[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101243130B - 显示具有改善的流动性的组合物 - Google Patents

显示具有改善的流动性的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101243130B
CN101243130B CN2006800303578A CN200680030357A CN101243130B CN 101243130 B CN101243130 B CN 101243130B CN 2006800303578 A CN2006800303578 A CN 2006800303578A CN 200680030357 A CN200680030357 A CN 200680030357A CN 101243130 B CN101243130 B CN 101243130B
Authority
CN
China
Prior art keywords
nano particle
powder
surface modification
composition
particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800303578A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101243130A (zh
Inventor
小吉米·R·巴兰
史蒂芬·W·斯泰因
詹姆士·S·斯泰费利
马德琳·P·振八
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN101243130A publication Critical patent/CN101243130A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101243130B publication Critical patent/CN101243130B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

粉末组合物显示改善的流动性。所述组合物通常包含粉末形式的块状固体材料和表面改性的纳米颗粒。还公开了改善粉末组合物流动特性的方法和设备以及使用上述组合物而制得的制品。

Description

显示具有改善的流动性的组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求于2005年8月5日提交的美国临时申请序列号60/705,821的优先权，该文献以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明总体涉及显示具有极易流动特性的粉末或粉末混合物的组合物。
背景技术
当处理粉末形式的固体时，块状固体的处理、混合和递送呈现独特的困难性。通常，对于组合物的预期应用而言，粉末状颗粒自身的一种或多种物理特性很重要或甚至很关键。通常以颗粒形状、颗粒大小和颗粒多孔性来描述重要的物理特性或特征。粉末在使用或储存期间所遭遇的环境条件(湿度、温度、剪切力以及其它条件)可能并且经常确实影响了颗粒的一种或多种特性。聚集、附聚、磨损和絮凝代表了粉末上最常见的降解效应，并且它们的存在或累进将大大限制许多粉末组合物的效用和活性。
各种诸如药品、食品、塑料和电池制造行业的工程师和操作者日常所面临的问题是如何获得干燥块状固体的均匀共混物。即使当获得了可接受的共混物时，又出现了如何保持共混物通过一个或多个下游设备的其它挑战。加工之前以及加工期间，共混不足或无法保持适当的共混将导致额外且不必要的花费，包括与材料不合格和产量降低、共混时间和能量增加、生产力降低、启动延迟、以及次品或不合格产品相关的花费。原料和中间产物发生粉末结块，尤其是在储存期间(例如在袋或转筒中)发生粉末结块，也会造成严重的问题。粉末结块与无法获得均匀的共混物和混合物均会降低批料的均匀性。除了其它缺点以外，这还会要求增加测试和取样。在制药应用中，批料不均匀性直接等同于剂量不一致性。
一些流动性助剂是已知的。例如，热解法二氧化硅是一种受欢迎的可用于改善流动特性的粉末添加剂。虽然相对便宜，但是热解法二氧化硅经常无法有效地防止多种类型的颗粒附聚。流动性也是一个程度的问题；热解法二氧化硅的许多(如果不是最多)使用将导致一定程度的附聚和聚集。一些要求不高的工业应用可允许一定程度的附聚，但是在要求较高的应用中则是不允许的。然而，涉及粉末的精确定量或混合的应用则要求更多。即使在相对要求不高的应用中，改善粉末流动特性的能力会导致在均匀性增加的同时，使混合条件更加温和，或使混合周期更短。另外，粉末流动特性增加可减少昂贵成分如染料和颜料的使用量，尤其是在使用一定量上述成分的需要与所述材料在与之混合的粉末中的分散度相关的情况下。
以粉末的形式制备或递送药物和药剂是尤其高要求的。药物应用必须仔细考虑各种颗粒或粉末的特性，并且作为可以多种形式递送至患者的最终制剂的中间步骤，通常以粉末的形式制备药物组合物。药物组合物可被压片或胶囊包封以用于口服胃肠摄取和递送。它们还可被掺入到干粉吸入器中以用于递送到呼吸道中。获得包含较少量(按重量计)的药物活性成分的组合物的均匀共混物是非常困难的。
干粉吸入药物或药剂组合物需要使粉末具备独特且富有挑战性的物理特性。为了高效地和有效地将粉末形式的药物组合物递送至肺，必须取得两个竞争性标准之间的平衡：
1.待递送的药剂颗粒必须足够小，以使得所述颗粒能被吸入并渗透到肺的深部。所述颗粒的空气动力学直径(下文公式1)对此行为产生主要影响，这是因为呼吸道内的沉积受控于颗粒的空气动力学尺寸而不是其物理或几何形状。对于空气动力学直径小于5微米的颗粒而言，肺沉积显著改善；而对于有效空气动力学直径大于5微米的颗粒而言，肺沉积显著降低。
Figure S2006800303578D00031
该公式中，ρ为颗粒密度；和
χ为颗粒的形状因数(对于完全球形的颗粒，χ＝1.0；而对于不规则的颗粒，χ≥1)
2.还需要用干粉吸入器(“DPI”)设备将药剂颗粒充分解聚集。大块的多种药剂颗粒无法与单个的或非常小的颗粒块一样有效地深入渗透到肺中。传统上，DPI采用复杂机械系统来确保颗粒粉末的解聚集，但是即使如此，上述体系仅取得部分的成功。不幸的是，粉末的流动性和易于解聚集性随着粒度的增加而得到改善，这与减小粒度的需要形成竞争。有效粒径低于5微米，解聚集功效呈现显著地下降。
为平衡这些竞争性的效果，近年来的努力已研发出用于吸入的粉末，所述粉末在物理上很大(因此可有效地解聚集)，而在空气动力学上很小(因此更易吸入)。例如，一些这样的颗粒为球形中空颗粒，其密度低但相对粒度大。另一些在形状和物理特性上显著不规则。虽然在渗透性和流动性之间取得了一定程度的平衡，但是上述颗粒粉末趋于无定形状态，并且呈现潜在的稳定性缺点，尤其是当在用于递送的类脂/药剂基质中配制时。当吸入大量形成上述基质所需的赋形剂时也会引发问题。其它平衡竞争效应的方法包括将适于吸入的小药剂颗粒吸附到较大的惰性颗粒(如乳糖)上，所述惰性颗粒用作所述颗粒的载体以提供块体解聚集作用，但是这需要额外的能量来将药剂从载体颗粒表面上释放出来。上述方法限制了可被递送的药剂量，因为制剂的大部分是由无药物活性的成分构成的。另一个问题涉及以均一化的方式制备上述粉末，以及测定粉末共混物在最终递送载体中的精确含量的能力。
如今，粉末处理和加工技术显著落后于用于液体加工的伴随技术的发展步伐，并且仍存在众多目前方法无法有效解决的处理粉末的实际问题。显示具有增强的流动性和可加工性的粉末组合物适于广泛的应用领域，包括要求高的工业和制药应用。
发明内容
在一个方面中，本发明提供了显示具有改善的流动性和混合便易性的粉末组合物。上述组合物包含至少一种粉末形式的块状固体相和至少一种有效量的流动性增强剂，所述流动性增强剂包含表面改性的纳米颗粒。与不包含流动性增强剂的组合物相比，该组合物显示具有充分自由的流动特性和显著增加的堆积密度。
在另一方面，本发明提供了由至少一种基本上为粉末形式的块状固体材料和表面改性的纳米颗粒组成的组合物。所述表面改性的纳米颗粒以一定的量存在于所述组合物中，相对于基本上不含表面改性的纳米颗粒的块状固体材料，所述量至少足以改善块状固体材料的流动性或可浸性。
在另一方面，本发明提供了显示具有显著改善的流动特性的药物组合物。上述药物组合物包含至少一个包含一种或多种药剂的固相和至少一种有效量的表面改性的纳米颗粒。
在另一方面，本发明提供了显示具有显著改善的流动特性的药物组合物，其中所述流动性改善了至少5％。所述组合物包含至少一个包含一种或多种药剂的固相和至少一种有效量的生物相容的表面改性的纳米颗粒。所述生物相容颗粒是可生物降解或生物吸收的，或者可以是惰性并可被完整排泄出来的，适用于生物照射途径或方法的选择。
在其它方面，本发明提供了混合及干混固体组合物的方法，所述方法包括使一种或多种固相粉末与流动性增强剂混合或干混，所述流动性增强剂包含有效量的至少一种表面改性的纳米颗粒。
在其它方面，本发明提供了充分自由流动的粉末混合物，所述混合物包含一种或多种粉末组合物和有效量的至少一种表面改性的纳米颗粒。
在其它方面，本发明提供了制备充分自由流动的粉末组合物的方法、使用上述组合物的方法以及掺入上述组合物的设备。
