CN101243030B - 4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法，其特征在于，使邻苯二酚化合物与1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲反应；本发明还涉及高纯度4-氯代亚甲二氧基苯及其制备方法，其特征在于，亚甲二氧基苯的含量在0.5质量％以下，并且4，5-二氯代亚甲二氧基苯的含量在0.5质量％以下。
Description
技术领域
本发明涉及4-卤代邻苯二酚化合物的新的制备方法。4-卤代邻苯二酚化合物可用作医药、农药等的原料或者合成中间体。
本发明还涉及高纯度4-氯代亚甲二氧基苯及其制备方法。高纯度4-氯代亚甲二氧基苯可用作医药、农药等的原料或者合成中间体。
背景技术
目前，从邻苯二酚化合物制备4-氯代亚甲二氧基苯等4-卤代邻苯二酚化合物的方法已经公开的有例如以下方法：
(1)在磺酰氯存在下，使苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)、三氯化铝和二苯硫反应，制备5-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的方法(参见例如专利文献1)。
(2)在硝酸高铈铵存在下，使1，2-亚甲二氧基苯和乙酰氯在乙腈中反应，制备1-氯-3，4-亚甲二氧基苯的方法(参见例如非专利文献1)。
(3)使亚甲二氧基苯和N-氯或溴琥珀酰亚胺在离子性液体溶剂中反应，制备1-氯或溴-3，4-亚甲二氧基苯的方法(参见例如非专利文献2)。
但是，使用这些方法时，反应体系复杂，此外还产生氯气、氯化氢气体、二氧化硫等毒性和腐蚀性很强的气体，还有反应液的后处理繁杂等问题，作为工业上4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法是不利的。
而且，在作为医药、农药等的原料或者合成中间体使用时，要使用基本上不含残留原料亚甲二氧基苯和副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯等杂质的高纯度4-氯代亚甲二氧基苯，这一点是很明显的，但是在这些文献中，都没有提及所获得的4-氯代亚甲二氧基苯的纯度。
专利文献1：国际申请WO02/16352A1公布文本
非专利文献1：Synlett，221(2003)
非专利文献2：Adv.Synth.Catal.，346，77(2004)
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，在温和的条件下，通过简便的方法，可高收率地获得4-卤代邻苯二酚化合物，从而提供一种工业上适用的4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种适于作为医药、农药等的原料或者合成中间体使用的、基本上不含残留原料亚甲二氧基苯和副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯等杂质的高纯度4-氯代亚甲二氧基苯及其制备方法。
解决问题的手段
本发明涉及通式(3)所示的4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法，其特征在于，使通式(1)所示的邻苯二酚化合物与通式(2)所示的1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲反应；
式(1)中，R1和R2可以相同也可以不同，代表烃基；
R3、R4和R5代表不参加反应的基团；并且，
R1和R2可以彼此键合形成环；
式(3)中，R1、R2、R3、R4、R5和X与上述含义相同。
本发明还涉及高纯度4-氯代亚甲二氧基苯，其特征在于，亚甲二氧基苯的含量在0.5质量％以下，并且4，5-二氯代亚甲二氧基苯的含量在0.5质量％以下。
本发明还涉及高纯度4-氯代亚甲二氧基苯的制备方法，该方法包括使亚甲二氧基苯与氯化剂反应后，通过蒸馏纯化获得高纯度4-氯代亚甲二氧基苯。
发明效果
根据本发明，可在温和的条件下，通过简便的方法，高收率地获得4-卤代邻苯二酚化合物，从而能够提供一种工业上适用的4-卤代邻苯二酚化合物的制备方法。
本发明还能够提供一种适于作为医药、农药等的原料或者合成中间体使用的、基本上不含残留原料亚甲二氧基苯和副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯等杂质的高纯度4-氯代亚甲二氧基苯及其制备方法。为将这些化合物引入医药、农药等，可参见例如WO 02/16352 A1等。
具体实施方式
本发明反应中使用的邻苯二酚化合物如上述通式(1)所示。该通式(1)中，R1和R2可以相同也可以不同，代表氢原子或者烃基；烃基的实例有，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等碳原子数为1～10的烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3～8的环烷基；苯乙基、苯丙基等碳原子数为1～6的烷基与芳基结合形成的芳烷基；苯基、对甲苯基、萘基、蒽基等碳原子数为6～20的芳基。并且，这些基团包括各种异构体。R1和R2还可以彼此键合形成环，键合形成的环的实例有，例如，包含碳原子数为1～3的亚烷基的亚甲二氧基环、亚乙二氧基环、亚丙二氧基环等。对于本发明，这其中特别优选的是R1和 R2还可以彼此键合形成环，键合形成的环的实例有，例如，包含碳原子数为1～3的亚烷基的亚甲二氧基环、亚乙二氧基环、亚丙二氧基环等。对于本发明，这其中特别优选的是R1和 R2彼此键合形成亚甲基。
R3、R4和R5代表不参加反应的基团，具体地说，表示例如氢原子、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、卤素原子、羟基、烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、羰基、氨基或者羧基。
