[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101247807A - 噻唑化合物及使用方法 - Google Patents

噻唑化合物及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101247807A
CN101247807A CNA200680025066XA CN200680025066A CN101247807A CN 101247807 A CN101247807 A CN 101247807A CN A200680025066X A CNA200680025066X A CN A200680025066XA CN 200680025066 A CN200680025066 A CN 200680025066A CN 101247807 A CN101247807 A CN 101247807A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
yuan
halogen
alkoxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200680025066XA
Other languages
English (en)
Inventor
张锁明
艾维纳什·珐德克
刘翠贤
王香竹
耶西·昆
陈大伟
文卡特·干达汗大
李守明
米林德·德斯帕帝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101247807A publication Critical patent/CN101247807A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供化学式I的化合物、盐和水合物，其中变量Ar1、R2、R3、R4、r、q和t在本文中定义。本文所述的化学式I的某种化合物具有强效的抗病毒活性。本发明同时提供强效的和/或选择性的丙型肝炎病毒复制抑制剂的化学式I的化合物。本文所述的某种化合物抑制HCV复制酶复合物的装配。本发明同时提供包含化学式I的一种或多种化合物或其盐、溶剂或酰化的前体药物，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明进一步包含治疗遭受某种感染性疾病的病人，其通过对所述病人给予一定量的能有效减少疾病的状况或症状的化学式I的化合物。这些感染性的疾病包括病毒性感染，特别是HCV感染。本发明尤其包括治疗遭受某种感染性疾病的病人的方法，并且包含治疗其他遭受感染性疾病的动物，包括家畜和驯化的同伴动物。治疗的方法包括将化学式I的一种化合物作为单一活性剂给药或化学式I的化合物与一种或多种其他治疗剂联合给药。

Description

噻唑化合物及使用方法
本专利申请要求2005年5月9日提交的第60/679,133号美国临时申请的优先权，其特此通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及噻唑化合物及所述化合物的制备。本发明进一步涉及使用所述化合物的方法，包括治疗丙型肝炎病毒的方法。
背景技术
在美国丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病的最主要致病原因之一，据报道统计在美国大概有15％的人患有急性病毒性肝炎、60-70％的人患有慢性肝炎，达50％的人发展成肝硬化、终末期肝病和肝癌。据估计，几乎4百万美国人或约1.8％的美国人口有HCV的抗体(也就是抗HCV抗体)，这表明这些人已经感染了病毒或正在被病毒感染。在美国每年丙型肝炎将导致约8000-10000人死亡。虽然HCV感染的急性期时通常伴随着轻微的症状，然而有证据表明只有15-20％受感染的患者能清除HCV。
有报道称HCV是个被包膜的单链RNA病毒，其包含长约9.6kb的单股正链基因。HCV分类是为黄病毒科族的肝炎病毒属的一员。
HCV的生命周期包括进入宿主细胞、HCV基因组的翻译、多聚蛋白的加工和复制酶复合物的装配、RNA的复制和病毒体的装配与释放。HCV的RNA基因组的翻译生成一个多于3000个氨基酸的长的多聚蛋白，其由至少两个细胞的和两个病毒的蛋白酶加工而成。所述HCV多聚蛋白为：
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
有报道称，细胞信号肽酶和信号肽肽酶导致了多聚蛋白(C-E1-E2-p7)的第三N端从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)中断裂。NS2-NS3蛋白酶介导了在NS2-NS3位置上的首次顺式断裂。然后NS3-NS4A蛋白酶介导了在NS3-NS4A连接处的第二次顺式断裂。然后NS3-NS4A复合物在3下游位置断裂使剩余的非结构蛋白分离。应确认，多聚蛋白的准确加工对形成活性的HCV复制酶复合物是必需的。
一旦多聚蛋白被清除，包含至少NS3-NS5B非结构蛋白的复制酶复合物装配。复制酶复合物为细胞质的和膜相关的。复制酶复合物中的主要酶活性包括丝氨酸的蛋白酶活性和NS3的NTP酶解旋酶活性，以及NS5B的RNA依赖性的RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生了基因组RNA的互补负性链的复制。负性链的复制用作模版以合成附加的正性链基因组的RNAs，其能参与翻译、复制、包装或其任何能产生子代病毒的组合。功能性的复制酶复合物的装配一直被描述成HCV复制机理的组分。临时申请案档案号码A&P18477.047，即发明人Mingjun Huang于2005年4月11日提交的“抑制HCV复制的方法与药学复合物”，由于其说明书涉及复制酶复合物的装配，特此通过引用结合到本文中。
尽管之前已知的HCV抑制剂对其希望的目的是适合的，但是这里有其他的HCV抑制剂的需要。此外，这里有为HCV病人治疗的其他方法的需要。因此，这里有为抗丙型肝炎药物的发展而发展、描述、优化分子化合物的需要。同时，本发明的目的是提供这些化合物、组合物及治疗的方法。
发明内容
依照本发明，鉴定了抑制丙型肝炎病毒复制的化合物以及提供使用该化合物的方法。
一方面，本发明包括并提供化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物用于抑制丙型肝炎病毒的复制和治疗丙型肝炎病毒的感染。在这方面，本发明包括化学式(I)的化合物和其药学上可接受的盐或水合物，其中变量Ar1，R2，R3，R4，q，r和t满足下文所列出的定义：
Figure S200680025066XD00031
化学式I
Ar1是芴基，或Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、9元或10元二环杂芳环基，其中Ar1被R和R1取代。
R未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基，(a)组：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH，-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和(b)组：C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷酰基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基。
Y为键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基、炔基中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
共价键连接相邻碳原子的任何R和R1可连接形成含有1个或2个环芳香族的或部分饱和的碳环系统，每个环有5个或6个碳原子。