具体实施方式
本发明的组合物包含流动特性增强的材料，所述材料包含表面改性的纳米颗粒。在一个示例性实施例中，所述表面改性的纳米颗粒是单独、无缔合的(即非聚集)颗粒，与粉末形式的块状固体材料混合或共混，或者以其它方式分散于粉末形式的块状固体材料中。虽然未受制于任何具体的物理特性，并且不旨在限制任何单个的特性，但是一种确定固体材料是否为粉末的非限制性方法是其是否主要由较小的单独颗粒或较小的单独颗粒群组成。一般来讲，上述颗粒具有小于或等于1,000微米，更典型小于或等于100微米的平均尺寸(通常以有效直径来测定)。块状固体粉末材料在相对大小方面与纳米颗粒不同，其中块状固体粉末材料包含比纳米颗粒更大的颗粒。本文所用术语“纳米颗粒”(除非另外具体指明的单独语境)通常是指虽然具体的几何形状可能不同但却具有可以纳米测定的有效或平均直径(小于100纳米)的颗粒、颗粒群、颗粒分子如单独的小分子群或松散缔合的分子群和颗粒状分子群。
用于本发明中的纳米颗粒可增强和/或保持块状粉末材料在它们所处环境中的流动性。流动性(也被称为自由流动)通常是指自由流动材料能够像单独颗粒或单独颗粒群(如通过例如细孔口所产生的)那样稳定且一致流动的能力。存在于本发明组合物中的纳米颗粒还可增强可浸性(还被称为可浸流动性)，其是指由于大量颗粒被气体载体实质流化，固体或粉末材料从而趋于液状状流动的趋势。有若干不同的方法来表征粉末的流动性或可浸性。根据本发明，当存在于粉末组合物中时，与基本上不含纳米颗粒的块状粉末组合物的流动性和/或可浸性相比，表面改性的纳米颗粒将在粉末组合物的流动性和/或可浸性方面提供改善。基本上不含是指组分如纳米颗粒基本上不存在于块状粉末组合物中。经由以下实施例11至20中的至少一种可实现上述改善：(1)增加粉末组合物的振实密度，优选增加至少1.25倍或更多，优选增加至少2.0倍；(2)降低粉末组合物的休止角；(3)增加粉末组合物的流动性指数；或(4)增加粉末组合物的可浸性指数。包含表面改性的纳米颗粒还能够获得更高的振实密度，其中可在胶囊、泡罩或基于贮存的DPI设备中包含更高浓度的药剂。例如，这可有助于在相同大小的设备内将更多的剂量加入到DPI设备中，而不是改变设备的形状或大小。然而应当理解，也可使用其它测量方法来表明粉末流动性的改善。例如，通过与基本上不含本发明所用纳米颗粒组合物的组合物相比，在与流动性相关的现象和加工参数方面具有相对的改善，可推断粉末流动性的改善。应当理解，所有的相对改善，如聚集、附聚、磨损、絮凝、离析、结块、联结的减少，或获得均匀共混物能力的相对改善，均反映了如本文所定义的流动性方面的改善。
在一个示例性实施例中，可用于本发明中的一类表面改性的纳米颗粒由芯材料和表面构成，所述表面不同于芯材料，或者由芯材料改性而来。所述芯材料可以是无机或有机的，并且如本文所更详细地描述，选择所述芯材料，使它可以和其所混合的块状固体材料相容，并且适用于其所预期的应用。通常，芯材料的选择至少一部分取决于组合物的具体性能要求，以及预期应用的任何其它一般要求。例如，固体组合物的性能要求需要给定的芯材料具有某些尺寸特征(大小和形状)、与表面改性材料的相容性、以及某些稳定性要求(不溶于加工或混合溶剂中)。其它要求可根据固体组合物旨在的用途或应用来规定。上述要求可包括例如更极端环境如高温下的生物相容性或稳定性。
适宜的无机纳米颗粒芯材料包括磷酸钙、羟基磷灰石和金属氧化物纳米颗粒，如氧化锆、二氧化钛、二氧化硅、二氧化铈、氧化铝、氧化铁、氧化钒、氧化锌、氧化锑、氧化锡、氧化铝/二氧化硅、以及它们的组合。金属如金、银或其它贵金属也可用作固体颗粒或用作有机或无机颗粒上的涂层。
适宜的有机纳米颗粒芯材料包括例如有机聚合纳米球、不溶解的糖(如乳糖、海藻糖、葡萄糖或蔗糖)以及不溶解的氨基酸。在另一个实施例中，另一类有机聚合纳米球包括含有聚苯乙烯的纳米球，如可作为粉末或分散体得自Bangs Laboratories，Inc.(Fishers，Indiana)的那些。上述有机聚合纳米球通常具有20nm至至多60nm范围内的平均粒度。
应当理解，所选的纳米颗粒芯材料可单独使用或与一种或多种其它纳米颗粒芯材料组合使用，所述其它纳米颗粒芯材料包括有机和无机纳米颗粒材料的混合物和组合。上述组合可以是均匀的，或者具有不同的相，所述相可以是分散的，或局部特殊的(如分层)，或具有芯壳型结构。所选纳米颗粒芯材料无论是无机的还是有机的，并且无论采用何种形式，通常均具有小于100nm的平均粒径。在一些实施例中，所用的纳米颗粒具有更小的平均有效粒径，例如小于或等于50、40、30、20、15、10或5nm；在一些实施例中为2nm至20nm；在其它实施例中还为3nm至10nm。如果所选的纳米颗粒或纳米颗粒组合自身是聚集的，则聚集颗粒的最大优选横截面尺寸将处于任何这些所述范围中。
在一个示例性实施例中，另一类表面改性的有机纳米颗粒包括巴克球(富勒烯)、树技状体、支化和高支化的“星形”聚合物，如其表面已被化学改性的4、6或8臂聚环氧乙烷(例如，可得自AldrichChemical Company(Milwaukee，Wisconsin)或Shearwater Corporation(Huntsville，AL)。富勒烯的具体实例包括C60、C70、C82和C84。树技状体的具体实例包括同样可得自例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)的第2代至第10代(G2-G10)聚酰氨基胺(PAMAM)树技状体。
在许多情况下，用于本发明中的纳米颗粒适宜基本上为球形形状。然而在其它应用中，更加细长的形状也是可取的。小于或等于10的纵横比是被认为是优选的，而小于或等于3的纵横比通常是更优选的。所述芯材料基本上决定了所述颗粒的最终形态，从而显著影响芯材料选择的因素是获得所需的最终颗粒大小和形状的能力。
所选纳米颗粒芯材料的表面通常以某种方式被化学或物理改性。预想可对芯材料进行直接改性，以及对芯材料上的永久性或临时性外壳进行改性。上述改性可包括例如共价化学键合、氢键键合、静电吸引、伦敦力以及亲水或疏水交互作用，只要所述交互作用能够至少在纳米颗粒实现它们旨在用途所需的时间期间得到保持。纳米颗粒芯材料的表面可被一种或多种表面改性基团改性。所述表面改性基团可衍生自多种表面改性剂。表面改性剂可示意性地由以下通式表示：
A-B(II)
化学式II中的A基团是能够附着在纳米颗粒表面上的基团或部分。在其中纳米颗粒和/或块状粉末材料在溶剂中进行处理的情况下，B基团是与用于处理纳米颗粒和块状粉末材料的任何溶剂相容的基团。在其中纳米颗粒和/或块状粉末材料不在溶剂中进行处理的情况下，B基团是能够防止纳米颗粒不可逆附聚的基团或部分。A和B组分可能相同，其中附着基团还能够提供所需的表面相容性。相容基团可以与块状粉末相中的组分反应，但通常是不反应的。应当理解，附着组合物可由一种以上的组分构成，或者经由一步以上的步骤制得，例如，A组合物可由与表面反应的A′部分、其后接着与B反应的A″部分构成。添加次序是不重要的，即在附着核芯之前，A′A″B组分反应可完全或部分进行。涂层中的纳米颗粒的进一步描述可见于2003年Linsenbuhler，M.等人的“Powder Technology”第158期第3至20页中。
许多适宜类别的表面改性剂已为本领域内的技术人员所知，并且包括例如硅烷、有机酸、有机碱和醇、以及它们的组合。
在另一个实施例中，表面改性剂包含硅烷。硅烷的实例包括有机硅烷，例如烷基氯硅烷；烷氧基硅烷，如甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧硅烷、乙基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、正丙基三甲氧基硅烷、正丙基三三乙氧硅烷、异丙基三甲氧基硅烷、异丙基三乙氧基硅烷、丁基三甲氧基硅烷、丁基三乙氧基硅烷、己基三甲氧基硅烷、辛基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷、异辛基三甲氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、聚三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基甲基二乙酰氧基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基三乙酰氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三苯氧基硅烷、乙烯基三(叔丁氧基)硅烷、乙烯基三(异丁氧基)硅烷、乙烯基三(异丙稀氧基)硅烷和乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷；三烷氧基芳基硅烷；异辛基三甲氧基硅烷；N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)甲氧基乙氧基乙氧基乙基氨基甲酸酯；N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)甲氧基乙氧基乙氧基乙基氨基甲酸酯；硅烷官能化(甲基)丙烯酸酯，包括例如3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(丙烯酰氧基丙基)甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)甲基三乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)甲基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙稀基三甲氧基硅烷和3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷；聚二烷基硅氧烷，包括例如聚二甲基硅氧烷；芳基硅烷，包括例如取代和未取代的芳基硅烷；烷基硅烷，包括例如取代和未取代的烷基硅烷，包括例如甲氧基和羟基取代的烷基硅烷，以及它们的组合。
