CN101240002A - 脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物、其制备方法及其在抗肿瘤中的应用。本发明还公开了该脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的药质体、其制备方法以及该药质体在抗肿瘤和制备微乳、脂质体药物载体的靶向制剂材料中的用途。本发明脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物较阿糖胞苷相比，其跨膜能力更强、生物利用度高、半衰期长、并具有两亲性。体内和体外试验表明，本发明化合物及其药质体具有优秀的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及阿糖胞苷的衍生物，尤其涉及脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物；本发明还涉及脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的制备方法、该缀合物制备成药质体的方法以及脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物在抗肿瘤和制备微乳、脂质体药物载体的靶向制剂材料中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
许多药物在体内需要多次穿越生物膜才能到达靶部位(器官、组织、细胞和细胞器)。在影响药物跨膜的诸多因素中，亲水亲油平衡性或油水分配系数是影响明显的理化因素。水溶性强的药物和体液相容，不易穿过由脂质双层构成的生物膜。脂溶性强的药物虽容易进入脂质双层，但与体液不相容难以在体液中转运，最终或积存脂肪组织或被代谢为水溶性物质。目前的解决办法是借助药物传递系统来改善药物吸收、分布及获得靶向性。所述药物传递系统主要有脂质体、纳米粒、微球和微囊。这些药物传递系统存在一些共同问题：①用药量难以控制。②存在包封率低、易渗漏，载药量不稳定。③药物在到达靶体之前一旦离开传递系统，传递系统将失去作用。为解决这些问题，出现了药质体。药质体既不是单纯的前药，也不是单纯的药物载体，而是前药和载体的有机结合体。药质体不存在包封率、渗漏和稳定性问题。药质体具有较好的水中扩散性和生物膜渗透性，对需要穿过生物膜(包括吸收、分布、靶向等过程)发挥药效的治疗，如抗病毒治疗、肿瘤治疗和基因治疗非常有意义。
阿糖胞苷是临床上常用的抗白血病药物，它在体内能干扰DNA的合成从而抑制白血细胞的繁殖。阿糖胞苷在血液中易被嘧啶核苷脱氨酶迅速脱氨而失效。为维持有效的血药浓度，需多次和连续给药，易造成骨髓抑制和消瘦作用。
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服抗肿瘤药物阿糖胞苷的4位氨基易代谢失活导致其半衰期短、水溶性强导致的跨膜能力弱和生物利用度低等缺陷，提供一种脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物，该脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物具有跨膜能力强、生物利用度高、半衰期长、并具有两亲性等优点。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物，为通式(I)所示的结构：
其中R选自-(CH2)8CH3、-(CH2)12CH3或-(CH2)16CH3；AA选自Val、Met、Arg、Tyr或Glu残基。
本发明采用人体内存在的脂肪酸和氨基酸对阿糖胞苷进行修饰，修饰时利用脂肪酸的链长度调节脂溶性和跨膜能力，利用氨基酸调节水溶性，制备不同油水分配系数阿糖胞苷-氨基酸-脂肪酸缀合物，获得高抗肿瘤剂活性的药质体。
为了提高强极性的阿糖胞苷的生物利用度低的问题，本发明在阿糖胞苷的4-N上引入亲脂基团使其具有合适的油水分配系数。为延缓阿糖胞苷4-氨基的代谢，在4位氨基引入脂肪酰基。所得到的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的羟基和氨基酸的氨基构成亲水端，脂肪酸的烷基构成亲脂端，具有两亲性。借助药剂学手段，这种两亲性分子可制成药质体，有效提高了阿糖胞苷的水溶度及跨膜能力。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的方法。
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种制备上述脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的方法，包括：
(1).在二环己基羰二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)存在下将脂肪酸引入到氨基酸甲酯的α-氨基，制备脂肪酰-氨基酸甲酯；
(2).在碱水溶液中将脂肪酰-氨基酸甲酯水解，制备脂肪酰-氨基酸；
(3).在1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺(EDC)和HOBt存在下将脂肪酰-氨基酸引入到阿糖胞苷的4位氨基上；或者在EDC和HOBt存在下将Boc-Glu-(OBzl)-OH引入到阿糖胞苷的4位氨基上，接着在4N氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱Boc，再在EDC和HOBt存在下与脂肪酸缩合，然后在Pd/C存在下氢解。
其中，步骤(1)和步骤(3)中所述的脂肪酸优选为葵酸、肉豆蔻酸或硬脂酸；步骤(1)中所述的氨基酸甲酯优选为缬氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、精氨酸甲酯或谷酸甲酯。
步骤(1)中所述的碱优选为浓度为2N的NaOH。
将本发明脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物按照以下薄膜分散法，可制备得到药质体，该方法包括：
