一般地，将单位剂型加入到容器中，并开始溶解。在规定时间，取出部分(例如2毫升)介质，并且使用常规分析方法(例如HPLC)测定溶液中API的量。

上述试验被用于测定按实施例9描述制备的单位剂型的溶解特征(在25℃/60％RH下储存1月后)，结果在表25示出。表25

17.7实施例7：布洛芬/法莫替丁单位剂型的制造

该实施例描述如何制备具体的布洛芬/法莫替丁单位剂型。A.生产布洛芬核表26

项	材料	％w/w	mg/片	功能/供应商
					1.	布洛芬USP	64.00	800	API/BASF
2.	乳糖一水合物NF(80M)	24.00	300	粘合剂/KerryBiosci.
					3.	胶态二氧化硅NF(Cab-O-Sil M5P)	0.48	6	助流剂/Cabot
4.	交联羧甲基纤维素钠NF Ac-di-Sol	2.40	30	崩解剂/FMC
					5A.	羟丙基甲基纤维素USP，Methocel E-5LV Premium(颗粒内，在干混合物中)	1.44	18	粘合剂/Dow
5B	羟丙基甲基纤维素USP，Methocel E-5LV Premium(颗粒内，作为溶液(Intragranular as solution))	0.48	6	粘合剂/Dow
					6.	纯净水USP	-----	足量
7.	Prosolv SMCC 90(硅化微晶纤维素)	3.76	47	粘合剂/JRS
					8.	交联羧甲基纤维素钠NF(Ac-di-Sol)	2.40	30	崩解剂/FMC
9.	胶态二氧化硅NF(Cab-O-Sil M5P)	0.32	4.0	助流剂/Cabot
					10.	硬脂酸镁NF	0.72	9.0	润滑剂/PeterGreven
	核片剂重量	100.0	1250

1-5A项通过Quadro Comil16筛目进行筛分并且混合(混合物1)。5B项使用混合器被溶于水中并且被缓慢加入到混合物1中。加入额外的水并混合。湿料在50℃下干燥12小时，使用具有适当垫圈(spacer)的16-目筛研磨，并且干燥直到50℃下LOD低于0.5％w/w。将干燥颗粒和额外的颗粒材料转移到3立方英尺V型混合器中，并且混合3分钟。

7-9项使用具有适当垫圈的16-目筛，通过Quadro Comil筛分。

10项(润滑剂)通过30目人工筛(hand screen)筛分，并转移到上述混合器，混合3分钟。使用设有0.3750×0.8125小胶囊形状冲头的DC 16压片机，将最终混合物压制成片。目标片剂重量为1250毫克，变动范围为3.0％，硬度为10-20Kp。B.阻挡层

根据制造商的说明，用Opadry II White(Y-22-7719)包衣所压制的药片，至重量增加1.5-2.0％w/w。C.法莫替丁层

以1∶1比率混合法莫替丁和Opadry II(Colorcon)，并通过喷涂施加单位剂型量的法莫替丁。D.外包衣层

将Opadry II White通过喷涂涂到法莫替丁层上。17.8实施例8：布洛芬/法莫替丁单位剂型的制造

在一个方案中，口服剂型包含许多小的法莫替丁颗粒，所述法莫替丁颗粒被阻挡层包衣并且位于含布洛芬的基质中。

将法莫替丁悬浮液(75％法莫替丁、20％Opadry、5％滑石)喷在微晶纤维素(Avicel PH 101)上，达到100％增加。用由Opadry II White(商品目录#_Y-22-7719)构成的阻挡层涂料，然后用由PEG 6000和微晶纤维素(1∶1)构成的保护涂料，包衣该颗粒。

法莫替丁颗粒与布洛芬颗粒(根据表27描述制备，如下)以产生布洛芬∶法莫替丁(800∶26.6)混合物的比例混合。将胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁加入到布洛芬-法莫替丁混合物中，并且将所形成的混合物压制成包含800毫克布洛芬和26.6毫克法莫替丁(计算重量)的片剂。

任选地，该片剂可以用保护涂料(外包衣层)包衣。

如果使用布洛芬DC85(BASF Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德国)，那么胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素、硅化微晶纤维素可被省略。17.9实施例9：布洛芬/法莫替丁单位剂型的制造

该实施例描述含布洛芬颗粒和包衣法莫替丁颗粒的片剂制造。A.布洛芬颗粒表27

1-5A项通过Quadro Comil 16筛目进行筛分并且混合(混合物1)。5B项使用混合器被溶于水中并且被缓慢加入到混合物1中。加入额外的水并混合。湿料在50℃下干燥12小时，使用具有适当垫圈(spacer)的16-目筛研磨，并且干燥直到50℃下LOD低于0.5％w/w。将干燥颗粒和额外的颗粒材料转移到V型混合器中，并且混合3分钟。B.法莫替丁颗粒表28

安放Glatt流化床加工器，并且将微晶纤维素加入到Glatt。在机械搅拌下，在纯净水中分散法莫替丁5分钟。加入Opadry，然后加入滑石，并使其运作30分钟。均化上述悬浮液20-30分钟。在低速下保持混合以避免滞留空气。

