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CN101500999B - 羟苯基衍生物和其生物学应用 - Google Patents

羟苯基衍生物和其生物学应用 Download PDF

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CN101500999B CN200780022244.8A CN200780022244A CN101500999B CN 101500999 B CN101500999 B CN 101500999B CN 200780022244 A CN200780022244 A CN 200780022244A CN 101500999 B CN101500999 B CN 101500999B
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Abstract

Description

羟苯基衍生物和其生物学应用
技术领域
本发明涉及羟苯基衍生物和制备其的方法。本发明还涉及其生物学应用，特别是作为抗细菌和/或抗寄生虫药物的生物学应用。 
本发明更特别地涉及三氯生衍生物。三氯生(TCL)5-氯-2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯酚(A)在超过30年中已经在卫生保健领域主要用作抗微生物洗涤产品的广谱杀生物剂，其如式(A)所示： 
背景技术
近来，三氯生已经广泛应用在消费品如牙膏、嗽口水、除臭剂、洗手皂和洗液。其还被加入儿童玩具、砧板、以及用于包裹肉制品的塑料膜中。直到最近，人们仍旧认为小的疏水性分子三氯生通过扩散被吸入细菌细胞壁中，而且三氯生通过无特异性地破坏细胞壁的机制显示其抗菌活性。然而，当分离出抗三氯生的大肠杆菌菌株并且所述抗药性被定位至编码大肠杆菌反式烯酰基-酰基载体蛋白还原酶(ENR)的fabI基因时，发现了三氯生抑制脂肪酸生物合成的迹象。细菌中脂肪酸生物合成对许多含有脂质的成分的生成包括细胞膜的生成是必要的。细菌脂肪酸合酶系统(FASII)利用连同酰基载体蛋白(ACP)-相关底物一起起作用的离散的单功能酶。哺乳动物脂肪酸合酶(FASI)与FASII的不同之处在于脂质生物合成通过单一多功能酶-ACP复合物介导。在原核生物和真核生物脂肪酸生物合成中的差异提供了有吸引力的用于选择性FASII抑制的可能。FabI是烯酰基-ACP还原酶，其催化FASII链延伸过程的最终的和限速的步骤。所述反应包括烯酰基-ACP使用辅因子NAD(P)H作为氢化物来源共轭还原(conjugate reduction)至相应的酰基-ACP。 
随后，已经进行了广泛的生物化学和结构研究以证实三氯生为特异性大肠杆菌FabI抑制剂。已经在革兰氏阳性菌肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和枯草杆菌(Bacillus subtilis)中分别发现了两种ENR同种型FabK和FabL。FabK抗三氯生，而FabL可逆地被三氯生抑制。三氯生还直接抑制来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)中的FabI，来自结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)中的ENR、InhA、以及来自疟原虫——恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)中的ENR。 
由于FabI作为三氯生细菌靶标的新发现，已经报道了若干结构上与TCL无关的特异性抑制剂，它们中很少显示抗菌活性。 
三氯生本身的某些类似物已经记载在对三氯生抗FabI的作用方式的单独的化学-酶促研究中。尤其是，已经确定了若干2-对羟基联苯基醚六氯苯酚与2-羟基联苯基甲烷以及5-烷基化、-氟化或者-甲酰化的衍生物的抗菌活性。另一方面，在FabI被TCL有力地抑制的新发现之前，还报道了某些对TCL的二氯苯酚部分的修饰。例如，通过引入吡啶代替苯基环报道了广谱但非特异性抗菌与抗真菌衍生物。 
与在微生物之间显示没有区别的广谱杀生物效果的TCL相反，将仅靶向携带FabI酶的微生物如金黄色葡萄球菌或者大肠杆菌的新的TCL衍生物将成为对其它细菌种类没有抗菌的作用或者具有选择压力的抗菌剂或者杀寄生虫剂。 
发明人已经发现羟苯基衍生物的具有三氯生基本结构的特定的取代导致衍生物意外地显示对相关的病原体、特别是细菌或者寄生虫活性的选择性与窄谱性。 
于是本发明的一个目的是提供能够选择性地抑制携带Fab酶如FabI、FabL、FabK、InhA的细菌生长的新的被取代的羟苯基衍生物。 
本发明的另一个目的是提供用于合成所述衍生物的方法。 
另一个目的是利用所述分子的生物学性质以提供特别是可用于治疗微生物感染的措施即药物组合物与方法。 
发明内容
本发明的羟苯基衍生物具有式(A) 
Figure G2007800222448D00021
其中 
-R1是所有均具有一个或者几个环的芳基、杂环、脂肪族杂环、环烷基，所有均未被取代或者被一个或者几个相相同或不同的选自以下组中的R取代的烷基：H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、脂肪族杂环、氟代烷基、卤素、COOH、CO2Ra、CORa、CONRaRb、OCORa、CN、ORa、芳基氧基NRaRb、CRa＝NORb、NRa-芳基、 NRaCORb、NRaCOORb、OCONRaRb、NRaCONRbRc、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaC(S)NRbRc， 
-R2是所有均具有一个或者几个环的芳基、芳氧基、杂环、脂肪族杂环、环烷基，H、烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氟代烯基、OCF3、OCHF2、NRaRb、CO2Ra、CORa、ORa、CONRaRb、CRa＝NORb、SRa， 
-所有均未被取代或者被一个或者几个相同或不同的如同上述定义的R取代， 
-Ra、Rb和Rc相同或不同，为H或者如上定义的R， 
-两个相邻的R、或两个相邻的Ra和/或Rb、和/或Rc任选地一起形成环 
-X＝O或S 
-Y代表C(O)R、CO(O)R、C(S)R、C(S)OR、C(O)NRa，Rb、磷酸盐/酯、P(O)(OR)2、CH2OR，或任何可以充当前药以再生所述游离酚的不稳定的基团， 
-Z1、Z2、Z3相同或不同，为卤素或H， 
以及药物学可接受的盐、有机与无机盐，以及在式(A)的衍生物具有一个或多个手性中心时的外消旋衍生物及各独特的非外消旋衍生物，在式(A)的衍生物具有不饱和碳＝碳双键时的顺式(Z)及反式(E)异构体，在式(A)的衍生物可以互变异构形式存在时的两种形式的互变异构体，条件是对于式(A)，R2为H、未被取代或者被OH、NH2、SH、卤代或CO2H或OR、SR、NHR、COOR、COR、CONHR、SO2NHR取代的C1至C26烷基，R为H、未被取代或者被OH、NH2、SH、卤代或CO2H取代的C1至C26；Y＝H；X＝O；Z1、Z2、Z3为H；并且R1为下式的基团 
Figure G2007800222448D00031
如果T1和T5独立地为N或C-R，R为H、甲基、乙基、卤代，则 
·或者 
T2或T4不同于CH或N， 
·或者 
T3不同于N或C-R，其中R代表H、甲基、乙基、卤代、硝基、羟基、氨基、 
酰氨基或者被卤代、硝基、羟基、氨基、酰氨基取代的甲基或者乙基；如果T2和T4独立地为CH或者N，则 
·或者 
T1或者T5不同于N或者C-R，R为H、Me、乙基、卤代， 
·或者
T3不同于N或者C-R，其中R代表H、甲基、乙基、卤代、硝基、羟基、氨 
基、酰氨基或者被卤代、硝基、羟基、氨基、酰氨基取代的甲基或者乙基；如果T3代表N或者C-R，其中R代表H、甲基、乙基、卤代、硝基、羟基、氨基、酰氨基或者被卤代、硝基、羟基、氨基、酰氨基取代的甲基或者乙基；则 
·或者 
T1或者T5不同于N或者C-R，R为H、Me、乙基、卤代， 
·或者 
T2或者T4不同于CH或者N。 
当R1是杂环并且更具体地为吡啶时，本发明还包括N-氧化物形式。 
此处应用的“烷基”是指任选地取代的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、己基和辛基。 
“烷氧基”和“烷硫基”指任何被未被取代或者被取代的烷基取代的O或者S原子。 
“芳氧基”、“芳硫基”、“NH-芳基”指任何被未被取代或者被取代的芳基、或者杂环基团取代的O、S、N。 
“芳基”(或者“Ar”)是指任选地被R取代的苯基或者萘基。 
“烯基”和“炔基”指任选地被取代的C＝C或者C≡C基团。 
“卤素”或者“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。 
“脂肪族杂环”或者“杂环”表示任选地被取代的五或者六元单环、或者九或者十元双环，其含有一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子，其稳定并且可通过常规的化学合成获得。示例性的杂环例如选自以下组中苯并呋喃基、苯并咪唑基、、苯并吡喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、以及四氢-和全氢-喹啉基和异喹啉基、吡嗪基、pyrazidinyl、三嗪基、嘌呤、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、吡啶酮基(pyridonyl)、噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基。 
本发明更特别地涉及具有式(I)的羟苯基衍生物 
其中 
-R1是下式的苯基或者6元单环含氮杂芳基
Z4、Z5、Z6、Z7和Z8独立地为C或N，其中最多三个N，R1任选被1至3个相同或不同的R取代，R选自以下组中：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5或6元单环杂芳基或脂肪族杂环、COORa、CORa、CONRaRb、OCORa、CN、ORa、NRaRb、CRa＝NORb、NRaCORb、NRaCOORb、OCONRaRb、NRaCONRbRc、SRa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaSO2Rb和NRaC(S)NRbRc，所有这些基团均任选被R’取代，或者R为C1-C4氟代烷基，或者当R1为苯基时R为氟代，或者当R1为含氮杂芳基时R为卤代， 
-R2为苯基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C4氟代-烷基、C2-C4氟代-烯基、ORa、SRa，所有这些基团均任选被1至3个相同或不同的R′取代， 
-Ra、Rb和Rc相同或不同，选自以下组中：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苯基、如R2所定义的杂芳基以及脂肪族杂环，所述杂芳基和所述杂环任选与Ra、Rb和Rc所连接的碳和氮原子一起形成， 
-R′选自以下组中：如R2所定义的杂芳基和脂肪族杂环、C1-C8烷基、CH2CO2R”、CO2R”、COR”、CONR”R”’、OCOR”、OR”、NR”R”’、NR”COR”’、NR”COOR”’、OCONR”R”’、NR”CONR”R”’、NR”SO2R”’、SO2R”、NR”SO2R”’、卤素和CN，R”和R”’相同或不同，为H、C1-C8烷基或一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环， 
-Y代表H或选自以下组中的能够在体内再生所述游离酚的不稳定的化学基团：C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRa，Rb、P(O)(OH)2、和COCHRaNRbRc， 
-Z1和Z3相同或不同，为卤素或H， 
-Z2为氟或H， 
条件是 
-Z2是氟而所有其他定义如上述所定义， 
-或者Z6是被如上述所定义的R取代的碳原子，R不同于H、烷基、卤素、NH2、OH、CONH2或者氟代烷基，而所有其他定义如上述所定义， 
-或者Z4或Z5、或者Z7或Z8是被NRaRb或者不同于H的ORa取代的碳原子，而所有其他定义如上述所定义， 
-或者Z5、或者Z7是被R取代的碳原子，R不同于H，而所有其他定义如上述所定义， 
-或者R2为C1-C8烷基-杂芳基基团或C1-C8烷基-ORa，而所有其他定义如上述所定义， 
以及药物学可接受的有机和无机盐、以及在所述式(I)的衍生物具有一个或多个手性中心时的外消旋衍生物和各独特的非外消旋衍生物，在式(I)的衍生物具有不饱和碳＝碳双键时的顺式(Z)及反式(E)异构体，以及所述衍生物的任何N-氧化物形式。 
在式I中： 
此处应用的“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链、支链或者环烃基团，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基； 
此处应用的“C2-C8烯基”和“C2-C8炔基”是指2至8个碳原子的具有至少一个双键或者一个三键的直链、支链或者环烃基团，优选为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环已烯基、乙炔基、炔丙基、丁炔基； 
“C1-C4氟代烷基和C2-C4烯基”是指被1至7个氟原子取代的C1-C4烷基或C2-C4烯基。 
“卤素”是指F、Cl、Br、和I； 
此处应用的“杂芳基”和“脂肪族杂环”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-10元芳香族或者非芳香族单或者双环。示例性的杂环例如选自以下组中：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、四氢吡啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、以及四氢-和全氢-喹啉基和异喹啉基、吡嗪基、pyrazidinyl、三嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、嘧啶基、吡啶酮基(pyridonyl)、噁唑基、异噁唑基、异噻吩基、喹唑啉基、噁二唑基、噻二唑基、邻苯二甲酰亚胺基(phtalimidyl)。 
“C1-C8烷基-杂芳基”是指被一个如上所定义的杂芳基取代的如上述所定义的C1-C8烷基。 
“C1-C8烷基-ORa”是指被一个如上述所定义的ORa基团取代的如上述所定义的C1-C8烷基，ORa不同于OH。 
根据第一族，本发明特别地涉及其中R1是如上述所定义的6-元单环杂芳基基团的式(I)的衍生物。优选地，所述具有一个或者三个氮原子的含氮杂芳基选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪或者三嗪。 
在所述第一族特别优选的衍生物中，R1是如上述所定义的被取代的杂芳基。 
有利地，所述含氮杂芳基基团是被一个或者几个选自以下组中的取代基取代的：F、CORa、ORa、NRaRb、炔基、SO2Ra、NRaSO2Rb、SO2NRaRb、NRaCOORb和CRa＝NORb. 
根据第二族，本发明特别地涉及其中R1是苯基的式(I)的衍生物。
所述第二族的特别地优选的衍生物是被一个或者几个选自以下组中的取代基取代的：F、CORa、ORa、NRaRb、炔基、SO2Ra、NRaSO2Rb、SO2NRaRb、NRaCOORb和CRa＝NORb. 
在优选的实施方案中，在上述定义的所述第一和/或第二族的衍生物中，Z2是氟。当Y＝H时氟原子有利地位于式I化合物OH基团的对位以防止所述酚型化合物体外或者在体内氧化为相应的醌。 
根据另一个实施方案，Z6是被如上述所定义的R取代的碳原子，R不同于H、烷基、卤素、NH2、OH、CONH2、或氟代烷基，而所有其他定义如式(I)中所定义。 
根据另一个优选的实施方案，Z4或Z5、或者Z7或Z8是被NRaRb或者ORa取代的碳原子，ORa不同于OH，而所有其他定义如式(I)中所定义。 
在进一步的实施方案中，Z5或者Z7是被R取代的碳原子，R不同于H，而所有其他定义如式(I)中所定义。 
根据另一个实施方案族，本发明特别地涉及式(I)的衍生物，其中，R2为C1-C8烷基-杂芳基或C1-C8烷基-ORa，ORa不同于OH。 
在更优选的实施方案中，Y代表H。 
本发明还包括以下化合物，其中Y不同于H，Y为能在体内再生所述式I的游离酚化合物的不稳定的化学基团，如C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRa、C(O)NRa，Rb、P(O)(OH)2、COCHRaNRbRc。 
应当理解上述定义的实施方案可用于与任何一个另外定义的实施方案组合。 
本发明还涉及用于制备上述定义的衍生物的方法。 
在本发明的第一个实施方案中，所述方法包括以下步骤： 
a)使式(II)的苯酚衍生物与AR1反应 
Figure G2007800222448D00071
其中R1、R2和Z1、Z2、Z3如上述所定义，R3代表烷基，而A是本领域技术人员所知的能够在碱性条件之下与(II)的OH反应以产生式(III)的衍生物的反应基团如卤素或者硝基
Figure G2007800222448D00081
b)使式(III)的被保护的苯酚衍生物与任何适合的路易斯酸例如BBr3或者BCl3在能够产生需要的式(I)衍生物的条件下反应 
为了获得其中R2代表官能团的衍生物，在除去R3之前引入所述官能团。 
或者，根据以下方法，式(I)的衍生物可有利地通过引入不同于R3＝烷基的R4基自式(II)的被保护的苯酚获得，所述R4基可以非限制性的方式通过氢化、酸性条件或者用氟化物衍生物处理以产生式(I)的化合物，所述方法包括： 
a)使式(II)的被保护的苯酚衍生物与TosCl在能够产生式(IV)的衍生物的条件下反应 
b)使式(IV)的衍生物与任何适合的路易斯酸如BBr3、BCl3在能够产生式(V)衍生物的适当的条件下反应 
Figure G2007800222448D00083
c)在碱性或者酸性条件之下处理式(V)的衍生物以引入R4，R4为不同于直链烷基的保护基，如苄基、BOM、SEM、MOM、MEM、TBDMS、THP或者类似物，得到式(VI)的衍生物，
Figure G2007800222448D00091
d)使式(VI)的衍生物在适当的条件下反应以除去甲苯磺酰基，得到式(VII)的衍生物 
e)使由此获得的式(VII)的衍生物与如上述所定义的AR1反应以获得式(III’)的化合物 
Figure G2007800222448D00093
以及 
f)使苯酚基团脱保护以获得所需的其中Y代表H的式(I)的衍生物，其中如果需要，如上所述任选地自式(VI)的衍生物官能化R2。 
根据第二个实施方案，Z2＝F的式(I)化合物可以通过以下方法根据以下合成路线1获得，所述方法包括： 
a)使式(VIII)的溴苯酚首先与如上述所定义的AR1以及碱反应以产生式(IX)的衍生物；然后使式(IX)的衍生物与选自非限制性实例Pd(PPh3)4或者Pd(dppf)Cl2.DCM的适合的钯催化剂及其配体、适合的碱如碳酸钾或者碳酸铯以及R2B反应以获得式(X)的衍生物，其中R2如上述所定义，B为硼酸酯(boronicester)残基： 
路线1：
或者， 
b)在与钯催化剂在碱和如上述所定义的式R2B的硼酸(boronic)反应物的存在下反应之前用苄基保护式(VIII)的化合物，以产生苄基化的衍生物(XI)，用钯炭和氢脱苄基产生游离酚(XII)然后根据如上所述方法的步骤使其与AR1反应以产生式(X)的衍生物 
路线2： 
Figure G2007800222448D00102
c)最后，根据路线3使用三溴化硼将式(X)的化合物脱烷基化以产生式(I)的衍生物。 
路线3： 
Figure G2007800222448D00103
根据第三个实施方案，本发明还包括以下方法，(根据路线4)通过用钯炭氢化还原式(XIII)的化合物，其对应于其中R2是乙烯基而R5是如上述所定义的R3或者R4或者H的式(III)、(VI)、(VII)、(X)或者(I)的化合物，以产生R2＝乙基的化合物衍生物(XIV)，其对应于式(III)、(VI)、(VII)、(X)或者(I)的化合物，当R5＝R3或者R4时其可以根据上述方法进一步脱保护。 
路线4： 
Figure G2007800222448D00111
根据第四个实施方案，本发明的用于制备式(I)的化合物的方法由有利地通过为本领域技术人员所知的方法将其中Y＝H的式I的衍生物转化为其中Y为C(O)Ra、CO(O)Ra、C(O)NRa，Rb、P(O)(OH)2、和COCHRaNRbRc的化合物组成。 
如通过以下给出的实施例举例说明，上述公开的本发明苯酚衍生物具有有价值的生物学性质。 
它们特别可用作具有抗用来筛选抗病原性细菌活性的标准菌株的选择性体外抗菌谱的抗菌剂。特别地，本发明的衍生物显示抗携带Fab酶如FabI、FabL、FabK、InhA的细菌的高活性。特别地抗包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、幽门螺杆菌以及如携带同源Fab酶如InhA的结核分枝杆菌的细菌或者其它有机体如恶性疟原虫。于是所述衍生物特别适合作为药物的有效成分。 
本发明由此还涉及包含如上述所定义的式(I)的苯酚衍生物的组合物作为药物的应用。 
其还涉及包含如上述所定义的式(I)的苯酚衍生物以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
配制所述药物组合物以口服、可注射、非胃肠道途径以适合于所述将要治疗的患者的剂量给药。 
本发明的组合物可以方便地以单元剂型的形式存在，并且可以通过任何药学领域众所周知的方法制备。可以与载体结合以产生单一的剂型的活性成分的量通常将为产生治疗作用的化合物的量。 
本发明化合物的合适的日剂量将是可有效地产生治疗作用的最低的剂量的化合物的量。通常，当用于所述效果时，本发明组合物用于患者的局部的、静脉内以及皮下的剂量将在约0.0001至约100毫克每公斤体重每天范围，在当天以适当的间隔任选地以单元剂型的形式单独地给药一个或者几个剂量。
所述组合物特别地可用于治疗由微生物病原体如大肠杆菌、幽门螺杆菌或者金黄色葡萄球菌或者结合分枝杆菌以及寄生虫如恶性疟原虫导致的人或者动物感染。 
所述组合物还可用于与其它药物例如与抗生素组合的综合治疗。 
本发明还涉及治疗微生物感染的方法，其包括向有此需要的患者给予有效量的如上述所定义的药物组合物。 
本发明的其它特征以及优点在以下其中参考图1和2的实施例中提供，其代表对小鼠抗细菌增殖的致死作用的保护。 
实施例化合物的合成： 
质子核磁共振(1H NMR)谱在300或者400MHz记录，化学位移报道为自内标四甲基硅烷(TMS)向低场位移的百万分之几(δ)。用于NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，se＝六重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，br＝宽的。J表示按赫兹计量的NMR耦合常数。CDCl3是氚氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜而CD3OD是四氘代甲醇。使用电喷雾(ESI)或者大气压光致电离(APPI)技术获得质谱。Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板用于薄层色谱。在Flashsmartpack柱体实施快速色谱，不规则二氧化硅40-60μm或者球状的二氧化硅20-40μm 
TLC是指薄层色谱，MS是指质谱，HPLC是指高压液相色谱，NMR是指核磁共振，APT是指质子连接实验，NOESY是指核的Overhauser增强光谱。 
某些试剂和基团在本文中加以所写。T-Bu是指叔丁基，Boc是指t-丁基氧基羰基，Ph是指苯基，Cbz是指苄基氧基羰基，Bn是指苄基，Me是指甲基，Et是指乙基，Ac是指乙酰基，Nph是指1-或2-萘基以及cHex是指环己基。DCC是指二环己基碳二亚胺，DMAP是指4-二甲基氨基吡啶，EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，HOBt是指1-羟基苯并三唑，THF是指四氢呋喃，DIEA是指二异丙基乙基胺，DEAD是指偶氮基二羧酸二乙酯，PPh3是指三苯基膦，DIAD是指偶氮基二羧酸二异丙酯，DME是指二甲氧基乙烷，DMF是指二甲基甲酰胺，NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C是指钯炭催化剂，PPA是指多磷酸，DPPA是指叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)，BOP是指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻盐，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸，PCC是指氯铬酸吡啶，TBAF是指四丁基氟化铵，Tos是指甲苯磺酰基而TosCl是指甲苯磺酰基氯化物，BOM是指p-甲氧基苄基，MOM是指甲氧基-甲基，MEM是指甲氧基-乙氧基甲基，SEM是指三甲基-甲硅烷基-乙氧基甲基，THP是指四氢吡喃基，TSI是指三乙基甲硅烷基，TBDMS是指叔丁基-二甲基-甲硅烷基，DCM是指二氯甲烷，CAN是指乙腈，Pet醚是指石油醚。
实施例1：2-[(3-氨基6-氯吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
a)2-氯-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺(A)以及6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺(B)。 
Figure G2007800222448D00131
在氩气下向K2CO3(2.4mmol；331mg)在无水DMF(1mL)的混悬液中加入2-甲氧基-4-丙基苯酚(1mmol；0.16ml)，然后加入2.6-二氯-3-硝基吡啶(1mmol；176mg)。将反应混合物在40℃搅拌48H。 
在用NaOH(0.1N；3mL)淬灭后，将混合物用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色固体(480mg；1.49mmol；74％)，将其不经进一步纯化即用于后续步骤中。将240mg所述固体(0.75mmol)在氩气下溶于THF(3mL)。加入活性炭上的钯(50mg)，然后将反应混合物用氢气吹洗两次，然后将其搅拌过夜。然后用硅藻土将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯(3*5mL)漂洗，得到区位异构体(regioisomers)的混合物。在用制备TLC(二氯甲烷)纯化后，将所述区位异构体分离为浅黄色油状物。(A：40mg，0.14mmol，B：30mg，0.1mmol，总收率：32％) 
A：1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.08(d，1H，J＝8.3Hz)；6.97(d，1H，J＝7.9Hz)；6.76(m，2H)；6，59(d，1H，J＝8.5Hz)；2.59(t，2H，J＝7.6Hz，)；1.65(se，2H，J＝7.4Hz)；0.98(t，3H，J＝7.2Hz)。 
B：1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.6(d，1H，J＝7.9Hz)；6.98(d，1H，J＝7.9Hz)；6.79(m，3H)；2.59(t，2H，J＝7.6Hz，)；1.67(se，2H，J＝7.4Hz)；0，97(t，3H，J＝7.2Hz)。 
b)2-[(3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00132
在氩气下向冷却至-78℃的6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺(0.1mmol；30mg)在二氯甲烷(2mL)的溶液中滴加BBr3(0.5mmol；0.5mL)。将反应混合物搅拌5hr，逐渐升温至-20℃。在-20℃，将反应用饱和NH4Cl(4mL)水解，用二氯甲烷 (3*10mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到所需产物，为浅褐色固体，不进行进一步纯化(27mg；0.1mmol；97％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.06(d，1H，J＝8.0Hz)；6.99(d，1H，J＝8，2Hz)；6.89(m，2H)；6.69(d，1H，J＝8.1Hz)；2.52(t，2H，J＝7.7Hz，)；1，64(se，2H，J＝7.5Hz)；0.93(t，3H，J＝7.4Hz)。 
实施例2：2-[(5-氨基-6-氯吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00141
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氯-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺(0.14mmol；40mg)。制得未经纯化的标题化合物(30mg；0.11mmol；77％)，为浅褐色固体。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)；6.88(s，1H)；6.74(d，1H，J＝8.4Hz)；6.66(d，1H，J＝8.2Hz)；2.52(t，2H，J＝7.6Hz，)，1.63(se，2H，J＝7.5Hz)；0.95(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例3：5-乙基-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚 
a)2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶. 