使用硅烷官能化(甲基)丙烯酸酯的表面改性二氧化硅方法是已知的，并且描述于，例如，美国专利4,491,508(Olson等人)；4,455,205(Olson等人)；4,478,876(Chung)；4,486,504(Chung)；和5,258,225(Katsamberis)中。为上述目的，将其描述以引用的方式并入本文。表面改性的二氧化硅纳米颗粒包括被硅烷表面改性剂表面改性的二氧化硅纳米颗粒，所述硅烷表面改性剂包括例如丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷、正辛基三甲氧基硅烷、异辛基三甲氧基硅烷、以及它们的组合。可用多种表面改性剂来处理二氧化硅纳米颗粒，所述表面改性剂包括例如醇、有机硅烷(包括例如烷基三氯硅烷、三烷氧基芳基硅烷、三烷氧基(烷基)硅烷、以及它们的组合)、和有机钛酸盐、以及它们的混合物。
在另一个实施例中，有机酸表面改性剂包括例如碳、硫和磷的含氧酸(如羧酸)、酸衍生的聚乙二醇(PEG)、以及这些中任何的组合。适宜的含酸磷包括膦酸(包括例如辛基膦酸、月桂基膦酸、癸基膦酸、十二烷基膦酸、十八烷基膦酸)、一聚乙二醇膦酸盐以及磷酸盐，包括月桂基磷酸盐或硬脂基磷酸盐。适宜的含硫酸包括硫酸盐和磺酸，包括十二烷基硫酸盐和月桂基磺酸盐。可以酸或盐的形式来使用任何酸。
非硅烷类表面改性剂包括丙烯酸、甲基丙烯酸、β-羧乙基丙烯酸盐、一-2-(甲基丙烯酰氧基乙基)琥珀酸盐、一(甲基丙烯酰氧基聚乙二醇)琥珀酸盐，以及一种或多种上述试剂的组合。在另一个实施例中，表面改性剂含有羧酸官能团，如CH3O(CH2CH2O)2CH2COOH(在下文中为MEEAA)、化学结构为CH3OCH2CH2OCH2COOH的2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(在下文中为MEAA)、酸或盐形式的一(聚乙二醇)琥珀酸盐、辛酸、十二烷酸、硬脂酸、丙烯酸和油酸，或它们的酸性衍生物。在另一个实施例中，表面改性的氧化铁纳米颗粒包括使用内生化合物如硬脂酰乳酸盐或肌氨酸或牛磺酸衍生物，被内生脂肪酸如硬脂酸或脂肪酸衍生物改性的那些。另一种表面改性的氧化锆纳米颗粒包括吸附在颗粒表面上的油酸和丙烯酸的组合。
有机碱表面改性剂还包括烷基胺，例如辛基胺、癸基胺、十二烷基胺、十八烷基胺和一聚乙二醇胺。其它非硅烷类表面改性剂包括丙烯酸、甲基丙烯酸、β-羧乙基丙烯酸盐、一-2-(甲基丙烯酰氧基乙基)琥珀酸盐、一(甲基丙烯酰氧基聚乙二醇)琥珀酸盐，以及一种或多种上述试剂的组合。
还可使用表面改性醇和硫醇，其包括例如脂肪族醇(如十八烷醇、十二烷醇、月桂醇和糠醇)、脂环醇(如环己醇)和芳醇(如苯酚和苄醇)、以及它们的组合。基于硫醇的化合物尤其适于对具有金表面的核芯进行改性。
以一定的方式选择表面改性的纳米颗粒，使得由它们所形成的组合物不存在任何程度的将妨碍组合物所期望特性的颗粒附聚或聚集。通常选择表面改性的纳米颗粒为疏水或亲水性的，使得根据处理溶剂或块状材料的特性，所得的混合物或共混物呈现充分自由的流动特性。
因此，根据所用处理溶剂和块状材料的性质以及所期望的所得组合特性来选择适于造成所用纳米颗粒表面改性的表面基团。例如，当处理溶剂疏水时，本领域的技术人员可从多种疏水表面基团中进行选择以获得与所述处理溶剂相容的表面改性颗粒；当处理溶剂亲水时，本领域的技术人员可从多种亲水表面基团中进行选择；并且，当所述溶剂为氢氟烃或氟烃时，本领域的技术人员可从多种相容的表面基团中进行选择；等等。块状材料的性质和所期望的最终特性也可影响表面组合物的选择。纳米颗粒可包含两个或更多个不同的表面基团(例如亲水性和疏水性基团的组合)，所述基团组合在一起以提供具有一组所期望特性的纳米颗粒。通常对表面基团进行选择以提供在统计上平均的无规表面改性颗粒。
所述表面基团存在于颗粒表面上，其含量足以向表面改性的纳米颗粒提供与块状材料相容所需的特性。在一个示例性实施例中，所述表面基团的含量足以至少在纳米颗粒实质部分的表面上形成单层，并且在另一个实施例中形成连续的单层。
有多种方法可用于对纳米颗粒的表面进行改性。例如，可将表面改性剂加入到纳米颗粒中(例如，以粉末或胶状分散体的形式)，并且所述表面改性剂能够与纳米颗粒反应。本领域的技术人员将认识到，将纳米颗粒与相容基团合在一起的多步合成序列是有可能的，并且在本发明范畴内是可预想的。例如，活性基团/连接基可与纳米颗粒反应，随后与相容基团反应。作为另外一种选择，活性基团/连接基可与相容基团反应，随后与纳米颗粒反应。其它表面改性方法描述于，例如，美国专利2,801,185(Iler)和4,522,958(Das等人)中，为上述目的，将其描述以引用的方式并入本文。
表面改性的纳米颗粒或它们的前体可以为胶状分散体形式。一些上述分散性可作为未改性的二氧化硅原料商购获得，例如，以产品名NALCO 1040、1050、1060、2326、2327和2329胶状二氧化硅得自Nalco Chemical Co.(Naperville，IL)的那些纳米尺寸的胶状二氧化硅。金属氧化物胶状分散体包括胶状氧化锆，其适宜的实例描述于美国专利5,037,579(Matchett)(其描述以引用的方式并入本文)中，以及胶状氧化钛，其实例描述于美国专利6,329,058和6,432,526(Arney等人)中，其描述同样以引用的方式并入本文。上述颗粒还是适于进一步进行上述表面改性的基质。
块状粉末相(即块状固体材料)可包含任何一种其流动性期望达到所需程度的颗粒或颗粒混合物。通常，块状相颗粒粉末具有小于200微米，但大于100nm的中值粒径。在一些情况下，块状相颗粒粉末可具有尺寸小于100nm，但比表面改性的纳米颗粒大的中值粒径。在一个实施例中，块状相颗粒粉末可具有0.5微米至200微米，优选1微米至200微米，且更优选1微米至100微米范围内的中值粒径。块状相颗粒粉末可以是无机的、有机的、或它们的任何组合。块状相粉末的实例包括聚合物；药剂；颜料；研磨剂；添加剂；陶瓷(如玻璃、晶体陶瓷、玻璃陶瓷、以及它们的组合)泡；陶瓷微球；硅酸盐(如滑石粉、粘土、绢云母)；填料，如炭黑、二氧化钛、碳酸钙、霞石(“MINEX”，Unimin Corp，New Canaan，CT)、长石和钙硅石；赋形剂，如微晶纤维素(以及其它天然或合成聚合物)、磷酸二钙、乳糖一水合物以及其它糖；剥脱剂；化妆品成分；气凝胶；食品；玻璃材料和色淀材料。
适宜的陶瓷泡和陶瓷微球示例于美国专利4,767,726(Marshall)和5,883,029(Castle)中，所述文献以引用的方式并入本文。
可商购获得的玻璃泡的实例包括由3M公司以商品名“3MTMSCOTCHLITE GLASS BUBBLES”(如K1、K15、S15、S22、K20、K25、S32、K37、S38、K46、S60/10000、S60HS、A16/500、A20/1000、A20/1000、A20/1000、A20/1000、H50/10000 EPX和H50/10000(酸洗)等级)出售的那些；由Potter Industries(Valley Forge，PA)以商品名“SPHERICEL”(如110P8和60P18等级)、“LUXSIL”和“Q-CEL”(如30、6014、6019、6028、6036、6042、6048、5019、5023和5028等级)出售的玻璃泡；由Grefco Minerals(Bala Cynwyd，PA)以商品名“DICAPERL”(如HP-820、HP-720、HP-520、HP-220、HP-120、HP-900、HP-920、CS-10-400、CS-10-200、CS-10-125、CSM-10-300和CSM-10-150等级)出售的中空玻璃微球；和由Silbrico Corp.(Hodgkins，IL)以商品名“SIL-CELL”(如SIL 35/34、SIL-32、SIL-42和SIL-43等级)出售的中空玻璃颗粒。
可商购获得的陶瓷微球的实例包括由SphereOne，Inc.以商品名“EXTENDOSPHERES”(如SG、CG、TG、SF-10、SF-12、SF-14、SLG、SL-90、SL-150和XOL-200等级)出售的陶瓷中空微球；和由3M公司以商品名“3MTM Ceramic Microspheres”(如G-200、G-400、G-600、G-800、G-850、W-210、W-410和W-610等级)出售的陶瓷微球。
