CN101259439A - 一种离子交换树脂氟化剂及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种离子交换树脂氟化剂(II)及其制备方法，以及其在催化合成氟代哒嗪化合物中的应用。具体应用为：以卤代哒嗪化合物为原料，以式(II)所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50～150℃下反应1～10小时，反应结束后，所述卤代哒嗪化合物中至少一个氯或溴原子被氟取代，反应液经分离纯化得到所述氟代哒嗪化合物；该方法制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小，是一种绿色化学合成技术。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种离子交换树脂氟化剂及其制备方法，以及其在催化合成氟代哒嗪化合物中的应用。
(二)背景技术
氟代哒嗪化合物具有较高的抗惊厥、抑制血小板聚集、抗病毒、抗癌以及杀虫、调节植物生长等活性。许多哒嗪类化合物已经作为药物上市，并且氟代哒嗪与氟脲嘧啶是同分异构体，因而在医药和农药研究领域中受到了化学家的重视。
在本发明作出之前，将氟原子引入哒嗪环上的方法主要有熔融法、重氮化法、缩合法和卤素交换法。熔融法是化合物在熔融状态下进行，此时一般得到的是多氟代产物，选择性差，反应温度高，产物分离较难。重氮化法可以制备结构较为复杂的化合物，但是目前开展这方面研究的报道不多。缩合法是由烃类氟代物进行环合反应制备氟代哒嗪类化合物，但是受到了烃类氟代物合成的限制也难以推广应用。卤素交换法大部分是在非质子极性溶剂中进行的，并取得了良好的结果。
离子交换树脂是一类带有功能基的网状结构的高分子化合物，它具有不溶性的三维空间网状骨架，由连接在骨架上的功能基团和功能基团上带有相反电荷的可交换离子三部分构成。
离子交换树脂技术有相当长的历史，随着现代化学工业技术的迅速发展，研制了许多种性能优良的离子交换树脂，并开发了多种新的应用方法，在许多高新科技产业和科研领域中得到广泛应用。近年国内外生产的树脂品种达数百种，年产量数十万吨。
在工业应用中，离子交换树脂的优点主要是处理能力大，应用范围广，使用寿命长，运行成本低，可反复再生使用。因此，利用离子交换树脂进行传统工艺的改进是一种有应用前景的绿色化学合成技术。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种离子交换树脂氟化剂及其制备与应用，以该离子交换树脂氟化剂催化合成氟代哒嗪化合物，反应条件易控、成本低、反应体系可循环使用。
本发明采用的技术方案是：
一种离子交换树脂氟化剂，结构如式(II)所示：
式(II)中，R为C1～C3烷基。
n表示聚合物大分子链上所含重复单元数目的平均值，为衡量聚合物分子大小的指标。
一种制备所述离子交换树脂氟化剂的方法，所述方法包括：以式(V)所示的苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱与HF水溶液进行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；
式(V)中，R为C1～C3烷基。
所述苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱可由弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂依次与溴代烷、NaOH、HF反应获得，或者由强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂依次与NaOH、HF反应获得。
具体的，所述方法如下：以式(IV)所示的弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，用二甲基甲酰胺溶胀，加入足量RCl、RBr或RI，R为C1～C3烷基，50℃反应1～10小时，反应结束后水洗，常温下与足量NaOH水溶液进行交换反应，交换反应产物水洗至中性，得到强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂再与足量HF水溶液于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到所述离子交换树脂氟化剂；
上述方法中，所述强碱性和弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂可采用市购商品，所述RCl、RBr、RI，HF用量以充分反应为宜(理论值为与树脂等摩尔量)，也可过量。反应式如下：
或者，所述方法为：以式(VI)所示的强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂与NaOH溶液进行交换反应，水洗至中性，再加入HF水溶液进行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；
式(VI)中，R为C1～C3烷基，Y为-Cl，-Br，-I，或-OH。
反应式如下：
本发明还涉及所述的离子交换树脂氟化剂在催化合成氟代哒嗪化合物中的应用。
具体的，所述应用为：以式(III-1)或(III-2)或(III-3)所示的卤代哒嗪化合物为原料，以式(II)所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50～150℃下反应1～10小时，反应结束后，所述卤代哒嗪化合物中至少一个氯或溴原子被氟取代，反应液经分离纯化得到所述氟代哒嗪化合物；
其中：
X1～X3各自独立为氯或溴；
n1＝1，2，3，4；n2＝1，2，3；n3＝1，2；
R1、R2各自独立为氢、C1～C6烷基、苄基、苯基、取代苯基或萘基；
所述非质子极性溶剂为下列之一：乙腈、丙酮、丁酮、二甲亚砜、二甲砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺，所述非质子极性溶剂质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍。
所述R1、R2各自独立优选为氢、苯基、苄基、取代苯基、萘基或叔丁基，所述取代苯基的取代基为甲基或三氟甲基。
所述离子交换树脂氟化剂用量以使卤代哒嗪化合物充分反应为宜(理论值摩尔用量为1∶1)，通常选择过量以使卤代哒嗪化合物充分反应，本发明中所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比优选为1∶1～3。
优选的，所述反应的反应温度为100～110℃，反应时间6～8小时。
所述分离纯化方法如下：反应结束后，将反应液冷却，二氯甲烷萃取，取有机层浓缩，柱层析分离，得到所述氟代哒嗪化合物。