Figure G2007800222448D00142
在氩气下向NaH(1.2mmol；50mg)在无水DMSO(1mL)的混悬液中加入4-乙基-2-甲氧基苯酚(1mmol；152.2mg)，然后加入2，6-二氟吡啶(1mmol；0.1ml)。将反应混合物在120℃搅拌过夜。在用NaOH(0.1N；3mL)淬灭后，将混合物用二氯甲烷(3*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(250mg；1mmol；100％)，将其不经进一步纯化即用于后续步骤。 
MS(ES)：m/e 248(M+H)+. 
b)5-乙基-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚. 
Figure G2007800222448D00143
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(250mg，1mmol)，以快速色谱在硅胶上纯化(梯度二氯甲烷/甲醇)后制得白色固体标题化合物(80mg，34％)。 
MS(ES)：m/e234(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.77(q，1H，J1＝7.9Hz，J2＝8.0Hz)；7.01(d，1H，J＝8.2Hz，)；6.92(d，1H，J＝1.9Hz)；6.75(td，2H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)；6.64(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.4Hz)；2.62(q，2H，J1＝7.6Hz，J2＝7.6Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
或者，实施例3的化合物可以根据以下程序自2-苄基氧基-4-乙基-苯酚而不是4-乙基-2-甲氧基苯酚开始合成： 
c)4-乙基-2-羟苯基-4-甲基苯磺酸酯 
Figure G2007800222448D00151
a′)在氩气下向2-甲氧基-4-乙基苯酚(26.3mmol；4.0g)、NaI(5.25mmol；788mg)和K2CO3(28.9mmol；3.98g)在乙腈(20mL)的溶液中加入甲苯磺酰氯(27.6mmol；5.24g)。将反应混合物在70℃搅拌30hr，然后用NaOH(0.1N；50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3sat.(50mL)然后用水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物在环己烷(10mL)中重结晶得到褐色油状物(5.53g；18.1mmol；68％)，将其不经进一步纯化即用于步骤b’中。 
b’)在氩气下向冷却至-78℃的5g甲苯-4-磺酸4-乙基-2-甲氧基-苯基酯(16.3mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加BBr3(35mmol；35mL)。将反应混合物搅拌6hr，并逐渐升温至-20℃。在-78℃，将反应用饱和NH4Cl(30mL)水解，用二氯甲烷(2*10mL)萃取。将合并的有机相用100mL饱和NaHCO3，用Na2SO4干燥，真空浓缩，在用硅胶纯化(二氯甲烷/环己烷：梯度)后得到无色油状标题化合物(1.97g；41％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.76(d，2H，J＝8.1Hz)；7.34(d，2H，J＝7.9Hz)；6.84(s，1H)；6.65(d，1H，J＝8.4Hz)；6.58(d，1H，J＝6.8Hz)；5.86(sl，1H)；2.56(q，2H，J＝7.6Hz)；2.46(s，3H)；1.18(t，3H，J＝7.6Hz)。
d)2-(苄基氧基)-4-乙基苯基-4-甲基苯磺酸酯 
Figure G2007800222448D00161
在氩气下向4-乙基-2-羟苯基-4-甲基苯磺酸酯(5mmol；1.46g)在丙酮(10mL)的溶液中加入K2CO3(6mmol；0.83g)、NaI(1mmol；0.15g)以及苄基溴(5.5mmol；0.65mL)。将反应在40℃搅拌5hr。将反应混合物浓缩并用NH4Cl sat.(10mL)水解，用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物在硅胶上纯化(二氯甲烷/环己烷：梯度)得到澄清油状标题化合物(1.68g；4.39mmol；87％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.69(d，2H，J＝8.3Hz)；7.34(m，5H)；7.11(m，3H)；6.74(m，2H)；4.87(s，2H)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；2.37(s，3H)；1.19(t，3H，J＝7.6Hz)。 
e)2-苄基氧基-4-乙基-苯酚 
Figure G2007800222448D00162
在氩气下向2-(苄基氧基)-4-乙基苯基-4-甲基苯磺酸酯甲基苯磺酸酯(0.26mmol；100mg)在甲醇(2mL)的溶液中加入镁(2.61mmol；0.63g)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl 1N(3mL)水解并用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/环己烷：9/1)得到黄色油状标题化合物(48mg；0.21mmol；80％)。 
MS(ES)m/e 229(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.43(m，5H)；6.90(d，1H，J＝8.0Hz)；6.82(s，1H)；6.75(d，1H，J＝8.0Hz)；5.55(s，1H)；5.12(s，2H)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；1.25(t，3H，J＝7.6Hz)。
f)2-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-6-氟吡啶 
Figure G2007800222448D00171
在氩气下向K2CO3(0.25mmol；35mg)在无水乙腈(2mL)的混悬液加入2-苄基氧基-4-乙基-苯酚(48mg；0.21mmol)然后加入2，6-二氟吡啶(100μL；1.10mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。 
在氩气下浓缩，用NH4Cl(0.1N；3mL)洗涤，将混合物用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3洗涤并用MgSO4干燥，真空浓缩，在用制备TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：9/1)后得到低粘度油状(light oil)标题化合物(28.5mg；42％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.70(q，1H，J＝8.0Hz)；7.27(m，3H)；7.17(d，2H，J＝5.8Hz)；7.11(d，1H，J＝8.0Hz)；6.90(s，1H)；6.86(d，1H，J＝8.1Hz)；6.73(d，1H，J＝7.5Hz)；6.56(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.4Hz)；5.06(s，2H)；2.66(q，2H，J＝7.6Hz)；1.27(t，3H，J＝7.6Hz)。 
g)5-乙基-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00172
在氩气下将2-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-6-氟吡啶(28mg；0.09mmol)溶于乙醇中(4mL)。加入钯碳(4mg；0.02mmol)并将反应用氢气吹洗两次，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，然后用甲醇(3*3mL)漂洗。浓缩制得白色固体状标题化合物(25mg；98％)。 
MS(ES)m/e 234(M+H)+。
实施例4：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}苯酚 
a)2-氟-6-(4-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)吡啶. 
Figure G2007800222448D00181
在氩气下向KOH(2mmol；112mg)在无水DMF(1mL)的混悬液加入4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚(1mmol；168mg)，然后加入2，6-二氟吡啶(1mmol；0.1ml)。将反应混合物在110℃搅拌20h。 
在用NaOH(0，1N；3mL)淬灭后，将反应用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，以快速色谱在硅胶上纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后得到澄清油状物(50mg；0.14mmol；28％)。MS(ES)：m/e 359(M+H)+
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}苯酚 
Figure G2007800222448D00182
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-(4-{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)吡啶(50mg，0.14mmol)，在以制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇-9/1)后制得白色固体状标题化合物(20mg，30％)。 
MS(ES)：m/e 234(M+H)+。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.76(q，1H，J1＝7.9Hz，J2＝8.0Hz)；7.62(q，1H，J1＝8.3Hz，J2＝7.99)；7.02(m，2H)；6.83(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)；6.76(d，1H，J1＝7.8Hz，)；6.65(dd，1H，J1＝7.7Hz，J2＝1.8Hz)；6.59(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.1Hz)；6.45(dd，1H，J1＝7.7Hz，J2＝2.1Hz)；6.09(s，1H)；4.47(t，2H，J＝6.9Hz)；3.03(t，2H，J＝6.9Hz)。 
实施例5：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
a)2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶 
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为2-甲氧基-4-丙基苯酚(2.1mmol；0，34mL)，在以硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后制得白色固体状标题化合物(449mg；86％)。 
MS(ES)m/e 262(M+H)+
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00191
在氩气下向冷却至-78℃的2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶(1.7mmol；449mg)在二氯甲烷(1.5mL)的溶液加入BBr3(17mmol；1M在CH2Cl2的溶液中；17mL)。将反应混合物搅拌过夜，并逐渐升温至室温。在-20℃，将反应用饱和NH4Cl(3mL)水解，用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。将残余物在硅胶上色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)得到白色固体状目标产物(160mg；0.65mmol；38％)。 
MS(ES)m/e 248(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.78(q，1H，J＝8Hz)；7.02(d，1H，J＝8.4Hz)；6.92(d，1H，J＝2Hz)；6.76(ta，2H，J＝9.2Hz)；6.65(dd，1H，J1＝8Hz，J2＝2，4Hz)；2.58(t，2H，J＝7.6Hz)；1.67(s，2H，J＝7.6Hz)；0.98(t，3H，J＝7.2Hz)。 
或者可以使用与实施例3步骤f)和g)相同的方案由2-(苄基氧基)-4-丙基苯酚而不是-甲氧基-4-丙基苯酚开始合成实施例5的化合物。 
2-(苄基氧基)-4-丙基苯酚的合成： 
a)2-甲氧基-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯 
在氩气下向2-甲氧基-4-丙基苯酚(10.0mmol；1.6mL)、NaI(1.0mmol；150mg)和K2CO3(11.0mmol；1.52g)在乙腈(20mL)的溶液加入甲苯磺酰氯(10.5mmol；2.0g)。将反应混合物在70℃搅拌36hr，然后用NaOH(0.1N；3mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2*10mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3sat.(5mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物在硅胶上色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)得到澄清油状目标化合物(2.13g；6.6mmol；66％)。
MS(ES)m/e 321(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.77(d，2H，J＝8.2Hz)；7.31(d，2H，J＝8.0Hz)；7.03(d，1H，J＝8.2Hz)；6.70(m，2H)；3.57(s，3H)；2.54(t，2H，J＝7.7Hz)；2.46(s，3H)；1，63(se，2H，J＝7.6Hz)；0.95(t，3H，J＝7.3Hz)。 
b)2-羟基-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯 
Figure G2007800222448D00201
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-甲氧基-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯(64mg，0.2mmol)，在通过硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后得到澄清油状标题化合物(40mg；65％)。 
MS(ES)m/e 305(M-H)-
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.80(d，2H，J＝8.3Hz)；7.37(d，2H，J＝8.1Hz)；6.85(s，1H)；6.71(d，1H，J＝8.3Hz)；6.60(d，1H，J＝8.3Hz)；6.11(s，1H)；2.53(t，2H，J＝7.6Hz)；2.50(s，3H)；1.63(se，2H，J＝7.5Hz)；0.95(t，3H，J＝7.3Hz)。 
c)2-(苄基氧基)-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯 
Figure G2007800222448D00202
在氩气下向2-羟基-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯(0.11mmol；33mg)在丙酮(0.2mL)的溶液中加入K2CO3(0.13mmol；18mg)、NaI(0.02mmol；3mg)和苄基溴(0.12mmol；0.015mL)。将反应在40℃搅拌5hr。然后将反应混合物用NH4Cl sat.(3mL)水解并用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷)得到澄清油状标题化合物(28mg；0.07mmol；64％)。 
MS(ES)m/e 397(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.71(d，2H，J＝8.1Hz)；7.34(m，5H)；7.12(d，3H，J＝8.3Hz)；6.74(s，2H)；4.88(s，2H)；2.54(t，2H，J＝7.6Hz)；2.39(s，3H)；1.61(se，2H，J＝7.4Hz)；0.92(t，3H，J＝7.3Hz)。
d)2-(苄基氧基)-4-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00211
在氩气下向2-(苄基氧基)-4-丙基苯基4-甲基苯磺酸酯(0.07mmol；28mg)在乙醇(0.2mL)和水(0.1mL)混合物的溶液加入KOH(0.09mmol；5mg)。将反应回流1hr，然后用NH4Cl sat.(3mL)水解，并用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用制备TLC纯化(环己烷/二氯甲烷)得到澄清油状标题化合物(16mg；0.06mmol；86％)。 
MS(ES)m/e 243(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.41(m，5H)；6.87(d，1H，J＝8.0Hz)；6.79(s，1H)；6.71(d，1H，J＝8.0Hz)；5.51(s，1H)；5.11(s，2H)；2.53(t，2H，J＝7.6Hz)；1.61(se，2H，J＝7.5Hz)；0.94(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例6：2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
a)2-氯-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶 
根据实施例5(a)的步骤，但将2，6-二氟吡啶替换为2，6-二氯吡啶(296mg，2mmol)，在通过硅胶色谱纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯)后得到澄清油状标题化合物(450mg；81％)。 
MS(ES)m/e 278(M+H)+
b)2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00213
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氯-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶(450mg，1.62mmol)，在通过硅胶色谱纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯)后制得白色固体状标题化合物(148mg；35％)。 
MS(ES)m/e 264(M+H)+
NMR1H(CD3OD)δ(ppm)：7.70(t，1H，J＝8.0Hz)；7.06(d，1H，J＝7.7Hz)；6.93(d，1H，J＝8.1Hz)；6.78(s，1H)；6.69(m，2H)；2.53(t，2H，J＝7.8Hz)；1.65(se，2H，J＝7.6Hz)；0.95(t，3H，J＝7.4Hz)。 
实施例7：2-[(6-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
a)6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800222448D00221
根据实施例5(a)的步骤，但将2，6-二氟吡啶替换为2-氨基-6-溴吡啶(173mg，1mmol)，在通过硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后得到澄清油状标题化合物(125mg；48％)。 
MS(ES)m/e 259(M+H)+
b)2-[(6-氨基吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00222
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-胺(125mg，0.48mmol)，在制备TLC(环己烷/二氯甲烷)后得到澄清油状标题化合物(5mg；4％)。 
MS(ES)m/e 245(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.45(t，1H，J＝7.9Hz)；7.02(d，1H，J＝8.1Hz)；6.90(s，1H)；6.70(d，1H，J＝8.0Hz)；6.27(d，1H，J＝7.8Hz)；6.22(d，1H，J＝7.9Hz)；4.45(br，2H)；2.55(t，2H，J＝7.6Hz)；1.66(se，2H，J＝7.6Hz)；0.97(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例8：4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-羟基苯甲醛 
a)4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯甲醛 
Figure G2007800222448D00231
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(304mg，2mmol)，在硅胶色谱纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯)后制得白色固体状标题化合物(220mg；44％)。 
MS(ES)m/e 248(M+H)+
b)4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-羟基苯甲醛 
Figure G2007800222448D00232
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯甲醛(220mg，0.89mmol)，在制备TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯)后制得白色固体状标题化合物(10mg；7％)。 
MS(ES)m/e 234(M+H)+
NMR1H(CD3OD)δ(ppm)：9.95(s，1H)；7.88(q，1H，J1＝8.0Hz)；7.59(d，1H，J＝2.0Hz)；7.49(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；7.29(da，2H，J＝8.0Hz)；6.93(d，1H，J＝7.6Hz)；6.75(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz)。 
实施例9：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-甲基苯酚 
a)2-氟-6-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)吡啶 
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为2-甲氧基-4-甲基苯酚(0.25mL，2mmol)，在硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后制得白色固体状标题化合物(457mg；97％)。 
MS(ES)m/e 234(M+H)+
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-甲基苯酚 
Figure G2007800222448D00241
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氟-6-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)吡啶(457mg，1.93mmol)，在用二乙醚洗涤后制得白色固体状标题化合物(71mg；16％)。 
MS(ES)m/e 220(M+H)+
NMR1H(CD3OD)δ(ppm)：7.81(q，1H，J1＝8.0Hz)；6.79(m，2H)；6.63(m，3H)；2.28(s，3H)。 
实施例10：4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-4′-甲基联苯基-3-醇 
a)2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶 
Figure G2007800222448D00242
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为2-甲氧基-4-氯苯酚(0.24mL，2mmol)，在硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后制得白色固体状标题化合物(423mg；84％)。 
MS(ES)m/e 254(M+H)+
b)2-氟-6-[(3-甲氧基-4′-甲基联苯基-4-基)氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00251
在氩气下向2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(0.53mmol；135mg)和4-甲基苯基硼酸(0.94mmol；127mg)在脱气的DME/水混合物(1.5/0.5mL)的溶液中加入K2CO3(2.0mmol；276mg)，然后加入四(三苯基膦)钯(0.07mmol；47mg)。将反应在105℃搅拌48hr。浓缩后，将残余物通过快速色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)得到目标产物以及剩余起始物质(160mg；0.53mmol；100％max)。 
MS(ES)m/e 310(M+H)+
c)4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-4′-甲基联苯基-3-醇 
Figure G2007800222448D00252
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氟-6-[(3-甲氧基-4′-甲基-1，1′-联苯基-4-基)氧基]吡啶(160mg，0.53mmol)，在通过制备TLC纯化(二氯甲烷)后制得白色固体状标题化合物(37mg；24％)。 
MS(ES)m/e 296(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.81(q，1H，J＝8.0Hz)；7.50(d，2H，J＝8.1Hz)；7.32(d，1H，J＝1.6Hz)；7.27(d，2H，J＝8.0Hz)；7.17(m，2H)；6.84(d，1H，J＝8.0Hz)；6.68(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.2Hz)；6.33(sb，1H)；2.42(s，3H)。
实施例11：2-{[5-(4-溴丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基]氧基}-5-丙基苯酚 
a)4-[6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-基]丁-3-炔-1-醇 
Figure G2007800222448D00261
在氩气下向5-溴-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶(0.19mmol；60mg)在脱气的DME(1mL)的溶液中加入3-丁炔-1-醇(0.47mmol；33mg)、Pd/C(0.02mmol；42mg)、CuI(0.04mmol；7.6mg)、K2CO3(0.47mmol；64mg)以及三苯基膦(0.08mmol；21mg)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用醚(3mL)然后用乙酸乙酯(3mL)洗涤。将合并的有机相用饱和NH4Cl(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物用制备TLC纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到澄清油状目标化合物(25mg；0.08mmol；42％)。 
MS(ES)m/e 312(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：8.21(d，1H，J＝1.8Hz)；7.67(dd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.3Hz)；7.04(d，1H，J＝7.9Hz)；6.82(m，3H)；3.81(t，2H，J＝6.3Hz)；3.75(s，3H)；2.68(t，2H，J＝6.3Hz)；2.60(t，2H，J＝7.8Hz)；2.07(sb，1H)；1.69(se，2H，J＝7.6Hz)；0.98(t，3H，J＝7.4Hz)。 
b)2-{[5-(4-溴丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基]氧基}-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00262
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为4-[6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-基]丁-3-炔-1-醇(25mg，0.08mmol)，在制备TLC纯化(二氯甲烷)后得到澄清油状标题化合物(6mg；21％)。 
MS(ES)m/e 361(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：8.24(s，1H)；7.75(d，1H，J＝8.5Hz)；7.01(d，1H，J＝8.2Hz)；6.93(m，2H)；6.74(d，1H，J＝8.1Hz)；3.54(t，2H，J＝7.2Hz)；2.99(t，2H，J＝7.2Hz)；2.56(t，2H，J＝7.8Hz)；1.66(se，2H，J＝7.6Hz)；0.96(t，3H，J＝7.4Hz)。
实施例12：2-{[5-(4-羟基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基]氧基}-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00271
在以制备TLC(二氯甲烷)纯化后，自实施例11(b)分离白色固体状标题化合物(1mg；4％)。 
MS(ES)m/e 298(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：8.25(s，1H)；7.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.02(d，1H，J＝8.5Hz)；6.93(m，2H)；6.74(d，1H，J＝8.0Hz)；3.84(t，2H，J＝6.2Hz)；2.71(t，2H，J＝6.2Hz)；2.56(t，2H，J＝7.9Hz)；1.66(se，2H，J＝7.6Hz)；0.96(t，3H，J＝7.4Hz)。 
实施例13：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-异丁基苯酚 
a)2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶 
Figure G2007800222448D00272
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为2-甲氧基-4-溴苯酚(406mg，2mmol)，在通过硅胶色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)后制得澄清油状标题化合物(540mg；90％)。 
MS(ES)m/e 299(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.79(q，1H，J＝8.0Hz)；7.16(m，2H)；7.06(d，1H，J＝9.0Hz)；6.80(d，1H，J＝8.0Hz)；6.62(d，1H，J＝7.8Hz)；3.81(s，3H)。 
b)2-氟-6-(4-异丁基-2-甲氧基苯氧基)吡啶 
Figure G2007800222448D00273
在氩气、避光条件下向Pd(PPh3)4(0.025mmol；17mg)在无水、脱气的二氧六环(2mL)的混悬液中加入2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(0.51mmol；151mg)，然后加入 异丁基溴化锌(1.0mmol；2.0mL)。将反应加热至105℃24hr。然后将混合物用水(3mL)水解，用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，减压浓缩。然后将粗产物用制备色谱纯化(环己烷/二氯甲烷)得到澄清油状目标产物(28mg；0.10mmol；20％)。 
MS(ES)m/e 276(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.71(q，1H，J＝8.0Hz)；7.04(d，1H，J＝7.9Hz)；6.78(m，2H)；6.68(d，1H，J＝7.3Hz)；6.56(d，1H，J＝7.8Hz)；3.77(s，3H)；2.50(d，2H，J＝7.2Hz)；1.90(se，1H，J＝6.7Hz)；0.96(d，6H，J＝6.6Hz)。 
c)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-异丁基苯酚 
Figure G2007800222448D00281
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氟-6-(4-异丁基-2-甲氧基苯氧基)吡啶(25mg，0.1mmol)，未经纯化制得澄清油状标题化合物(18mg；69％)。 
MS(ES)m/e 262(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.78(q，1H，J＝8.0Hz)；7.02(d，1H，J＝8.2Hz)；6.89(s，1H)；6.77(d，1H，J＝8.0Hz)；6.72(d，1H，J＝8.2Hz)；6.66(d，1H，J＝7.9Hz)；2.46(d，2H，J＝7.2Hz)；1.88(se，1H，J＝6.7Hz)；0.94(d，6H，J＝6.6Hz)。 
实施例14：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(羟基甲基)苯酚 
a){4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}甲醇 
Figure G2007800222448D00282
根据实施例4(a)的步骤，但将4-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯酚替换为4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯酚(308mg；2mmol)，在以硅胶色谱纯化(梯度环己烷/乙酸乙酯)后制得澄清油状标题化合物(200mg；40％)。 
MS(ES)m/e 250(M+H)+
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(羟基甲基)苯酚 
Figure G2007800222448D00291
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}甲醇(104mg，0.42mmol)，在以二乙醚洗涤后制得白色固体状标题化合物(98mg；98％)。 
MS(ES)m/e 236(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.81(q，1H，J＝8.0Hz)；7.11(s，1H)；7.08(d，1H，J＝8.3Hz)；6.95(d，1H，J＝8.3Hz)；6.83(d，1H，J＝7.9Hz)；6.68(d，1H，J＝7.9Hz)；4.46(s，2H)。 
实施例15：4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-羟基苄基乙酸酯 
Figure G2007800222448D00292
在氩气下向2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(羟基甲基)苯酚(0.42mmol；104mg)在无水DMF(0.8mL)的溶液中加入K2CO3(0.5mmol；68mg)、DMAP(0.08mmol；12mg)、以及乙酸酐(0.41mmol；0.04mL)。将反应在室温下搅拌过夜。在以乙酸乙酯(4mL)稀释后，将有机相用饱和NaHCO3(3*3mL)洗涤、干燥(MgSO4)，真空浓缩，用制备TLC纯化(二氯甲烷)得到澄清油状标题化合物(3mg；0.01mmol；3％)。 
MS(ES)m/e 278(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.82(q，1H，J＝8.0Hz)；7.56(m，3H)；6.82(d，1H，J＝6.9Hz)；6.68(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.6Hz)；5.16(s，2H)；2.17(s，3H)。 
实施例16：2-(4-甲氧基苯氧基)-5-丙基苯酚 
a)2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯氧基)-4-丙基苯 