表面改性的纳米颗粒以有效量存在于本发明所用的块状固体材料(其可包括一种或多种块状材料的混合物)中，通过降低或最大程度地降低所述块状材料的聚集度、附聚度或絮凝度，来增强所述块状材料的流动性或可浸性。可有效实现此目的的表面改性的纳米颗粒的量将尤其取决于块状材料的组成、所选的纳米颗粒、其它辅助剂或赋形剂的存在与否、以及待用块状材料应用的具体需要和要求。例如，纳米颗粒表面的性质、颗粒的形态以及粒度，可分别影响所期望的组合物特性，并且影响纳米颗粒的选择以及所用纳米颗粒的量或浓度。含量按所述混合组合物的重量计低至0.001％的纳米颗粒可获得流动性方面的改善。通常，所述纳米颗粒的含量小于或等于10％重量；在一些实施例中小于或等于5％重量；小于或等于1％重量；或小于0.1％重量。在一些实施例中，表面改性的纳米颗粒的量按所述组合物的重量计为0.001％至20％；0.001％至10％；0.001％至1％；0.001％至0.01％；或0.01％至1％。在许多应用中，所选纳米颗粒优选为基本球形的。对药物应用而言，所选纳米颗粒的毒性和生物相容性是尤其相关且重要的。应当理解，上述组分组合物的选择和最优化，是在本领域技术人员技能范围内的，所述技术人员熟知给定用途或应用的组合物所需的物理性质。
在一个示例性实施例中，所述表面改性的纳米颗粒可彼此非不可逆缔合。术语“缔合”或“结合”包括例如共价键合、氢键键合、静电吸引、伦敦力、以及疏水交互作用。
本发明的一个应用涉及增强药剂组合物混合和/或递送的用途。药剂包括抗过敏性制剂、止痛药、支气管扩张剂、抗组胺剂、治疗用蛋白和肽、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、抗炎制剂、利尿剂、激素或磺酰胺，例如血管收缩胺、酶、生物碱或类固醇、以及这些中任何一种或多种的组合。广为人知的类别包括β-激动剂、支气管扩张剂、抗胆碱能剂、抗白三烯、媒介物释放抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。具体的示例性药剂包括以下这些：异丙去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、高血糖素、肾上腺色素、胰蛋白酶、肾上腺素、麻黄碱、那可丁、可待因、阿托品、肝素、吗啡、二氢吗啡酮、双氢吗啡、麦角胺、东莨菪碱、美沙吡林、氰钴胺、特布他林、哌喘啶、沙丁胺醇、喘息定、非诺特罗、氧托溴铵、瑞普特罗、布德松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、丙酸氟替卡松、沙美特罗、丙卡特罗、异丙托铵、曲安奈德、替泼尼旦、糠酸莫米松、秋水仙碱、吡布特罗、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、奥西那林、芬太尼、二乙酰吗啡和硫氮卓酮。其它为抗生素，如新霉素、先锋霉素、链霉素、青霉素、普鲁卡因青霉素、四环素、金霉素和土霉素；促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素，如可的松、氢化可的松、乙酸氢化可的松和泼尼松龙；抗过敏性化合物，如色甘酸钠、奈多罗米蛋白和肽分子，如胰岛素、喷他脒、降钙素、阿米洛利、干扰素、LHRH类似物、IDNA酶、肝素，以及其它物质。
如果适用于具体的应用，所述药剂可用作本领域已知的游离碱或一种或多种盐。游离碱或盐的选择受给定制剂中药剂的生物效应以及化学和物理稳定性(例如，其溶剂化的趋势、多态性、脆性等)的影响。其中，本发明药剂的盐是以下这些：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴化物、甲酯硝酸盐、甲酯硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐和三乙基碘化物。
还可使用药剂的阳离子盐。适宜的阳离子盐包括本领域已知可药用的碱金属如钠和钾，以及铵盐和胺盐如甘氨酸、乙二胺、胆碱、二乙醇胺、三乙醇胺、十八烷基胺、二乙胺、三乙胺、1-氨基-2-丙醇胺-2-(羟甲基)丙-1，3-二醇和1-(3，4-二羟基苯基)-2异丙基氨基乙醇。
对药用目的而言，药剂粉末的粒度在直径上通常不大于100微米。在其它实施例中，所述粒度在直径上小于25微米。对药用目的而言，细分固体粉末的粒度在直径上适宜小于25微米，并且在其它实施例中，在直径上适宜小于10微米，并且在其它实施例中适宜小于5微米。
药用制剂通常由一种或多种药剂与一种或多种赋形剂的共混物构成，在最终产品制成前，所述赋形剂用作中间体材料(分离出来或处于中间过程中)。适宜的赋形剂列于“Handbook of PharmaceuticalExcipients”(Rowe等人，APhA Publications，2003)，并且可由微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖一水合物、甘露糖、梨糖醇、碳酸钙、淀粉和硬脂酸镁或硬脂酸锌示例。在这些赋形剂/药剂共混物的制备中，所述表面改性的纳米颗粒可具有许多潜在的有益效果，包括减少混合时间，降低处理期间的磨损，和改善共混物的均匀性。
在另一种应用中，药用吸入粉末制剂由药剂、任选的赋形剂和表面改性的纳米颗粒构成。期望药剂颗粒在尺寸上小于10微米，以使它们能够被吸入到患者的肺中。任选的赋形剂可由糖如乳糖一水合物构成，并且可具有显著大于10微米的粒度。以一定的方式安排表面改性的纳米颗粒，以使它们被安置在药剂和/或任选赋形剂颗粒的表面上。在一个实施方案中，所述表面改性的纳米颗粒主要含于赋形剂大颗粒的表面上，以致当患者吸入所述制剂时，可吸入的药剂颗粒大部分沉积在患者的肺中，而赋形剂大颗粒和位于赋形剂大颗粒表面上的纳米颗粒则富集于患者的口腔和咽喉中。如此，最大程度地降低了到达患者肺部的纳米颗粒量。
在另一个实施方案中，干粉吸入器可在给料前将粉末储存于储存设备中。这种储存设备可包括贮存器、胶囊、泡罩或凹带。在一个示例性实施例中，用于制剂中的药物粉末为微粉化的晶体粉末，但还可以是由例如喷雾干燥方法产生的无定形粉末。另外，所述药物包含于颗粒中，所述颗粒是药物和一些赋形剂的基质。DPI可以是多剂量设备或可以是单剂量设备。
本发明的另一个实施例是降低干粉吸入器药物递送流量灵敏度的方法。自DPI的递送通常高度取决于通过吸入器的流量。当本发明的粉末制剂用于干粉吸入器(尤其是被动式干粉吸入器)中时，自DPI的药物递送流量灵敏度被降低。在一个示例性实施例中，所述DPI可用于向无法获得高呼吸流量的患者(即气喘患者、老年患者和幼儿)进行递送。
在另一个实施例中，药用粉末制剂可用于鼻腔药物递送。
将发现，本发明的组合物在用于其中粉末材料的流动特性期望得到增加或改善的任何应用中。本发明组合物和方法的一些具体应用(包括不在药物应用范围之内的那些)包括：
(a)在其中需要精确测量和/或均匀性增加的粉末称量、计量和混合应用中；
(b)在其中粉末“振实密度”期望得到增加(单位质量的体积减少)的任何应用中，包括辅助运输或储存粉末形式的块状材料；
(c)在固体喷墨或印刷油墨以及色粉的制备中；
(d)在油漆颜料的制备、处理和混合中；
(e)增加电池阳极中的石墨密度；
(f)降低混合或共混粉末所需的能量；
(g)制备被动式干粉吸入器，其中所述吸入器依赖于患者的吸气空气流，来将粉末雾化和/或解聚集；
(h)制备具有一种或多种药用活性物质的干粉吸入器(DPI)设备。DPI设备包含接口管和粉末密封体系。包含块状固体材料(其包含一种或多种药用活性成分)和纳米颗粒的本发明组合物可被至于粉末密封体系中；
(i)填充到胶囊中或形成片剂的药物组合物的精确性和/或均匀性；和
(j)制备用于速溶片剂中的高振实密度粉末，如美国专利6,051,252(Liebowitz等人)中所描述的，所述文献以引用的方式并入本文。
通常通过使用任何适宜的常规混合或共混方法，混合块状粉末材料和表面改性的纳米颗粒，来制备本发明的组合物。在一个实施方案中，如下文实施例中所示，将表面改性的纳米颗粒制备成有机溶剂中的分散体，并且将块状粉末材料加入到所述分散体中。可使用的典型溶剂包括例如甲苯、异丙醇、庚烷、己烷和辛烷。
在公开内容的另一个实施例中，将表面改性的纳米颗粒和块状粉末材料共混成粉末，如干混。
提供下面的实施例，以有助于理解本发明，并且不构成对本发明范畴的限制。除非另外指明，所有的份数和百分比均按重量计。
实施例
除非另外指明，所有的试剂和溶剂均得自或可得自AldrichChemical Co.(Milwaukee，WI)。
使用美国专利6,586,483中所描述的方法，用异辛基三甲氧基硅烷(‘异辛基’)、甲基三甲氧基硅烷(‘甲基’)或十八烷基三甲氧基硅烷(‘十八烷基’)基团进行改性，制备表面改性的二氧化硅纳米颗粒。为上述目的，将所述文献以引用的方式并入本文。使用NALCO 2326胶状二氧化硅作为5nm尺寸颗粒的核芯，而使用NALCO 2327作为20nm尺寸颗粒的核芯。
实施例1至9和比较实施例1至3