R2是卤素、-COOH、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；或
R2是-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa、-C(O)-Ra或-C(O)-R6，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)，(d)和(e)组；或
R2是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳环基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或一个8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)，(d)和(e)组；
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷基氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基；且
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代。
R2和R4与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C5-C7碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的；
R3是氢、C1-C4烷基或-C(O)-Rd；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R2连接在一起而形成环；
Ra是独立选自杂环烷基、苯基、5元和6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
Rb是C1-C6烷基，其中该烷基被卤素、羟基、-C(O)OH、苯基或4-(NH2S(O)2)-苯基任意地取代；
Rd是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基；r是0、1或2；q是0或1；t是0或1；且q和t不同时为1。
另一方面，本发明包括并提供含有本发明的化合物的药学组合物。
另一方面，本发明包括并提供使用本发明的化合物抑制丙型肝炎病毒复制的方法。
另一方面，本发明包括并提供治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。
一方面，本发明包括并提供一种在其需要治疗的受试者中治疗或预防丙型肝炎病毒的方法，所述方法包括：对受试者给予一定量的化学式(I)的化合物，所述化合物包括化学式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)和(I-g)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物、前体药物或代谢物，从而治疗或预防丙型肝炎病毒。可单独对受试者给予化学式(I)的化合物或者可将化学式(I)的化合物与一种或多种其他的活性剂，如一种或多种其他的抗病毒剂，组合在一起对受试者给药。
根据下述详细的说明、实施例和权利要求可以更清楚地理解本发明的上述方面和其他方面。
具体实施方式
术语
详细描述本发明之前，提供本文所用的某些术语的定义是很有帮助的。用标准命名方法来描述本发明的化合物。除非特别定义，本文中所使用的所有技术的和科学的术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的含义同样的含义。
化学式I包括其中所有的子化学式。例如，化学式I包括化学式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)和(I-i)的化合物，以及其药学上可接受的盐、前体药物、水合物和多晶型体。
化学式I的术语包括所有符合化学式I的化合物，包括任何一个对映异构体、外消旋体、立体异构体以及所有这些化合物的药学上可接受的盐。短语“化学式I的化合物”是指包括这些化合物的所有形式，包括盐和水合物，除非所用该短语的上下文中被明确禁用。
术语“一种”并不表示数量上的限定，只是表示存在至少一个所述参考的项目。术语“或”是指“和/或”。术语“含有”、“具有”、“包括”和“包含”认为是开放式术语(也就是说，是指“包括但不限于”)。数值范围的引用仅仅旨在作为一种简写的方法，其中所涉及的每个离散的数值分别落入该范围中，除非在本文中另有说明，并且如果每个离散的数值在本文中独立引用，也将其并入本说明书中。所有范围的端点都包括在该范围内并且独立组合。本文中所述的方法能通过适合的方式实现，除非本文中说明或在上下文明确禁用。所有实施例的应用，或示例性的语言(例如：如)，仅仅旨在更好地描述本发明，而不是限制本发明的范围，除非有申明。本说明书中没有语言可解释为表明任何没有要求保护的要素对本文中所用的本发明的实施例是必需的。除非特别定义，本文中所用的所有技术的和科学的术语具有与所属领域技术人员通常理解的含义同样的含义。
在某种情况下，化学式I的化合物可包括一个或多个非对称要素如立体中心，包括手性中心、立体轴等，例如非对称碳原子，由此化合物以不同的立体异构体的形式存在。例如，这些化合物是外消旋体或光学活性原子。由于化合物带有两个或多个非对称要素，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。由于化合物具有非对称中心，可以理解为这些化合物包括所有的光学异构体及其混合物。另外，带有碳碳双键的化合物可以以Z-或E-的形式存在，其中化合物的所有同分异构形式都包括在本发明中。
术语“手性”是指具有镜像彼此非重叠特性的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体且其分子并不彼此成镜像关系。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应活性。非对映异构体的混合物可以通过高分辨率分析程序如电泳、利用手性拆分剂的结晶、利用例如手性HPLC柱的色谱法进行分离。
“对映异构体”是指彼此镜像不重叠的化合物的两个立体异构体。
本文中所用的立体化学定义和规定通常根据S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.，Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物存在光学活性原子，也就是说这些化合物有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用来表示关于分子的手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示化合物引起的平面偏振光旋转的标记，其中(-)或l表示化合物是左旋的。带有前缀(+)或d的化合物是右旋的。就所给的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，除非它们彼此成镜像关系。一种特定的立体异构体也可指一种对映异构体，这种异构体的混合物通常被称为对映异构体的混合物。50∶50的对映异构体混合物是指消旋体混合物或外消旋体其在化学反应或化学过程中不会出现立体选择性或立体专一性。“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两个对映异构体类的等摩尔混合物，其没有光学活性。
当一种化合物存在各种互变异构的形式，本发明并不局限于任何特定的互变异构体，而是包括所有的互变异构体形式。