在室温下将包含2-甲氧基-4-丙基苯酚(0.625mmol；100μl)、乙酸铜(II)(0.625mmol；114mg)、4-甲氧基苯基硼酸(1.25mmol；190mg)、三乙胺(3.12mmol；0.43 ml)、在二氯甲烷(3ml)中的一些碎分子筛4
Figure G2007800222448D0030153557QIETU
的混合物在空气下搅拌24h。将残余物用氯仿在硅藻土上过滤。将有机相用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3以及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，浓缩并用制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-20/80)，收集到无色油状标题化合物(70mg；0.26mmol；41％)。 
MS(ES)273[M+1]+和295[M+Na]+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：6.94(d，2H，J＝9.1Hz)；6.85(d，2H，J＝9.1Hz)；6.82(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.1Hz)；6.70(d，1H，J＝8.2Hz)；3.87(s，3H)；3.80(s，3H)；2.58(t，2H，J＝7.7Hz)；1.67(se，2H，J＝7.6Hz)；0.98(t，3H，J＝7.3Hz)。 
b)2-(4-甲氧基苯氧基)-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00301
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯氧基)-4-丙基苯(0.18mmol；50mg)并加入4当量(0.735mmol；735μl)的三溴化硼，在以制备TLC在硅胶上纯化后(乙酸乙酯/环己烷-20/80)以32％收率得到标题化合物(0.06mmol；15mg)。 
MS(ES)257[M-1]-
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：6.99(d，2H，J＝9.0Hz)；6.89(d，2H，J＝9.0Hz)；6.87(s，1H)；6.72(d，1H，J＝8.2Hz)；6.63(d，1H，J＝8.1Hz)；5.57(s br，1H)；3.82(s，3H)；2.54(t，2H，J＝7.8Hz)；1.64(se，2H，J＝7.5Hz)；0.96(t，3H，J＝7.3Hz)。NOE在δ3.82和6.89ppm之间观测。 
实施例17：N-[3-(2-羟基-4-丙基苯氧基)苯基]乙酰胺 
a)N-[3-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)苯基]乙酰胺 
Figure G2007800222448D00302
根据实施例16(a)的步骤，但将4-甲氧基苯基硼酸替换为3-乙酰氨基苯基硼酸(1.25mmol；224mg)，在以制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-70/30)后以10％收率得到标题化合物(0.06mmol；18mg)。
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.28-7.16(m，3H)；7.05(s，1H)；6.92(d，IH，J＝8.0Hz)；6.83(s，1H)；6.76(d，1H，J＝7.9Hz)；6.68(d，1H，J＝7.4Hz)；3.82(s，3H)；2.60(t，2H，J＝7.4Hz)；2.15(s，3H)；1.68(t，3H，J＝7.4Hz)。 
b)N-[3-(2-羟基-4-丙基苯氧基)苯基]乙酰胺 
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为N-[3-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)苯基]乙酰胺(0.06mmol；17mg)，在以制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-70/30)后以56％的收率制得标题化合物(0.03mmol；9mg)。 
MS(ES)286[M+1]+和308[M+Na]+
NMR1H(DMSO)δ(ppm)：9.90(s，1H)；9.37(s，1H)；7.28-7.19(m，3H)；6.86(d，1H，J＝8.1Hz)；6.79(s，1H)；；6.64(d，1H，J＝8.1Hz)；6.52(d，1H，J＝7.9Hz)；2.00(s，3H)；1.59(se，2H，J＝7.5Hz)；0.92(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例18：2-{[6-(丁基氨基)吡啶-2-基]氧基}-5-乙基苯酚 
a)N-丁基-6-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800222448D00312
在氩气下向2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(94mg；0.32mmol)中加入丁胺(0.5mL)。将反应加热至80℃18小时。将混合物真空浓缩。在用饱和NaHCO3(10mL)淬灭后，用二氯甲烷(3*5mL)萃取，将有机相用NaSO4干燥，并真空浓缩，得到浅褐色油状标题化合物(87mg；0.29mmol；89％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 301(M+H)+
b)2-{[6-(丁基氨基)吡啶-2-基]氧基}-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00321
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-丁基-6-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-胺(87mg；0.29mmol)，在以制备TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：8/2)后得到浅褐色油状标题化合物(36mg；43％)。 
MS(ES)m/e 287(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.41(t，1H，J＝7.9Hz)；7.01(d，1H，J＝8.1Hz)；6.91(s，1H)；6.69(d，1H，J＝8.0Hz)；6.17(d，1H，J＝7.8Hz)；6.06(d，1H，J＝8.1Hz)；4.56(sl，1H)；3.18(t，2H，J＝7.0Hz)；2.61(q，2H，J＝7.5Hz)；1.55(qt，2H，J＝7.5Hz)；1.39(se，2H，J＝7.4Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；0.93(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例19：2-[(6-乙氧基吡啶-2-基)氧基]-5-乙基苯酚 
a)2-乙氧基-6-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶 
Figure G2007800222448D00322
在氩气下向钠(55mg；2.39mmol)在乙醇(2mL)的溶液中加入2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(82mg；0.33mmol)。将反应加热至80℃16小时，然后加热至90℃26小时。将混合物真空浓缩。在用饱和NaHCO3(10mL)淬灭后，用乙酸乙酯(3*5mL)萃取，将有机相用NaSO4干燥，并真空浓缩得到浅褐色油状目标化合物(82mg；0.30mmol；90％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 274(M+H)+
b)2-[(6-乙氧基吡啶-2-基)氧基]-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00323
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-乙氧基-6-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶(82mg；0.30mmol)，在以制备TLC纯化(环己烷/乙酸乙酯：8/2)后获得浅褐色油状标题化合物(31mg；37％)。 
MS(ES)m/e 260(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.56(t，1H，J＝7.6Hz)；7.01(d，1H，J＝8.2Hz)；6.91(d，1H，J＝1.8Hz)；6.70(dd，1H，J1＝1.9Hz，J2＝8.2Hz)；6.46(d，1H，J＝5.1Hz)；6.43(d，1H，J＝4.8Hz)；4.22(q，2H，J＝7.0Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；1.33(t，3H，J＝7.1Hz)；1.23(t，3H，J＝7.0Hz)。 
实施例20：2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙基苯酚 
a)4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2(三氟甲基)苯氧基]苯 
Figure G2007800222448D00331
在氩气下向K2CO3(2mmol；276mg)在无水乙腈(1mL)的混悬液中加入2-甲氧基-4-乙基苯酚(0.285mL；2mmol)，然后加入1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(418mg；2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在氩气下浓缩，用NaOH(0.1N；3mL)洗涤，将混合物用乙酸乙酯(2*3mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到浅褐色油状目标产物(651mg；95％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 342(M+H)+。 
b)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯胺 
Figure G2007800222448D00332
在氩气下将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯(1.90mmol；651mg)溶于无水THF(8mL)。加入钯碳(0.095mmol；20mg)并将反应用氢气吹洗两次，然后将其搅拌过夜。将反应混合物在硅藻土上过滤，用甲醇(3*10mL)漂洗。浓缩得到浅褐色油状物(579mg；98％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 312(M+H)+。
c)2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-乙基苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(54mg；0.170mmol)，在以制备TLC纯化(二氯甲烷/甲醇：98/2)后制得浅褐色固体状标题化合物(24mg；47％)。 
MS(ES)m/e 298(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.95(d，1H，J＝2.1Hz)；6.88(s，1H)；6.81(d，1H，J＝8.7Hz)；6.75(dd，1H，J1＝2.2Hz，J2＝8.4Hz)；6.70(d，1H，J＝8.2Hz)；6.64(d，1H，8.0Hz)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；1.22(t，3H，7.6Hz)。 
实施例21：2-[(2-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-乙基苯酚 
a1)3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D00342
根据实施例20(a)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为3-溴-2-硝基吡啶(2mmol；406mg)，在硅胶色谱(梯度环己烷/乙酸乙酯)后制得标题化合物(73mg；13％)。 
MS(ES)m/e 275(M+H)+
或者3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶可以使用以下步骤合成： 
a2)3-氟-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D00343
向搅拌下的3-氨基2-硝基吡啶(2.5g，17.97mmol)在无水乙醇(20ml)的溶液中加入10ml的四氟硼酸(48％水溶液)。将反应混合物冷却至0℃经在0℃下滴加亚硝酸异戊酯(2.6g，22.4mmol)并在0℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将所得固体用二乙醚洗涤。将过滤的固体在搅拌下加入预热的(150mL)甲苯，并将反应混合物回流24小时。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯(200ml)吸收并用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到3-氟-2-硝基吡啶粗产物。将其以柱色谱在硅胶上使用在石油醚中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到1g(39％)黄色固体状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.45(d，J＝4.24Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.70-7.74(m，1H) 
a3)3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D00351
向搅拌下的3-氟2-硝基吡啶(1.6g，0.01126mol)在无水乙腈(20ml)的溶液中加入在无水乙腈(10ml)中的4-乙基-2-甲氧基苯酚(1.71g，11，3mmol)，然后加入氢氧化钾(0.696g，12，4mmol)。将反应混合物加热至80℃并维持2小时。将溶液蒸发并用乙酸乙酯(200ml)吸收。将有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到2.6g粗产物，经柱色谱纯化(石油醚中的5％乙酸乙酯)得到：1.75g(56％)标题化合物。 
b)3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800222448D00352
向搅拌下的3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶(1.3g，4，7mmol)在甲醇(30ml)的溶液中加入无水氯化铁(66mg)和活性炭(66mg)。将所得混合物加热至回流并逐滴加入水合肼(80％)(2mL，39mmol)。将反应在回流条件下搅拌5小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯(150ml)吸收。将有机相用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到1.11g标题化合物，100％收率。 
c)2-[(2-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00353
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-胺(63mg；0.26mmol)，在两次制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到浅褐色油状标题化合物(13mg；22％)。 
MS(ES)m/e 231(M+H)+
1H NMR(MeOD)δ(ppm)：7.61(m，1H)；6.84(m，3H)；6.70(d，IH，J＝8.2Hz)；6.55(m，1H)；2.60(q，2H，J＝7.5Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz) 
实施例22：N-[5-(2-羟基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺 
a)5-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)-2-硝基吡啶 
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为5-溴-2-硝基吡啶(406mg，2mmol)，硅胶色谱(梯度环己烷/二氯甲烷)纯化后得到白色固体状标题化合物(220mg；38％)以及5-溴-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶(238mg；37％)。 
MS(ES)m/e 289(M+H)+
b)5-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-胺 
Figure G2007800222448D00362
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为5-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)-2-硝基吡啶(144mg；0，5mmol)，未经纯化得到白色固体状标题化合物(130mg；100％)。 
MS(ES)m/e 259(M+H)+
c)2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00363
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚(130mg，0.50mmol)，在用二乙醚洗涤后制得白色固体状标题化合物(112mg，92％)。 
MS(ES)m/e 245(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.92(s，1H)；7.22(d，1H，J＝8.8Hz)；6.90(s，1H)；6.68(q，2H，J＝9.3Hz)；6.54(d，1H，J＝8.8Hz)；2.55(t，2H，J＝7.7Hz)；1.66(se，2H，J＝7.4Hz)；0.97(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例23：N-[5-(2-羟基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺 
a)2-({6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-5-丙基苯基甲烷磺酸酯 
Figure G2007800222448D00371
在氩气下向冷却至-40℃的2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚(0.12mmol；30mg)在无水二氯甲烷(0.5mL)的溶液中加入吡啶(0.13mmol；0.01mL)和MsCl(0.12mmol；0.01mL)。将反应混合物搅拌过夜，同时逐步加热至室温。在用NH4Cl(1mL)淬灭后，用乙酸乙酯(3*3mL)萃取，将合并的有机相用水洗涤(3mL)，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过制备TLC纯化粗产物(二氯甲烷/乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物(37mg；0.09mmol；77％)。 
MS(ES)m/e 401(M+H)+
1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：8.16(s，1H)；7.52(d，1H，J＝8.7Hz)；7.33(s，1H)；7.22(t，2H，J＝8.5Hz)；7.04(d，1H，J＝7.7Hz)；3.35(s，3H)；3.28(s，3H)；2.63(m，2H)；1.67(m，2H)；0.95(m，3H)。 
b)N-[5-(2-羟基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-基]甲烷磺酰胺 
Figure G2007800222448D00372
在氩气下向2-({6-[(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-5-丙基苯基甲烷磺酸酯(0，09mmol；30mg)在水(0.5mL)的溶液中加入KOH(0.26mmol；15mg)。将反应混合物回流4hr。在用NH4Cl(1mL)淬灭后，用乙酸乙酯(3*3mL)萃取，将合并的有机相用水洗涤(3mL)，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到白色固体状标题化合物(37mg；0.09mmol；77％)。 
MS(ES)m/e 323(M+H)+
1H NMR(丙酮-d6)δ(ppm)：7.99(d，1H，J＝13.2Hz)；7.31(d，1H，J＝9.1Hz)；7.16(d，1H，J＝9.0Hz)；6.94(d，1H，J＝7.8Hz)；6.89(s，1H)；6.73(d，1H，J＝7.3Hz)；3.24(s，3H)；2.80(s，3H)；2.54(t，2H，J＝6.8Hz)；1.64(se，2H，J＝6.4Hz)；0.95(t，3，J＝6.3Hz)。
实施例24：2-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚 
a)5-(2-羟基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-醇 
Figure G2007800222448D00381
在氩气下向冷却至0℃的2-[(6-氨基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚(0.20mmol；50mg)在H2SO4(35％；0.2mL)的溶液中缓缓加入在水(0.2mL)中的NaNO2(0.26mmol；18mg)。在30分钟后，加入CuSO4(3mmol；477mg)在水中的(1mL)溶液，然后加入Cu2O(0.18mmol；26mg)。在30分钟后，将混合物用NaHCO3sat.(1mL)中和，用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤(3mL)，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过制备TLC得到分析样品从而得到白色固体状标题化合物(5mg；0.02mmol；ca20％)。 
MS(ES)m/e 246(M+H)+
1H RMN(CD3OD)δ(ppm)：7.48(dd，1H，J1＝9.8Hz，J2＝3.2Hz)；7.01(d，1H，J＝3.1Hz)；6.80(d，1H，J＝8.2Hz)；6.76(d，1H，J＝1.9Hz)；6.63(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.0Hz)；6.54(d，1H，J＝9.8Hz)；2.48(t，2H，J＝7.8Hz)；1.60(se，2H，J＝7.5Hz)；0.91(t，3H，J＝7.4Hz)。 
b)5-(2-乙氧基-4-丙基苯氧基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮 
Figure G2007800222448D00382
在氩气下向冷却至0℃的5-(2-羟基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-醇(0.08mmol；20mg)在无水DMF(0，5mL)的溶液中加入LiOH(0.09mmol；2mg)，然后加入EtBr(0，09mmol；0，007mL)。在使混合物升至室温后，将反应用NaHCO3(1mL)中和，用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用水(3mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到褐色油状标题化合物(14mg；0.05mmol；58％)，将其如此用于后续步骤。 
MS(ES)m/e 302(M+H)+
c)2-[(6-乙氧基吡啶-3-基)氧基]-5-丙基苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为5-(2-乙氧基-4-丙基苯氧基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(14mg；0.05mmol)，在以制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得白色固体状标题化合物(7mg；51％)。 
MS(ES)m/e 274(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.23(d，1H，J＝6.8Hz)；7.10(s，1H)；6.86(s，1H)；6.69(d，1H，J＝8.0Hz)；6.63(d，1H，J＝8.0Hz)；6.58(d，1H，J＝9.8Hz)；3.95(q，2H，J＝7.1Hz)；2.51(t，2H，J＝7.7Hz)；1.62(se，2H，J＝7.8Hz)；1.34(t，3H，J＝7.2Hz)；0.92(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例25：2-[(4，6-二氟吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚(25A)和2-[(2，6-二氟吡啶-4-基)氧基]-5-丙基苯酚(25B) 
a)2，4-二氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶和2，6-二氟-4-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶 
根据实施例5(a)的步骤，但将2，6-二氟吡啶替换为2，4，6-三氟吡啶(0.32mL，2mmol)，在硅胶色谱(梯度环己烷/二氯甲烷)纯化后一同制得澄清油状的各标题化合物(265mg；47％)。 
MS(ES)m/e 280(M+H)+
b)2-[(4，6-二氟吡啶-2-基)氧基]-5-丙基苯酚(25A)和2-[(2，6-二氟吡啶-4-基)氧基]-5-丙基苯酚(25B) 
Figure G2007800222448D00393
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2，4-二氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶和2，6-二氟-4-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶(67mg，0.24mmol)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得白色固体状标题化合物A(11mg；17％)和澄清油状标题化合物B(22mg；35％)。 
A：MS(ES)m/e 266(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：7.01(d，1H，J＝8.2Hz)；6.92(s，1H)；6.77(d，1H，J＝8.3Hz)；6.49(d，1H，J＝8.7Hz)；6.41(d，1H，J＝7.7Hz)；5.72(br，1H)；2.57(t，2H，J＝7.8Hz)；1.67(se，2H，J＝7.3Hz)；0.97(t，3H，J＝7.3Hz)。 
B：MS(ES)m/e 266(M+H)+
NMR1H(CDCl3)δ(ppm)：6.97(d，1H，J＝8.2Hz)；6.92(s，1H)；6.80(d，1H，J＝8.3Hz)；6.36(s，2H)；5.37(br，1H)；2.58(t，2H，J＝7.8Hz)；1.68(se，2H，J＝7.6Hz)；0.97(t，3H，J＝7.4Hz)。 
实施例26：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯酚 
a)2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}乙醇 
Figure G2007800222448D00401
在氩气下向0℃的4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯甲醛(300mg；1.2mmol)与三氟甲基三甲基硅烷(228μl；1.46mmol)在THF(3ml)的溶液中加入TBAF在THF中的摩尔溶液(10μl；0.012mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并逐滴加入HCl的摩尔水溶液(2.5ml；2.5mmol)。将反应混合物再搅拌2h，加入水和二乙醚。将水相进一步萃取(2 x EtOAc)。将合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩得到白色固体状标题化合物(333mg；1.05mmol；88％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.79(q，1H，J＝8.0Hz)；7.24-7.20(m，2H)；7.17-7.09(m，1H)；6.81(d，1H，J＝8.0Hz)；6.64(d，1H，J＝7.8Hz)；5.10(m，1H)；3.85(s，3H)。 
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯酚 
Figure G2007800222448D00402
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3甲氧基苯基}乙醇(0.15mmol；50mg)并加入3.5当量(0.47mmol；470μl)的三溴化硼，在以制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-40/60)纯化后以84％收率制得标题化合物(0.13mmol；38mg)。 
MS(ES)304[M+1]+
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：9.79(s，1H)；7.97(q，1H，J＝8.3Hz)；7.12(s，1H)；7.11(d，1H，J＝8.1Hz)；6.96(d，1H，J＝9.1Hz)；6.85(d，1H，J＝8.0Hz)；6.81(d，2H，J＝5.4Hz)；5.11(qt，1H)。 
实施例27：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(2，2，2-三氟乙基)苯酚 
a)2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}乙基4-甲基苯磺酸酯 
Figure G2007800222448D00411
在氩气下向0℃的2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}乙醇(0.52mmol；165mg)、甲苯磺酰氯(0.57mmol；109mg)和DMAP(0.01mmol；1.5mg)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入TEA(1.04mmol；145μl)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用盐水洗涤(2x)，用MgSO4干燥，浓缩并用制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-30/70)得到标题化合物(101mg；0.21mmol；41％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(q，1H，J＝8.6Hz)；7.65(d，2H，J＝8.2Hz)；7.29(d，2H，J＝8.6Hz)；7.06(d，1H，J＝8.2Hz)；6.92(d，1H，J＝9.7Hz)；6.86(s，1H)；6.77(d，1H，J＝8.0Hz)；6.63(d，1H，J＝8.1Hz)；5.69(q，1H，J＝6.3Hz)；3.67(s，3H)；2.40(s，3H)。 
b)2-氟-6-[2-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)苯氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00412
将2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}乙基4-甲基苯磺酸酯(0.2mmol；96mg)在乙醇(3ml)中的含有催化量Pd/C(10％湿；0.014mmol；30mg)的溶液在室温下在2.5atm的氢气下搅拌16h。通过制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-30/70)得到标题化合物(48mg；0.16mmol；80％)。 
MS(ES)302[M+1]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(q，1H，J＝7.9Hz)；7.13(d，1H，J＝8.5Hz)；6.96-6.90(m，2H)；6.76(d，1H，J＝7.3Hz)；6.59(d，1H，J＝7.9Hz)；3.80(s，3H)；3.40(q，1H，J＝10.9Hz)。 
c)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(2，2，2-三氟乙基)苯酚 
Figure G2007800222448D00421
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氟-6-[2-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙基)苯氧基]吡啶(0.14mmol；43mg)并加入3.5当量(0.5mmol；500μl)的三溴化硼，在以制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-30/70)纯化后以75％的收率制得标题化合物(0.11mmol；30mg)制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-30/70)。 
MS(ES)288[M+1]+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.84(q，1H，J＝7.6Hz)；7.12(d，1H，J＝8.7Hz)；7.05(s，1H)；6.89-6.82(m，2H)；6.71(d，1H，J＝6.3Hz)；6.02(s br，1H)；3.36(q，1H，J＝10.3Hz)。 
实施例28：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(三氟乙烯基)苯酚 
a)2-氟-6-[2-甲氧基-4-(1，2，2，2四氟乙基)苯氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00422
在氩气下向-78℃的2，2，2-三氟-1-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}乙醇(0.22mmol；70mg)在二氯甲烷(2mL)的溶液中逐滴加入DAST(0.22mmol；29μl)。使反应混合物回到室温2h并用盐水淬灭(3ml)。收集水相，用碳酸氢钠中和并用氯仿萃取两次。合并有机相，用MgSO4干燥，浓缩并用制备TLC在硅胶上纯化(乙酸乙酯/环己烷-30/70)得到标题化合物(25mg；0.08mmol；37％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.78(q，1H，J＝8.1Hz)；7.22(d，1H，J＝8.0Hz)；7.10(m，2H)；6.80(d，1H，J＝8.0Hz)；6.62(d，1H，J＝7.8Hz)；5.62(dq，1H，J＝37.8和6.2Hz)；3.82(s，3H)。 
b)2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟乙烯基)苯氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00431
在氩气下向在0℃的2-氟-6-[2-甲氧基-4-(1，2，2，2-四氟乙基)苯氧基]吡啶(0.078mmol；25mg)在THF(1mL)的溶液中逐滴加入LiHMDS在THF中的摩尔溶液(0.094mmol；94μl)。使反应混合物回到室温16h。浓缩并用制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-30/70)纯化得到标题化合物(10mg；0.033mmol；43％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.73(q，1H，J＝7.9Hz)；7.21(d，1H，J＝8.1Hz)；7.12(d，1H，J＝9.9Hz)；7.11(s，1H)；6.80(d，1H，J＝7.9Hz)；6.61(d，1H，J＝7.7Hz)；3.81(s，3H)。 
c)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(三氟乙烯基)苯酚 
Figure G2007800222448D00432
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟乙烯基)苯氧基]吡啶(0.033mmol；10mg)并加入3.5当量(0.117mmol；117μl)的三溴化硼，在通过制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-30/70)纯化后以64％的收率制得标题化合物(0.021mmol；6mg)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.76(q，1H，J＝8.0Hz)；7.13(d，1H，J＝1.9Hz)；7.11(d，1H，J＝8.6Hz)；6.98(d，1H，J＝10.0Hz)；6.80(d，1H，J＝8.0Hz)；6.63(d，1H，J＝9.6Hz)；6.00(s br，1H)。