安放蠕动泵，并完全喷射药物悬浮液。干燥该产品至大约40-44℃的产品温度。通过Quadro comil#20筛目筛分喷射粒化的法莫替丁。

在Glatt流化床加工器中，喷射相当于10％重量增加的Opadry悬浮液。干燥最终产品至大约40-44℃的产品温度。排出并通过ASTM#30筛目将其筛分以除去任何团块。C.最终混合表29

称量适量的布洛芬颗粒、法莫替丁颗粒和额外的颗粒材料。在适当混合器中，几何学混合法莫替丁和布洛芬颗粒。

将筛分的额外颗粒材料(通过16-目筛筛分的Prosolv SMCC 90、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅)加入到上述颗粒中，并混合3分钟。

通过30目筛筛分硬脂酸镁，转移到上述混合器中，并润滑3分钟。D.压片

安置具有等分冲头的DC-16压片机，并将混合物压制成片剂，其具有1.328g的目标重量、10-20Kp的硬度、小于15分钟的崩解时间。E.膜包衣表30

机械搅拌下，将Opadry II white(85F18422)分散于水中。在低速下连续混合45分钟。在具有48″包衣盘的Acella Cota中装载大约80-90kg的压制片剂。按照最佳的包衣参数，包衣片剂至重量增加2.5-3.5％w/w。

在其它相关实施方式中，如上制造片剂，除了任何非API成分的量可以从上述量变化，上至加或减10％。例如，表27中的乳糖一水合物成分可以在大约23.3到大约28.4的范围内变化。如本文其它地方描述的，API的量可以变化。17.10实施例10：具有Opadry包衣的布洛芬/法莫替丁片剂(800/26.6mg)的稳定性

如上所述，分隔布洛芬和法莫替丁的阻挡层可以由多种化合物构成。许多适合的包衣材料以″Opadry″商业可获得，其包括例如Opadry II White(ColorconCode Y-22-7719)，其含有HPMC、甘油、聚葡萄糖、二氧化钛、三乙酸酯和聚乙二醇；Opadry white(Colorcon Code YS-1-7003)HPMC 2910、PEG 400、多乙氧基醚(polysorbate 80)和二氧化钛；以及Opadry II White(Colorcon Code 85F18422)，其含有PVA-部分水解、二氧化钛(E171)、聚乙二醇3350和滑石。

片剂基本上如实施例9(“Opadry White YS-1-7003”)所述制备，或者基本上如实施例8(即如实施例9，除了在阻挡层中使用Opadry II[Y-22-7719]代替Opadry White，并且通过用PEG 6000和微晶纤维素[1∶1]的水悬浮液包衣而施加另外的保护层)所述制备。如表31所示，与Opadry II White相比，在阻挡层中使用Opadry White给出出众的结果。表31阻挡包衣对法莫替丁稳定性的影响(总的法莫替丁杂质)

时间	OPADRY II(Y-22-7719)	Opadry White (YS-1-7003)
				杂质％	杂质％
初始	0.5	0.5
			50℃，1周	51.0	2.0
40℃/75％RH，2周	3.6	0.4
			40℃/75％RH，1月	6.5	0.5

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本文引用的所有出版物和专利文献(专利、公布的专利申请和未公布的专利申请)被并入本文作为参考，好像每一这样的出版物或者文献被明确并单独指出并入本文作为参考。出版物和专利文献的引用并不意图承认任何这类文献是相关的现有技术，也不对任何这类文献的内容或者日期构成任何承认。本发明现在通过所撰写的说明书和实施例予以描述，本领域普通技术人员将认识到，本发明可以以多种实施方式实践，并且上述说明书和实施例用于说明性的目的，而不是对所附权利要求的限制。

Claims

1.适于每天三次施用给需要布洛芬治疗的对象的口服单位剂量形式，其包含重量比范围在29∶1到31∶1的布洛芬和法莫替丁，其中所述布洛芬和所述法莫替丁位于所述口服单位剂量形式的单独分隔区中，其中阻挡层被布置在所述布洛芬和所述法莫替丁之间，并且其中所述布洛芬和所述法莫替丁被配制为立即释放型。

2.权利要求1所述的口服单位剂量形式，其包含775mg到825mg的布洛芬和25mg到28mg的法莫替丁。

3.权利要求2所述的口服单位剂量形式，其包含800mg布洛芬和26.6mg法莫替丁。

4.权利要求1所述的口服单位剂量形式，其包含375mg到425mg的布洛芬和12mg到14mg的法莫替丁。

5.权利要求1所述的口服单位剂量形式，当在桨式II型溶解装置中，根据美国药典，在37℃下50mM pH 7.2的磷酸钾缓冲液中，每分钟50转下测量时，该剂量形式中至少75％的法莫替丁和至少75％的布洛芬在15分钟内被释放。

6.权利要求1所述的口服单位剂量形式，其中所述法莫替丁是小颗粒形式，每一颗粒被阻挡层包围并分布于包含布洛芬的基质中。

7.权利要求1所述的口服单位剂量形式，其包含单一的布洛芬部分和单一的法莫替丁部分，其中所述布洛芬部分包围所述法莫替丁部分。

8.根据权利要求1-7任一项所述的布洛芬-法莫替丁单位剂量形式，其用于治疗布洛芬-敏感病症，其中所述治疗包括在24小时期间内，向对象施用第一所述单位剂量、第二所述单位剂量和第三所述单位剂量。

9.根据权利要求8所述的剂量形式，其用于治疗关节炎、慢性痛、急性痛、痛经、或急性炎症。