优选的，所述应用为：以式(III-2a)所示的卤代哒嗪化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80～110℃下反应5～8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯甲烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-2a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1∶1～3；所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丁酮，质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍；
式(III-2a)、(I-2a)中：
X2为氯或溴；R2为氢、C1～C6烷基、苄基、苯基或萘基。
优选的，所述应用为：以式(III-3a)所示的卤代哒嗪化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80～110℃下反应5～8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯甲烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-3a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1∶1～3；所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丁酮，质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍；
式(III-3a)、(I-3a)中：
X3为氯或溴；R3为氢、C1～C6烷基、苯基、4′-甲基苯基或3′-三氟甲基苯基。
本发明的有益效果主要体现在：提供了一种可应用于催化合成氟代哒嗪化合物的离子交换树脂氟化剂，以其为催化剂合成氟代哒嗪化合物，制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小，是一种绿色化学合成技术。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：离子交换树脂氟化剂制备
取弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂(Styrene-DVB D301R，南开大学化工厂)2g，用20mL DMF溶胀，加入1.2g C2H5Br，50℃反应5小时，反应结束后水洗，加入10mL 20％(w/w)NaOH水溶液，于常温下进行交换反应，交换反应产物水洗至中性，再加入20mL 10％(w/w)HF水溶液，于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到离子交换树脂氟化剂，外观为白色固体，测得氟含量为3～4mmol/g。
实施例2：离子交换树脂氟化剂制备
取强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂(201×4 Styrene-DVB，南开大学化工厂)2g，加入20mL 30％(w/w)NaOH水溶液，于常温下进行交换反应，交换反应产物水洗至中性，再加入30mL 10％(w/w)HF水溶液，于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到离子交换树脂氟化剂，外观为白色固体，测得氟含量为3～4mmol/g。
实施例3：4-氯-5-氟-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮0.24g(1毫摩尔)，实施例1树脂氟化剂0.42g(2毫摩尔)，二甲亚砜10毫升，置于50毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在100℃反应5个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.16克，收率70％。熔点145～146℃。MS(m/z)：224(M+)。
实施例4：4-溴-5-氟-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二溴-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮0.33克(1毫摩尔)，实施例1树脂氟化剂0.42g(2毫摩尔)，二甲基甲酰胺15毫升，置于100毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.2克，收率72％。熔点159～160℃。MS(m/z)：268(M+)。
实施例5：4-溴-5-氟-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮0.25克(1毫摩尔)，实施例2树脂氟化剂0.8g(3毫摩尔)，二甲基甲酰胺10毫升，置于100毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.13克，收率79％。熔点212～213℃。MS(m/z)：192(M+)。
实施例6：利用回收树脂氟化剂制备4-溴-5-氟-3(2H)-哒嗪酮树脂氟化剂由实施例3回收后，再利用实施例1的方法再生，其它反应物及其用量和步骤同实施例3，得产物0.19克，收率71％。
实施例7：4-氯-5-氟-2-苄基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-苄基-3(2H)-哒嗪酮0.26克(1毫摩尔)，实施例1树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，乙腈50毫升，置于250毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.22克，收率85％。熔点71～73℃。MS(m/z)：238(M+)。
实施例8：4-氯-5-氟-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-(2′-萘基)-3(2H)-哒嗪酮0.29克(1毫摩尔)，实施例2树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，六甲基磷三酰胺50毫升，置于200毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在150℃反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.24克，收率80％。MS(m/z)：274(M+)。
实施例9：4-氯-5-氟-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮的合成
将4，5-二氯-2-叔丁基-3(2H)-哒嗪酮0.2克(1毫摩尔)，实施例1树脂氟化剂0.22g(1毫摩尔)，二甲基砜10毫升，置于100毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在150℃反应10个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物0.16克，收率80％。熔点52～54℃。MS(m/z)：204(M+)。