本发明包括具有所述化合物中原子的所有可能同位素的化学式I的化合物。同位素包括有相同的原子数但不同质量数的那些原子。举个通常的例子，且并不限定，如氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本文中描述某种化合物套用一种通式，这种通式包括变量，如R、R1、R2、R3、R4、t、q和r。除非另有说明，化学式I中每种变量是独立于其它变量定义的。因此，如果一种基团指出被取代，如被0-2个R*取代，则所述基团可以被至多2个R*所取代以及每次取代时R*被选择均独立于R*的定义。而且，取代物和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物时才允许。
本文中所用的术语“被取代”是指指定的原子或基团上任何一个或多个氢被所列出的基团所代替，假设未超过所指定的原子正常化学价。当取代物是氧(也就是＝O)，则该原子上两个氢被取代。当芳香族部分被一个氧基所取代，则芳香环被相应的部分不饱和环所代替。例如，吡啶基团被氧基取代则为吡啶酮。取代物和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才允许。稳定的化合物或稳定的结构是暗指一种化合物，其足够稳健从反应混合物的分离中存活，且随后制得的制剂为有效的治疗剂。
破折号(“-”)不是指用于两个字母或符号之间，而用于表示取代基连接的点。例如，-(CH2)C3-C8环烷基通过亚甲基(CH2)基团的碳连接。
“烷酰基”是指通过酮基(-(C＝O)-)连接的本文所定义的烷基。烷酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基的碳原子也被包括在碳原子的计数中。例如，C2烷酰基是指有化学式CH3(C＝O)-的乙酰基。
本文中所用的术语“烷基”包括支链和直链的饱和脂肪族烃基，其中具有特定数目的碳原子，通常为1-18个碳原子，但是一些实施方案中优选有1-10、1-8、1-6、1-4、1-2个碳原子的烷基。
本文中所用的“烷烯基”包括支链和直链烃基，其包含一个或多个未饱和碳碳双键，该键可存在于烃基链的任何一个稳定的点。本文中所述的烷烯基通常有2-12个碳原子。优选烷烯基为小的烷烯基，该烷烯基有2-8个碳原子如C2-C8、C2-C6和C2-C4烷烯基。例如烷烯基包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
本文中所用的“炔基”包括支链和直链烃基，其包含一个或多个未饱和碳碳三键，该键可存在于烃基链的任何一个稳定的点如乙炔基和丙炔基。本文中所述的烷炔基通常有2-12个碳原子。优选烷炔基为小的烷烯基，该烷炔基有2-8个碳原子，如C2-C10、C2-C6和C2-C4烷炔基。
术语“烷基酯”是指通过一个酯键而连接的本文中所定义的烷基。该酯键可在任一方向，如化学式-O(C＝O)烷基的酯键或化学式-(C＝O)O烷基的酯键。
“烷氧基”是指通过氧原子(-O-)而连接的含有指定数目碳原子的本文中所定义的烷基。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、2-丁氧基、n-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、n-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基和C4-C10烷氧基。
本文中所用的术语“芳基”包括芳香族基团的自由基，其从母芳香环的一个单碳原子中除去一个氢原子而得到，和包含芳香环或芳香多环中只含碳环原子的自由基。芳香环在环状排列下有4n+2个电子。这些芳香族基团可进一步被碳或非碳原子或基团所取代。通常芳基含有1个或2个分离的、稠合的或侧悬的环和6-12个环原子，而环原子中没有杂原子。如指明芳基可被取代，这些取代物可包括稠合的一个5-7元饱和环基，该环基任意地含有1个或2个独立选自N、O和S的杂原子，如3，4-亚甲二氧基-苯基。例如，芳基包括苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)和二苯基。
“碳环”指有1-3个稠合的、侧悬的或螺形的环，且只含有碳环原子。通常，单碳环包含3-8个环原子(某些实施方案中引用含有从4或5个到7个环原子的环)，而含有稠合的、侧悬的或螺形的环的碳环通常含有9-14个环原子。除非另有说明，碳环是指环烷基(也就是，每环均饱和)、部分饱和的基团或芳基(也就是，基团中至少有一个环为芳香环)。假设生成稳定的化合物，碳环基团通常通过任何环或取代基原子来连接。指定的碳环基团，如4-7元或5-7环基团时，可被取代。代表性的芳香族碳环为苯基、萘基和二苯基。某些实施方案中优选的碳环为含有单环的碳环，如苯基和3-7元环烷基。
本文中所用的“环烷基”包括单环的饱和烃环基，其具有特定数目的碳原子。单环的环烷基通常含有3个至约8个碳环原子或3至约7个碳环原子。例如，环烷基包括换丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“(环烷基)烷基”、环烷基和烷基在上文已定义，其连接的点在所述的烷基上。该术语包含但不限于环丙基甲基、环己基甲基和环己基甲基。(环烷基)C0-C2烷基是指通过单共价键(也就是(环烷基)C0烷基)直接连接或通过有1-2个碳原子的烷基连接的环烷基。同样，术语“(环烷基)烷氧基”、环烷基和烷氧基在上文已定义，其连接的点是烷氧基的氧原子。“(环烷基)C0烷氧基”是指通过氧原子连接的环烷基。
本文中所用的术语“单和/或二烷基酰胺基”包括(烷基1)-NH-(C＝O)-和(烷基1)(烷基2)-N-(C＝O)-，其中烷基1和烷基2独立选自上文所定义的含有指定数目碳原子的烷基。
本文中所用的“卤烷基”是指包括含有特定数目的碳原子的支链和直链烷基，其被1个或多个卤素原子取代，通常可达到最多可允许数目的卤素原子。例如，卤烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤烷氧基”是指通过氧原子连接的上文所定义的卤烷基。
本文中所用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。本发明的上下文中，取代基可以是卤素或可被卤素取代。
本文中所用的“杂芳基”包括芳基，其中该芳基一个或多个碳原子被另一原子所取代。例如一个实施方案中，“杂芳基”包括本文中所定义的芳基，其中该芳基1个或多个碳原子被氧、氮、硫取代。杂芳基包括稳定的5-7元单环芳香环，其含有1-4个或优选1-2个选自N、O和S的杂原子，而其他环原子为碳原子。杂芳基也包括稳定的含有至少一个5-7元芳香环的二环或三环基团，该芳香环含有1-3个或优选1-2个选自N、O和S的杂原子，而其他环原子为碳原子。当杂芳基中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子互不相邻。优选杂芳基中S和O原子的总数不超过2。尤其优选的是芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。
术语“杂环烷基”包括含有1-3个选自N、O和S的杂原子而其他环原子为碳原子的饱和单环基团，或含有至少一个N、O和S的环原子而其他环原子为碳原子的饱和二环基团。单环杂环烷基含有4个至约8个环原子，通常更多的是含有5-7个环原子。例如，杂环烷基包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
本文中所用的“杂环”包括通过以下的举例但不限于这些杂环，所述举例选自：Paquette，Leo A.；Principl es of ModernHeterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6和7章节；The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950 to present)，特别是第13、14、16、19和28章节；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。本发明一个具体的实施方案中，“杂环”包括本文中所定义的“环烷基”，其中该环烷基1个或多个(如：1、2、3或4)碳原子被杂原子(如：O、N或S)所取代。