取适量磷脂(磷脂的用量根据药物的用量而定，本领域技术人员可视具体情况而操控)及所需药物至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min，得具乳光的药质体溶液，粒径200-500nm，Zeta-Potential-20-30mV。
体内和体外试验表明，本发明化合物及其药质体都具有良好的抗肿瘤活性。
附图说明
图1.脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的合成路线图。I)DCC，HOBt和NMM；II)2N NaOH水溶液；III)EDC，HOBt和吡啶；IV)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液；V)氢气和钯/碳。在1a-c，3a-l，3’a-l，5a-c，6a-o中，R＝-(CH2)8CH3，-(CH2)12CH3或-(CH2)16CH3；在2a-d，3a-l和3’a-l中AA＝Val，Met，Arg或Tyr残基；在6a-o中，AA＝Val，Met，Tyr，Arg或Glu残基。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1制备葵酰缬氨酸甲酯(3a)
将0.69g(4mmol)葵酸，0.91g(4.4mmol)DCC和0.54g(4mmol)HOBt溶于冷的无水THF中，冰浴搅拌20min后加入0.67g(4mmol)HCl·H-Val-OMe和0.5ml NMM调pH值8～9，室温搅拌1天，TLC(氯仿/甲醇，20∶1)显示HCl·H-Val-OMe消失。滤出二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩至干，残留物用20ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得1.01g(89％)标题化合物，为无色固体。Mp.60-62℃；[α]D 25 20＝-15.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)308.1[M+H]+，571.3[2M+H]+，593.2[2M+Na]+。
实施例2制备葵酰蛋氨酸甲酯(3b)
按照实施例1的操作，从0.69g(4mmol)葵酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.8g(4mmol)HCl·H-Met-OMe和0.5mlNMM制得1.17g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp.50-52℃；[α]D 25 20＝-19.5(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)318.0[M+H]+，635.1[2M+H]+，657.1[2M+Na]+。
实施例3制备葵酰酪氨酸甲酯(3c)
按照实施例1的操作，从0.69g(4mmol)葵酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.93g(4mmol)HCl·H-Tyr-OMe和0.5mlNMM制得1.09g(80％)标题化合物，为无色固体。Mp.27-29℃；[α]D 25 20＝-17.7(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)350.0[M+H]+，699.2[2M+H]+。
实施例4制备葵酰精氨酸甲酯(3d)
按照实施例1的操作，从0.69g(4mmol)葵酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.9g(4mmol)HCl·H-Arg-OMe和0.5mlNMM制得1.09g(80％)标题化合物，为无色固体。Mp.35-37℃；[α]D 25 20＝-3.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)343.2[M+H]+，685.2[2M+H]+，721.3[2M+K]+。
实施例5制备肉豆蔻酰缬氨酸甲酯(3e)
按照实施例1的操作，从0.912g(4mmol)肉豆蔻酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.67g(4mmol)HCl·H-Val-OMe和0.5mlNMM制得1.23g(90％)标题化合物，为无色固体。Mp.50-52℃；[α]D 25 20＝-23.8(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)342.2[M+H]+，364.1[M+Na]+，683.4[2M+H]+，705.3[2M+Na]+。
实施例6制备肉豆蔻酰蛋氨酸甲酯(3f)
按照实施例1的操作，从0.912g(4mmol)肉豆蔻酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.67g(4mmol)HCl·H-Val-OMe和0.5mlNMM制得1.37g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp.59-61℃；[α]D 25 20＝-14.6(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)374.1[M+H]+，396.1[M+Na]+，747.2[2M+H]+，769.2[2M+Na]+。
实施例7制备肉豆蔻酰酪氨酸甲酯(3g)
按照实施例1的操作，从0.912g(4mmol)肉豆蔻酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.93g(4mmol)HCl·H-Tyr-OMe和0.5ml NMM制得1.36g(84％)标题化合物，为无色固体。Mp.85-87℃；[α]D 25 20＝-12.4(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)428.1[M+Na]+，833.3[2M+Na]+。
实施例8制备肉豆蔻酰精氨酸甲酯(3h)