实施例29：1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮 
a)1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮 
Figure G2007800222448D00441
根据实施例4(a)的步骤，但将2，6-二氟吡啶替换为1-(3，4-二氟苯基)乙酮(0.77mmol；0.97ml)，分离得到浅褐色标题化合物(244mg；定量的)，将其不经纯化而使用。 
MS(ES)m/e 289(M+H)+
b)1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮 
Figure G2007800222448D00442
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮(244mg；0.70mmol)，在通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到标题化合物的分析样品(11mg；5％)。 
MS(ES)m/e 275(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.38(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝11.6Hz)；7.65(d，1H，J＝8.4Hz)；6.95(t，2H，J＝8.0Hz)；6.85(d，1H，J＝8.1Hz)；6.72(d，1H，J＝8.0Hz)；5.59(sl，1H)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.56(s，3H)；1.24(t，3H，J＝7.5Hz)。 
实施例30：(1E)-1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮-O-甲基肟 
Figure G2007800222448D00443
在氩气下向1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮(46mg；0.17mmol)在乙醇(1mL)的溶液中加入O-甲基羟胺盐酸盐(14mg；0.17mmol)和0.05mL的三乙胺。将反应物搅拌至室温过夜。将混合物真空浓缩，在制备TLC(14.5mg；0.048mmol；28％)纯化后得到浅褐色油状目标产物。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.53(dd，1H，J1＝1.9Hz，J2＝12.0Hz)；7.33(d，1H，J＝8.5Hz)；6.99(t，1H，J＝8.5Hz)；6.90(d，1H，J＝1.5Hz)；6.75(d，1H，J＝8.3Hz)；6.66(dd，1H， J1＝1.4Hz，J2＝8.2Hz)；5.54(s，1H)；3.99(s，3H)；2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；2.19(s，3H)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例31：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(1H-咪唑-1-基甲基)苯酚 
a)2-[4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶 
在氩气下向冷却至-40℃的{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}甲醇(367mg；1.47mmol)在二氯甲烷(6mL)的溶液中加入吡啶(131μL；1.62mmol)然后加入甲烷磺酰氯(115μL；1.47mmol)。将反应混合物搅拌6hr，并逐渐升至室温。将混合物冷却至-40℃，加入吡啶(50μL；0.62mmol)和甲烷磺酰氯(40μL；0.51mmol)。将反应搅拌过夜，并逐渐升至室温。将反应用饱和NH4Cl(10mL)水解，用乙酸乙酯(2*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：95/5)后得到低粘度油状标题化合物(185mg；47％)。 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.75(q，1H，J＝7.6Hz)；7.10(d，1H，J＝7.9Hz)；7.04(s，1H)；7.00(d，1H，J＝8.1Hz)；6.74(d，1H，J＝7.9Hz)；6.57(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz)；4.60(s，2H)；3.79(s，3H)。 
b)2-氟-6-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基苯氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00452
在氩气下向咪唑(18mg；0.27mmol)和NaH(12mg；0.30mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入2-[4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶(65mg；0.24mmol)在DMF(1mL)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，至40℃。在浓缩后，将反应用饱和NH4Cl(1mL)水解，用AcOEt(2*1mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(68mg；93％)。
c)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(1H-咪唑-1-基甲基)苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基苯氧基]吡啶(68mg；0.23mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到白色固体状标题化合物(16mg；24％)。 
MS(ES)m/e 286(M+H)+
1H NMR(MeOD)δ(ppm)：7.93(m，2H)；7.28(sl，1H)；7.12(m，2H)；6.84(m，3H)；6.72(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.0Hz)；5.27(s，2H)。 
实施例32：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯酚 
a)2-氟-6-[2-甲氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯氧基]吡啶 
Figure G2007800222448D00462
在氩气下向三唑(18mg；0.267mmol)和NaH(10mg；0.25mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入2-[4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶(65mg；0.243mmol)在DMF(1mL)的溶液中。将反应混合物在40℃搅拌过夜。在浓缩后，将反应用饱和NH4Cl(1mL)水解，用AcOEt(2*1mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(72mg；定量的)。 
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯酚 
Figure G2007800222448D00463
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-[2-甲氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯氧基]吡啶(71mg；0.24mmol)，在以制备TLC在硅胶上(二氯甲烷/甲醇-9/1)纯化后制得标题化合物(37mg；54％)。
1H NMR(MeOD)δ(ppm)：8.75(s，1H)；8.08(s，1H)；7.74(q，IH，J＝7.7Hz)；6.95(d，1H，J＝8.2Hz)；6.82(d，1H，J＝1.8Hz)；6.76(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)；6.64(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.0Hz)；6.55(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.2Hz)；5.32(s，2H)。 
实施例33：5-乙基-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯基乙酸酯 
Figure G2007800222448D00471
在氩气下向冷却至0℃的5-乙基-2-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-苯酚(20mg；0.09mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入三乙胺(36μL；0.26mmol)和乙酸(10μL；0.18mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并逐渐升至室温。将反应浓缩，用饱和NaHCO3(5mL)稀释并用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，在中性的氧化铝凝胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯：9/1)后得到澄清油状标题化合物(8mg；34％)。 
1H RMN(CDCl3)(ppm)：7.73(q，1H，J＝8.0Hz)；7.11(m，2H)；6.72(d，1H，J＝8.0Hz)；6.60(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.4Hz)；2.67(q，2H，J＝7.6Hz)；2.11(s，3H)；1.26(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例34：2-(2-氨基苯氧基)-5-乙基苯酚 
a)4-乙基-2-甲氧基-1-(2-硝基苯氧基)苯 
Figure G2007800222448D00472
根据实施例21(a3)的步骤，但将3-氟2-硝基吡啶替换为2-氟硝基苯(0.72mmol；102mg)，以定量的收率制得标题化合物(205mg)并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 274(M+H)+
b)2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯胺 
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-乙基-2-甲氧基-1-(2-硝基苯氧基)苯(0.66mmol；180mg)并将THF替换为乙醇，以定量的收率制得标题化合物(181mg)并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 244(M+H)+
c)2-(2-氨基苯氧基)-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00481
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯胺(50mg；0.21mmol)，通过制备TLC在硅胶上(二氯甲烷/甲醇-40/60)纯化后以42％的收率制得标题化合物(0.09mmol；20mg)。 
MS(ES)m/e 244(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：6.93(t，1H，J＝7.4Hz)；6.89-6.85(m，2H)；6.82-6.79(m，2H)；6.76-6.72(m，1H)6.64(dd，1H，J1＝8.1Hz；J2＝1.8Hz)；2.58(q，2H，J＝7.6Hz)；1.22(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例36：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(甲氧基甲基)苯酚 
a)5-(氯甲基)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00482
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-[4-(氯甲基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶(205mg；0.77mmol)，不经纯化制得浅褐色固体状标题化合物(185mg；95％)。 
MS(ES)m/e 254(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.81(q，1H，J＝8.0Hz)；7.11(m，2H)；6.95(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz)；6.83(d，1H，J＝8.0Hz)；6.68(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.1Hz)；4.55(s，2H)。
b)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-(甲氧基甲基)苯酚 
Figure G2007800222448D00491
在氩气下向5-(氯甲基)-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚(50mg；0.20mmol)在甲醇(1mL)的溶液中加入甲醇钠(sodium methoxylate)(3.94mmol；22mg)和碘化钠(0.07mmol；10mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl(5mL)水解，用乙酸乙酯(3*2mL)萃取，并用5mL的饱和NaHCO3洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，不经进一步纯化制得浅黄色油状标题化合物(49mg；100％)。 
MS(ES)m/e 250(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.77(q，1H，J＝8.0Hz)；7.07(m，2H)；6.89(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.3Hz)；6.77(d，1H，J＝7.8Hz)；6.65(dd，1H，J1＝7.8Hz，J2＝2.1Hz)；4.42(s，2H)；3.40(s，3H)。 
实施例37：5-乙基-2-{2-氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]苯氧基}苯酚 
a)4-乙基-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯 
Figure G2007800222448D00492
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为3，4-二氟硝基苯(318mg；2.0mmol)，制得黄色固体状标题化合物(551mg；95％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 292(M+H)+。 
b)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺和4-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]氨基}丁-1-醇 
Figure G2007800222448D00493
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-乙基-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯(551mg；1.89mmol)，在硅胶上(梯度：环己烷/乙酸乙酯)纯化后得到两化合物：
4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(202mg；40％) 
MS(ES)m/e 262(M+H)+。 
4-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]氨基}丁-1-醇(30mg；5％) 
MS(ES)m/e 334(M+H)+。 
c)5-乙基-2-{2-氟-4-[(4-羟基丁基)氨基]苯氧基}苯酚 
Figure G2007800222448D00501
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]氨基}丁-1-醇(30mg；0.009mmol)，用制备TLC(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化后制得浅褐色固体状标题化合物(24mg；83％)。 
MS(ES)m/e 320(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：6.90(m，2H)；6.60(m，2H)；6.42(d，1H，J＝12.8Hz)；6.33(d，1H，J＝8.7Hz)；3.71(m，2H)；3.12(t，2H，J＝5.9Hz)；2.56(q，2H，J＝7.6Hz)；1.70(sl，4H)；1.20(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例38：2-{3-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯酚 
Figure G2007800222448D00502
向0℃的4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(215mg；0.82mmol)在H2SO435％的溶液中加入NaNO2(69mg；1mmol)在水(1mL)的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。加入硫酸铜(II)(1.85g；11.6mmol)在6mL水的溶液中，然后加入氧化亚铜(I)(99mg；0.69mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟，然后用NaHCO3sat(6mL)和NH4OH水解。将混合物用乙酸乙酯(3*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到油状标题化合物(85mg；0.032mmol；39％)。 
MS(ES)m/e 285(M+Na)+
b)2-{3-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮 
Figure G2007800222448D00511
在氩气下向4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯酚(0.32mmol；85mg)在无水丙酮(3mL)的溶液中加入氢氧化钾(0.39mmol；54mg)、NaI(0.065mmol；10mg)和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.40mmol；107mg)。将反应在50℃搅拌3天。将混合物真空浓缩，用NH4Cl sat.(5mL)水解并用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到油状标题化合物(75mg；0.17mmol；51％)。 
MS(ES)m/e 285(M+Na)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.83(dd，2H，J1＝5.2Hz；J2＝3.0Hz)；7.71(dd，2H，J1＝5.2Hz；J2＝2.9Hz)；6.86(t，1H，J＝9.1Hz)；6.80(s，1H)；6.67(s，2H)；6.61(dd，1H，J1＝12.1Hz；J2＝2.5Hz)；6.50(d，1H，J＝8.9Hz)；3.98(t，2H，J＝5.9Hz)；3.91-3.87(m，5H)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；2.20-2.16(m，2H)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
c)2-{3-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮 
Figure G2007800222448D00512
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-{3-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮(64mg；0.14mmol)，通过制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-30/70)纯化后以83％的收率制得标题化合物(0.12mmol；52mg)。 
MS(ES)m/e 436(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.84(dd，2H，J1＝5.4Hz；J2＝3.1Hz)；7.71(dd，2H，J1＝5.4Hz；J2＝3.0Hz)；6.94(t，1H，J＝9.0Hz)；6.86(s，1H)；6.63-6.60(m，2H)；6.54-6.50(m，1H)；3.98(t，2H，J＝5.9Hz)；3.90(t，2H，J＝6.8Hz)；2.56(q，2H，J＝7.6Hz)；2.17(qt，2H，J＝6.2Hz)；1.20(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例39：2-[4-(3-氨基丙氧基)-2-氟苯氧基]-5-乙基苯酚 
在氩气下向2-{3-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮(0.096mmol；42mg)在甲醇(2mL)的溶液中加入一水合肼(0.21mmol；10μL)。将反应加热至回流1h30。在冷却至0℃后，将混合物用HCl1N水解并过滤。将滤液用NaOH0.1N(pH＝11)碱化并用氯仿(3*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(二氯甲烷/甲醇/NH4OH：90/10/1)纯化后得到黄色油状标题化合物(13mg；0.04mmol；44％)。 
MS(ES)m/e 306(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：6.92(t，1H，J＝9.1Hz)；6.85(s，1H)；6.68(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝2.6Hz)；6.63-6.56(m，3H)；3.90(t，2H，J＝6.8Hz)；3.86(sl，2H)；2.96(sl，2H)；2.56(q，2H，J＝7.6Hz)；1.97(qt，2H，J＝6.2Hz)；1.19(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例40：[1-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-亚乙-(E)-基氨基氧基]-乙酸乙酯 
Figure G2007800222448D00522
根据实施例30的步骤，但将O-甲基羟胺盐酸盐替换为(氨基氧基)乙酸盐酸盐(0.21mmol；23mg)，制备色谱(乙酸乙酯/环己烷/乙酸-40/60/1)纯化后分离得到标题化合物(43mg；65％)。 
MS(ES)m/e 376(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.51(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝1.9Hz)；7.32(d，1H，J＝8.0Hz)；6.96(t，1H，J＝8.4Hz)；6.89(s，1H)；6.75(d，1H，J＝8.3Hz)；6.66(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz)；4.72(s，2H)；4.24(q，2H，J＝7.1Hz)；2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；2.27(s，3H)；1.29(t，3H，J＝7.1Hz)；1.22(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例41：[({(1E)-1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙酸 
制备TLC乙酸乙酯/环己烷/乙酸-40/60/1)纯化后自实施例40中分离得到白色固体状标题化合物(11mg；18％)。 
MS(ES)m/e 348(M+H)+
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：7.52(d，1H，J＝12.5Hz)；7.33(d，1H，J＝8.3Hz)；6.83-6.80(m，2H)；6.77(t，1H，J＝8.0Hz)；6.68(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz)；4.86(sl，2H)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；2.26(s，3H)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例42：3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 
a)3-氯-N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]丙烷-1-磺酰胺 
Figure G2007800222448D00532
在氩气下向0℃的4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(0.38mmol；100mg)在无水二氯甲烷(1mL)的溶液中加入吡啶(0.46mmol；37μL)和3-氯丙烷磺酰氯(0.46mmol；56μL)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用NH4Cl sat.(2mL)水解并用二氯甲烷(3*1mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。得到褐色油状标题化合物(200mg；0.38mmol；定量的)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 306(M+H)+
b)3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 
Figure G2007800222448D00533
在氩气下向3-氯-N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]丙烷-1-磺酰胺(0.38mmol；153mg)在无水乙腈(2mL)加入吗啉(1.1mmol；100μL)。将反应在50℃加热过夜。在冷却至室温后，将混合物用5mL水水解并用二氯甲烷(3*2mL)萃取。将合并的 有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-40/60)纯化后得到标题化合物(62mg；36％)。 
MS(ES)m/e 453(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.11(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝2.1Hz)；6.84-6.72(m，5H)；3.83(s，3H)；3.69(m，4H)；3.19(t，2H，J＝7.1Hz)；2.64(q，2H，J＝7.6Hz)；2.51-2.47(m，6H)；2.04(qt，2H，J＝6.8Hz)；1.25(t，3H，J＝7.6Hz)。 
c)3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 
Figure G2007800222448D00541
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺(0.11mmol；50mg)，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇-95/5)纯化后以60％收率制得标题化合物(0.07mmol；29mg)。 
MS(ES)m/e 439(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.16(dd，1H，J1＝11.7Hz，J2＝2.3Hz)；6.95-6.88(m，3H)；6.73(d，1H，J＝8.2Hz)；6.65(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz)；3.71(t，4H，J＝4.2Hz)；3.18(t，2H，J＝7.0Hz)；2.61-2.53(m，8H)；2.06(qt，2H，J＝6.8Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例43：2-[4-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-2-氟-苯氧基]-5-乙基-苯酚 
a)2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-异噻唑烷1，1-二氧化物 
Figure G2007800222448D00542
通过制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-40/60)纯化后自实施例42(b)分离得到标题化合物(44mg；31％)。 
MS(ES)m/e 388(M+Na)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.11(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝2.5Hz)；6.94(d，1H，J＝8.9Hz)；6.87-6.80(m，3H)；6.72(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝1.3Hz)；3.83(s，3H)；3.71(t，2H，J＝6.6Hz)；3.38(t，2H，J＝7.4Hz)；2.63(q，2H，J＝7.6Hz)；2.51(qt，2H，J＝7.6Hz)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。
b)2-[4-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-2-氟-苯氧基]-5-乙基-苯酚 
Figure G2007800222448D00551
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-异噻唑烷1，1-二氧化物(0.10mmol；38mg)，通过制备TLC在硅胶上(二氯甲烷/甲醇-95/5)纯化后以76％收率制得标题化合物(0.08mmol；28mg)。 
MS(ES)m/e 374(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.11(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝2.5Hz)；7.03-6.96(m，2H)；6.88(sl，1H)；6.70(d，1H，J＝8.2Hz)；6.63(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz)；3.73(t，2H，J＝6.6Hz)；3.39(t，2H，J＝7.4Hz)；2.61-2.50(m，4H)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例44：[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸乙酯 
a)[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸乙酯 
Figure G2007800222448D00552
向0℃的4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(0.19mmol；50mg)在1mLTHF/NaHCO3sat.(1/1)的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.38mmol；41mg)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用NH4Cl sat.(4mL)水解并用二氯甲烷(3*2mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备TLC在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷-70/30)纯化后得到褐色油状标题化合物(36mg；56％)。 
MS(ES)m/e 334(M+H)+
b)[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸乙酯 
Figure G2007800222448D00553
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为乙基[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸酯(0.11mmol；35mg)，通过制备TLC(乙酸乙酯/环己烷-70/30)纯化后以69％的收率制得标题化合物(0.07mmol；23mg)。 
MS(ES)m/e 320(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.41(d，1H，J＝12.0Hz)；6.99-6.96(m，2H)；6.88(sl，1H)；6.67(d，1H，J＝8.1Hz)；6.62(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.8Hz)；4.23(q，2H，J＝7.1Hz)；2.58(q，2H，J＝7.6Hz)；1.31(t，3H，J＝7.1Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例45：5-乙基-2-[4-(乙基氨基)-2-氟苯氧基]苯酚 
a)N-乙基-4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺 
Figure G2007800222448D00561
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-乙基-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯(1.16g；4.0mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(16mL)，在硅胶上(梯度环己烷/二氯甲烷)纯化后得到两种化合物 
4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(466mg；45％) 
MS(ES)m/e 262(M+H)+
N-乙基-4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(461mg；40％) 
MS(ES)m/e 290(M+H)+
b)5-乙基-2-[4-(乙基氨基)-2-氟苯氧基]苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-乙基-4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(461mg；1.59mmol)，在硅胶上(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)色谱纯化后得到浅褐色固体状标题化合物(270mg；62％)。 
MS(ES)m/e 276(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：6.93(t，1H，J＝8.9Hz)；6.87(s，1H)；6.62(q，2H，J＝6.6Hz)；6.46(dd，1H，J1＝12.7Hz，J2＝2.5Hz)；6.37(d，1H，J＝8.7Hz)；3.15(q，2H，J＝7.2Hz)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；1.30(t，3H，J＝7.1Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例46：5-乙基-2-[2-(甲基氨基)苯氧基]苯酚 
a)N-[2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]甲酰胺 
Figure G2007800222448D00571
在氩气、0℃下向乙酸酐(0.53mmol；51μL)加入甲酸(0.66mmol；25μL)。将反应在60℃搅拌2小时。在冷却至0℃后，将混合物用1mL的无水THF，然后用2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯胺(0.21mmol；50mg)在无水THF(1mL)的溶液中稀释。将反应在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到褐色油状标题化合物(72mg；定量的)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 272(M+H)+。 
b)2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基苯胺 