上述烷基的实例有，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等碳原子数为1～10的烷基。并且，这些基团包括各种异构体。
上述环烷基的实例有，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3～8的环烷基。
上述芳烷基的实例有，例如，苯甲基、苯乙基、苯丙基等碳原子数为1～6的烷基与芳基结合形成的芳烷基。并且，这些基团包括各种异构体。
上述芳基的实例有，例如，苯基、对甲苯基、萘基、蒽基等碳原子数为6～20的芳基。并且，这些基团包括各种异构体。
上述卤素原子的实例有，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
上述烷氧基的实例有，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子数为1～10的烷氧基。并且，这些基团包括各种异构体。
上述烷硫基的实例有，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基等碳原子数为1～10的烷硫基。并且，这些基团包括各种异构体。
本发明反应中使用的1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲如上述通式(2)所示。该通式(2)中，X为卤素原子，实例有，例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氯原子、溴原子。
对于1摩尔邻苯二酚化合物，上述1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量优选0.4～1.3摩尔，更优选0.45～1.15摩尔。
本发明反应在溶剂存在下进行较为理想，所使用的溶剂没有特别的限制，只要它不抑制反应，溶剂的实例有，例如，水；甲酸、乙酸、丙酸等羧酸类；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；N，N’-二甲基咪唑啉酮等尿素类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；乙腈、丙腈等腈类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；优选使用羧酸 类，更优选使用乙酸。而且，这些有机溶剂既可以单独使用，也可以二种以上混合使用。
对于1g邻苯二酚化合物，上述溶剂的用量优选0.5～100ml，更优选1～50ml。
本发明反应可通过例如将邻苯二酚化合物、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲以及溶剂混合，搅拌下反应等方法来进行。此时的反应温度优选-20～200℃，更优选0～120℃，反应压力没有特别的限制。
通过本发明反应可获得4-卤代邻苯二酚化合物，该化合物可在反应结束后通过例如中和、萃取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、结晶、柱色谱等常规制备方法来分离、纯化。
还有，本发明的反应是例如从亚甲二氧基苯等耐酸性弱的邻苯二酚化合物制备4-卤代亚甲二氧基苯等4-卤代邻苯二酚化合物的特别有利的方法。
本发明的高纯度4-氯代亚甲二氧基苯，是指亚甲二氧基苯含量在0.5质量％以下，并且4，5-二氯代亚甲二氧基苯含量在0.5质量％以下的4-氯代亚甲二氧基苯。本发明中，优选地，亚甲二氧基苯含量在0.1质量％以下，并且，4，5-二氯代亚甲二氧基苯含量在0.1质量％以下，更优选地，亚甲二氧基苯含量在0.01质量％以下，并且，4，5-二氯代亚甲二氧基苯含量在0.01质量％以下。
本发明的高纯度4-氯代亚甲二氧基苯可在亚甲二氧基苯与氯化剂反应之后，通过蒸馏纯化而获得。
上述蒸馏纯化方法可通过例如将选自Sulzerpack(注册商标)、Pallring、Mellapak(注册商标)、Mellacarbon(注册商标)、Mellajourl(注册商标)的至少一种填料，填充至1个或多个蒸馏装置的蒸馏塔中并蒸馏纯化等方法来进行。并且，上述填料优选以2个理论塔板数以上填充。蒸馏纯化时的温度和压力没有特别的限制。
上述氯化剂的实例有，例如，磺酰氯、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、三氯异氰尿酸、次氯酸叔丁酯等，优选使用1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲。并且，这些氯化剂可以单独使用，也可以两种以上混合使用。
对于1摩尔亚甲二氧基苯，上述氯化剂的用量优选为0.4～1.3摩尔，更优选0.45～1.15摩尔。
上述亚甲二氧基苯与氯化剂的反应在溶剂存在下进行较为理想，所使用的溶剂没有特别的限制，只要它不抑制反应，溶剂的实例有，例如，水；甲酸、乙酸、丙酸等羧酸类；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；N，N’-二甲基咪唑啉酮等尿素类；二甲亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类；乙腈、丙腈等腈类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类。而且，这些有机溶剂既可以单独使用，也可以两种以上混合使用。
对于1g亚甲二氧基苯，上述溶剂的用量优选0.5～100ml，更优选1～50ml。
上述亚甲二氧基苯与氯化剂的反应可通过例如将亚甲二氧基苯、氯化剂以及溶剂混合，搅拌下反应等方法来进行。此时的反应温度优选-20～200℃，更优选0～120℃，反应压力没有特别的限制。
实施例
以下给出实施例来对本发明作具体说明，但本发明的范围并不局限于此。