按照实施例1的操作，从0.912g(4mmol)肉豆蔻酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.9g(4mmol)HCl·H-Arg-OMe和0.5ml NMM制得1.29g(81％)标题化合物，为无色固体。Mp.69-71℃；[α]D 25 20＝-5.9(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)398.7[M+H]+，819.7[2M+Na]+。
实施例9制备硬脂酰缬氨酸甲酯(3i)
按照实施例1的操作，从1.14g(4mmol)硬脂酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.67g(4mmol)HCl·H-Val-OMe和0.5ml NMM制得1.49g(94％)标题化合物，为无色固体。Mp.54-55℃；[α]D 25 20＝-28.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)398.3[M+H]+，795.4[2M+H]+。
实施例10制备硬脂酰蛋氨酸甲酯(3j)
按照实施例1的操作，从1.14g(4mmol)硬脂酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.8g(4mmol)HCl·H-Met-OMe和0.5ml NMM制得1.6g(93％)标题化合物，为无色固体。Mp.53-55℃；[α]D 25 20＝-18.5(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)430.6[M+H]+。
实施例11制备硬脂酰酪氨酸甲酯(3k)
按照实施例1的操作，从1.14g(4mmol)硬脂酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.93g(4mmol)HCl·H-Tyr-OMe和0.5ml NMM制得1.6g(87％)标题化合物，为无色固体。Mp.66-68℃；[α]D 25 20＝-14.4(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)484.1[M+Na]+，945.8[2M+Na]+。
实施例12制备硬脂酰精氨酸甲酯(3l)
按照实施例1的操作，从1.14g(4mmol)硬脂酸、0.91g(4.4mmol)DCC、0.54g(4mmol)HOBt、0.9g(4mmol)HCl·H-Arg-OMe和0.5ml NMM制得1.36g(75％)标题化合物，为无色固体。Mp.130-132℃；[α]D 25 20＝-31.7(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)455.8[M+H]+。
实施例13制备葵酰缬氨酸(3’a)
将0.86g(3mmol)葵酰缬氨酸甲酯溶于甲醇，冰浴搅拌下滴加2N NaOH的水溶液至反应液pH＝11，反应4h，TLC(氯仿/甲醇，20∶1)显示葵酰缬氨酸甲酯消失。用2NHCl将反应液pH调至7，旋转蒸发去除溶剂，残留物放入水中并用2N HCl调pH至2，用乙酸乙酯萃取不溶物质，用饱和NaCl将乙酸乙酯层洗至中性。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得0.71g(87％)标题化合物，为无色固体。Mp.56-58℃；[α]D 25 20＝-13.8(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)269.0[M-H]-，541.3[2M-H]-。
实施例14制备葵酰蛋氨酸(3’b)
按照实施例13的操作，从0.95g(3mmol)葵酰蛋氨酸甲酯制得标题化合物0.73g(80％)，为无色固体。Mp.46-47℃；[α]D 25 20＝-13.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)302.1[M-H]-，303.5[M]，605.2[2M-H]-。
实施例15制备葵酰酪氨酸(3’c)
按照实施例13的操作，从1.05g(3mmol)葵酰酪氨酸甲酯制得0.85g(85％)标题化合物，为无色固体。Mp.25-27℃；[α]D 25 20＝-4.4(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)334.3[M-H]-，335.4[M]，669.6[2M-H]-，670.5[2M]。
实施例16制备葵酸-精氨酸(3’d)
按照实施例13的操作，从1.03g(3mmol)葵酰精氨酸甲酯制得0.78g(79％)标题化合物，为无色固体。Mp.32-34℃；[α]D 25 20＝-3.2(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)327.4[M-H]-，328.5[M]，655.5[2M-H]-。
实施例17制备肉豆蔻酰缬氨酸(3’e)
按照实施例13的操作，从1.02g(3mmol)肉豆蔻酰缬氨酸甲酯制得标题化合物0.9g(92％)，为无色固体。Mp.53-55℃；[α]D 25 20＝-15.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)326.2[M-H]-，327.4[M]，653.3[2M-H]-，654.2[2M]。
实施例18制备肉豆蔻酰蛋氨酸(3’f)
按照实施例13的操作，从1.12g(3mmol)肉豆蔻酰蛋氨酸甲酯制得1.02g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.60-62℃；[α]D 25 20＝-17.8(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)358.2[M-H]-，359.3[M]，717.3[2M-H]-，718.2[2M]。
实施例19制备肉豆蔻蔻酪氨酸(3’g)
按照实施例13的操作，从1.22g(3mmol)肉豆蔻蔻酪氨酸甲酯制得标题化合物1.06g(90％)，为无色固体。Mp.48-50℃；[α]D 25 20＝-2.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)390.2[M-H]-，782.2[2M]。
实施例20制备肉豆蔻酰精氨酸(3’h)