Figure G2007800222448D00572
在氩气下于0℃向N-[2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]甲酰胺(0.21mmol；72mg)在无水THF的溶液中加入硼烷二甲硫复合物(0.51mmol，49μL)。将反应搅拌回流3h30。在冷却至0℃后，将混合物用1mL的无水甲醇稀释并搅拌1小时。在0℃加入HCl(4M在二氧六环的溶液中)直至pH为2，然后将混合物回流1小时。在冷却至室温后，将反应用5mL的甲醇稀释并真空浓缩。将粗产物用5mL的NaOH(1N)处理，直至pH为12，并用乙酸乙酯(3*2mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩得到红色油状标题化合物(66mg，定量的)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 258(M+H)+。 
c)5-乙基-2-[2-(甲基氨基)苯氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00573
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基苯胺(0.26mmol；66mg)，通过制备TLC(乙酸乙酯/环己烷-70/30)纯化后以50％收率制得标题化合物(0.13mmol；31mg)。 
MS(ES)m/e 244(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.07(t，1H，J＝6.6Hz)；6.88(s，1H)；6.81-6.76(m，3H)；6.69-6.64(m，2H)；2.89(s，3H)；2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例47：5-乙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基砜 
在空气下向Cu(OAc)2(3.0mmol；543mg)、4-(甲烷磺酰基)苯硼酸(4.0mmol；800mg)和活化的分子筛(800mg)在无水二氯甲烷(5mL)的混悬液中加入2-甲氧基-4-乙基苯酚(2.0mmol；0.28mL)、无水三乙胺(10mmol；1.4mL)和无水无水吡啶(10mmol；0.8mL)。将反应在室温下搅拌2天。将粗产物在硅胶上过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(梯度环己烷/二氯甲烷)得到澄清油状标题化合物(617mg；2.0mmol；定量的)。 
MS(ES)m/e 307(M+H)+
b)5-乙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00582
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基砜(130mg；0.42mmol)，制备TLC(二氯甲烷)纯化后制得白色固体状标题化合物(94mg；76％)。 
MS(ES)m/e 293(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.91(d，2H，J＝8.8Hz)；7.13(d，2H，J＝8.9Hz)；6.95(s，1H)6.92(d，1H，J＝8.2Hz)；6.78(d，1H，J＝8.2Hz)；3.07(s，3H)；2.66(q，2H，J＝7.6Hz)；1.26(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例48：5-乙基-2-[2-氟-4-(3-羟基-丙基氨基)-苯氧基]-苯酚 
a)2-(苄基氧基)-4-乙基-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯 
Figure G2007800222448D00591
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为3，4-二氟硝基苯(30.5g；192mmol)，并将2-甲氧基-4-乙基苯酚替换为2-(苄基氧基)-4-乙基苯酚(33.6g；147mmol)，制得褐色油状标题化合物(58.1g；100％)，将其不经进一步纯化而使用。 
b)4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯胺 
Figure G2007800222448D00592
在氩气下向冷却至0℃的2-(苄基氧基)-4-乙基-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯(25g；68mmol)在醚的溶液中加入二氯化锡(153g；801mmol)在HCl(50mL；2mol)的混悬液中。将混合物升至室温过夜，然后逐滴加入10％NaOH溶液。将所得混合物用乙酸乙酯(5*400mL)萃取。将合并的有机相用水(400mL)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上(乙酸乙酯/环己烷1:9)纯化得到浅褐色固体状标题化合物(15.8g；68.8％) 
MS(ES)m/e 338(M+H)+
c)3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基氨基]-丙-1-醇 
Figure G2007800222448D00593
将4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯胺(500mg，1.48mmol)、K2CO3(1.23g，8.9mmol)和3-溴-1-丙醇(410mg，2.9mmol)置于微波小瓶中的无水DMF(2ml)中并用微波在180℃加热2h。将反应混合物用硅藻土过滤并将残余物用乙酸乙酯彻底洗涤。将包括滤液的合并的有机部分用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将获得的粗产物 与早先自100mg和200mg批次获得的粗产物混合，并一同用柱色谱在硅胶上用在石油醚中的40％乙酸乙酯作为洗脱机纯化得到400mg(42.6％)纯标题化合物。 
d)5-乙基-2-[2-氟-4-(3-羟基-丙基氨基)-苯氧基]-苯酚 
Figure G2007800222448D00601
在氮气下将3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基氨基]-丙-1-醇(400mg，1.01mmol)置于15ml无水乙醇中。向其中加入Pd(OH)2，(20％，50mg)，然后加入甲酸铵(200mg，3.1mmol)。将反应混合物在65℃加热并用TLC检测。在起始物质彻底耗尽后(20分钟)，停止加热并将混合物冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土过滤并将残余物用甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩得到300mg的粗化合物，HPLC测定为70％。将该粗产物用制备HPLC纯化(柱：C18Symmetry(300 x 19mm)，7μ，流动相A：20mM乙酸铵，流动相B：乙腈)得到140mg(45.3％)的标题化合物。 
实施例49：5-乙基-2-(4-{[(E)-吡咯烷-2-亚基甲基]磺酰基}苯氧基)苯酚 
a)(2E)-2-({[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}亚甲基)吡咯烷 
Figure G2007800222448D00602
在氩气下向冷却至0℃的4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基甲基砜(0.44mmol；136mg)在无水THF(1mL)的溶液中加入sBuLi(1.2M在环己烷中的溶液；0.89mmol；0.74mL)。在搅拌30min后，缓缓加入1-BOC-2-吡咯烷酮(0.44mmol；0.08mL)在无水THF(1mL)的溶液中。将反应在0℃搅拌30min。然后缓缓升至室温过夜。将混合物用水和NH4Clsat.(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(2*3mL)萃取，得到浅黄色油状物(164mg)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 374(M+H)+
b)5-乙基-2-(4-{[(E)-吡咯烷-2-亚基甲基]磺酰基}苯氧基)苯酚 
Figure G2007800222448D00611
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为(2E)-2-({[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}亚甲基)吡咯烷(164mg；0.44mmol)，通过制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得澄清油状标题化合物(34mg；0.09mmol；22％)。 
MS(ES)m/e 378(M+H2O+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.78(d，2H，J＝8.8Hz)；6.99(d，2H，J＝8.8Hz)；6.90(s，1H)；6.87(d，1H，J＝8.3Hz)；6.73(d，1H，J＝8.0Hz)；4.66(s，1H)；3.75(t，2H，J＝1.8Hz)；2.79(q，2H，J＝6.7Hz)；2.63(t，2H，J＝7.6Hz)；1.95(qu，2H，J＝7.1Hz)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例50：2-(2-氨基-5-氟苯氧基)-5-乙基苯酚 
a)4-乙基-1-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯以及4-乙基-1-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯 
Figure G2007800222448D00612
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为1，3-二氟-4-硝基苯(110μL；1mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：9/1)纯化后获得黄色固体状标题产物(253mg；87％)。 
MS(ES)m/e 292(M+H)+。
b)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-氟苯胺以及2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯胺 
Figure G2007800222448D00621
向4-乙基-1-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯和4-乙基-1-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯(100.5mg，0.69mmol)在乙醇(5mL)的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(794mg，3.45mmol)。将反应混合物加热回流1h30。将反应混合物用水、固体碳酸氢钠和NaOH溶液(1N)洗涤。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到浅褐色油状标题产物(51mg；28％)。 
MS(ES)m/e 262(M+H)+。 
c)2-(2-氨基-5-氟苯氧基)-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00622
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-氟苯胺和2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯胺(50.9mg，0.19mmol)的混合物，通过制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯：9/1)纯化后得到标题化合物(8.9mg；19％)。 
MS(ES)m/e 248(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.90-6.87(m，2H)；6.80-6.67(m，3H)；6.59(dd，1H，J1＝2.8Hz；J2＝9.6Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；1.25(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例51：N-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺 
a)N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺 
Figure G2007800222448D00631
根据实施例42(a)的步骤，但将3-氯丙烷磺酰氯替换为三氟乙烷磺酰氯(0.46mmol；84mg)，制得褐色油状标题化合物(177mg；定量收率)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 408(M+H)+
b)N-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]-2，2，2-三氟乙烷磺酰胺(0.38mmol；156mg)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯-7/3)纯化后以53％的收率制得标题化合物(0.20mmol；80mg)。 
MS(ES)m/e 394(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.19(dd，1H，J1＝11.4Hz，J2＝2.4Hz)；7.11(sl，1H)；7.01-6.93(m，2H)；6.90(d，1H，J＝1.9Hz)；6.77(d，1H，J＝8.2Hz)；6.69(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝2.0Hz)；3.83(q，2H，J＝8.8Hz)；2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例52：N-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]环丙烷磺酰胺 
a)N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]环丙烷磺酰胺 
Figure G2007800222448D00633
根据实施例42(a)的步骤，但将3-氯丙烷磺酰氯替换为环丙烷磺酰氯(0.46mmol；47μL)，制得褐色油状标题化合物(170mg；定量收率)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 366(M+H)+
b)N-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]环丙烷磺酰胺 
Figure G2007800222448D00641
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]环丙烷磺酰胺(0.38mmol；140mg)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯-7/3)纯化后以94％收率制得标题化合物(0.36mmol；126mg)。 
MS(ES)m/e 352(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.19(d，1H，J＝11.8Hz)；6.97(m，2H)；6.87(m，2H)；6.72(d，1H，J＝8.3Hz)；6.66(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；2.51(m，1H)；1.24-1.17(m，5H)；1.03-0.98(m；2H) 
实施例53：5-乙基-2-{4-[(3-羟基丁基)磺酰基]苯氧基}苯酚 
a)4-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}丁-2-醇 
Figure G2007800222448D00642
根据实施例49(a)的步骤，但将1-BOC-2-吡咯烷酮替换为环氧丙烷(0.2mL；2.8mmol)，制得黄色油状标题化合物(200mg；0.56mmol；100％)，将其不经纯化而使用。 
MS(ES)m/e 365(M+H)+
b)5-乙基-2-{4-[(3-羟基丁基)磺酰基]苯氧基}苯酚 
Figure G2007800222448D00643
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基}丁-2-醇(200mg；0.56mmol)，通过制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得澄清油状标题化合物(11mg；0.03mmol；6％)。 
MS(ES)m/e 351(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.81(d，2H，J＝8.9Hz)；7.08(d，2H，J＝8.9Hz)；6.90(d，2H，J＝9.9Hz)；6.75(d，1H，J＝8.2Hz)；5.6(sl，1H)；3.90(m，1H)；3.21(m，2H)；2.63(q，2H，J＝7.6Hz)；1.91(m，1H)；1.74(m，1H)；1.26(t，3H，J＝7.6Hz)；1.20(d，3H，J＝6.2Hz)。 
实施例54：2-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-5-乙基苯酚 
a)4-乙基-2-甲氧基-1-(5-甲基-2-硝基苯氧基)苯 
Figure G2007800222448D00651
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为2-氟-4-硝基甲苯(157mg；1mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得黄色油状标题化合物(258mg；90％)。 
MS(ES)m/e 288(M+H)+。 
b)4-乙基-2-甲氧基-1-[(3-甲基-5-氨基)苯氧基]苯 
Figure G2007800222448D00652
根据实施例50(b)的步骤，但将4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-2-氟苯胺和2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-4-氟苯胺替换为4-乙基-2-甲氧基-1-[(5-甲基-2-硝基)苯氧基]苯(257mg，0.90mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到褐色油状标题化合物(167mg；72％)。 
MS(ES)m/e 258(M+H)+。
c)2-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-5-乙基苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-4-甲基苯胺(66.4mg，0.26mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得褐色固体状标题化合物(4.9mg；8％)。 
MS(ES)m/e 244(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.89(d，1H，J＝2Hz)；6.83(d，1H，J＝8Hz)；6.79(d，1H，J＝8Hz)；6.75(d，1H，J＝8Hz)；6.68(s，1H)；6.66(d，1H，J＝2Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；2.21(s，3H)；1.24(t，3H，1.24Hz)。 
实施例55：2-(2-氟吡啶-3基氧基)-5-丙基苯酚 
a)3-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D00662
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为2-甲氧基-4-丙基苯酚(1.93g，11.61mmol)，在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚15:85)纯化后以86％的收率制得淡黄色液体标题化合物(2.6g)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.16(d，J＝4.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，J＝4.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.8-6.83(m，2H)，3.74(s，3H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.62-1.7(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H) 
LC-MS m/z 289.1(M+H)+
b)3-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)-2-氨基吡啶 
Figure G2007800222448D00663
向搅拌下的3-(4-丙基-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶(1.1g，3.8mmol)在甲醇(15ml)的溶液中加入无水氯化铁(55mg，5重量％)和活性炭(55mg，5重量％)。将所得混合物加 热回流并逐滴加入水合肼(570mg，11.45mmol)。将反应在回流条件下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，置于乙酸乙酯(150ml)中。将有机层用水然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过二氧化硅柱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1:3)得到900mg(91.3％)淡黄色固体状标题化合物。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.74(d，J＝5.1Hz，1H)，6.9(d，J＝8Hz，1H)，6.8-6.83(m，2H)，6.76(d，J＝8.12Hz，1H)，6.56(dd，J＝7.8Hz，J＝5.2Hz，2H)，5.09(bs，2H)，3.82(s，3H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，1.60-1.66(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H) 
LC-MS m/z 259.1(M+H)+
c)2-(2-氨基吡啶-3-基氧基)-5-丙基苯酚 
Figure G2007800222448D00671
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-2-胺(0.9g，3.48mmol)，得到标题化合物(0.52g；61％)。 
1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：9.4(s，D2O可互换的，1H)，7.59(d，J＝4.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.08Hz，1H)，6.77(d，J＝1.6Hz，1H)，6.66-6.61(m，2H)，6.43(dd，J＝7.6Hz，J＝4.88Hz，1H)，5.82(bs，D2O可互换的，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58-1.52(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H) 
LC-MS m/z244.8(M+H)+
实施例56：N-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 
a)1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]吡咯烷-2，5-二酮 
Figure G2007800222448D00672
向2-(4-氨基苯氧基)-5-乙基-4-氟苯酚(785mg，3mmol)加入甲苯(1.5mL)和琥珀酐(360.3mg，3.6mmol)。将反应置于110℃、氩气下搅拌3天，然后浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和NaHCO3溶液和KOH(1M)溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，在硅胶上(二氯甲烷)纯化后得到白色固体状目标产物(624.3mg；61％)。 
MS(ES)m/e 344(M+H)+
b)N-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 
Figure G2007800222448D00681
向1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]吡咯烷-2，5-二酮(40.4mg，0.12mmol)加入乙腈(120μL)和吗啉(20μL，0.24mmol)。在氩气下将反应混合物在30℃搅拌3天，然后浓缩，溶于乙酸乙酯，用饱和NH4Cl洗涤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到标题产物(45.1mg；87％)。 
MS(ES)m/e 431(M+H)+
c)N-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺 
Figure G2007800222448D00682
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酰胺(45mg，0.10mmol)，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化后制得白色固体状标题化合物(29mg；69％)。 
MS(ES)m/e 417(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.64(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝12.4Hz)；7.10-7.07(m，1H)；6.97(t，1H，J＝8.8Hz)；6.89(d，1H，J＝1.6Hz)；6.68(d，1H，J＝8.0Hz)；6.63(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝8.4Hz)，3.73-3.66(m，8H)，2.76-2.73(m，4H)，2.60(q，2H，J＝1.6Hz)，1.23(t，3H，J＝1.6Hz)。
实施例57：2-氟-6-[(3-氟-4-乙基-6-羟基)苯氧基)]吡啶 
a)2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶 
根据实施例20(a)的步骤，但将2-甲氧基-4-丙基苯酚替换为4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(441mg；2mmol)，并将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为2，6-二氟吡啶(0，18mL；2mmol)，在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯：95/5)纯化后得到黄色油状标题化合物(246mg；39％)。 
MS(ES)m/e 317(M+H)+。 
b)2-氟-6-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯氧基)吡啶 
Figure G2007800222448D00692
向2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(227mg，0.71mmol)中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物以及二氯甲烷(58.9mg，0.07mmol)和碳酸钾(597mg，4.26mmol)。向混合物中加入乙腈(4mL)、水(1.3mL)和乙烯基硼酸频哪醇酯(180μL，1.07mmol)。将反应用氩气吹洗，于60℃下搅拌3天。然后将反应混合物在硅藻土上过滤，用二氯甲烷漂洗并浓缩。在通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：70/30)纯化后，分离得到橙色油状标题产物(166mg，89％)。 
MS(ES)m/e 264(M+H)+。 
c)2-氟-6-[(3-氟-4-乙基-6-甲氧基)苯氧基)]吡啶 
Figure G2007800222448D00693
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为2-氟-6-[(3-氟-4-乙烯基-6-甲氧基)苯氧基)]吡啶(166mg；0.63mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(2mL)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：80/20)纯化后分离得到标题产物(145.4mg，87％)。 
MS(ES)m/e 266(M+H)+。
d)2-氟-6-[(3-氟-4-乙基-6-羟基)苯氧基)]吡啶 
Figure G2007800222448D00701
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-[(3-氟-4-乙基-6-甲氧基)苯氧基)]吡啶(145mg，0.55mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得油状标题化合物(120.5mg；87％)。 
MS(ES)m/e 252(M+H)+
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.83(q，1H，J＝8Hz)；6.92(d，1H，J＝7.6Hz)；6.84(d，2H，J＝9.6Hz)；6.70(dd，1H，J＝8Hz)；2.65(q，2H，J＝7.6Hz)；1.26(t，3H，J＝3.6Hz)。 
实施例58：2-(4-{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]磺酰基}苯氧基)-5-乙基苯酚 
a)2-{2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-乙基}-[1，3]二氧戊环 
Figure G2007800222448D00702
根据实施例49(a)的步骤，但将1-BOC-2-吡咯烷酮替换为2-溴甲基-1，3-二氧戊环(0.05mL；0.47mmol)，制得黄色油状标题化合物(152mg；0.39mmol；100％)，将其不经纯化而使用。 
MS(ES)m/e 393(M+H)+
b)2-(4-{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]磺酰基}苯氧基)-5-乙基苯酚 
Figure G2007800222448D00703
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-{2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-乙基}-[1，3]二氧戊环(152mg；0.39mmol)，通过制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得澄清油状标题化合物(3mg；0.02mmol；2％)。 
MS(ES)m/e 379(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.86(d，2H，J＝8.8Hz)；7.12(d，2H，J＝8.8Hz)；6.95(d，1H，J＝1.7Hz)；6.92(d，1H，J＝8.2Hz)；6.78(d，1H，J＝8.2Hz)；4.97(t，1H，J＝3.9Hz)；3.94(m，2H)；3.85(m，2H)；3.23(m，2H)；2.66(q，2H，J＝7.6Hz)；2.10(m，2H)；1.26(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例59：(5R)-3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
a)[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯 
Figure G2007800222448D00711
根据实施例44(a)的步骤，但将4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺替换为4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯胺(200mg；0.59mmol)并将氯甲酸乙酯替换为氯甲酸苄酯(150μL；0.73mmol)，制得褐色固体状标题化合物(300mg；定量的)并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 494(M+Na)+
b)(5R)-3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮 
Figure G2007800222448D00712
在氩气下向冷却至-78℃的[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.31mmol；145mg)在无水THF的溶液中加入在THF(0.46mmol；200μL)中的n-丁基锂2.3M。将反应混合物搅拌10分钟，并加入(R)-丁酸缩水甘油酯(0.34mmol；48μL)。将反应搅拌过夜并缓慢升至室温。将混合物用饱和NH4Cl处理，并用乙酸乙酯萃 取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备TLC(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化后得到标题化合物(70mg；52％)。 
MS(ES)m/e 438(M+H)+
c)(5R)-3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-5-(羟基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 
Figure G2007800222448D00721
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为(5R)-3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮(0.16mmol；70mg)，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到白色固体状标题化合物(0.12mmol；41mg；73％)。 
MS(ES)m/e 438(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.55(dd，1H，J1＝12.6Hz，J2＝2.6Hz)；7.10-7.07(m，1H)；6.98(t，1H，J＝8.9Hz)；6.88(d，1H，J＝1.6Hz)；6.68(d，1H，J＝6.7Hz)；6.63(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz)；4.74(m，1H)；4.02-3.96(m，3H)；3.75(dd，1H，J1＝12.7Hz，J2＝3.7Hz)；2.58(q，2H，J＝7.6Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例60：5-氨基甲基-3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮 
a)3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮 
Figure G2007800222448D00722
根据实施例59(b)的步骤，但将(R)-丁酸缩水甘油酯替换为(R，S)-丁酸缩水甘油酯(0.43mmol；60μL)，制得标题化合物(240mg；定量的)并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 438(M+Na)+
b)甲磺酸3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯 
Figure G2007800222448D00731
向冷却至0℃的3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-5-羟基甲基噁唑烷-2-酮(240mg，0.54mmol)在5ml无水二氯甲烷和0.16ml(1.1mmol)三乙胺的溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.06ml，0.76mmol)在0.5ml二氯甲烷的溶液中。将反应升至室温过夜。将反应混合物用20ml水稀释，加入20ml二氯甲烷并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取并将合并的二氯甲烷部分用无水Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物在硅胶上使用在石油醚中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂柱纯化得到120mg，42.8％的标题化合物。 
LC-MS m/z 516.1(M+H)+
c)5-叠氮基甲基-3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-噁唑烷-2-酮. 