将干燥的粉末(实施例1至9中各为500g)与纳米颗粒的甲苯悬浮液混合以提供混合物，其中纳米颗粒的干重百分比为0.01、0.1、0.5或1.0。将甲苯中1％重量的表面改性的纳米颗粒分散体的测量等分试样与额外的甲苯混合，以制得500g包含足量表面改性的纳米颗粒的分散体，来与每种粉末制备各种所期望的混合物。使用SilversonL4R型(Silverson Machines，Inc.，East Longmeadow，MA)匀化器，将每种混合物充分混合30分钟。然后在强迫通风的烘箱中，于150℃下将每种混合物干燥过夜。每种组合物的组成示于表1中。在每个比较实施例中，表面改性的纳米颗粒不与粉末混合；所述粉末与甲苯混合，并且如上所述进行混合和干燥。在表1的每个比较实施例中，“---”表示“没有”，即无表面改性的纳米颗粒与所述粉末混合。在实施例10中，将硫酸沙丁胺醇粉末加入到异丙醇中以制得1％重量的分散体。将此分散体与异丙醇中1％重量的表面改性的纳米颗粒分散体混合。将所述混合物喷雾干燥以获得干燥的粉末。
表1.实施例1至10和比较实施例1至3
  实施例   纳米颗粒尺寸   表面改性   纳米颗粒的重量百分比   粉末
  1   5nm   异辛基   1％   乳糖
  比较实施例1   ---   ---   ---   乳糖
  2   5nm   异辛基   1％   5微米CaCO3
  比较实施例2   ---   ---   ---   5微米CaCO3
  3   5nm   异辛基   1％   10微米CaCO3
  比较实施例3   ---   ---   ---   10微米CaCO3
  4   5nm   异辛基   0.5％   10微米CaCO3
  5   5nm   异辛基   0.1％   10微米CaCO3
  6   5nm   异辛基   0.01％   10微米CaCO3
  7   5nm   十八烷基   1％   10微米CaCO3
  8   20nm   异辛基   1％   10微米CaCO3
  9   20nm   十八烷基   1％   10微米CaCO3
  10   5nm   异辛基   1％   硫酸沙丁胺醇
采用ASTM D6393-99中所述的标准测试方法(“Standard TestMethod for Bulk Solids Characterization by Carr Indices”)，使用PT-N型粉体特性测定器(可得自Hosokawa Micron Powder Systems，Summit，NJ)，来表征所述粉末混合物。由Carr在“ChemicalEngineering”第72卷第163至168页(1965)中所述的方法，导出Carr指数。所述数据示于表2和3中。休止角、落角、刮刀角和差角均以度为单位记录。堆积体积密度以克每立方厘米为单位记录。可压缩性、粘结性和可分散性均以百分比来记录。在表2中，“CE”是指比较实施例。
表2.实施例11至13和比较实施例4至6
  实施例   11   CE 4   12   CE 5   13   CE 6
  得自实施例的粉末   1   CE 1   2   CE 2   3   CE 3
  休止角(指数)   32.9(21)   47.3(12)   32.1(21)   43.6(16)   23.2(25)   55.6(9.5)
  落角(指数)   14.1(24)   27.4(18)   15.4(24)   42.2(12)   13(24)   42.7(12)
  差角(指数)   18.8(17.5)   19.9(18)   16.7(16)   1.2(3)   10.2(10)   12.9(12)
  松散堆积体积密度   0.768   0.542   0.636   0.265   0.855   0.291
  紧密堆积体积密度   1.018   0.949   1.123   0.789   1.199   0.797
  可压缩性(指数)   24.5(15)   42.8(2)   43.3(2)   66.4(0)   28.6(12)   63.4(0)
  粘结性(指数)   40.8(7)   21.6(12)   19.6(12)   99.5(0)   18.8(12)   89.1(0)
  刮刀角(指数)   63(12)   64.1(12)   70.1(12)   89.6(5)   58.1(16)   69.7(12)
  可分散性(指数)   47.1(24)   23.7(16)   63.2(25)   0.90(3)   68.7(25)   7.7(8)
  流动性指数   55   38   47   0.21   65   21.5
  可浸性指数   88   66.5   83   18   84   32
  总指数   143   104.5   130   39   149   53.5
表3.实施例14至19
  实施例   14   15   16   17   18   19
  得自实施例的粉末 4 5 6 7 8 9
  休止角(指数)   24.9(25)   30.5(22)   45.1(15)   35.7(19.5)   31.7(21)   51.8(12)
  落角(指数)   15.4(24)   18.4(24)   30.6(17.5)   15.2(24)   18.4(24)   39.8(15)
  差角(指数)   9.5(10)   10.2(10)   14.5(15)   20.5(18)   13.3(12)   12(12)
  松散堆积体积密度   0.822   0.694   0.442   0.706   0.801   0.408
  紧密堆积体积密度   1.187   1.166   0.965   1.149   1.237   0.857
  可压缩性(指数)   30.7(10)   40.4(2)   54.1(0)   38.5(2)   35.2(7)   52.3(0)
  粘结性(指数)   16.8(12)   21.4(12)   71.8(2)   17.0(12)   22.9(0)   64.7(2)
  刮刀角(指数)   60.2(15)   71.2(12)   13.7(7)   69.8(12)   70.9(12)   27.7(7)
  可分散性(指数)   75.9(25)   56.0(25)   13.7(12)   19.3(14.5)   70.9(25)   27.7(17.5)
  流动性指数   62   50   24   45.5   40   21
  可浸性指数   84   80   47   74.5   77   44.5
  总指数   146   130   71   120   117   65.5
实施例20和比较实施例7
在实施例20中，将实施例10中的硫酸沙丁胺醇和表面改性的纳米颗粒的混合物放置于TURBUHALER干粉吸入器设备(“DPI”设备，由Astra Pharmaceuticals，London，United Kingdom制造)的贮存器中。在比较实施例7中，向将另一个TURBUHALER干粉吸入器设备的贮存器中充入硫酸沙丁胺醇粉末。然后，采用与USP喉(美国药典，USP 24<601>“Aerosols，Metered Dose Inhalers，and DryPowder Inhalers”，图4)连结的160型Marple Miller撞击器(“MMI”)以及每分钟60升的体积流速，来评价来自干粉吸入器设备的每种干燥粉末的递送特性。将适宜的耦合器固定到USP进气孔口上，以在DPI设备和进气孔口之间提供气密封。对所有的测试而言，将MMI的物架杯涂布表面活性剂以防止颗粒弹起和再飞散。对每一个测试而言，每十五秒钟一次，从DPI激发出5次给料，每次激发时，将DPI保持固定五秒钟。最后一次激发后，将DPI保持固定五秒钟，然后移除。然后在关闭真空源之前，使其再保持运行15秒。
通过用定量的适宜溶剂洗涤组件，并且使所洗物质经HPLC分析来测定硫酸沙丁胺醇的浓度，以确定收集在MMI测试装置每个部件中的药物量。对HPLC分析返回的数据进行分析，已确定每次递送给料所收集的药物平均量。然后将所得量值规一成测试组件每个单独部件中所收集的递送给料的份数。
使用单独部件的值，对每个设备计算喉沉积量、可吸入量以及可吸入份数。喉沉积定义为沉淀在USP喉中的所有递送给料的百分数。可吸入量定义为所测空气动力学直径小于4.7微米可吸入界值的所有递送给料的百分数。可吸入份数定义为到达喉入口处并且小于吸入界值的递送给料的百分数。当使用MMI时，可吸入量聚集在杯2、3、4中以及过滤器上。聚集在喉与杯0和1中的量被认为是不可吸入的。
在实施例20中，所述设备每次激发可递送199微克粉末，并且已测定，54％的硫酸沙丁胺醇颗粒具有小于4.7微米的空气动力学直径。在比较实施例7中，所述设备每次激发可递送68微克粉末，并且已测定，50％的硫酸沙丁胺醇颗粒具有小于4.7微米的空气动力学直径。
实施例21至23