例如，杂环包括通过以下的举例但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、嘧唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫代萘甲氧基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、去氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、苯氧基呫吨基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌啉基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、吩恶嗪基、异色原烷基、色原烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环烷基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、氧化吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基和双四氢呋喃基。
Figure S200680025066XD00121
碳键结合的杂环的成键位置包括通过以下的举例但不限于：吡啶的2、3或4位，哒嗪的3或4位，嘧啶的2、4或5位，吡嗪的2或3位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2或3位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，吖丁啶的2或3位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更常见的是，碳键结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
氮键结合的杂环的成键位置包括通过以下的举例但不限于：氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啉、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、咪唑、咪唑啉、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉或1H-吲唑的1位、异吲哚或异吲哚啉的2位、吗啉的4位、咔唑或β-咔啉的9位。更常见的是，氮键结合的杂环包括1-吡咯烷基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
本文中所用的术语“单和/或二烷氨基”包括仲烷或叔烷氨基，其中烷基如上文中所定义且含有指定数目的碳原子。烷氨基的连接点是在氮原子上。烷基为独立选择。例如，单和/或二烷氨基包括乙氨基、二甲氨基和甲丙氨基。“单和/或二烷氨基烷基”是指通过烷基键连接的含有指定数目碳原子的单和/或二烷氨基，例如二甲氨基乙基。叔胺取代基如N-R-N-R’形式的命名法所指定，表示R基和R’基都与单氮原子连接。
“苯氧基”是指苯基醇的共轭碱。“(苯基)烷基”是指苯基与上文所述的烷基自由基共价结合。同样，“(苯基)烷氧基”是指苯基与上文所述的烷氧基自由基共价结合。非限定性的示例性苯氧基包括：
Figure S200680025066XD00131
术语“治疗”在一定程度上涉及疾病或状况，包括预防疾病或状况发生、抑制疾病或状况、消除疾病或状况和/或缓解一种或多种疾病或状况的症状。
“药学上可接受的盐”包括所公开的化合物的衍生物，其通过加入其非毒性酸盐或碱盐修饰母化合物而得到，且进一步涉及这些化合物和其盐的药学上可接受的溶剂。例如，药学上可接受的盐包括但不限于：碱性残留基如胺的矿物或有机酸盐；酸性残留基如羧酸的碱性或有机盐等。药学上可接受的盐包括生成的母化合物常规的非毒性盐和季铵盐，例如非毒性的无机或有机酸。例如，常规的非毒性酸盐包括那些从以下无机酸中衍生得到的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和从有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(n＝0-4)等。本发明的药学上可接受的盐能通过常规的化学方法从母化合物即碱性或酸性部分合成。通常，这些盐通过这些化合物的自由酸形式与一定化学计算量的适合的碱(如Na、Ca、Mg或K、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过这些化合物的自由碱形式与一定化学计算量的适合的酸反应制备而成。这些反应通常在水中或有机溶剂中或上述两者的混合物中进行。通常，如果可行的话，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他适合的盐的列表可在例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.中找到。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于药学制剂如本发明的化合物给药的赋形剂。该术语是指可服用而没有不当毒性的任何药学赋形剂。通过特殊组成物给药以及通过用于组合物给药的特殊方法，可部分检测药学上可接受的赋形剂。因此，存在大量各种适合的本发明的药学制剂。这些制剂可通过任何药学领域中已知的方法来制备。例如，示例性的技术和制剂可在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。一个优选的方面是，本发明的制剂可通过以下制备：用液体载体或可精确划分的固体载体或上述两者一起，均匀地且充分地混合活性成分如本发明的化合物，然后任意地为产品塑形。
术语“前体药物”包括对哺乳动物受试者给药例如通过前体药物的代谢过程成为化学式I的化合物的任何化合物。例如，前体药物包括但不限于乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯和像化学式I的化合物中功能性基团(如乙醇或氨基)的衍生物。
本发明的化合物的术语“治疗有效量”是指当对受试者或非人类受试者给药，能提供治疗收益如缓解症状的一定有效量，例如减少病毒感染的症状的一定有效量，优选为能减少HCV感染的症状的有效量。在某种情况下，遭受病毒感染的病人应不会表述正受感染的症状。因此，化合物的有效治疗量也是指一定用量，其能充分预防明显的增加或能显著减少病人血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测浓度。病毒或病毒抗体的可检测浓度的明显增长或减少是指任何可检测的变化，其中在数据显著性的标准参数试验如“学生的T检验”中，如p＜0.05时该变化数据上有显著性。
本文中所用的“复制子”包括在自身控制下能大量复制的任何遗传因子例如质粒、粘粒、杆粒、噬菌体或病毒。复制子可以是RNA或DNA，可以是单链或双链。
本文中所用的“核酸”或“核酸分子”是指任何DNA或RNA分子；可为单链或双链；如果为单链，其分子的互补序列为线性或环状的形式。讨论核酸分子时，根据提供以5’至3’方向序列的正常惯例可在本文中描述特殊核酸分子的序列或结构。