按照实施例13的操作，从1.19g(3mmol)肉豆蔻酰精氨酸甲酯制得1.07g(93％)标题化合物，为无色固体。Mp.60-62℃；[α]D 25 20＝-3.1(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)383.6[M-H]-，384.6[M]，768.5[2M-H]-。
实施例21制备硬脂酸酰缬氨酸(3’i)
按照实施例13的操作，从1.19g(3mmol)硬脂酸酰蛋氨酸甲酯制得1.1g(96％)标题化合物，为无色固体。Mp.74-76℃；[α]D 25 20＝-17.7(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)383.2[M-H]-，384.2[M]。
实施例22制备硬脂酸酰蛋氨酸(3’j)
按照实施例13的操作，从1.29g(3mmol)硬脂酸酰蛋氨酸甲酯制得1.18g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp.50-52℃；[α]D 25 20＝-33.7(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)414.6[M+H]+，830.3[2M+H]+。
实施例23制备硬脂酸酰酪氨酸(3’k)
按照实施例13的操作，从1.38g(3mmol)硬脂酸酰酪氨酸甲酯制得1.22g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp.70-72℃；[α]D 25 20＝-5.0(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)446.4[M-H]-，894.3[2M-H]-。
实施例24制备硬脂酸酰精氨酸(3’l)
按照实施例13的操作，从1.36g(3mmol)硬脂酸酰精氨酸甲酯制得1.14g(86％)标题化合物，为无色固体。Mp.95-97℃；[α]D 25 20＝-8.5(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)441.6[M+H]+。
实施例25制备葵酰缬氨酰阿糖胞苷(6a)
将542mg(2mmol)葵酰缬氨酸，573mg(3mmol)1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(HCl·EDC)，405mg(3mmol)HOBt溶于15ml无水吡啶，室温下反应1小时，将558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐加入反应液，于45℃水浴中反应20小时。旋转蒸发除去吡啶，用过量乙醚洗残留物，蒸干乙醚，氯仿溶解，用0.01N盐酸洗、饱和NaCl洗。浓缩氯仿层，无水Na2SO4干燥。柱层析分离(展开剂：乙酸乙酯∶丙酮＝6∶1)。得248mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp.98-100℃；[α]D 25 20＝36.6(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.78；ESI-MS(m/e)497.5[M+H]+，519.3[M+Na]+，993.5[2M+H]+，1015.3[2M+Na]+。
实施例26制备葵酰蛋氨酰阿糖胞苷(6b)
按照实施例25的操作，从606mg(2mmol)葵酰蛋氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得391mg(37％)标题化合物，为无色固体。Mp.84-86℃；[α]D 25 20＝45.7(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.68；ESI-MS(m/e)529.3[M+H]+，552[M+Na]+，1058.4[2M+H]+，1080.8[2M+Na]+。
实施例27制备葵酰酪氨酰阿糖胞苷(6c)
按照实施例25的操作，从670mg(2mmol)葵酰酪氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得337mg(30％)标题化合物，为无色固体。Mp.114-116℃；[α]D 25 20＝65.4(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.81；ESI-MS(m/e)561.6[M+H]+。
实施例28制备葵酰精氨酰阿糖胞苷(6d)
按照实施例25的操作，从656mg(2mmol)葵酰精氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得299mg(27％)标题化合物，为无色固体。Mp.98-100℃；[α]D 25 20＝61.4(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.76；ESI-MS(m/e)554[M+H]+。
实施例29制备肉豆蔻酰缬氨酰阿糖胞苷(6e)
按照实施例25的操作，从654mg(2mmol)肉豆蔻酰缬氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得277mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp.102-104℃；[α]D 25 20＝29.1(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.9；ESI-MS(m/e)553.7[M+H]+，575.6[M+Na]+，576.5[M+Na+H]+，591.4[M+K]+。
实施例30制备肉豆蔻酰蛋氨酰阿糖胞苷(6f)
按照实施例25的操作，从718mg(2mmol)肉豆蔻酰蛋氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得339mg(29％)标题化合物，为无色固体。Mp.84-86℃；[α]D 25 20＝45.9(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.88；ESI-MS(m/e)585.7[M+H]+，586.7[M+2H]2+。