通过将表面改性的纳米颗粒(1.0g)加入到200mL容量瓶中，并且用庚烷填充剩余的体积，来制备浓度为0.005g/mL的表面改性的纳米颗粒(尺寸为5nm，被异辛基/甲基表面改性)储备分散体。将搅拌棒放入到容量瓶中，并且在搅拌台上搅拌所述混合物，直至根据视觉外观，纳米颗粒已被完全分散。将药物粉末(分别为5.0g沙丁胺醇碱、氟尼缩松半水合物和保泰松乙酸酯)和纳米颗粒储备分散体(10mL)加入到圆底烧瓶(1.0L)中。然后将庚烷加入到烧瓶中，以使总体积达到约200mL。用橡皮塞将烧瓶密封，并且通过超声波降解和手动旋动约3至5分钟，使所述混合物解聚集，直至不在看到有聚集的物质粘在烧瓶壁上。然后，将烧瓶放置在旋转蒸发器上，以除去溶剂。将旋转蒸发器的标称温度设置为50℃，并在真空下运转。除去所有溶剂后，剩余的粉末在烧瓶壁上结块。然后使烧瓶在45℃的真空烘箱中放置约1小时，以进一步除去任何残留的溶剂。使用刚毛刷，将结块的粉末从烧瓶壁上取下，随后使粉末受迫通过400目筛网，以使聚集的物质破碎。然后收集筛过的物质，并放置到容器中以待稍后使用。改性的药物粉末组合物具有1.0％的表面改性的纳米颗粒标称浓度。
使用与3306型撞击器入口(TSI Inc.，Shoreview，MN)连接的3321型空气动力学粒度光度计TM(APS，TSI Inc.，Shoreview，MN)，来评测改性沙丁胺醇碱粉末自Aerolizer
Figure 2006800303578_0
DPI设备的递送。所述3306撞击器使用USP入口，并且在28.31pm的空气流速度下运转。所述USP入口被环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物表面活性剂(Pluronic
Figure 2006800303578_1
L-10，可得自BASF Co.，Florham Park，NJ)薄层涂布，以最大程度地减少颗粒弹起。
使用可商购获得的Aerolizer
Figure 2006800303578_2
DPI设备(Foradil
Figure 2006800303578_3
Aerolizer
Figure 2006800303578_4
产品，可得自Schering Plough Co.)，自Shionogi Quali-V(羟丙甲纤维素，还被称为羟丙基甲基纤维素)胶囊(Shionogi Qualicaps，Madrid，Spain)中递送粉末。使包含空胶囊的Aerolizer
Figure 2006800303578_6
DPI设备与USP入口连接，并且根据制造商校正指导，将3306型撞击器入口上的APS气溶胶压降调节至0.3英寸水柱。然后将Aerolizer
Figure 2006800303578_7
DPI设备从耦合器上取下，但是使耦合器保持与USP入口相连。当AerolizerDPI设备不存在时，使耦合器的开口(插入Aerolizer
Figure 2006800303578_9
的地方)部分节流，以保持0.3英寸水柱的APS气溶胶压降。
将APS采样时间设置为10秒。将约5mg粉末装入到胶囊中，并放置到Aerolizer
Figure 2006800303578_10
DPI设备中。在即将测试之前，使用Aerolizer
Figure 2006800303578_11
DPI设备中的穿孔机械设备，将胶囊刺破。然后在设备未连接的情况下，开始进行APS采样。在采样五秒钟后，除去耦合器节流器，并且立即将带有已充填胶囊的Aerolizer
Figure 2006800303578_12
DPI设备插入到耦合器开口后，以从DPI来递送药物。APS自样本中所测定的粉末总浓度示于表4中。根据APS测量，确定空气动力学直径小于约4.7微米的粉末浓度，并且这代表了可能到达患者肺深处的颗粒。对每种粉末类型而言，下文的结果是三次测量的平均。显示了包含1.0％表面改性的纳米颗粒的改性药物粉末组合物以及含有未改性药物粉末的比较实施例(‘CE’)的结果。
表4.实施例21至23和比较实施例8至10
  实施例   药物   纳米颗粒的重量百分比   ＜4.7μm的颗粒浓度(mg/m3)
  21   沙丁胺醇碱   1％   0.756
  CE8   沙丁胺醇碱   ---   0.553
  22   氟尼缩松半水合物   1％   0.503
  CE9   氟尼缩松半水合物   ---   0.348
  23   保泰松乙酸酯   1％   0.456
  CE10   保泰松乙酸酯   ---   0.327
实施例24-26和比较实施例CE11
将表面改性的纳米颗粒加入到玻璃泡(以商品名“S60HS GlassBubbles”得自3M Company)中，以获得表5中所列的重量百分比。比较实施例CE11仅使用玻璃泡(以商品名“S60HS Glass Bubbles”得自3M Company)。实施例24-26和比较实施例CE11的所得物理特性列于表6中。
表5.实施例24-26和比较实施例CE11
  实施例   纳米颗粒尺寸   表面改性   纳米颗粒的重量百分比   粉末
  CE11   ---   ---   ---   泡
  24   5nm   异辛基   0.5％   泡
  25   5nm   异辛基   0.2％   泡
  26   5nm   异辛基   0.1％   泡
表6.实施例24-26和比较实施例CE11
  实施例   CE11   24   25   26
  休止角(指数)   55.1(10)   37.6(18)   36.4(19.5)   49.1(12)
  落角(指数)   51.5(8)   33.7(16)   27.6(18)   47.4(12)
  差角(指数)   3.6(3)   3.9(3)   8.8(9.5)   1.7(3)
  松散堆积体积密度   0.069   0.247   0.195   0.171
  紧密堆积体积密度   0.210   0.331   0.327   0.314
  可压缩性(指数)   65.7(0)   25.4(15)   40.4(2)   45.5(0)
  粘结性(指数)   50.0(7)   4.6(15)   4.5(15)   4.3(15)
  刮刀角(指数)   50.3(16)   56.4(18)   50.1(16)   52.8(16)
  可分散性(指数)   23.3(16)   72.2(25)   72.1(25)   70.4(25)
  流动性指数   33   66   52.5   43
  可浸性指数   37   69   73.5   57
  总指数   70   135   126   100
实施例27和28以及比较实施例CE12
将表面改性的纳米颗粒加入到陶瓷微球(以商品名“3MTM CeramicMicrospheres W-410”得自3M Company)中，以获得表7中所列的重量百分比。比较实施例CE12仅使用陶瓷微球(以商品名“3MTMCeramic Microspheres W-410”得自3M Company)。实施例27和28以及比较实施例CE12的所得物理特性列于表8中。
表7.实施例27和28以及比较实施例CE12
  实施例   纳米颗粒尺寸   表面改性   纳米颗粒的重量百分比   粉末
  CE12   ---   ---   ---   陶瓷微球
  27   5nm   异辛基   2.0％   陶瓷微球
  28   5nm   异辛基   0.4％   陶瓷微球
表8.实施例27和28以及比较实施例CE12
  实施例   CE12   27   28
  休止角(指数)   50.5(12)   48.5(12)   48.3(12)
  落角(指数)   36.8(16)   36.0(16)   39.2(16)
  差角(指数)   13.7(14.5)   12.5(12)   9.1(9.5)
  松散堆积体积密度   0.458   0.555   0.516
  紧密堆积体积密度   1.035   1.097   1.097
  可压缩性(指数)   55.7(0)   49.4(0)   53.0(0)
  粘结性(指数)   59.9(2)   12.2(12)   43.8(7)
  刮刀角(指数)   55.2(16)   60(15)   57.3(16)
  可分散性(指数)   27.9(17.5)   43.8(24)   26(16)
  流动性指数   30   39   35
  可浸性指数   56   67   53.5
  总指数   86   106   88.5
在不脱离本发明的范围和精神的条件下，本发明的各种修改和更改对本领域那些技术人员来说是显而易见的，并且应当理解，本发明并不限于上文所述的示例性实施例。

Claims (20)

1.一种组合物，所述组合物包含至少一种基本上为粉末形式的块状固体材料和非聚集的表面改性的纳米颗粒，其中相对于基本上不含表面改性的纳米颗粒的所述块状固体材料，所述表面改性的纳米颗粒在所述组合物中的含量至少足以改善所述块状固体材料的流动性或可浸性，其中表面改性的纳米颗粒的量按所述组合物的重量计为0.001％至20％，其中所述块状固体材料包含一种或多种药用活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性的纳米颗粒基本上与所述块状固体材料的表面缔合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粉末包含成型颗粒。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述块状固体材料包含中值粒径小于200微米的颗粒。