Figure G2007800222448D00732
在氮气下向甲磺酸3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯(120mg，0.23mmol)在2ml无水DMF的溶液中加入叠氮化钠(57mg，0.88mmol)。将反应混合物在75℃搅拌过夜。将反应混合物用15ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到100mmg标题化合物，将其如此用于下一步中。 
d)5-氨基甲基-3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮 
Figure G2007800222448D00733
在氮气下向5-叠氮基甲基-3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(100mg，0.16mmol)在15ml乙酸乙酯的溶液中加入钯(10％Pd/C，10mg)，并在氢气下将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯彻底洗涤。将合并的滤液浓缩，并将得到粗产物在硅胶上用5％甲醇在氯仿中的混合物作为洗脱剂柱纯化得到 70mg74.4％的还原产物5-氨基甲基-3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-噁唑烷-2-酮。使用甲醇作为溶剂重复反应以使该70mg脱苄基化，得到30mg，54.1％的标题化合物。 
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)：7.64(dd，J＝13.12，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.87(t，J＝9Hz，1H)，6.8(d，J＝1.96Hz，1H)，6.74(d，J＝8.16Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.16Hz，J＝1.88Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.12(t，J＝8.96Hz，1H)，3.82(dd，J＝8.96Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.99-2.92(m，2H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H) 
LC-MS m/z 347.1(M+H)+
实施例61：N-{3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺 
Figure G2007800222448D00741
向冷却至0℃的5-氨基甲基-3-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(10mg，0.028mmol)在2ml无水二氯甲烷的溶液中加入0.2ml二氯甲烷中的乙酸酐(3mg，0.028mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌5分钟直至TLC显示反应完成。将反应混合物用3ml水稀释，并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机部分用无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得的粗残余物用制备HPLC(柱：C18Symmetry(300x19mm)，7μ，流动相A：20mM乙酸铵，流动相B：乙腈)纯化得到6mg，55.2％的标题化合物. 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.58(d，J＝12.4，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.9(s，1H)，6.71-6.64(m，2H)，6.15(bs，1H)，4.79(bs，1H)，4.04(t，J＝8.1Hz，1H)，3.80-3.62(m，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H) 
LC-MS m/z 389.2(M+H)+
实施例62：2-(4-氨基苯氧基)-5-乙基-4-氟苯酚 
a)4-[(3-氟-4-溴-6-甲氧基)苯氧基)]硝基苯 
Figure G2007800222448D00742
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为4-氟硝基苯(210μL；2mmol)并将2-甲氧基-4-乙基苯酚替换为4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(444mg；2 mmol)，在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯：95/5)纯化后制得浅黄色固体状标题化合物(527mg；77％)。 
b)4-[(3-氟-4-乙烯基-6-甲氧基)苯氧基)]硝基苯 
Figure G2007800222448D00751
根据实施例57(b)的步骤，但将2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶替换为4-[(3-氟-4-溴-6-甲氧基)苯氧基)]硝基苯(200.3mg，0.58mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：70/30)纯化后分离得到橙色油状标题产物(129.7mg，77％)。 
MS(ES)m/e 290(M+H)+。 
c)4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯胺 
Figure G2007800222448D00752
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-[(3-氟-4-乙烯基-6-甲氧基)苯氧基)]硝基苯(129mg；0.44mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(3mL)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：70/30)纯化后分离得到油状标题化合物(45mg，39％)。 
MS(ES)m/e 262(M+H)+。 
d)2-(4-氨基苯氧基)-5-乙基-4-氟苯酚 
Figure G2007800222448D00753
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯胺(44mg，0.17mmol)，通过制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得褐色粉末状标题化合物(7.9mg；19％)。 
MS(ES)m/e 248(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.89(d，2H，J＝8.8Hz)；6.84(d，1H，J＝7.2Hz)；6.70(d，2H，J＝9.2Hz)；6.55(d，1H，J＝10.4Hz)；2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例63：2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚 
a)4-溴-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯 
Figure G2007800222448D00761
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为4-溴邻甲氧基苯酚(2.51mmol；510mg)并将3-氟-2-硝基吡啶替换为3，4-二氟硝基苯(2.76mmol；305μL)，以定量收率制得澄清油状标题化合物(855mg)并将其不经进一步纯化而使用。 
b)4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺 
根据实施例50(b)的步骤，但将4-乙基-1-(3-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯和4-乙基-1-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯替换为4-溴-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯(1.88mmol；644mg)，得到红色油状标题化合物(87％，512mg)，并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e　312，314(M+H)+
c)2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-溴苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(1.64mmol；512mg)，以72％的收率制得暗色固体状所需化合物(350mg)并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e　297，299(M+H+)
d)O，N，N-三Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-溴苯酚 
Figure G2007800222448D00771
在氩气下向2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-溴苯酚(0.62mmol；185mg)在无水二氯甲烷(3mL)的溶液中加入0℃的二异丙基乙胺(2.01mmol；350μL)和(Boc)2O(2.01mmol，439mg)。将反应搅拌并逐渐升至室温。将混合物用饱和NH4Cl处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩得到褐色油状物(定量的，363mg)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e　620，622(M+Na+) 
e)O，N-二Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-(3-噻吩基乙炔基)苯酚 
Figure G2007800222448D00772
根据实施例11(a)的步骤，但将5-溴-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为O，N，N-三Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-溴苯酚(0.62mmol；363mg)并将3-丁炔-1-醇替换为3-乙炔基噻吩(1.55mmol；153μL)，在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化后得到黄色固体状标题化合物(60％，195mg)。 
MS(ES)m/e　548(M+Na)+
f)O，N-二Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚和O，N-二Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[(E)-2-(3-噻吩基)乙烯基]苯酚 
Figure G2007800222448D00781
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为O，N，N-三Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-溴苯酚(0.37mmol；195mg)并将THF替换为乙醇，得到黄色固体标题化合物混合物(167mg；≈80％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 550，552(M+H)+
g)2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚以及2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[(E)-2-(3-噻吩基)乙烯基]苯酚 
Figure G2007800222448D00782
在氩气下向冷却至0℃的O，N-二Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚和O，N-二Boc-2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[(E)-2-(3-噻吩基)乙烯基]苯酚(0.31mmol；162mg)在无水THF(2mL)的混合物中加入TFA(13mmol，1mL)。将反应搅拌过夜，并逐渐升至室温。将混合物用饱和NaHCO3处理，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩，在制备TLC上纯化后得到白色固体状标题混合物(44mg，≈43％)。 
MS(ES)m/e 328，330(M+H)+
h)2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚 
Figure G2007800222448D00783
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[2-(3-噻吩基)乙基]苯酚和2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-[(E)-2-(3-噻吩基)乙烯基]苯酚(0.13mmol；44mg)的混合物，并将THF替换为乙醇，制 备TLC(环己烷/乙酸乙酯-7/3)纯化后以14％的收率制得褐色油状标题化合物(0.02mmol；6mg)。 
MS(ES)m/e 330(M+H)+
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：7.27(dd，1H，J1＝4.9Hz，J2＝3.0Hz)；6.98(m，1H)；6.93(dd，1H，J1＝4.9Hz，J2＝1.2Hz)；6.79(t，1H，J＝8.9Hz)；6.73(d，1H，J＝1.3Hz)；6.57-6.52(m，3H)；6.46(ddd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝2.6Hz，J3＝1.2Hz)；2.91-2.87(m，2H)；2.82-2.78(m，2H)。 
实施例64：5-乙基-2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基甲基砜 
Figure G2007800222448D00791
根据实施例20(a)的步骤，但将1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯替换为1，2-二氟-4-(甲基磺酰基)苯(310mg；1.6mmol)，制得浅褐色固体状标题化合物(581mg；100％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 325(M+H)+。 
b)5-乙基-2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00792
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基甲基砜(63mg；0.19mmol)，以制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得澄清油状标题化合物(38mg；0.12％)。 
MS(ES)m/e 311(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.73(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝2.1Hz)；7.61(d，1H，J＝8.6Hz)；7.03(t，1H，J＝8.5Hz)；6.94(s，1H)；6.89(d，1H，J＝8.2Hz)；6.77(dd，1H，J1＝8.2Hz；J2＝2.0Hz)；5.65(sl，1H)；3.07(s，3H)；2.64(q，2H，J＝7.6Hz)；1.25(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例65：4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯磺酰胺 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯磺酰氯 
Figure G2007800222448D00801
在氩气下、0℃、避光处将NaNO2(1.5mmol；103mg)缓缓加入4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(1.0mmol；261mg)在乙腈(8mL)、AcOH(0.8mL)和浓HCl(0.5mL)的溶液中。在搅拌30分钟后，将该溶液缓缓加入冷却至0℃的H2SO3(50mmol；4mL)和NaCl(10mmol；580mg)的溶液中。缓缓加入CuCl2(2mmol；268mg)。将反应搅拌并缓缓升至室温3小时，然后加热到50℃30分钟。将其冷却至0℃，将混合物用浓NH3缓缓水解，用二氯甲烷(3*5mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到褐色油状物(344mg；1.0mmol；定量的)，将其如此用于以下反应中。 
MS(ES)m/e 341(M-Cl+MeOH) 
b)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00802
在氩气下在0℃将浓NH3(5.0mmol；0.28mL)缓缓加入4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯磺酰氯(1.0mmol；344mg)在THF(5mL)的溶液中。将反应搅拌过夜并缓缓升至室温。用乙酸乙酯(5mL)稀释，并将混合物用HCl(1N)和sat.NH4Cl洗涤。将有机相用MgSO4干燥，浓缩。将残余物色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)得到灰白色固体状标题化合物(108mg；0.33mmol；33％)。 
MS(ES)m/e 326(M+H)+
c)4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00811
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(108mg；0.33mmol)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后得到白色固体状标题化合物(18mg；0.06mmol；18％)。 
MS(ES)m/e 311(M+H)+
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：7.76(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝2.0Hz)；7.61(d，1H，J＝8.6Hz)；6.96(d，1H，J＝8.2Hz)；6.90-6.86(m，2H)；6.77(d，1H，J＝8.2Hz)；2.66(q，2H，J＝7.6Hz)；1.29(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例66：5-乙基-2-{2-氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯酚 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺 
向4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺(261.2mg，1mmol)中加入甲醇(4mL)和烟醛(nicotinaldehyde)(120μL，1.2mmol)。在氩气下将反应在30℃搅拌17h。向反应混合物中加入NaBH4(38mg，1mmol)。在氩气下将反应在30℃搅拌4h。将所得混合物真空浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和NH4Cl溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到黄色油状标题产物(160.5mg；46％)。 
MS(ES)m/e 353(M+H)+
b)5-乙基-2-{2-氟-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯氧基}苯酚 
Figure G2007800222448D00813
根据实施例5(b)的步骤，但将2-氟-6-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺(63.5mg，0.18mmol)，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到褐色固体状标题产物(9.5mg；12％)。 
MS(ES)m/e 339(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.65(s，1H)；8.57(d，1H，J＝4Hz)；7.53(d，1H，J＝8Hz)；7.32(m，1H)；6.95(t，1H，J＝8Hz)；6.87(s，1H)；6.62(m，2H)；6.45(dd；1H；J1＝12.4Hz，J2＝2.8Hz)；6.37(dd，1H，J1＝12Hz，J2＝4Hz)；4.36(s，2H)；2.58(q，2H，7.6Hz)；1.22(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例67：4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00821
根据实施例65(b)的步骤，但将NH3替换为2-甲氧基乙胺(0.33mL；3.8mmol)，色谱纯化(环己烷/二氯甲烷梯度)后得到黄色油状标题化合物(118mg；0.30mmol；32％)。 
MS(ES)m/e 384(M+H)+
b)4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(116mg；0.30mmol)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后标题化合物(45mg；0.13mmol；42％)。 
MS(ES)m/e 356(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.63(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz)；7.50(d，1H，J＝8.7Hz)；6.94-6.87(m，3H)；6.73(d，1H，J＝8.3Hz)；5.64(t，1H，J＝5.8Hz)；3.64(t，2H，J＝4.7Hz)；3.05(q，2H，J＝4.8Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例68：5-乙基-2-{2-氟-4-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]苯氧基}苯酚 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(1H-咪唑-2-基甲基)苯胺 
根据实施例66(a)的步骤，但将烟醛替换为1H-咪唑-2-甲醛(119mg，1.2mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后制得浅黄色固体标题化合物(288.2mg；85％)。 
MS(ES)m/e 342(M+H)+
b)5-乙基-2-{2-氟-4-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]苯氧基}苯酚 
Figure G2007800222448D00832
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(1H-咪唑-2-基甲基)苯胺(288mg，0.84mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后制得褐色油状标题化合物(72.3mg；26％)。 
MS(ES)m/e 328(M+H)+
1H NMR(MeOD)δ(ppm)：7.04(s，2H)；6.87(t，1H，J＝8.8Hz)；6.79(d，1H，J＝1.2Hz)；6.61-6.51(m，3H)；6.44(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz)；4.41(s，2H)；2.58(q，2H，7.6Hz)；1.24(t，3H，7.6Hz)。
实施例69：N-{[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]磺酰基}乙酰胺 
a)N-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]磺酰基}乙酰胺 
Figure G2007800222448D00841
在氩气下向4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯磺酰胺(0.28mmol；90mg)在无水二氯甲烷(1mL)的溶液中加入EDAC(0.36mmol；69mg)、DMAP(0.31mmol；38mg)和乙酸(0.36mmol；0.02mL)。将反应在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(3mL)稀释，将混合物用HCl(1N；3mL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，浓缩得到黄色泡沫状所需化合物(90mg；0.25mmol；89％)，将其如此用于以下反应。 
MS(ES)m/e 368(M+H)+
b)N-{[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]磺酰基}乙酰胺 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-{[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]磺酰基}乙酰胺(90mg；0.25mmol)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后获得澄清油状标题化合物(46mg；0.13mmol；52％)。 
MS(ES)m/e 354(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.81(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝2.0Hz)；7.70(d，1H，J＝8.7Hz)；6.96-6.86(m，3H)；6.75(d，1H，J＝8.2Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.06(s，3H)；1.25(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例70：N-{2-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯磺酰基氨基]-乙基}-乙酰胺 
a)N-{2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯磺酰基氨基]-乙基}-乙酰胺 
Figure G2007800222448D00851
在氩气下在0℃将N-乙酰基乙二胺(1.1mmol；0.10mL)缓缓加入4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯磺酰氯(0.94mmol；325mg)和TEA(2.8mmol；0.40mL)在无水THF(5mL)的溶液中。将反应搅拌过夜，并逐步升至室温。浓缩并将混合物色谱纯化色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水梯度)得到黄色油状标题化合物(142mg；0.35mmol；37％)，将其如此用于以下反应。 
MS(ES)m/e 411(M+H)+
b)N-{2-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯磺酰基氨基]-乙基}-乙酰胺 
Figure G2007800222448D00852
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-{2-[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯磺酰基氨基]-乙基}-乙酰胺(142mg；0.35mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇)纯化后得到澄清油状标题化合物(44mg；0.11mmol；32％)。 
MS(ES)m/e 397(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.58(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz)；7.44(d，1H，J＝8.7Hz)；6.91-6.88(m，2H)；6.84(t，1H，J＝8.2Hz)；6.74-6.68(m，2H)；6.10(br，1H)；3.23(br，2H)；2.98(br，2H)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；1.88(s，3H)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例71：4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟-N-丙基苯磺酰胺 
a)4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯磺酰氯 
Figure G2007800222448D00861
根据实施例65(a)的步骤，但将4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯胺替换为4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯胺(1.3g；3.8mmol)，得到褐色油状标题化合物(1.51g；3.6mmol；95％)，将其不经纯化而用于以下反应。 
MS(ES)m/e 417(M-Cl+MeOH)+
b)4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-丙基-苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00862
根据实施例65(b)的步骤，但将4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯磺酰氯替换为4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯磺酰氯并将NH3替换为丙胺(1.7mmol；0.14mL)，制备TLC(二氯甲烷)纯化后得到褐色油状标题化合物(140mg；0.32mmol；41％)。 
MS(ES)m/e 444(M+H)+
c)4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟-N-丙基苯磺酰胺 
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-丙基-苯磺酰胺(140mg；0.32mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(3mL)，制备TLC(二氯甲烷)纯化后获得澄清油状标题化合物(70mg；62％)。 
MS(ES)m/e 354(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.65(dd，1H，J1＝10.0Hz，J2＝2.1Hz)；7.54(d，1H，J＝9.5Hz)；6.95(t，1H，J＝8.5Hz)；6.93(d，1H，J＝1.9Hz)；6.87(d，1H，J＝8.2Hz)；6.75(d，1H，J＝8.2Hz)；5.84(br，1H)；4.92(t，2H，J＝6.1Hz)；2.92(q，2H，J＝6.5Hz)；2.63(q，2H，J＝7.6Hz)；1.51(se，2H，J＝7.2Hz)；1.24(t，3H，J＝7.6Hz)；0.88(t，3H，J＝7.5Hz)。 
实施例72：N-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]-4-羟基丁酰胺 
a)N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]-4-羟基丁酰胺 
Figure G2007800222448D00871
向1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]吡咯烷-2，5-二酮(169.8mg，0.49mmol)中加入甲醇(2mL)。在氩气下将反应混合物在室温下搅拌1h30。向反应中加入乙腈(2mL)和NaBH4(190.7mg，4.9mmol)。将反应混合物在50℃搅拌17h。然后将其浓缩，溶于二氯甲烷，用饱和NH4Cl溶液洗涤并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到白色固体状目标产物(169.5mg；100％)，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 348(M+H)+
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]-4-羟基丁酰胺(47.9mg，0.14mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到无色油状标题化合物(16.5mg；35％)。 
MS(ES)m/e 334(M+H)+
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.68(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝2.4Hz)；7.19(m，1H)；6.88(m，2H)；6.76(d，1H，J＝8.0Hz)；6.68(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；3.68(t，2H，J＝6.2Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz)，1.96(qt，2H，J＝6.8Hz)；1.27(t，3H，7.6Hz)。
实施例73：4-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸乙酯 
a)1-{4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯基}乙酮 
Figure G2007800222448D00881
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为2-(苄基氧基)-4-乙基苯酚(1.3g，5.7mmol)并将3-氟-2-硝基吡啶替换为1-(3，4-二氟苯基)乙酮(0.98g，6.27mmol)，以96％的收率制得澄清油状标题化合物(2g)并将其不经进一步纯化而使用。 
LCMS m/z 365.0(M+H)+ 
b)4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯基乙酸酯 
Figure G2007800222448D00882
向1-{4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯基}乙酮(3g，8.24mmol)在无水二氯甲烷(30ml)的溶液中加入PTSA(0.047g，0.247mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，并逐滴加入mCPBA(50％H2O)(2.84g，8.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天，然后在35-40C浓缩。将残余物柱色谱纯化(石油醚：EtOAC)。将所得固体溶于石油醚，过滤然后浓缩得到标题化合物(1.6g；51％) 
LCMS m/z 379.2(M-H)- 
c)4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯酚 
向4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯基乙酸酯(1.6g，4.2mmol)在MeOH:H2O(35ml:35ml)的溶液中加入KOH(0.83g，14.8mmol)。将混合物在65℃加热4.5小时，真空浓缩，然后用EtOAC(25ml*2)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(石油醚：EtOAC95:5)，得到白色固体状标题化合物(630mg；44％) 
LCMS m/z 336.9(M-H)- 
d)4-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸乙酯 
Figure G2007800222448D00891
在氩气下向4-[2-(苄基氧基)-4-乙基苯氧基]-3-氟苯酚(0.30mmol；100mg)在无水丙酮(2mL)的溶液中加入碳酸钾(0.35mmol；49mg)、NaI(0.06mmol；9mg)和溴丁酸乙酯(0.35mmol；51μL)。将反应在60℃搅拌14小时。加入水(100μL)和四丁基氢氧化铵(0.03mmol；8mg)并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应用NH4Cl sat.(5mL)水解，并用乙酸乙酯(3*3mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到黄色油状标题化合物(100mg；0.22mmol；75％)。 
MS(ES)m/e 475(M+Na)+
e)4-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸乙酯 
Figure G2007800222448D00892
根据实施例48(d)的步骤，但将3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯基氨基]-丙-1-醇替换为4-[4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.22mmol；100mg)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得澄清油状标题化合物(58mg；72％)。 
MS(ES)m/e 363(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.00(t，1H，J＝9.1Hz)；6.87(s，1H)；6.74(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝2.8Hz)；6.64-6.59(m，3H)；4.15(q，2H，J＝7.1Hz)；3.98(t，2H，J＝6.1Hz)；2.57 (q，2H，J＝7.6Hz)；2.51(t，2H，J＝7.3Hz)；2.11(qt，2H，J＝7.0Hz)；1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例74：4-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸 
Figure G2007800222448D00901
向乙基乙基4-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.16mmol；58mg)在THF/水混合物(1/1；1mL)的溶液中加入氢氧化锂(0.64mmol；15mg)。将反应在60℃加热1小时。在冷却至0℃后，将反应用浓HCl处理，用乙酸乙酯(3*2mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。获得澄清油状标题化合物(0.16mmol；54mg；定量的)，将其不经纯化而使用。 
MS(ES)m/e 335(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.00(t，1H，J＝9.7Hz)；6.87(s，1H)；6.74(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝2.8Hz)；6.64-6.59(m，3H)；3.99(t，2H，J＝6.0Hz)；2.61-2.55(m，4H)；2.13(qt，2H，J＝6.9Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。 
实施例75：4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯磺酰胺 
a)4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00902
根据实施例70(a)的步骤，但将N-乙酰基乙二胺替换为2-(2-氨基乙基)吡啶(1.5mmol；0.18mL)，通过色谱纯化(梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状标题化合物(150mg；0.30mmol；24％)。 
MS(ES)m/e 507(M+H)+
b)4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00911
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯磺酰胺(150mg；0.30mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(3mL)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后得到澄清油状标题化合物(70mg；62％)。 
MS(ES)m/e 417(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，1H，J＝4.8Hz)；7.62(t，1H，J＝9.4Hz)；7.53(d，1H，J＝10.0Hz)；7.45(d，1H，J＝8.7Hz)；7.17-7.13(m，2H)；6.91-6.85(m，3H)；6.73(d，1H，J＝8.2Hz)；6.14(br，1H)；3.32(t，2H，J＝5.8Hz)；2.94(t，2H，J＝6.3Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz) 
实施例76：4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯磺酰胺 
a)4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯磺酰胺 
根据实施例70(a)的步骤，但将N-乙酰基乙二胺替换为1-(3-氨基丙基)咪唑(1.5mmol；0.18mL)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇)纯化后得到褐色油状标题化合物(160mg；0.31mmol；25％)。 
MS(ES)m/e 510(M+H)+
b)4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D00921
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-3-氟-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯磺酰胺(160mg；0.31mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(3mL)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化后得到澄清油状标题化合物(55mg；42％)。 