实施例31制备肉豆蔻酰酪氨酰阿糖胞苷(6g)
按照实施例25的操作，从782mg(2mmol)肉豆蔻酰酪氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得309mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp.156-158℃；[α]D 25 20＝52.2(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.9；ESI-MS(m/e)617.4[M]，618.4[M+H]+，640[M+Na]+，1234.2[2M]，1235.1[2M+H]+。
实施例32制备肉豆蔻酰精氨酰阿糖胞苷(6h)
按照实施例25的操作，从768mg(2mmol)肉豆蔻酰精氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得305mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp.124-126℃；[α]D 25 20＝67.8(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.45；ESI-MS(m/e)609.9[M]，610.9[M+H]+，624.8[M+Na+H]2+。
实施例33制备硬脂酰缬氨酰阿糖胞苷(6i)
按照实施例25的操作，从766mg(2mmol)硬脂酰缬氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得341mg(28％)标题化合物，为无色固体。Mp.134-136℃；[α]D 25 20＝47.7(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.91；ESI-MS(m/e)609.9[M+H]+，631.9[M+Na]+，1220[2M+2H]2+。
实施例34制备硬脂酰蛋氨酰阿糖胞苷(6j)
按照实施例25的操作，从830mg(2mmol)硬脂酰蛋氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得321mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp.125-127℃；[α]D 25 20＝51.3(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝1.09；ESI-MS(m/e)641.6[M+H]+，642.6[M+2H]2+，643.5[M+3H]3+，663[M+Na]+。
实施例35制备硬脂酰酪氨酰阿糖胞苷(6k)
按照实施例25的操作，从894mg(2mmol)硬脂酰酪氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得296mg(22％)标题化合物，为无色固体。Mp.194-196℃；[α]D 25 20＝33.9(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.97；ESI-MS(m/e)673.1[M+H]+，674[M+2H]2+，695.4[M+Na]+。
实施例36制备硬脂酰精氨酰阿糖胞苷(6l)
按照实施例25的操作，从880mg(2mmol)硬脂酰精氨酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和558mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐制得360mg(27％)标题化合物，为无色固体。Mp.114-116℃；[α]D 25 20＝34.9(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.61；ESI-MS(m/e)665.8[M+H]+。
实施例37制备Boc-Glu(OBzl)-阿糖胞苷(5)
将674mg(2mmol)Boc-Glu(OBzl)-OH、573mg(3mmol)HCl·EDC、405mg(3mmol)HOBt溶于10ml无水吡啶，室温搅拌1小时，加入559mg(2mmol)阿糖胞苷盐酸盐，于45℃水浴反应20小时。旋转蒸发除去吡啶，用过量乙醚洗残留物，蒸干乙醚，氯仿溶解，用0.01N HCl、饱和NaCl洗。浓缩氯仿层，无水Na2SO4干燥。柱层析分离(展开剂乙酸乙酯∶丙酮＝6∶1)。制得674mg(60％)标题化合物，为无色固体。Mp.74-76℃；[α]D 25 20＝-30.0(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)563.2[M+H]+，585.2[M+Na]+，1125.9[2M+H]+。
实施例38制备谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷(5’)
将674mg(1.2mmol)Boc-谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷溶于3ml乙酸乙酯中，再向其中加入1ml氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液。0℃搅拌30min，TLC(氯仿∶甲醇＝5∶1)显示Boc-谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷消失。反应液减压浓缩至干，残留物用5ml乙醚溶解，再减压浓缩至干。该操作反复三次。得到554mg(100％)标题化合物，为无色固体。Mp.54-56℃；[α]D 25 20＝11.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)462.9[M]，464[M+2H]2+。
实施例39制备葵酰谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷(5a)