实施例1(4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积1000ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯244.2g(2.0mol)和乙酸122g，将液体温度升高到55℃。然后，将液体温度保持在60～90℃，缓慢加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲216.7g(1.1mol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入己烷245ml以及水245ml，搅拌，然后分离有机层。得到的有机层用10％氢氧化钠水溶液和10％氯化钠水溶液洗净，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后将浓缩液减压蒸馏(85℃、1067～1333Pa)，得到无色液体4-氯代亚甲二氧基苯227.3g(分离收率：72.6％)。
4-氯代亚甲二氧基苯的物理性质参数如下。
EI-MS(m/e)：156(M)、158(M+2)
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.05(1H，dd，J＝2.0，0.5Hz)、6.93(1H，dd，J＝8.3，0.5Hz)、6.87(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)、6.07(2H，s)
实施例2(4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积25ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯1.22g(10mmol)和乙酸1.22g，将液体温度升高到60℃。然后，将液体温度保持在60～90℃，每次少量加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲1.13g(5.5mmol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液使用高效液相色谱进行分析(绝对定量法)，表明生成4-氯代亚甲二氧基苯1.34g(反应收率：85.6％)。
比较例1(4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积500ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯244.2g(2.0mol)，将液体温度保持在30～35℃，缓慢滴加磺酰氯405.0g(3.0mol)，之后搅拌下在30℃反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入己烷200ml，然后将得到的有机层用32％硫代硫酸钠水溶液200g洗2次，再用10％碳酸氢钠水溶液200g洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，然后将浓缩液减压蒸馏(80～85℃、933～1067Pa)，得到无色液体4-氯代亚甲二氧基苯192.1g(分离收率：59.7％)。
实施例3(4-溴代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积500ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯61.1g(0.5mol)和乙酸30g，将液体温度升高到60℃。然后，将液体温度保持在60～90℃，每次少量加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲78.6g(0.275mol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入20％氢氧化钠水溶液200g(1.0mol)，搅拌。然后过滤反应液，分离有机层，之后将有机层减压蒸馏(93℃、1200Pa)，得到无色液体4-溴代亚甲二氧基苯71.2g(分离收率：70.8％)。
4-溴代亚甲二氧基苯的物理性质参数如下。
EI-MS(m/e)：200(M)、202(M+2)
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))：7.16(1H，d，J＝1.9Hz)、7.00(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)、6.88(1H，d，J＝8.3Hz)、6.06(2H，s)
实施例4(4-溴代藜芦醚(4-溴-1，2-二甲氧基苯)的合成)
向带有搅拌装置、温度计的容积100ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入藜芦醚13.8g(100mmol)、乙酸21.0g(350mmol)，将液体 温度冷却至10～20℃。然后在30分钟时间内，每次少量加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲17.2g(60mmol)，之后在10～20℃反应1小时。反应结束后，加入甲苯25ml，在10～20℃搅拌30分钟，析出的乙内酰脲和单溴代乙内酰脲固体通过过滤除去。将滤液分为4份，将第一份加入甲苯(50ml)-水(25ml)混合溶剂中，将目标物提取至甲苯层中，将乙酸通过水层除去。在得到的甲苯提取液中加入水25ml，与滤液的第二份合并，然后进行同样的提取操作，得到甲苯提取液。对剩余的2份进行同样的提取操作，对全部滤液进行分液处理，将得到的甲苯提取液用水25ml洗2次，饱和碳酸氢钠水溶液20ml洗1次，最后用饱和食盐水35ml洗1次。并且，将得到的甲苯提取溶液通过高效液相色谱进行分析(绝对定量法)，表明含有4-溴代藜芦醚19.8g(收率91.6％)。将甲苯提取液浓缩后，将得到的浓缩液(粗制4-溴代藜芦醚)减压蒸馏(5mmHg，bp 99～100℃)，得到浅黄色液体4-溴代藜芦醚15.8g(分离收率72.9％)。