MS(ES)m/e 420(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.52(d，1H，J1＝10.0Hz)；7.43(d，1H，J＝8.7Hz)；7.23(s，1H)；6.96-6.92(m，3H)；6.83-6.80(m，2H)；6.72(d，1H，J＝8.2Hz)；3.97(t，2H，J＝6.4Hz)；2.81(t，2H，J＝6.3Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；1.94(q，2H，J＝6.3Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz) 
实施例77：5-乙基-2-(2-氟-4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯氧基)苯酚 
a)4(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯胺 
根据实施例66(a)的步骤，但将烟醛替换为4(5)-咪唑甲醛(carboxadehyde)(115.27mg，1.2mmol)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：95/5+1％NH4+)纯化后制得无色油状标题化合物(300mg；88％)。 
MS(ES)m/e 342(M+H)+
b)5-乙基-2-(2-氟-4-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]苯氧基)苯酚 
Figure G2007800222448D00923
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯胺(300mg，0.87mmol)，制备TLC纯化并用二乙醚洗涤(二氯甲烷/甲醇：95/5+1％NH4+)后制得白色固体状标题化合物(101mg，35％)。 
MS(ES)m/e 328(M+H)+
1H NMR(MeOD)δ(ppm)：7.62(s，1H)，6.97(s，1H)，6.79(t，1H，J＝9.0Hz)，6.71(s，1H)，6.51-6.50(m，3H)，6.42(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝3.8Hz)，4.20(s，2H)，2.51(q，2H，J＝7.6Hz)，1.16(t，3H，J＝7.6Hz) 
实施例78：2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯酚 
a)3-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-醇 
Figure G2007800222448D00931
根据实施例11(a)的步骤，但将5-溴-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶(0.98mmol；300mg)并将3-丁炔-1-醇替换为炔丙醇(2.50mmol；150μL)，在硅胶上(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化后得到黄色固体状标题化合物(71％，191mg)。 
MS(ES)m/e 274(M+H)+
b)3-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}丙-2-炔-醇 
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为3-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}丙-2-炔-1-醇(0.33mmol；90mg)并将THF替换为无水乙醇，得到黄色油状标题化合物(定量的，102mg)，并将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 339(M+H)+
c)2-[4-(3-氯丙基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶 
Figure G2007800222448D00941
在氩气下向冷却至-40℃的3-{4-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}丙-2-炔-醇(0.37mmol；102mg)在无水二氯甲烷(2mL)的溶液中加入三乙胺(0.41mmol；56μL)然后加入甲烷磺酰氯(0.39mmol；30μL)。将反应混合物搅拌6hr，并逐渐升至室温。将反应用饱和NH4Cl水解，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到低粘度油状标题化合物(185mg；47％)。 
MS(ES)m/e 296(M+H)+
d)2-氟-6-{2-甲氧基-4-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯氧基}吡啶 
Figure G2007800222448D00942
在氩气下向2-[4-(3-氯丙基)-2-甲氧基苯氧基]-6-氟吡啶(0.14mmol)在THF/DMF混合物(340μL/170μL)的溶液中加入NaI(0.14mmol；21mg)。将混合物在50℃搅拌30分钟，然后加入二异丙基乙胺(0.28mmol，36mg)和1，2，4-三唑(0.28mmol；19mg)。使反应混合物在50℃搅拌过夜。在浓缩后，将反应用饱和NH4Cl(1mL)水解，用AcOEt(2*1mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后得到黄色油状标题化合物(15mg；33％)。 
MS(ES)m/e 329(M+H)+
e)2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]-5-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-{2-甲氧基-4-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯氧基}吡啶(0.05mmol；15mg)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后以41％的收率制得所需化合物(6mg)。 
MS(ES)m/e 315(M+H+) 
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：8.48(s，1H)；8.02(s，1H)；7.85(q，1H，J＝8.1Hz)；6.96(d，1H，J＝8.1Hz)；6.79(d，1H，J＝1.9Hz)；6.73-6.69(m，2H)；6.66(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.2Hz)；4.23(t，2H，J＝7.0Hz)；2.59(t，2H，J＝7.6Hz)；2.22(qt，2H，J＝7.6Hz)。
实施例79：N-甲烷磺酰基-N1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
a)N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
Figure G2007800222448D00951
向25ml乙醇中的4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯胺(500mg，1.48mmol)加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(440mg，1.64mmol)。将混合物回流2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱，使用石油醚中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂。所得混合物的LCMS显示53％的偶联产物质量。将其置于25ml的乙醇中并加入7ml水合肼，回流过夜。真空除去乙醇并向残余物中加入20％KOH溶液(20ml)。然后将含水部分用二氯甲烷萃取，将合并的二氯甲烷部分用无水Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗产物经柱色谱纯化使用二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂得到110mg(在2步后为18.8％)的N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺。 
LC-MS m/z 395.9(M+H)+
b)N-甲烷磺酰基-N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
Figure G2007800222448D00952
向冷却至0℃的N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺(90mg，0.23mmol)在5ml无水二氯甲烷和0.08ml(0.57mmol)三乙胺的溶液中逐滴加入置于0.5ml二氯甲烷中的甲磺酰氯(26mg，0.23mmol)。5分钟后TLC显示反应完成，将反应用淬灭。将反应混合物用水稀释并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取并将合并的二氯甲烷部分用水洗涤，用无水Na2SO4干燥和浓缩。将所得粗产物与自先前20mg批次获得的粗产物合并，在硅胶上使用二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂柱色谱纯化得到90mg，68.3％的标题化合物。 
LC-MS m/z 473.2(M+H)+
c)N-甲烷磺酰基-N1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
Figure G2007800222448D00961
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为N-甲烷磺酰基-N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺(90mg，0.19mmol)并将四氢呋喃替换为甲醇(15mL)，在硅胶上(二氯甲烷/乙酸乙酯：8/2)纯化后得到褐色液态标题化合物(50mg，68％)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：6.93(t，J＝8.9Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.66-6.57(m，3H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，4.78(bs，1H)，3.3-3.28(m，4H)，2.98(s，3H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H) 
LC-MS m/z 383(M+H)+
实施例80：N-乙酰基-N1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
a)N-乙酰基-N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
Figure G2007800222448D00962
向冷却至0℃的N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺(60mg，0.15mmol)在10ml无水二氯甲烷的溶液中逐滴加入置于0.5ml二氯甲烷中的乙酸酐(20mg，0.19mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌1小时直至TLC显示反应完成。将反应混合物用水稀释并分离各层。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的二氯甲烷部分用无水Na2SO4干燥和浓缩。将所得粗产物经柱色谱在硅胶上使用二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂纯化得到50mg，75.4％的标题化合物。 
LC-MS m/z 438.1(M+H)+
b)N-乙酰基-N1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺 
Figure G2007800222448D00963
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为N-乙酰基-N1-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]丙-1，3-二胺(70mg，0.16 mmol)并将四氢呋喃替换为甲醇(15mL)，在硅胶上(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/5)纯化后得到褐色液态标题化合物(50mg，91％)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：6.93(t，J＝8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.64-6.58(m，2H)，6.46-6.42(m，1H)，6.36(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(bs，2H)，3.42-3.37(m，2H)，3.15(t，J＝6.4HZ，2H)，2.57(q，J＝7.59Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.80(qt，J＝6.48Hz，2H)，1.21(t，J＝7.58Hz，3H) 
LC-MS m/z 347.2(M+H)+
实施例81：5-乙基-2-[2-氟-4-(2-羟基乙基氨基)-苯氧基]苯酚 
a)3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮. 
Figure G2007800222448D00971
在氮气氛下将[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-氨基甲酸-苄基酯(500mg，1.06mmol)在5ml四氢呋喃的溶液中冷却至-78℃。向其中逐滴加入2.8M n-丁基锂(0.075g，1.16mmol)并在-78℃搅拌1h。然后将冷凝的环氧乙烷(0.5ml，9.9mmol)逐滴加入反应混合物中并缓缓升至室温。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。将获得的粗产物在硅胶上使用在石油醚中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂柱色谱纯化得到350mg，81％的褐色油状标题化合物。 
LC-MS m/z 407(M+H)+
b)N-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-2-氨基乙醇 
Figure G2007800222448D00972
向3-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]噁唑烷-2-酮(350mg，0.85mmol)在5ml甲醇的溶液中加入置于5ml水中的氢氧化钡(245mg，1.28mmol)。将反应混合物升至65℃并搅拌过夜(TLC显示反应完成)。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇，用水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到300mg，91.57％的褐色油状标题化合物，将其如此用于以下步骤。 
LC-MS m/z 382.3(M+H)+
c)5-乙基-2-[2-氟-4-(2-羟基乙基氨基)-苯氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00981
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为N-[4-(2-苄基氧基-4-乙基苯氧基)-3-氟苯基]-2-氨基乙醇(350mg，0.92mmol)并将四氢呋喃替换为甲醇(25mL)，在硅胶上(乙酸乙酯和石油醚：5/5)纯化后得到黄色固体状标题化合物(210mg；78％)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：6.94(t，J＝8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，6.64-6.58(m，2H)，6.5(dd，J＝12.6Hz，J＝2.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.7Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.87(t，J＝5.1Hz，2H)，3.28(t，J＝5.1Hz，2H)，2.57(q，J＝7.58Hz，2H)，1.21(t，J＝7.58Hz，3H) 
LC-MS m/z 292.3(M+H)+
实施例82：5-乙基-2-[2-氟-4-(丙基氨基)苯氧基]苯酚 
a)4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-丙基苯胺 
Figure G2007800222448D00982
根据实施例66(a)的步骤，但将烟醛替换为丙醛(28μl，0.45mmol)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：80/20)纯化后制得无色油状标题化合物(20mg；18％)。 
MS(ES)m/e 304(M+H)+
b)5-乙基-2-[2-氟-4-(丙基氨基)苯氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D00983
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟-N-丙基苯胺(20mg，0.066mmol)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：80/20)纯化后制得白色固体状标题化合物(9.4mg，53％)。 
MS(ES)m/e 290(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.28(s，1H)，6.93(t，1H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝1.6Hz)，6.70-6.56(m，3H)，3.10(t，2H，J＝7.5Hz)，2.60(q，2H，J＝7.6Hz)；1.72(se，2H，J＝7.3Hz，)，1.22(t，3H，J＝7.6Hz)，1.02(t，3H，J＝7.4Hz)
实施例83：2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)苯酚 
a)4-溴-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯 
Figure G2007800222448D00991
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为4-溴邻甲氧基苯酚(2.51mmol；510mg)并将3-氟2-硝基吡啶替换为3，4-二氟硝基苯(2.76mmol；305μL)，以定量收率制得标题化合物(855mg)并将其不经进一步纯化而使用。 
b)2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲氧基苯基]乙炔基}吡啶 
Figure G2007800222448D00992
根据实施例11(a)的步骤，但将5-溴-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶替换为4-溴-1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基苯(0.29mmol；100mg)并将3-丁炔-1-醇替换为2-乙炔基吡啶(0.73mmol；73μL)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后制得黄色固体状标题化合物(81％；87mg)。 
MS(ES)m/e 365(M+H)+
c)3-氟-4-[2-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯氧基]苯胺 
Figure G2007800222448D00993
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲氧基苯基]乙炔基}吡啶(0.23mmol；84mg)并将THF替换为乙醇，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：6/4)纯化后得到澄清油状标题化合物(68％，53mg)。 
MS(ES)m/e 339(M+H)+
d)2-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-(2-吡啶-2-基乙基)苯酚 
Figure G2007800222448D01001
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-氟-4-[2-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯氧基]苯胺(0.16mmol；53mg)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇/氨水：95/5/1)纯化后制得澄清油状标题化合物(45mg；15％)。 
MS(ES)m/e 325(M+H)+
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：8.46(d，1H，J＝4.5Hz)；7.78(dt，1H，J1＝7.7Hz，J2＝1.8Hz)；7.31-7.28(m，2H)；6.79(t，1H，J＝8.9Hz)；6.71(s，1H)；6.56(dd，1H，J1＝12.7Hz，J2＝2.6Hz)；6.51(s，2H)；6.47(ddd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝2.6Hz，J3＝1.2Hz)；3.08-3.04(m，2H)；2.93-2.87(m，2H) 
实施例84：2-(2-氨基吡啶-3基氧基)-5-乙基-4-氟苯酚 
a)3-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D01002
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为4-溴-5-氟-2-甲氧基苯酚(1.5g，5.7mmol)，在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚：1/9)纯化后以95％的收率制得淡黄色固体状标题化合物(1.85g)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.25(dd，J＝4.48Hz，J＝1.28Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4Hz，J＝4.48Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.18(d，J＝6.28Hz，1H)，7.01(d，J＝8.04Hz，1H)，3.76(s，3H)， 
LC-MS m/z 343.5(M+H)+
b)3-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯氧基)-2-硝基吡啶 
Figure G2007800222448D01003
根据实施例57(b)的步骤，但将2-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-6-氟吡啶替换为3-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基吡啶(1.7g，4.9mmol)，在硅胶上(洗脱剂乙酸乙酯/己烷：15/85)纯化后获得淡黄色固体状标题化合物(1.1g；76％)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.23(dd，J＝4.4Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.3(dd，J＝8.4Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝10Hz，1H)，6.85(dd，J＝17.6Hz，J＝11.2Hz，1H)，5.81(d，J＝17.6Hz，2H)，5.43(d，J＝11.2Hz，3H)，3.78(s，3H)， 
LC-MS m/z 290.9(M+H)+
c)3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氨基吡啶 
Figure G2007800222448D01011
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为3-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯氧基)-2-硝基吡啶(3.7mmol，1.1g)并将THF替换为甲醇，制得白色固体状标题化合物(800mg；80.5％)并将其不经进一步纯化而使用。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.82(dd，J＝4.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.8(d，J＝6.8Hz，1H)，6.67(d，J＝10Hz，1H)，6.57-6.6.6(m，1H)，4.76(bs，2H，D2O可互换的)，3.82(s，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H) 
LC-MS m/z 263(M+H)+
d)2-(2-氨基吡啶-3基氧基)-5-乙基-4-氟苯酚 
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氨基吡啶(400mg，1.53mmol)，用己烷洗涤后以86％的收率制得白色固体状标题化合物(325mg)。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.85(dd，J＝5.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，J＝1.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58-6.64(m，2H)，4.67(bs，2H，D2O可互换的)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H) 
LC-MS m/z 249.1(M+H)+
实施例85：2-(4-乙酰基-2-氟苯氧基)-5-乙基苯基氨基乙酸酯盐酸盐 
a)叔-丁氧基羰基氨基-乙酸2-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基)-5-乙基-苯基酯 
向冷却至0℃的1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)-3-氟苯基]乙酮(0.37mmol；100mg)在无水THF(2mL)的溶液中加入N-Boc-甘氨酸(0.37mmol；64mg)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.37mmol；190mg)和三乙胺(1.09mmol；153μL)。将反应在0℃搅拌3小时，并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用饱和NH4Cl处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到澄清油状标题化合物(91mg；58％)。 
MS(ES)m/e 454(M+Na)+
b)2-(4-乙酰基-2-氟苯氧基)-5-乙基苯基氨基乙酸酯盐酸盐 
Figure G2007800222448D01022
向冷却至0℃的叔-丁氧基羰基氨基-乙酸2-(4-乙酰基-2-氟-苯氧基)-5-乙基-苯基酯(0.21mmol；91mg)在无水二氧六环(1mL)的溶液中加入HCl/二氧六环4M(0.84mmol；211μL)。将反应在室温下搅拌过夜。生成沉淀。将混合物冷却至0℃，过滤并将固体用二乙醚洗涤。将该白色固体真空干燥得到标题化合物(8％；7mg)。 
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：7.85(dd，1H，J1＝11.5Hz，J2＝2.0Hz)；7.78(d，1H，J＝8.7Hz)；7.23-7.20(m，2H)；7.06-7.02(m，2H)；4.06(s，2H)；2.70(q，2H，J＝7.6Hz)；2.57(s，3H)；1.27(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例86：1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]-4-羟基丁-1-酮 
a)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 
Figure G2007800222448D01031
在氩气下向-78℃的N，O-二甲基羟胺(1.51mmol；147mg)在无水THF(3mL)的溶液中加入n-丁基锂2.5M(3.02mmol；1.21mL)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入4-氟苯甲酰氯(1.26mmol；150μL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状标题化合物(66％；173mg)，将其不经进一步纯化而使用。 
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.78(m，2H)；7.10(t，2H，J＝8.7Hz)；3.56(s，3H)；3.38(s，3H)。 
b)3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮 
Figure G2007800222448D01032
在氩气下向-78℃的4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.94mmol；173mg)在无水THF(2mL)的溶液中加入0.5M在THF(1.04mmol；2.1mL)中的(1，3-二氧六环-2-基乙基)溴化镁。将反应在室温下搅拌16小时。将混合物冷却至-78℃并再次添加0.5M在THF(2.00mmol；4mL)中的(1，3-二氧六环-2-基乙基)溴化镁。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。标题化合物以定量的收率制得，将其不经进一步纯化而使用。 
MS(ES)m/e 239(M+H)+
c)1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]-3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-苯基丙-1-酮 
Figure G2007800222448D01033
根据实施例21(a3)的步骤，但将3-氟2-硝基吡啶替换为3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(0.94mmol；401mg)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：8/2)纯化后得到黄色油状标题化合物(42％，149mg)。 
MS(ES)m/e 371(M+H)+
d)3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]丙-1-酮以及4-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]-4-氧代丁醛 
Figure G2007800222448D01041
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为1-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)苯基]-3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-苯基丙-1-酮(0.25mmol；91mg)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：7/3)纯化后得到下列化合物： 
·3-(1，3-二氧六环-2-基)-1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]丙-1-酮(11mg；13％)，白色固体 
MS(ES)m/e 357(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.95(d，2H，J＝8.9Hz)；7.00(d，2H，J＝8.9Hz)；6.91(d，1H，J＝1.9Hz)；6.87(d，1H，J＝8.2Hz)；6.73(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz)；5.46(sl，1H)；4.66(t，1H，J＝4.9Hz)；4.09(dd，2H，J1＝10.7Hz，J2＝4.9Hz)；3.76(td，2H，J1＝12.1Hz，J2＝2.4Hz)；3.05(t，2H，J＝7.2Hz)；2.63(q，2H，J＝7.6Hz)；2.06-2.01(m，3H)；1.33(d，1H，J＝13.4Hz)；1.22(t，3H，J＝7.6Hz)。 
·4-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]-4-氧代丁醛(12.5mg；17％)，为澄清油状物。 
MS(ES)m/e 299(M+H+) 
e)1-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]-4-羟基丁-1-酮 
Figure G2007800222448D01042
在氩气下向-78℃的NaBH4(0.052mmol；2mg)在无水甲醇(0.5mL)的溶液中加入4-[4-(4-乙基-2-羟基苯氧基)苯基]-4-氧代丁醛(0.040mmol；12mg)。将反应搅拌5小时，并逐渐升至-5℃，并用乙酸处理。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：5/5)纯化后得到澄清油状物标题化合物(7.6mg；63％)。 
MS(ES)m/e 301(M+H+) 
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.30(d，2H，J＝8.5Hz)；6.97(d，2H，J＝8.6Hz)；6.89(d，1H，1.9Hz)；6.80(d，1H，J＝8.2Hz)；6.68(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝2.0Hz)；4.70(t，1H，J＝6.3Hz)；3.69(se，2H，J＝5.8Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；1.85(q，2H，J＝6.6Hz)；1.68(se，2H，J＝7.0Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例87：5-乙基-4-氟-2-(2-氟吡啶-3基氧基)苯酚 
a)5-乙基-4-氟-2-(2-氟吡啶-3基氧基)苯酚 
Figure G2007800222448D01051
向2-(2-氨基吡啶-3基氧基)-5-乙基-4-氟苯酚(45mg，0.18mmol)在冰乙酸(2.5ml)加入0.36ml四氟硼酸(48％在水的溶液中)。将反应混合物冷却至0℃，在0℃加入亚硝酸钠(18mg，0.27mmol)并在0℃搅拌1.5小时直到TLC显示反应完成。加入冰和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，并搅拌10分钟，然后将水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和碳酸氢钠溶液、水、然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗化合物。将粗产物经柱色谱在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯9:1作为洗脱剂纯化，然后通过制备HPLC使用在水和乙腈中的0.1％TFA作为溶剂系统进一步纯化得到8mg(17.6％)的白色固体状5-乙基-4-氟-2-(2-氟吡啶-3基氧基)苯酚。 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.01-8.98(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，5.35(s，1H，D2O可互换的)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H) 
LC-MS m/z 252(M+H) 
或者，标题化合物可根据以下步骤自实施例84步骤c)的3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氨基吡啶合成： 
b)3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氟吡啶 
Figure G2007800222448D01052
向搅拌下的3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氨基吡啶(1.5g，5.7mmol)在冰乙酸(10ml)的溶液中加入12ml四氟硼酸(48％在水的溶液中)。将反应混合物冷却至0℃，在0℃加入亚硝酸钠(590mg，8.5mmol)，并在0℃下搅拌45分钟直到TLC显示反应完成。TLC上显示生成了两种化合物。所述无色反应混合物变成淡黄色，然后在该反应过程中维持为黄色。通过添加冰和碳酸氢钠溶液催淬灭反应混合物并将水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯部分用水、然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗化合物。将粗产物用硅胶柱使用石油醚/乙酸乙酯9:1作为洗脱剂纯化以获得第一部分，得到610mg，40.39％的无色液态标题化合物3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧 基)-2-氟吡啶。然后用100％乙酸乙酯洗脱色谱柱，以收集第二部分，得到620mg，41.3％的3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-醇。 
3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氟吡啶 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.90-7.89(m，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，7.1-7.07(m，1H)，6.82(d，J＝6.96Hz，1H)，6.73(d，J＝9.68Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.67(q，J＝7.53Hz，2H)，1.25(t，J＝7.58Hz，3H) 
LC-MS m/z 266.2(M+H)+
3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-醇 
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.15(d，J＝6.44Hz，1H)，6.82-6.78(m，2H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.17(t，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H) 
LC-MS m/z 264.1(M+H)+
c)5-乙基-4-氟-2-(2-氟吡啶-3基氧基)苯酚 
Figure G2007800222448D01061
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-2-氟吡啶(610mg，2.3mmol)，用己烷洗涤后以81％的收率制得白色固体状标题化合物(470mg)。 
实施例88：N-乙基-4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟苯磺酰胺 
a)4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-N-乙基-3-氟-苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D01062
根据实施例70(a)的步骤，但将N-乙酰基乙二胺替换为乙胺.HCl((8，4mmol；700mg)，在硅胶上(梯度环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后得到黄色油状标题化合物(402mg；0.94mmol；25％)。 
MS(ES)m/e 430(M+H)+
b)N-乙基-4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟苯磺酰胺 
Figure G2007800222448D01071
根据实施例20(b)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基-1-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯氧基]苯替换为4-(2-苄基氧基-4-乙基-苯氧基)-N-乙基-3-氟-苯磺酰胺(402mg；0.94mmol)并将四氢呋喃替换为乙醇(4mL)，制备TLC(二氯甲烷)纯化后得到黄色油状标题化合物(140mg；44％)。 
MS(ES)m/e 340(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.63(d，1H，J＝10.0Hz)；7.53(d，1H，J＝8.7Hz)；6.95(d，1H，J＝8.2Hz)；6.92(s，1H)；6.87(d，1H，J＝8.2Hz)；6.74(d，1H，J＝8.2Hz)；6.03(br，1H)；5.01(t，1H，J＝5.9Hz)；3.00(qt，2H，J＝7.0Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；1.10(t，3H，J＝7.3Hz)。 
实施例89：5-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚 
a)[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇 
Figure G2007800222448D01072
在氩气下向冷却至-78℃的3-氟吡啶(2.3mmol；220mg)在无水THF(1mL)的溶液中加入加入nBuLi(2.3mmol；1mL)。将反应在-78℃搅拌1hr然后加入在THF(1mL)中的香草醛-OTBS(2.3mmol；600mg)。使反应升至室温过夜。用NH4Cl sat.(3mL)水解，将混合物用二氯甲烷(3mL)和乙酸乙酯(2*3mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩得到浅褐色固体。在二乙醚中加热，然后过滤得到白色固体状标题化合物(125mg；0.34mmol；15％)，将其不经进一步纯化而使用。. 