5.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述纳米颗粒的平均粒度小于100nm。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可浸性被改善了至少5％。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性的纳米颗粒包含核芯，并且所述核芯包含选自由下列物质组成的组的无机材料：二氧化硅、磷酸钙、氧化铁、氧化锌、氧化锆和氧化铝化合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面改性的纳米颗粒包含核芯，并且所述核芯包含有机材料。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述表面改性的纳米颗粒包括表面改性的有机纳米颗粒。
10.一种组合物，所述组合物包含至少一种基本上为粉末形式的块状固体材料与非聚集的表面改性的纳米颗粒的混合物，其中所述表面改性的纳米颗粒在所述混合物中的含量至少足以为所述组合物赋予充分自由的流动性，其中表面改性的纳米颗粒的量按所述组合物的总重量计为0.001％至20％，其中所述块状固体材料包含一种或多种药用活性成分。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述块状固体材料还包含选自下列的物质：聚合物、玻璃、陶瓷泡、陶瓷微球和两种以上前述物质的组合。
12.一种制备可流动粉末组合物的方法，所述方法包括在液体中混合块状固体材料和非聚集的表面改性的纳米颗粒，然后除去所述液体，其中所述块状固体材料包含一种或多种药用活性成分。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述块状固体材料基本上不溶于所述液体中。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述表面改性的纳米颗粒可分散于所述液体中。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述液体可通过喷雾干燥、旋转蒸发、整体蒸发或冷冻干燥来除去。
16.一种通过施用治疗剂量的干粉组合物将药剂递送至哺乳动物的肺部的方法，所述干粉组合物包含药用活性成分和非聚集的表面改性的纳米颗粒。
17.根据权利要求16所述的方法，其中通过使用干粉吸入器来实现所述药剂的施用。
18.一种干粉吸入设备，所述设备包括口腔件、粉末密封体系和粉末组合物，所述粉末组合物包含至少一种为粉末的块状固体材料与非聚集的表面改性的纳米颗粒的混合物，其中所述块状固体材料包含至少一种药用活性成分。
19.根据权利要求18所述的干粉吸入设备，其中所述药用活性成分选自由下列物质组成的组：支气管扩张剂和抗炎制剂。
20.根据权利要求18所述的干粉吸入设备，其中所述药用活性成分选自类固醇和β-激动剂。
CN2006800303578A 2005-08-05 2006-08-04 显示具有改善的流动性的组合物 Expired - Fee Related CN101243130B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70582105P 2005-08-05 2005-08-05
US60/705,821 2005-08-05
PCT/US2006/030278 WO2007019229A1 (en) 2005-08-05 2006-08-04 Compositions exhibiting improved flowability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101243130A CN101243130A (zh) 2008-08-13
CN101243130B true CN101243130B (zh) 2011-12-07

Family

ID=37311861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800303578A Expired - Fee Related CN101243130B (zh) 2005-08-05 2006-08-04 显示具有改善的流动性的组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8062670B2 (zh)
EP (1) EP1917301B1 (zh)
JP (2) JP5694643B2 (zh)
CN (1) CN101243130B (zh)
AU (1) AU2006278571B2 (zh)
CA (1) CA2617909C (zh)
WO (1) WO2007019229A1 (zh)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
JP4681231B2 (ja) 2002-03-20 2011-05-11 マンカインド コーポレイション 吸入装置
WO2004073729A1 (ja) * 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
US7278982B2 (en) 2003-03-27 2007-10-09 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
EP1785145A4 (en) * 2004-08-10 2008-08-13 Translational Res Ltd TRANSNASAL COMPOSITION WITH IMMEDIATE EFFECT AND HIGH RESORBIBILITY
WO2006023849A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
CA2621806C (en) 2005-09-14 2016-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
WO2007098500A2 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US20080071141A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Abhisuek Gattani Method and apparatus for measuring attributes of an anatomical feature during a medical procedure
US8236277B2 (en) * 2006-12-21 2012-08-07 3M Innovative Properties Company Process for producing nanoparticles
ES2652415T3 (es) * 2006-12-26 2018-02-02 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Preparación para aplicación transnasal
CN101113078B (zh) * 2007-07-10 2011-02-02 程道远 新型玻璃防霉隔离粉
JP2011507793A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ナノ粒子の製造方法
DE102008020701A1 (de) * 2008-04-24 2009-10-29 Bayer Technology Services Gmbh Formulierung mit reduzierter Hygroskopizität
US8404876B2 (en) * 2008-05-08 2013-03-26 3M Innovative Properties Company Process for producing nanoparticles
WO2009142852A2 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 3M Innovative Properties Company Process for manufacturing flowable powder drug compositions
AU2009257311B2 (en) 2008-06-13 2014-12-04 Mannkind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
MX2010014240A (es) 2008-06-20 2011-03-25 Mankind Corp Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion.