将344mg(2mmol)葵酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt溶于15ml无水吡啶，室温下反应1小时，将924mg(2mmol)谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷加入反应液，于45℃水浴中反应20小时。旋转蒸发除去吡啶，用过量乙醚洗残留物，蒸干乙醚，氯仿溶解，用0.01N HCl洗和饱和NaCl洗。浓缩氯仿层，无水Na2SO4干燥。柱层析分离(展开剂：乙酸乙酯∶丙酮＝6∶1)。得246mg(20％)标题化合物，为无色固体。Mp.43-45℃；[α]D 25 20＝13.9(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)616.9[M+H]+，640.8[M+Na+H]2+。
实施例40制备肉豆蔻酰谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷(5b)
按照实施例39的操作，从456mg(2mmol)肉豆蔻酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和924mg(2mmol)谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷制得282mg(21％)标题化合物，为无色固体。Mp.81-83℃；[α]D 25 20＝18.5(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)673.0[M+H]+，695.2[M+Na]+，710.7[M+K]+，1366.6[2M+Na]+。
实施例41制备硬脂酰谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷(5c)
按照实施例39的操作，从569mg(2mmol)硬脂酸，573mg(3mmol)HCl·EDC，405mg(3mmol)HOBt和924mg(2mmol)谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷制得277mg(19％)标题化合物，为无色固体。Mp.47-48℃；[α]D 25 20＝23.3(c＝1.0，甲醇)；ESI-MS(m/e)729.4[M+H]+，1457.5[2M+H]+。
实施例42制备葵酰谷氨酰阿糖胞苷(6m)
将616mg(1mmol)葵酰谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷用少量乙醇溶解，加入适量钯炭，连接氢气发生装置，反应5小时。滤去钯炭，旋转蒸发除去溶剂，得269mg(51％)标题化合物，为无色固体。Mp.77-79℃；[α]D 25 20＝64.1(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝-0.28；ESI-MS(m/e)582.0[M-H]-，1188.7[2M+Na-H]。
实施例43制备肉豆蔻酰谷氨酰阿糖胞苷(6n)
按照实施例42的操作，从672mg(1mmol)肉豆蔻酰谷氨酰(OBzl)阿糖胞苷制得309mg(53％)标题化合物，为无色固体。Mp.129-131℃；[α]D 25 20＝29.1(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.25；ESI-MS(m/e)581.6[M-H]-。
实施例44制备硬脂酰谷氨酰阿糖胞苷(6o)
按照实施例42的操作，从728mg(1mmol)硬脂酰谷氨酰(OBzl)-阿糖胞苷制得306mg(48％)标题化合物，为无色固体。Mp.174-176℃；[α]D 25 20＝30.8(c＝1.0，甲醇)；油水分配系数logP＝0.5；ESI-MS(m/e)637.7[M-H]-，638.7[M]。
试验例1本发明化合物(6a-o)及药质体对人白血病细胞HL-60增殖的抑制作用试验
一、试验材料
1、人白血病细胞株HL-60(从Sigma购买得到)用RPMI1640培养液(含10％灭活的胎牛血清，青链霉素的浓度最终各为100单位/ml)定期传代培养。
2、药物配制：药质体组的阳性对照是将阿糖胞苷制成1×10-5g/ml(0.03584μmol/ml)浓度的脂质体(阿糖胞苷脂质体的制备：薄膜分散制备，取适量磷脂至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加入所需量的阿糖胞苷和PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min，其余15个阿糖胞苷脂质前药(6a-o)制成与其等物质的量浓度的药质体(药质体的制备方法：薄膜分散制备，取适量磷脂及所需阿糖胞苷脂质前药至圆底烧瓶中以氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加入所需量的PBS磷酸盐缓冲液(0.01mol/L)，30℃超声分散20min。此法可得具乳光的药质体溶液，粒经200～500nm，Zeta-Potential-20～-30mV)，临用前再稀释2，10，20和100倍，使阿糖胞苷的终浓度为1.00μg/ml，0.50μg/ml，0.10μg/ml，0.05μg/ml和0.01μg/ml五个浓度。本组的阴性对照是空白脂质体(空白脂质体的制备：同药质体制备，不加阿糖胞苷)。
游离药物组的阳性对照是将阿糖胞苷溶于含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液中制成1×10-5g/ml(0.03584μmol/ml)浓度的溶液，其余15个阿糖胞苷脂质前药(6a-o)溶于含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液中制成与其等物质的量浓度的溶液。临用前再稀释2，10，20和100倍，使阿糖胞苷的终浓度为1.00μg/ml，0.50μg/ml，0.10μg/ml，0.05μg/ml和0.01μg/ml五个浓度。本组的阴性对照是含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液。
二、试验方法