“病毒抑制量”是指能充分抑制病毒复制或感染性的一定量。本发明的药学制剂可任意地包含本发明的化合物的组合，或包含对治疗病毒感染有用的第二活性成分如抗病毒剂，该抗病毒剂包括但不限于聚乙二醇化α干扰素、未聚乙二醇化α干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂、P7抑制剂、包括如FuzeonTM(Trimeris)融合抑制剂的侵入抑制剂、解旋酶抑制剂、抗肝纤维化、靶向IMPDH(肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂)的药物如MerimepadibTM(VertexPharmaceuticals Inc.)、合成的胸腺素α1(ZADAXINTM，SciClonePharmaceuticals Inc.)、治疗性的病毒疫苗(如通过手性元和免疫原性而产生的病毒疫苗)、免疫调节剂如组胺。
化学物质描述
根据本发明，鉴定了抑制HCV复制的化合物并且提供使用这些化合物预防或治疗HCV感染的方法。不受限于特殊理论，应认为本发明的化合物作为复制酶复合物缺陷的诱导剂，抑制了功能性复制酶复合物的生成。
本发明的一方面，提供对预防或治疗丙型肝炎病毒感染有用的化合物。本发明的另一方面，提供对抑制丙型肝炎病毒复制有用的化合物。
本发明包括用化学式(I-a)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物治疗的方法。
Figure S200680025066XD00151
其中化学式(I-a)的变量Ar1、R2、R3、R4、t、q和r满足下文所列出的值，其中：
Ar1是芴基；
或者Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、或是9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1所取代；
R未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和
(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
共价键连接相邻碳原子的任何R和R1可连接形成含有1个或2个环的芳香族的或部分饱和的碳环系统，每个环有5个或6个碳原子。
R2是卤素、-COOH、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；
或R2是-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa、-C(O)-Ra或-C(O)-Rb，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
或R2是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)N2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代。
R2和R4可与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C5-C7碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的；
R3是氢、C1-C4烷基或-C(O)-Rd；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R2连接在一起而形成环；
Ra是杂环烷基、苯基、5元或6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
Rb是C1-C6烷基，其中该烷基被卤素、羟基、-C(O)OH、苯基或4-(NH2S(O)2)-苯基任意地取代。
Rd是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基；
且r是0、1或2；
q是0或1；
t是0或1；且q和t不同时为1。
其中应至少满足一个下述的条件：
(i)R4不是氢；或
(ii)至少一个R1不是氢、未取代的烷基、未取代的烷氧基、氨基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、未取代的烷醇基、未取代的烷基酯或-S(O)2NH(烷芳基)；或
(iii)R2不是芳基或杂芳基；或
(iv)R2是被至少一个基团取代的芳基或杂芳基，该基团不是卤素，未取代的烷基、未取代的烷氧基、氨基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、未取代的烷醇基、未取代的烷基酯或-S(O)2NH(烷芳基)。
本发明包括化学式I-a的化合物、盐和水合物，其中应满足一个或多个下述的条件。本发明包括化学式I的化合物，其中变量Ar1、R1、R2、R3、R4、t和q满足下文列出的为这些变量定义的任何组合，从而形成一个稳定的化合物。
变量t、q和r
(a)t是0，例如本发明提供化学式(I-b)的化合物和盐；
Figure S200680025066XD00181
(b)q是0，例如本发明提供化学式(I-c)的化合物、盐和水合物；
Figure S200680025066XD00182
(c)r是0，也就是本发明提供化学式(I-d)的化合物和盐；
Figure S200680025066XD00183
(d)r是0且t是1，也就是本发明提供化学式(I-e)的化合物和盐；
Figure S200680025066XD00184
(e)t和q是0且r是1或2，例如本发明提供化学式(I-f)的化合物和盐；
Figure S200680025066XD00191
(f)t、q和r都是0，例如本发明提供化学式(I-g)的化合物和盐；
Figure S200680025066XD00192
变量Ar1：
(a)Ar1是被R和R1取代的苯基；
(b)Ar1是被R和R1取代的吡啶基；
(c)Ar1是苯基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基或四氢异喹啉基，其中每个基团被R和R1取代；
(d)Ar1是芴基；
(e)Ar1是苯基或吡啶基，其中每个基团被R和R1取代；且t、q和r都是0；
(f)t和q都是0，且r是0或1；和
Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基或9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1取代。
R未被取代或被一个或多个取代基取代所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
本实施方案的某些化合物中Ar1是苯基或在间位被R1所取代的6元杂芳基。
本实施方案的某些其它化合物中Ar1是苯基或在对位被R1所取代的6元杂芳基。
(g)Ar1是苯基或在间位和对位被独立选自R1取代基的基团取代的6元杂芳基。
(h)Ar1是苯基或在间位和对位被独立选自R1取代基的基团取代的6元杂芳基，且R未被取代。
(i)Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基取代的6元杂芳基；且至少一个R1是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基、C4-C10烷炔基、C4-C10烷醇基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷氧基、单或二C4-C10烷基甲酰胺或-YZ基，其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
本实施方案的某些化合物中第二个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
(j)Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且一个R1是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基、C4-C10烷炔基、C4-C10烷醇基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷氧基、单或二C4-C10烷基甲酰胺或-YZ基，其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