MS(ES)m/e 364(M+H)+
b)4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基苯酚 
Figure G2007800222448D01081
将Pd/C(0.02mmol；40mg)加入[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇(0.19mmol；70mg)在甲醇(2mL)和H2SO4(0.5mL)的溶液中。将混合物用氢气吹洗两次，将反应在35℃搅拌过夜。将混合物在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤。在浓缩后，加入水(3mL)和K2CO3至pH8。将水相用乙酸乙酯(2*3mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩得到白色固体状标题化合物(32mg；0.14mmol；71％)，将其如此用于以下步骤。 
MS(ES)m/e 234(M+H)+
c)2-氟-6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}吡啶 
Figure G2007800222448D01082
根据实施例21(a3)的步骤，但将4-乙基-2-甲氧基苯酚替换为4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基苯酚(60mg；0.26mmol)，制得褐色油状标题化合物(85mg；100％)，将其不经纯化而使用。 
MS(ES)m/e 329(M+H)+
d)5-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]苯酚 
Figure G2007800222448D01083
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-氟-6-{4-[(3-氟吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}吡啶(85mg；0.26mmol)，制备TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化后制得澄清油状标题化合物(23mg；28％)。 
MS(ES)m/e 315(M+H)+
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：8.37(s，1H)；8.27(d，1H，J＝4.7Hz)；7.76(q，1H，J＝8.0Hz)；7.12(t，1H，J＝5.7Hz)；7.06(d，1H，J＝8.2Hz)；6.83(d，1H，J＝1.8Hz)；6.79-6.75(m，2H)；6.62(dd，1H，J1＝7.9Hz，J2＝2.1Hz)；3.98(s，2H)。
实施例90：3-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-吡啶-2-醇 
Figure G2007800222448D01091
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为3-(4-乙基-5-氟-2-甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-醇(50mg，0.19mmol)，在用己烷洗涤两次并用二乙醚洗涤后制得白色固体状标题化合物(25mg；53％)。MS(ES)m/e 315(M+H)+
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)：7.18(d，J＝6.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.74(d，J＝10.1Hz，1H)，6.32(t，J＝6.98Hz，1H)，2.6(q，J＝7.5Hz，2H)，1.2(t，J＝7.5Hz，3H) 
LC-MS m/z 250(M+H)+
实施例91：2-氨基-N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]乙烷磺酰胺 
a)2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 
Figure G2007800222448D01092
根据实施例42(a)的步骤，但将3-氯丙烷磺酰氯替换为2-邻苯二甲酰亚胺基乙烷磺酰氯(0.46mmol；125mg)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯：6/4)纯化后获得白色胶状标题化合物(77％；147mg)。 
MS(ES)m/e 499(M+H)+
b)2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 
Figure G2007800222448D01093
根据实施例1(b)的步骤，但将6-氯-2-(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)吡啶-3-胺替换为2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸[4-(4-乙基-2-甲氧基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰 胺(0.30mmol；147mg)，制备TLC(环己烷/乙酸乙酯:7/3)纯化后以55％的收率制得所需化合物(79mg)。 
MS(ES)m/e 485(M+H+) 
1H RMN(CDCl3)δ(ppm)：7.86(dd，2H，J1＝5.5Hz，J2＝3.1Hz)；7.75(dd，2H，J1＝5.4Hz，J2＝3.0Hz)；7.43(s，1H)；7.23(dd，1H，J1＝11.5Hz，J2＝2.4Hz)；7.01(d，1H，J＝8.8Hz)；6.93(t，1H，J＝8.6Hz)；6.88(d，1H，J＝1.77Hz)；6.71(d，1H，J＝8.2Hz)；6.65(dd，1H，J1＝8.3Hz，J2＝1.9Hz)；5.82(sl，1H)；4.15(t，2H，J＝6.3Hz)；3.48(t，2H，J＝6.2Hz)；2.59(q，2H，J＝7.6Hz)；1.22(t，3H，J＝7.6Hz)。 
c)2-氨基-N-[4-(4-乙基-2-甲氧基苯氧基)-3-氟苯基]乙烷磺酰胺 
Figure G2007800222448D01101
根据实施例39的步骤，但将2-{3-[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮替换为2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸[4-(4-乙基-2-羟基-苯氧基)-3-氟-苯基]-酰胺(0.13mmol；64mg)，制备TLC(二氯甲烷/甲醇/氨水：90/10/1)纯化后获得黄色油状标题化合物(20％，10mg)。 
MS(ES)m/e 355(M+H)+
1H RMN(MeOD)δ(ppm)：7.22(dd，1H，J1＝12.3Hz，J2＝2.5Hz)；6.99(d，1H，J＝8.8Hz)；6.84-6.79(m，2H)；6.74(d，1H，J＝8.2Hz)；6.64(dd，1H，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz)；3.25(t，2H，J＝6.7Hz)；3.10(t，2H，J＝6.5Hz)；2.57(q，2H，J＝7.6Hz)；1.21(t，3H，J＝7.6Hz)。 
FabI抑制： 
本发明的化合物是细菌FabI酶的有用的抑制剂。 
通过使用荧光基试验的IC50测定体外测量化合物对FabI酶的抑制活性。 
使用标准方法制备并纯化来自大肠杆菌的蛋白质FabI用于在于原核表达载体中克隆所述基因之后重组蛋白质表达。 
使用以下方法评定FabI酶的生物化学活性。 
试验缓冲液“AB”包含50mM Hepes pH7.5、100μM二硫苏糖醇、0.006％Triton-X100。将以下成分添加在黑色聚苯乙烯Costar板直到最终的体积为55μL：1.5μLDMSO，或溶解在DMSO中的抑制剂以及53.5μL在AB中的FabI/NADH/NAD+混合物。在室温下预温育60分钟之后，通过添加5μL的巴豆酰基-CoA至60μL的最终体积开始反应。于是该反应混合物由40nMFabI(由内部自大肠杆菌制造，C-末端6-组氨 酸标记的)、20μM NADH(Biochemika)、10μM NAD+(Biochemika)、50μM巴豆酰基-CoA(Biochemika)以及规定浓度的化合物组成。通过Fluostar Optima(BMG)在添加巴豆酰基-CoA之后立即测量并在2小时后测量NADH(lex＝360nm，lem＝520nm)的荧光强度。酶活性与信号减小量成正比例，由此获得抑制百分数。对于IC50测定，在6至10个不同的浓度下试验抑制剂，并使用XLFIT(IDBS)将有关的抑制拟合至经典的langmuir平衡模型。 
选定的式(I)化合物对重组大肠杆菌FabI酶的体外抑制 
  
实施例 IC50(μM)
5 0.97
16 0.51
21 0.069
25B 0.57
27 0.47
28 0.85
29 0.15
37 0.41
48 1
50 0.3
55 0.092
57 1.1
64 0.13
71 0.33
84 0.1
85 0.11
87 0.031
抗菌活性 
本发明的化合物是有用的抗菌剂，其具有抗用来筛选抗病原性细菌活性的标准菌株的选择性体外抗菌谱。特别地，本发明的化合物显示抗包括多重耐药菌株的金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌的活性。活性表示为用μg/ml表示的最低抑菌浓度(MIC)。 
通过微量肉汤稀释法在微量滴定板中确定全细胞抗菌活性。在从0.06至64mcg/mL的系列4-倍稀释中试验所述化合物。试验菌选自以下实验菌株：金黄色葡萄球菌CIP 76.25、金黄色葡萄球菌BAA39 MDR、金黄色葡萄球菌NEM 14157 PeniR、金黄色葡萄球菌CIP 54.146、大肠杆菌CIP 76.24。在胰蛋白胨大豆(TS)肉汤或 Mueller Hinton(MH)肉汤中使用104至106UFC/mL的种菌在37℃温育20小时试验细菌。 
所述最低抑菌浓度(MIC)作为观察不到可见的细菌生长的最低的化合物浓度测定(在600nM的90％吸光度抑制)。 
             典型的MIC实例(μg/ml) 
  
化合物实施例      号N°  大肠杆菌CIP 76.24         金黄色葡萄球菌      CIP 76.25   金黄色葡萄球菌      BAA 39MDR   金黄色葡萄球菌  NEM14157
三氯生 0.25 0.125    
1 16 1 1 0.25
3 4 0.25 0.25 0.25
5 4 0.25 0.25 0.25
6 16 1 1 1
7 >16 2    
16 4 0.25 0.25 0.25
21 0.25 0.25 0.25 0.25
27 4 0.25 0.25 0.25
25A 16 0.25    
25B 4 0.062 0.062 0.062
29 1 0.062 0.062 0.062
32 16 4    
34 1 0.25 0.25 0.25
35 1 0.25    
37 4 0.062 0.25 0.25
38 4 0.062 0.25 1
39 16 1 1 1
47 16 0.25    
48 4 0.062    
52 16 1    
55 1 0.25    
57 4 0.25    
62 4 0.25    
64 1 0.25 0.062 0.062
65 1 0.25    
66 16 0.25    
  
67 16 0.25    
70 16 0.25    
71 4 <0.062 0.25 0.062
74 4 0.062 0.062 0.062
79 16 0.25 0.25 0.25
81 4 0.25    
82 16 0.25    
84 0.25 0.25 0.25 0.25
85 1 0.062    
86 4 0.062 0,062 0,062
87 0.25 0.062 0.062 0.016
          抗金黄色葡萄球菌的耐药性菌株的体外活性 
  
MIC(ug/ml) 金黄色葡萄球菌MRSA＊ 金黄色葡萄球菌USA300MRSA＊ 金黄色葡萄球菌1651LRSA＊ 金黄色葡萄球菌1652LRSA 金黄色葡萄球菌2012VISA 金黄色葡萄球菌2018VISA＊
万古霉素 1 0.5 1 1 8 4
实施例21 0.12 0.5 0.12 0.5 0.12 0.25
实施例48 0.06 0.5 0.12 0，5 0，12 0，25
MRSA＝耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；LRSA＝耐Linezolid金黄色葡萄球菌；VISA＝耐万古霉素金黄色葡萄球菌； 
化合物的体内抗菌活性 
用被金黄色葡萄球菌感染的实验模型来评定FabI抑制剂的抗菌活性。 
简要地说，使用5-6-周龄雌性BALB/c＠Rj小鼠如下进行体内试验。每组六只小鼠用于各情形。 
在胰蛋白胨大豆(TS)肉汤培养基中使金黄色葡萄球菌强毒株CIP 54.146生长至指数生长期。稀释细菌培养物以获得1.108UFC/ml的细菌悬液。然后将200μL的所述悬液通过腹膜内注射给药至各小鼠，该感染剂量经确定为LD90(90％致死剂量)。通过在接种之后立即将10-倍稀释的悬液铺于TH琼脂板上确定种菌数。 
将要评定的化合物溶解并在含有15％环糊精的水溶液中稀释，并在感染之后立即将200μL的所述溶液皮下注射至各小鼠。
在感染后48小时中，监测并记录小鼠在感染后18小时和24小时时的存活率。阴性对照组仅仅接受15％环糊精溶液，10mg/kg的万古霉素用作阳性对照。 
根据学会的准则进行所有动物试验。通过其在给定剂量上对存活动物百分比的作用测量化合物活性。 
如图1和2由化合物得到的结果所示，所述式的衍生物能够保护小鼠对抗细菌增殖的致死作用。 
药物组合物的实施例： 
制备可注射的制剂，其包含500mg实施例87的化合物和对于制备10至50ml可注射的溶液而言足量的含水的无菌赋形剂。 
制备含有以下成分的片剂： 
-300mg实施例21的化合物 
-对于1g片剂足量的赋形剂 
赋形剂的详述，淀粉、滑石、硬脂酸镁。

Claims (17)

1.式（I）的羟苯基化合物
Figure FDA0000390600810000011
其中
-R1是苯基或吡啶基，
R1任选被1至3个相同或不同的R取代，R选自以下组中：H、C1-C8烷基、CORa、CONRaRb、OCORa、ORa、NRaRb、SRa、SO2Ra和SO2NRaRb，或者R为C1-C4氟代烷基，或者当R1为苯基时R为氟代，或者当R1为吡啶基时R为卤代，
-R2为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C4氟代烷基或C2-C4氟代烯基，
-Ra和Rb相同或不同，且为H或C1-C8烷基，
-Y代表H，
-Z1和Z3为H，
-Z2为氟，
以及药物学可接受的有机和无机盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为苯基且R为氟代。
5.如权利要求1至4之一所述的化合物，其中R1被1至3个选自F、CORa、ORa、NRaRb、SO2Ra和SO2NRaRb的取代基取代，Ra和Rb如权利要求1所定义。
6.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤
a)使式（II）的苯酚化合物与AR1反应
Figure FDA0000390600810000021
其中R1、R2、Z1、Z2和Z3如权利要求1所定义，R3代表烷基，而A是能够在碱性条件之下与（II）的OH基反应以产生式（III）的化合物的反应基团
Figure FDA0000390600810000022
b)使式（III）的化合物与路易斯酸反应以获得所需的式（I）化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中为了获得其中R2代表如权利要求1中所定义的基团的化合物，在除去R3之前引入R2。
8.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤
a)使式（II）的被保护的苯酚化合物与TosCl反应以得到式（IV）的化合物
Figure FDA0000390600810000023
其中R2和Z1、Z2、Z3如权利要求1所定义，R3代表烷基，
b)使式（IV）的化合物与路易斯酸反应以得到式（V）的化合物，
c)在碱性或者酸性条件之下处理式（V）的化合物以引入R4，R4为选自苄基、BOM、SEM、MOM、MEM、TBDMS及THP的保护基，以得到式（VI）的化合物，
Figure FDA0000390600810000032
d)在碱性条件下使所述的式（VI）的化合物反应或使其在醇中与Mg反应以除去Tos基团，得到式（VII）的化合物
Figure FDA0000390600810000033
e)使式（VII）的化合物与如权利要求6所定义的AR1反应以获得式（III’）的产物，
f)使苯酚基团脱保护以获得所需的其中Y代表H的式（I）的化合物。
9.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中Z2为氟且Z1和Z3为H，其包括以下步骤
a)使式（VIII）的溴苯酚：
Figure FDA0000390600810000041
与如权利要求6所定义的AR1在碱的存在下反应以得到式（IX）的化合物：
然后使式（IX）的化合物与钯催化剂在碱和式R2B的硼酸反应物的存在下反应以获得式（X）的化合物，其中R2如权利要求1所定义，B为硼酸酯残基，R1如权利要求1所定义，R3为烷基，
Figure FDA0000390600810000043
b)或者在将其与钯催化剂在碱和式R2B的硼酸反应物的存在下反应之前用苄基保护式（VIII）的化合物，以产生苄基化的化合物（XI），
Figure FDA0000390600810000044
用钯炭和氢将其脱苄基以产生式（XII）的游离酚，
以及如权利要求6步骤a）中所述使（XII）与AR1反应以产生式（X）的化合物，c)如权利要求6步骤b）中所述使式（X）的化合物脱烷基化以产生式（I）的化合物。
10.如权利要求6或7所述的方法，其中通过如下方法制备式（III）的化合物：用钯炭氢化式（XIII）的化合物
其中R2是乙烯基，Z1和Z3是H，Z2是F，而R5是R3，其中R3为烷基，R1如权利要求1所定义，
以得到相应的式（XIV）的乙基化合物，
Figure FDA0000390600810000053
其可根据权利要求7或8之一进一步脱保护。
11.如权利要求8所述的方法，其中通过如下方法制备式（VI）或（VII）的化合物：用钯炭氢化式（XIII）的化合物
Figure FDA0000390600810000061
其中R2是乙烯基，Z1和Z3是H，Z2是F，而R5是R4，其中R4为选自苄基、BOM、SEM、MOM、MEM、TBDMS及THP的保护基，R1是Tos或H，以得到相应的式（XIV）的乙基化合物，
Figure FDA0000390600810000062
其可根据权利要求7或8之一进一步脱保护。
12.如权利要求9所述的方法，其中通过如下方法制备式（X）或（I）的化合物：用钯炭氢化式（XIII）的化合物
Figure FDA0000390600810000063
其中R2是乙烯基，Z1和Z3是H，Z2是F，而R5是R3，其中R3为烷基或H，R1如权利要求1所定义，
以得到相应的式（XIV）的乙基化合物，
Figure FDA0000390600810000064
其可根据权利要求7或8之一进一步脱保护。
13.如权利要求1至5之一所定义的式（I）的化合物在制备用于治疗被微生物病原体感染的人或动物的药物中的应用，所述微生物病原体选自大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌或恶性疟原虫。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至5之一所定义的式（I）的化合物作为活性成分，以及药物学可接受的载体。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其配制为用于通过口服或非胃肠道途径向患者给药。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其配制为用于通过注射途径向患者给药。
17.如权利要求15或16所述的药物组合物，其用于治疗被微生物病原体感染的人或动物，所述微生物病原体选自大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌或恶性疟原虫。
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