将HL-60细胞制成5×104/ml细胞悬液，接种于96孔培养板内，每孔100μl。实验设不含肿瘤细胞组、阴性对照组、阳性对照组及各种药物试验组。按药质体和游离药物分别加入上述不同浓度的阳性对照药及所合成的化合物共16个药物，每个浓度重复3孔，37℃5％CO2培养48h，每孔加MTT 5mg/ml 25μl 37℃培养箱中培养4h。将96孔板1000r/min离心10min，弃去上液，每孔加二甲亚砜100μl，振荡器振摇10min，自动酶标仪测定光密度OD值(测量波长570nm，参比波长630nm)。HL-60细胞存活率＝[(抗癌药物组OD值-不含细胞组OD值)/(细胞对照组光密度值-不含细胞组OD值)]×100％并计算半数抑制浓度(IC50)。
三、试验结果
表1的数据表明标题化合物的两种剂型对HL-60细胞系的IC50与阳性对照Ara-C相当，对抗该种肿瘤细胞的活性均较好，化合物的药质体与其溶液比较并无显著规律。该结果说明，本发明化合物(6a-o)具有很好的抗白血病细胞HL-60的活性，在细胞水平，药质体剂型与溶液型活性没有明显规律。
表1本发明化合物(6a-o)及药质体对HL-60细胞株作用的IC50
试验例2本发明化合物(6a-o)及药质体对人宫颈癌细胞Hela增殖的抑制作用试验
一、试验材料
1、人宫颈癌细胞株Hela(从Sigma购买得到)用DMEM培养液(含10％灭活的胎牛血清，青链霉素的浓度最终各为100单位/ml)定期传代培养。
2、药物配制：药质体组的阳性对照是将阿糖胞苷制成2.5×10-4g/ml(0.896μmol/ml)浓度的脂质体，其余6a-o阿糖胞苷脂质前药按照实施例45的操作制成与其等物质的量浓度的药质体，临用前再稀释5，10，50和100倍，使阿糖胞苷的终浓度为50.0μg/ml，10.0μg/ml，5.0μg/ml，1.0μg/ml和0.5μg/ml五个浓度。本组的阴性对照是空白脂质体(制剂学工作同前)。
游离药物组的阳性对照是将阿糖胞苷溶于含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液中制成2.5×10-4g/ml(0.896μmol/ml)浓度的溶液，其余15个阿糖胞苷脂质前药溶于含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液中制成与其等物质的量浓度的溶液。临用前再稀释5，10，50和100倍，使阿糖胞苷的终浓度为μg/ml五个浓度。本组的阴性对照是含4％DMSO的PBS磷酸盐缓冲液。
二、试验方法
将Hela细胞制成5×104/ml细胞悬液，接种于96孔培养板内，每孔100μl。实验设不含肿瘤细胞组、阴性对照组、阳性对照组及各种药物试验组。按药质体和游离药物分别加入上述不同浓度的阳性对照药及所合成的化合物共16个药物，每个浓度重复3孔，37℃5％CO2培养48h，每孔加MTT5mg/ml 25μl 37℃培养箱中培养4h。弃去上液，每孔加磷酸盐缓冲液100μl清洗，再加二甲亚砜100μl/孔，振荡器振摇10min，自动酶标仪测定光密度OD值(测量波长570nm，参比波长630nm)。Hela细胞存活率＝[(抗癌药物组OD值-不含细胞组OD值)/(细胞对照组光密度值-不含细胞组OD值)]×100％并计算半数抑制浓度(IC50)。
三、试验结果
表2的数据表明标题化合物的两种剂型对Hela细胞系的IC50小于阳性对照Ara-C，化合物的药质体与其溶液比较，化合物的溶液IC50小于药质体组。该结果说明，本发明化合物6a-o具有比阿糖胞苷更优的抗宫颈癌细胞Hela细胞系的活性，在该细胞水平化合物的药质体剂型抗肿瘤活性低于溶液型。
表26a-o及药质体对Hela细胞株作用的IC50
试验例3阿糖胞苷脂质前药及药质体6a-o对S180腹水小鼠的治疗作用
一、动物模型建立
取腹腔接种S180腹水瘤第8天的昆明种小鼠一只，脱颈椎处死，用75％酒精消毒后置于超净台内，用镊子夹起腹部中线偏右的皮肤并用小剪刀剪一小口至可见乳白色腹水流出。将吸管由开口处轻轻插入腹腔吸出腹水。吸得的腹水加到装有约3ml灭菌生理盐水的20ml的试管中，使体积增至约10ml。用吸管轻轻吹气，使腹水与生理盐水混匀。试管加盖，1000转/分离心5分钟。弃去上清液后，加9ml灭菌生理盐水，用吸管轻轻吹气，使瘤细胞均匀浮起，试管加盖，1000转/分离心5分钟，弃去上清液。试管底部有的乳白色的胶状物。腹水中若混有血液，离心后上清液里会出现一条红色竖线，可用吸管轻轻吸出弃去。往试管底部的乳白色胶状物中加9ml灭菌生理盐水，用吸管轻轻吹气，使瘤细胞均匀浮起。取100ul该悬浮液加至9.9ml灭菌生理盐水中，混匀，得100倍稀释液，混匀，加盖，放入冰中待用。取100ul上述瘤细胞稀释液置入Eppendoff小管中，加100ul台盼兰染液，混匀。取少许该混匀液加至计数板的计数池内，于显微镜下计算4个大格中被染上蓝色的存活瘤细胞的个数。将原液中的存活瘤细胞稀释成2.0×107个/ml，用于接种。在无菌条件下用1ml腹水瘤细胞接种液，用2％碘酒棉球和75％酒精棉球在雄性昆明种小鼠(20±2g)右侧腹下消毒。并注入0.2ml瘤细胞液，缓缓抽出针头。按此方法给每批昆明种小鼠接种，随机分组，放入动物室饲养。
二、药物配制
本实验设药物混悬剂和药质体两种剂型，混悬剂治疗组为各化合物的CMC-Na混悬液，阳性对照为阿糖胞苷的CMC-Na溶液，阴性对照为CMC-Na溶液；药质体治疗组为各化合物的药质体，分散体系为生理盐水溶液，阳性对照是阿糖胞苷的脂质体，阴性对照为空白脂质体；另外还设有阿糖胞苷生理盐水溶液组及生理盐水组。各组药物以7.8mmol/L等摩尔浓度配制，药质体制备方法同细胞评价用药，分散体系为生理盐水；药物混悬液制备：称取药物并研碎，用0.5％CMC-Na制成混悬液。
三、试验方法
将右侧腋下接种有腹水瘤的小鼠随机分组，每组10只，共36组。各组小鼠正常饲养，每天腹腔注射上述药物。7天后将各组荷瘤小鼠处死，取瘤称重，按抑瘤率＝[(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重]×100％计算抑瘤率。获得的数据以(X±SD)表示，组间用双样本等方差的t检验。
四、试验结果
试验结果表明，阿糖胞苷脂质前药(6a-o)及药质体对S180腹水小鼠的肿瘤有显著的抑制作用(见表3，表4)。
表36a-o的药质体对S180腹水小鼠的治疗作用
| 药质体 | 瘤重(X±SDmg) | 抑瘤率 |
| 6a | 2.157±0.753*，# | 33.4％ |