(k)Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且一个R1是-YZ基，其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
(l)Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且一个R1是-YZ基，其中Y是C6-C10烷基、C6-C10烷烯基或C6-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是C3-C7环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
变量R和R1
(a)R被一个或两个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基C1-C2烷氧基C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
(b)R被一个或两个独立选自羟基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
(c)R被一个或多个独立选自卤素、苯基和氰基的取代基取代。
(d)R被一个或多个独立选自氟和氯的取代基取代。
(e)至少一个R1是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C4-C10烷基甲酰胺或-YZ基，其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烷烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
(f)至少一个R1是：
(g)R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和(b)组是C1-C8烷基、C2-C8烷烯基、C2-C8烷炔基、C1-C10烷醇基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷氧基、单或二C1-C6烷氨基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(茚满基)C0-C2烷基、(茚满基)C0-C2烷氧基和(杂环烷基)C0-C2烷基，其中每个(b)组基团未被取代或被多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基。
(h)至少一个R1是(a)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基；(b)是C1-C8烷基、C1-C10烷氧基或(苯基)C0-C2烷氧基，其中每个基团未被取代或被多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基。
(i)至少一个R1是t-丁基三氟甲基、n-苄氧基或p-氯苯氧基。
(j)至少一个R1是n-丁氧基、三氟甲氧基、苯氧基、n-丁基或苯基。
(k)至少一个R1是C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、(苯基)C0-C2烷氧基、茚满氧基或苯氧基，其中每个基团未被取代或被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。
(l)至少一个R1是C1-C10烷氧基、茚满氧基或苯氧基，其中每个基团未被取代或被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。
(m)至少一个R1是甲基、苯氧基、n-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、n-庚氧基、n-辛氧基、苯基(CH)2O-、苄氧基、环烷甲氧基、茚满氧基或三氟甲氧基。
(n)至少一个R1是独立选自C1-C10烷氧基的取代基，其未被取代或一个或多个氟取代基取代。
(o)至少一个R1是独立选自C1-C10烷氧基的取代基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自苯基、茚满基和萘基。
(p)至少一个R1是C1-C10烷氧基的取代基，其被苯基或C3-C7环烷基的取代基取代。
(q)至少一个R1是C1-C10烷基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、苯基、C3-C7环烷基和5-6元杂环烷基。
(r)至少一个R1是甲基、n-丁基、n-戊基、t-丁基、苄基、三氟甲基或哌啶-1-基甲基。
(s)至少一个R1是杂环烷基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、苯基和萘基。
(t)至少一个R1是吗啉-1-基、4-苯基-哌啶-1-基、1，2，3-噻唑-4-基或2-甲基嘧啶-6-基。
(u)至少一个R1是C1-C2卤烷基、C1-C8烷基、(苯基)C1-C2烷基或(杂环烷基)C1-C2烷基。
(v)至少一个R1是(5元和6元杂环烷基)C0-C10烷氧基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C4烷基和苯基。本实施方案的某些化合物中5元和6元杂环烷基包含氮或氧或上述两者。
(w)R1是吗啉基或哌啶基。
(x)R1是被苯基取代的5元或6元杂环烷基。
(y)至少一个R1是含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自C1-C4烷基和苯基。
(z)R1是噻二唑基。
(aa)R1是4-甲基-1，2，3-噻二唑基。
(bb)R1是嘧啶基。
(cc)R1是4-嘧啶基。
(dd)R1是C1-C10烷氧基。
(ee)R1是卤素或三氟甲基，t、q和r都为0，且R4是氢、卤素、甲基或苯基。
变量R3
(a)R3是氢。
变量R2和R4
(a)本发明包括化学式(I-h)和(I-i)的化合物，其中R2和R4的位置是固定的。优选q和t为0且r为0或1的化学式(I-h)和(I-i)的化合物。本发明包括：
Figure S200680025066XD00251
(b)本发明包括化学式(I-h)或(I-i)的化合物，其中q和t为0且r为0或1。
(c)化学式(I-h)或(I-i)的化合物，其中q和t为0且r为0。
(d)R2是苯基，其未被取代或被一个或多个独立选自卤素的取代基取代。
(e)R2是苯基，其被1个或多个氯或氟的取代基所取代。
(f)R2是苯基，其在对位被氟所取代。
(g)R2是5元或6元杂芳基。
(h)R2是6元杂芳基。
(i)R2是含有氮原子的5元或6元杂芳基。
(j)R2是含有硫原子的5元或6元杂芳基。
(k)R2是吡啶基。
(l)R2是苯基。
(m)R2是苯基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、5元或6元杂芳基和烷氧基，其中烷氧基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、Ra、-C(O)OH和-C(O)-O-Rb。
(n)R2是
Figure S200680025066XD00261
(o)R2未被取代或被一个苯基取代的5元或6元杂芳基。
(p)R2是-C(O)-NH-Ra、-C(O)-、-C(O)-O-H或-C(O)-O-Rb。
(q)R2是-COOH、烷基酯或