4-溴代藜芦醚的物理性质参数如下。
EI-MS(m/e)：216(M)、218(M+2)
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))：7.03(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)、6.98(1H，d，J＝2.4Hz)、6.74(1H，d，J＝8.5Hz)、3.87(3H，s)、3.86(3H，s)
实施例5(高纯度4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积2000ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯488.4g(4.0mol)和乙酸240g，将液体温度升高到60℃。然后，将液体温度保持在60～90℃，每次少量加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲433.4g(2.2mol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入25％氢氧化钠水溶液1000g(6.25mol)，搅拌。然后分离有机层，之后使用蒸馏塔中填充有3个Sulzerpack(55mmH×2.5mmφ)的蒸馏装置将有机层减压蒸馏(84℃，1067～1200Pa)，得到蒸馏纯化的无色液体4-氯代亚甲二氧基苯420.7g(分离收率：67.2％)。并且，将得到的4-氯代亚甲二氧基苯通过高效液相色谱进行分析(绝对定量法)，表明在4-氯代亚甲二氧基苯中，相对于4-氯代亚甲二氧基苯，只含有残留原料亚甲二氧基苯0.17质量％、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯0.35质量％。
实施例6(高纯度4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积1000ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯244.2g(2.0mol)和乙酸122g，将液体温度升高到55℃。然后，将液体温度保持在60～95℃，每次少量加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲216.7g(1.1mol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入己烷245ml和水245ml，搅拌，然后分离有机层。将得到的有机层用10％氢氧化钠100g(0.25mol)水溶液和10％氯化钠水溶液100g洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，之后使用蒸馏塔中填充有3个Sulzerpack(55mmH×2.5mmφ)的蒸馏装置将浓缩物减压蒸馏(84℃，1067～1200Pa)，得到蒸馏纯化的无色液体4-氯代亚甲二氧基苯227.3g(分离收率：72.6％)。并且，使用与实施例5同样的操作进行分析，表明在4-氯代亚甲二氧基苯中，相对于4-氯代亚甲二氧基苯，只含有残留原料亚甲二氧基苯0.03质量％、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯0.01质量％以下。
实施例7(高纯度4-氯代亚甲二氧基苯的合成)
向带有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的容积500ml的玻璃烧瓶中，在氩气氛下，加入亚甲二氧基苯122.1g(2.0mol)和乙酸122g，将液体温度升高到55℃。然后，将液体温度保持在60～75℃，每次少量加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲108.4g(0.55mol)，之后搅拌下在70℃反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入己烷120ml和水120ml，搅拌，然后分离有机层。将得到的有机层用10％氢氧化钠100g(0.25mol)水溶液和10％氯化钠水溶液100g洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，之后使用蒸馏塔中填充有3个Sulzerpack(55mmH×2.5mmφ)的蒸馏装置将浓缩物减压蒸馏(86℃，1333Pa)，得到蒸馏纯化的无色液体4-氯代亚甲二氧基苯97.1g(分离收率：61.6％)。并且，使用与实施例5同样的操作进行分析，表明在4-氯代亚甲二氧基苯中，相对于4-氯代亚甲二氧基苯，只含有残留原料亚甲二氧基苯0.01质量％以下、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯0.01质量％以下。
实施例8(通过粗品4-氯代亚甲二氧基苯的蒸馏纯化来合成高纯度4-氯代亚甲二氧基苯)
将含有残留原料亚甲二氧基苯0.96质量％、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯1.84质量％的粗品4-氯代亚甲二氧基苯594.86g，使用蒸馏塔中填充有2个Sulzerpack(55mmH×2.5mmφ)的蒸馏装置减压蒸馏(80～81℃，933～1066Pa)，得到蒸馏纯化的无色液体4-氯代亚甲二氧基苯365.59g。并且，使用与实施例5同样的操作进行分析，表明在4-氯代亚甲二氧基苯中，相对于4-氯代亚甲二氧基苯，只含有残留原料亚甲二氧基苯0.10质量％、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯0.09质量％。