| 6b | 0.547±0.155*，# | 83.1％ |
| 6c | 1.351±0.38* | 58.3％ |
| 6d | 1.637±0.401* | 49.4％ |
| 6e | 1.076±0.244*，# | 66.8％ |
| 6f | 1.077±0.354*，# | 66.7％ |
| 6g | 0.829±0.302*，# | 74.4％ |
| 6h | 1.338±0.493* | 58.7％ |
| 6i | 1.669±0.43* | 48.5％ |
| 6j | 0.781±0.356*，# | 75.9％ |
| 6k | 1.792±0.531* | 9.7％ |
| 6l | 0.854±0.327*，# | 57.0％ |
| 6m | 1.164±0.604*，# | 64.1％ |
| 6n | 0.827±0.368*，# | 74.5％ |
| 6o | 1.187±0.226* | 40.2％ |
| Ara-C脂质体 | 1.557±0.419* | 51.9％ |
| 空白脂质体 | 3.238±0.405 | 0.0％ |
| Ara-C溶液N.S. | 1.022±0.186* | 48.5％ |
| N.S | 1.985±0.381 | 0.0％ |
n＝10，*)与空白脂质体组瘤重比较，P＜0.01；#)与阿糖胞苷生理盐水溶液组瘤重比较，P＜0.05
表46a-o的混悬剂对S180腹水小鼠的治疗作用
| 混悬剂 | 瘤重(X±SDmg) | 抑瘤率 |
| 6a | 0.523±0.095* | 58.9％ |
| 6b | 0.438±0.102* | 65.5％ |
| 6c | 1.06±0.689 | 16.5％ |
| 6d | 1.168±0.406 | 8.1％ |
| 6e | 1.106±0.439 | 12.9％ |
| 6f | 1.163±0.656 | 8.4％ |
| 6g | 0.793±0.361* | 37.6％ |
| 6h | 1.125±0.58 | 11.4％ |
| 6i | 0.773±0.263* | 39.2％ |
| 6j | 0.958±0.226 | 24.6％ |
| 6k | 1.181±0.308 | 7.0％ |
| 6l | 0.944±0.438 | 25.6％ |
| 6m | 1.028±0.232* | 19.1％ |
| 6n | 1.071±0.402 | 15.7％ |
| 6o | 1.072±0.451 | 15.6％ |
| Ara-C | 0.891±0.272* | 29.9％ |
| CMC-Na | 1.27±0.3 |
n＝10，*)与空白CMC-Na组瘤重比较，P＜0.05
Claims (10)
1. 通式(I)的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物：
其中R选自-(CH2)8CH3、-(CH2)12CH3或-(CH2)16CH3；AA选自Val、Met、Arg、Tyr或Glu残基。
2. 一种制备权利要求1脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的方法，包括：
(1).在二环己基羰二亚胺、1-羟基苯并三氮唑和N-甲基吗啉存在下将脂肪酸引入到氨基酸甲酯的α-氨基，得到脂肪酰-氨基酸甲酯；
(2).在碱水溶液中将脂肪酰-氨基酸甲酯水解，制备脂肪酰-氨基酸；
(3).在1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑存在下将所制备的脂肪酰-氨基酸引入到阿糖胞苷的4位氨基上；或者在1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑存在下将Boc-Glu-(OBzl)-OH引入到阿糖胞苷的4位氨基上，接着在4N氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱Boc，再在1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑存在下与脂肪酸缩合，然后在Pd/C存在下氢解，即得。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(3)中所述的脂肪酸为葵酸、肉豆蔻酸或硬脂酸；步骤(1)中所述的氨基酸甲酯为缬氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、精氨酸甲酯或谷酸甲酯。
4. 按照权利要求2的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱是浓度为2N的NaOH。
5. 一种制备权利要求1脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的药质体的方法，包括：
将磷脂和脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物用氯仿溶解，旋转蒸发去除溶剂，加入PBS磷酸盐缓冲液，30℃超声分散20分钟，得具乳光的药质体溶液。
6. 一种脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的药质体，其特征在于，是由权利要求5的方法制备得到的产品。
7. 权利要求1的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
8. 权利要求6的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的药质体在制备抗肿瘤药物中的用途。
9. 权利要求1的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物在制备微乳、脂质体药物载体的靶向制剂材料中的用途。
10. 权利要求6的脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物的药质体在制备微乳、脂质体药物载体的靶向制剂材料中的用途。
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