(r)R2是C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个苯基或氨基的取代基所取代，其中氨基未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自-C(O)-O-Rb和-S(O)2Ra；或R2和R2是通过噻唑环的碳原子结合在一起，从而连接形成芳环。
(s)R2未被取代或被一个-C(O)-Ra取代的卤素或氨基。
(t)R2是溴。
(u)R4是氢或卤素；且R2是-CH2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-ORa、-C(O)-Ra或-C(O)-Rb，其中Ra是杂环烷基、苯基或5元和6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。某些实施方案中Ra是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基。
(v)R4是氢或卤素；且R2是苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
其中(c)组是选自卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基所取代。
(w)R2是苯基或吡啶基，其中每个基团未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组。
(x)R2是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基，其中每个基团未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组。
(y)R2是5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环选自咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、吡嗪基，1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基、异噁唑-3-基，咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、噻唑、2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、苯并[d]噻唑-2-基、噻吩基、苯并呋喃-2-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、嘧啶基、咪唑基、哒嗪基、呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基、萘基、喹啉基、异苯并呋喃-1(3H)-酮、异苯并呋喃-1(3H)-酮、2H-苯并[b][1，4噻嗪-3(4H)-酮、1，2，3-噻二唑-4-基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基。
(z)R4是氟。
本发明也提供化学式I-a的化合物和其药学上可接受的盐和水合物，以及含有一个或多个上述化合物和一种药学可接受的赋形剂的药学组合物。
Figure S200680025066XD00291
对于上述化合物、盐和水合物，变量Ar1、R、R1、R2、R3、R4、t、q和r如下文所定义，其中：
Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、或9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1所取代；
R未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和
(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基；
且至少一个R1是-YZ基团，其中Y是C6-C10烷基、C6-C10烷烯基或C6-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且C3-C7环烷基、C3-C7环烷烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基；
其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
R2是卤素、-COOH、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；或
R2是-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa-C(O)-Ra或-C(O)-Rb，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；或
R2是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代。
R2和R4可与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C5-C7碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的；
R3是氢、C1-C4烷基或-C(O)-Rd；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R2连接在一起而形成环；
Ra是杂环烷基、苯基、5元或6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
Rb是C1-C6烷基，其中该烷基被卤素、羟基、-C(O)OH、苯基或4-(NH2S(O)2)-苯基任意地取代；Rd是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基；r是0、1或2；q是0或1；且t是0或1；且q和t不同时是1。
治疗方法
本发明的方法通常包含对需要治疗的受试者给予本发明的至少一种化合物的一定治疗有效量。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法包含对需要治疗HCV感染的受试者给予本发明的至少一种化合物的一定治疗有效量。
一个实施方案中，本发明提供一种对其需要治疗的受试者治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括：对受试者给予一定量的化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的一种化合物或其药学上可接受的盐，或一种前体药物或其代谢产物，从而丙型肝炎病毒感染得到治疗或预防。本发明进一步提供一种对其需要治疗的受试者治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括：向所述受试者给予一定量的化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化合物或其药学上可接受的盐，或一种前体药物或其代谢产物，从而丙型肝炎病毒感染得到治疗或预防。在进一步的实施方案中，本发明提供一种对其需要治疗的受试者治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括：向所述受试者给予一定量的附加抗HCV剂和一定量的化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或一种前体药物或其代谢产物，从而丙型肝炎病毒感染得到治疗或预防。
抗HCV剂是指那些制剂，包括例如被认为能抑制丙型肝炎病毒的本发明的化合物。抗HCV剂被认为可抑制HCV，这通过例如任何临床观察或实验室的试验来说明。抗HCV剂可通过任何机理来起作用。不受限于任何理论，作为抗HCV剂的本发明化合物可通过引起HCV多聚蛋白的错误断裂和导致错误断裂产物的生成来抑制HCV。另外一个实施方案中，作为抗HCV剂的本发明化合物可导致缺陷性的复制组合物的生成。