US9956170B2 (en) 2008-06-26 2018-05-01 3M Innovative Properties Company Dry powder pharmaceutical compositions for pulmonary administration, and methods of manufacturing thereof
US9861580B2 (en) * 2008-07-02 2018-01-09 3M Innovative Properties Company Method of making a dry powder pharmaceutical composition
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US20100116172A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-13 3M Innovative Properties Company Method for making a dispersion
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CN102272277A (zh) 2008-12-30 2011-12-07 3M创新有限公司 润滑剂组合物及形成方法
WO2010077583A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 3M Innovative Properties Company Composite particles and method of forming
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010131486A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
CN104721825B (zh) 2009-06-12 2019-04-12 曼金德公司 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒
US20100323067A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Hershey Foods Corporation Temperature resistant chocolate composition and method
US20120100373A1 (en) 2009-06-26 2012-04-26 Shinbach Madeline P Method of milling particles with nanoparticles and milled free-flowing powder
GB2472327B (en) 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
JP6234678B2 (ja) * 2009-11-20 2017-11-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 表面改質ナノ粒子を含む無機顔料組成物及び製造方法
JP5690352B2 (ja) 2009-11-20 2015-03-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 表面修飾ナノ粒子が共有結合した導電性粒子を含む組成物及びその製造方法
WO2011068742A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 3M Innovative Properties Company Method of inhibiting water adsorption of powder by addition of hydrophobic nanoparticles
BR112012013350A2 (pt) 2009-12-03 2017-12-12 3M Innovative Properties Co método de deposição eletrostática de partículas, grãos abrasivos e artigos
JP6385673B2 (ja) 2010-06-21 2018-09-05 マンカインド コーポレイション 乾燥粉末薬物送達システム
US8951541B2 (en) 2010-10-04 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Method of modifying dissolution rate of particles by addition of hydrophobic nanoparticles
JP6033233B2 (ja) * 2010-12-17 2016-11-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マルチサイズ粒子を有する転写物品及び方法
RU2569776C2 (ru) 2011-04-01 2015-11-27 Маннкайнд Корпорейшн Блистерная упаковка для фармацевтических картриджей
CN102810377A (zh) * 2011-05-31 2012-12-05 深圳出入境检验检疫局食品检验检疫技术中心 一种复合型磁性纳米的制备方法及在小分子提取及富集中的应用
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
WO2013153146A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
EP2872205B1 (en) 2012-07-12 2017-02-08 MannKind Corporation Dry powder drug delivery systems
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
SG11201507564PA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Mannkind Corp Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
MX2020009878A (es) 2013-07-18 2022-07-27 Mannkind Corp Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos.
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015044782A2 (en) * 2013-09-24 2015-04-02 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal dhe for the treatment of headache
CN104644618A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 上海医药工业研究院 一种干粉吸入剂及其制备方法
WO2015095372A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 3M Innovative Properties Company Nanoparticle powder composition and method of making the same
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
JP6546386B2 (ja) * 2014-10-15 2019-07-17 株式会社アドマテックス 無機フィラー及びその製造方法、樹脂組成物、及び成形品
WO2016064405A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 3M Innovative Properties Company Composition of an insulating pvc substrate with nanoparticle treated filler
US10894903B2 (en) 2016-06-16 2021-01-19 3M Innovative Properties Company Nanoparticle filled barrier adhesive compositions
TWI617533B (zh) 2016-12-09 2018-03-11 財團法人工業技術研究院 表面改質陶瓷粉體及其應用
US20180362834A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 TenEx Technologies, LLC Compositions And Methods For Treating Subterranean Formations
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
JPWO2019156099A1 (ja) * 2018-02-06 2021-03-04 日清フーズ株式会社 馬鈴薯澱粉及び馬鈴薯澱粉組成物
WO2019180621A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 3M Innovative Properties Company Charge-modified particles and methods of making the same
WO2019180619A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 3M Innovative Properties Company Modified aluminum nitride particles and methods of making the same
EP3893877A4 (en) 2018-12-11 2022-09-14 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS, DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF HEADACHE
EP3785825A1 (en) 2019-08-30 2021-03-03 3M Innovative Properties Company Powder blend for use in additive manufacturing
CN111358773B (zh) * 2020-04-10 2021-03-30 广州南鑫药业有限公司 一种帕拉米韦干粉吸入剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371946A (zh) * 2001-02-27 2002-10-02 盖国胜 一种微米颗粒表面纳米化改性方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2801185A (en) 1952-05-16 1957-07-30 Du Pont Silica hydrosol powder
US4478876A (en) 1980-12-18 1984-10-23 General Electric Company Process of coating a substrate with an abrasion resistant ultraviolet curable composition
US4491508A (en) 1981-06-01 1985-01-01 General Electric Company Method of preparing curable coating composition from alcohol, colloidal silica, silylacrylate and multiacrylate monomer
US4455205A (en) 1981-06-01 1984-06-19 General Electric Company UV Curable polysiloxane from colloidal silica, methacryloyl silane, diacrylate, resorcinol monobenzoate and photoinitiator
US4486504A (en) 1982-03-19 1984-12-04 General Electric Company Solventless, ultraviolet radiation-curable silicone coating compositions
US4522958A (en) 1983-09-06 1985-06-11 Ppg Industries, Inc. High-solids coating composition for improved rheology control containing chemically modified inorganic microparticles
US4767726A (en) 1987-01-12 1988-08-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Glass microbubbles
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5037579A (en) 1990-02-12 1991-08-06 Nalco Chemical Company Hydrothermal process for producing zirconia sol
US5258225A (en) 1990-02-16 1993-11-02 General Electric Company Acrylic coated thermoplastic substrate
KR970702827A (ko) 1994-04-25 1997-06-10 워렌 리차드 보비 용융 미립자를 포함하는 조성물 및 그 제조방법(compositions comprising fused particulates and methods of making them)
DE19616781A1 (de) 1996-04-26 1997-11-06 Degussa Silanisierte Kieselsäure
ATE234103T1 (de) 1997-12-22 2003-03-15 Schering Corp Feste, oral verabreichbare ribavirin dosisformen und verfahren zu deren herstellung
US6329058B1 (en) 1998-07-30 2001-12-11 3M Innovative Properties Company Nanosize metal oxide particles for producing transparent metal oxide colloids and ceramers
GB9822523D0 (en) * 1998-10-15 1998-12-09 Courtaulds Coatings Holdings Powder coating compositions
GB9827145D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6585957B1 (en) * 2000-01-25 2003-07-01 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US7758888B2 (en) * 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
EP1337241B1 (en) * 2000-11-30 2008-01-02 Vectura Limited Method of preparing microparticles for use in pharmaceutical compositions for inhalation
US6586483B2 (en) 2001-01-08 2003-07-01 3M Innovative Properties Company Foam including surface-modified nanoparticles
JP2005508939A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 即時放出および徐放特性を組み合わせて有する組成物
WO2004081222A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Sol-Gel Technologies Ltd. Agent-encapsulating micro- and nanoparticles, methods for preparation of same and products containing same
US7459146B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371946A (zh) * 2001-02-27 2002-10-02 盖国胜 一种微米颗粒表面纳米化改性方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1917301A1 (en) 2008-05-07
US20080286362A1 (en) 2008-11-20
AU2006278571A1 (en) 2007-02-15
CA2617909C (en) 2014-02-04
CA2617909A1 (en) 2007-02-15
US8062670B2 (en) 2011-11-22
CN101243130A (zh) 2008-08-13
JP2009503104A (ja) 2009-01-29
JP2013100352A (ja) 2013-05-23
WO2007019229A1 (en) 2007-02-15
AU2006278571B2 (en) 2011-11-24
JP5694643B2 (ja) 2015-04-01
EP1917301B1 (en) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101243130B (zh) 显示具有改善的流动性的组合物
JP3011770B2 (ja) 吸入適用のための製剤
CN1913873B (zh) 包含装在防水容器中的tiotropium的医学产品
KR100567645B1 (ko) 분산성미분을처리하는방법및시스템
AU706986B2 (en) Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP0806938B1 (en) Powder for use in dry powder inhalers
EP0871430B2 (en) Powders and their use in dry powder inhalers
EP2309978B1 (en) Dry powder pharmaceutical compositions for pulmonary administration, and methods of manufacturing thereof
CN102858326A (zh) 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法
EP2296628A2 (en) Process for manufacturing flowable powder drug compositions
TW200404008A (en) Composition
CN102458372A (zh) 适用在干粉吸入器中的聚结物制剂
CN103619326A (zh) 吸入用粉的制作方法
CN106727348A (zh) 防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用
CN107157964A (zh) 配合花粉形糖类载体的干粉吸入剂及其制备和使用方法
CN107095875B (zh) 一种昔奈酸沙美特罗丙酸氟替卡松复方粉吸入剂组合物
DE202005004660U1 (de) Tiotropium enthaltendes medizinisches Produkt

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111207

Termination date: 20210804