实施例9(通过粗品4-氯代亚甲二氧基苯的蒸馏纯化来合成高纯度4-氯代亚甲二氧基苯)
将含有残留原料亚甲二氧基苯6.41质量％、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯1.22质量％的粗品4-氯代亚甲二氧基苯142.74g，使用蒸馏塔中填充有3个Sulzerpack(55mmH×2.5mmφ)的蒸馏装置减压蒸馏(85℃，1333Pa)，得到蒸馏纯化的无色液体4-氯代亚甲二氧基苯104.03g。并且，使用与实施例5同样的操作进行分析，表明在4-氯代亚甲二氧基苯中，相对于4-氯代亚甲二氧基苯，只含有残留原料亚甲二氧基苯0.01质量％以下、副产物4，5-二氯代亚甲二氧基苯0.01质量％以下。
工业实用性
本发明涉及4-卤代邻苯二酚化合物的新的制备方法。4-卤代邻苯二酚化合物可用作医药、农药等的原料或者合成中间体。
本发明还涉及高纯度4-氯代亚甲二氧基苯及其制备方法。高纯度4-氯代亚甲二氧基苯可用作医药、农药等的原料或者合成中间体。
Claims (21)
1.通式(3)所示的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，
其中X代表卤素原子，
其特征在于，使通式(1)所示的亚甲二氧基苯与通式(2)所示的1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲在羧酸的存在下反应；
其中，X具有与上述相同的含义。
2.根据权利要求1的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，所述羧酸是乙酸。
3.根据权利要求1的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，X是氯原子或溴原子。
4.根据权利要求2的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，X是氯原子或溴原子。
5.根据权利要求1的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，对于1摩尔亚甲二氧基苯，1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量为0.4～1.3摩尔。
6.根据权利要求2的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，对于1摩尔亚甲二氧基苯，1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量为0.4～1.3摩尔。
7.根据权利要求3的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，对于1摩尔亚甲二氧基苯，1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量为0.4～1.3摩尔。
8.根据权利要求4的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，对于1摩尔亚甲二氧基苯，1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量为0.4～1.3摩尔。
9.根据权利要求1～8任一项的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，对于1摩尔亚甲二氧基苯，1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲的用量为0.45～1.15摩尔。
10.根据权利要求1的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在-20～200℃的温度进行。
11.根据权利要求2的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在-20～200℃的温度进行。
12.根据权利要求3的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在-20～200℃的温度进行。
13.根据权利要求4的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在-20～200℃的温度进行。
14.根据权利要求9的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在-20～200℃的温度进行。
15.根据权利要求1～8和10-13任一项的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，反应在0～120℃的温度进行。
16.根据权利要求1的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
17.根据权利要求2的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
18.根据权利要求3的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
19.根据权利要求4的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
20.根据权利要求9的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
21.根据权利要求14的4-卤代亚甲二氧基苯的制备方法，其中，4-卤代亚甲二氧基苯是4-氯代亚甲二氧基苯或者4-溴代亚甲二氧基苯。
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