实施例10：4-氟-1-(4′-甲基苯基)-3，6-哒嗪二酮的合成
将4-氯-1-(4′-甲基苯基)-3，6-哒嗪二酮(0.20克，1毫摩尔)和实施例2树脂氟化剂0.8g(3毫摩尔)，丁酮10毫升，置于250毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.7克白色晶状固体产品，收率83％。熔点260～262℃。MS(m/z)：204(M+)。
实施例11：4-氟-1-(3′-三氟甲基苯基)-3，6-哒嗪二酮的合成
将4-氯-1-(3′-三氟甲基苯基)-3，6-哒嗪二酮(0.27克，1毫摩尔)和实施例1树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，丁酮10毫升，置于250毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.96克白色晶状固体产品，收率76％。熔点261～263℃。MS(m/z)：258(M+)。
实施例12：5-氯-3，4，6-三氟哒嗪的合成
将3，4，5，6-四氯哒嗪(0.22克，1毫摩尔)和实施例1树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，丁酮20毫升，置于250毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.2克白色晶状固体产品，收率70％。熔点154～155℃。MS(m/z)：168(M+)。
实施例13：3，6-二氟哒嗪的合成
将3，6-二氯哒嗪(0.15克，1毫摩尔)和实施例1树脂氟化剂0.63g(3毫摩尔)，乙腈20毫升，置于100毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应6个小时。反应结束后，加水，冷却，反应液用二氯甲烷萃取产物，浓缩，用硅胶GF254的层析柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v/v)分离纯化，得到白色粉末状固体产物1.2克白色晶状固体产品，收率70％。熔点53～54℃。MS(m/z)：116(M+)。
Claims (10)
1.一种离子交换树脂氟化剂，结构如式(II)所示：
式(II)中，R为C1～C3烷基。
2.一种制备如权利要求1所述离子交换树脂氟化剂的方法，所述方法包括：以式(V)所示的苯乙烯系阴离子交换树脂季铵碱与HF水溶液进行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；
式(V)中，R为C1～C3烷基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法如下：以式(IV)所示的弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，用二甲基甲酰胺溶胀，加入足量RCl、RBr或RI，R为C1～C3烷基，50℃反应1～10小时，反应结束后水洗，常温下与足量NaOH水溶液进行交换反应，交换反应产物水洗至中性，得到强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂再与足量HF水溶液于常温下充分反应，反应结束后，产物水洗至中性，得到所述离子交换树脂氟化剂；
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法如下：以式(VI)所示的强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂与NaOH溶液进行交换反应，水洗至中性，再加入HF水溶液进行反应，得到所述离子交换树脂氟化剂；
式(VI)中，R为C1～C3烷基，Y为-Cl，-Br，-I或-OH。
5.如权利要求1所述的离子交换树脂氟化剂在催化合成氟代哒嗪化合物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为：以式(III-1)或(III-2)或(III-3)所示的卤代哒嗪化合物为原料，以式(II)所示的离子交换树脂氟化剂为催化剂，在非质子极性溶剂中，于50～150℃下反应1～10小时，反应结束后，所述卤代哒嗪化合物中至少一个氯或溴原子被氟取代，反应液经分离纯化得到所述氟代哒嗪化合物；
其中：
R为C1～C3烷基；
X1～X3各自独立为氯或溴；
n1＝1，2，3，4；n2＝1，2，3；n3＝1，2；
R1、R2各自独立为氢、C1～C6烷基、苄基、苯基、取代苯基或萘基；所述非质子极性溶剂为下列之一：乙腈、丙酮、丁酮、二甲亚砜、二甲砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺，所述非质子极性溶剂质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1∶1～3；所述反应的反应温度为100～110℃，反应时间6～8小时。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述分离纯化方法如下：反应结束后，将反应液冷却，二氯甲烷萃取，取有机层浓缩，柱层析分离，得到所述氟代哒嗪化合物。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为：以式(III-2a)所示的卤代哒嗪化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80～110℃下反应5～8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯甲烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-2a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1∶1～3；所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丁酮，质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍；
式(III-2a)、(I-2a)中：X2为氯或溴；R2为氢、C1～C6烷基、苄基、苯基或萘基。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用为：以式(III-3a)所示的卤代哒嗪化合物和所述离子交换树脂氟化剂为原料，在非质子极性溶剂中，于80～110℃下反应5～8小时，反应结束后，反应液冷却，二氯甲烷萃取，浓缩、柱层析分离得到式(I-3a)所示的氟代哒嗪化合物；所述卤代哒嗪化合物和离子交换树脂氟化剂物质的量之比为1∶1～3；所述非质子极性溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丁酮，质量用量为所述卤代哒嗪化合物质量的3～10倍；
式(III-3a)、(I-3a)中：
X3为氯或溴；R3为氢、C1～C6烷基、苯基、4′-甲基苯基或3′-三氟甲基苯基。
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