通常，RNA合成过程涉及两步过程：起始和延伸。起始阶段，RNA起始模版生成，其中只有一部分新合成的正链或负链RNA使用减或加链模版。起始时，部分的转录物不能从RNA聚合酶解离。延伸时，合成正链或负链RNA转录的剩余部分。一个实施方案中，本发明的一种化合物在起始之前阻断复制。另一个实施方案中，本发明的一种化合物在起始之后阻断复制。而一个实施方案中，本发明的一种化合物在延伸之前阻断复制。另一个实施方案中，本发明的一种化合物在延伸之后阻断复制。一个实施方案中，本发明的一种化合物在起始和延伸之前阻断复制。另一个实施方案中，本发明的一种化合物在起始和延伸之后阻断复制。
其他抗HCV剂(也就是，本发明中所提供之外的抗HCV剂)可与本发明的化合物任意地配制成单一药学制剂或其他抗HCV剂可作为拆分制剂给药。示例性的其他抗HCV剂包括聚乙二醇化α干扰素、未聚乙二醇化α干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂、P7抑制剂、侵入抑制剂、融合抑制剂、抗肝纤维化、靶向IMPDH(肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性疫苗、免疫调节剂和解旋酶抑制剂。
可通过本领域技术人员可利用的任何技术来评价通过给予本发明的化合物治疗或预防丙型肝炎病毒的效果。例如，可通过分析丙型肝炎病毒的RNA浓度、抗HCV抗体和肝细胞的损伤来评价丙型肝炎病毒的治疗。另一个实施方案中，可通过观察血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的浓度来监控HCV的治疗或预防。
一个实施方案中，本发明提供一种对患有肝病的受试者治疗的方法，包括给予一定有效量的本发明的化合物，从而治疗患有肝病的受试者。本发明的上下文中，受试者是指受益于疾病或状况的治疗的任何有生命的生物体。例如，受试者包括但不限于哺乳动物如狗、猫、奶牛、马、兔子、猴子和人类。受益于治疗的受试者包括已经诊断发现疾病或状况的、疑似患有疾病或状况的、或者对疾病或状况敏感的生物体。治疗的效益包括疾病或状况的预防或者疾病或状况的缓解，包括疾病或状况的消除。
患有肝病的受试者包括有肝功能不全的任何表征的任何受试者。此外，患有肝病的受试者进一步包括有与肝功能不全相关的任何疾病史的任何受试者。与肝功能不全相关的疾病是指已知或疑似肝受到影响的疾病。可通过临床评价、实验室试验、病理报告或其他任何本领域技术人员可利用的手段来检测肝功能不全。本发明的上下文中，患有肝病的受试者可能患有，但不限于，急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、终末期肝病或其任何组合。患有肝病的受试者包括肝移植的病人。一个优选的实施方案中，患有肝病的受试者包括有丙型肝炎病毒抗体的任何受试者。
本发明的一种或多种化合物可通过本领域内已知的任何药物传输路径对患者给药。特殊的示例性的给药路径包括口服、眼、直肠、口腔、局部、鼻腔、眼、皮下、肌注、静注、脑内、透皮和肺部。感染HCV的患者用本发明的化合物来治疗预防或减少HCV进一步的复制。
本文中所用的术语“治疗有效量”是指例如一定量的能有效抑制HCV翻译的本发明的化合物，从而有效地治疗或缓解HCV感染。对受试者的精确有效量要依赖于各种因素如受试者的体重、大小、健康、年龄、其他用药情况。针对一个给定的受试者，通过在临床医生的技术和判断下进行的常规实验，治疗有效量可检测。
对任何化合物来说，用细胞培养测试或相关的动物模型如啮齿动物来初步评价治疗有效量。一个动物模型也用于检测适合的浓度范围和给药路径。然后这些信息能用于检测人类中有用的剂量和给药路径。通过细胞培养或试验动物的标准药学程序，检测治疗效力和毒性，如ED50(半数有效量)和LD50(半数致死量)。治疗效应与毒性效应之间的剂量比值为治疗指数，它表示为比值ED50/LD50。优选显示数值大的治疗指数的药学组合物。优选所述组合物包含的剂量处于包括ED50且极小毒性或没有毒性的循环浓度范围以内。所述剂量在这浓度范围内变化，这依赖于给药的剂型、病人的敏感性和给药路径。
更具体地说，研究与本发明化合物相关的浓度-生物学效应关系表明初始的靶向血浆浓度，其浓度范围从约1μg/ml至约100μg/ml，优选从约5μg/ml至约50μg/ml，更优选的是从约10μg/ml至约50μg/ml，进一步更优选的是从约10μg/ml至25μg/ml。为达到这些血浆浓度，可在0.1μg至100000mg的剂量范围内投予本发明的化合物，这依赖于给药的路径。文献中提供了关于特殊剂量的指南和给药的方法，这通常对本领域的临床医生是可用的。通常，剂量在约1mg/天至约10g/天的范围内，或约0.1g至3g/天，或0.3g至3g/天，或0.5g至2g/天，对体重在约40-约100kg之间的病人可单服、拆分或给予连续剂量(对高于或低于上述体重范围的病人可调整剂量，特别是40kg以下的儿童)。
依据与需要治疗的受试者有关的因素，临床医生将检测准确的剂量。调整剂量和给药以提供活性剂的有效浓度或以保持预期的效应。应考虑的因素包括所述疾病状态的严重性、所述受试者的一般健康、年龄、体重和受试者的性别、饮食、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感程度和治疗的耐受性/反应。长效的药学组合物可每3-4天、每周或每两周给药一次，这依赖于特殊制剂的半衰期和清除率。
一个实施方案中，本发明提供一种对其需要治疗的受试者抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括：对所述受试者给予一定量的化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的一种化合物或其药学上可接受的盐，或一种前体药物或其代谢产物，从而抑制丙型肝炎病毒复制。
可通过本领域技术人员已知的任何技术来测量丙型肝炎病毒复制的抑制。例如，可通过临床观察或实验性的测试如EC50来测量抑制情况。另一个实施方案中，可通过核酸或蛋白量的减少来测量丙型肝炎病毒复制的抑制，所述抑制包括与投予本发明的一种或多种化合物之前的HCV复制相比较，HCV复制减少至少约10％、至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％。
本发明的一个实施方案中，可通过核酸或蛋白量的减少来测量丙型肝炎病毒复制的抑制，包括与投予本发明的一种或多种化合物之前的HCV复制相比较，HCV复制减少至少约10％、至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％。
本发明的另一个实施方案中，提供一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括：化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的一种化合物与丙型肝炎病毒复制子、复制酶复合物或多聚蛋白或片段相接触，从而抑制丙型肝炎病毒复制。
另一个实施方案中，本发明提供一种抑制HCV复制酶复合物活性的方法，所述方法包括：化学式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的一种化合物与丙型肝炎病毒复制子、复制酶复合物或多聚蛋白或片段相接触，从而抑制丙型肝炎病毒复制酶复合物活性。
另一个实施方案中，本发明的化合物也可用于检测例如诊断、筛选或细胞培养检测。本发明的一种化合物可与表达丙型肝炎病毒RNA复制子的细胞相接触，其以任何允许该测试化合物与包含该复制子的细胞互相作用的方式。一个实施方案中，通过在体内或体外例如在任何容器中如瓶、复制板、管或小瓶，将所述测试化合物和表达丙型肝炎病毒RNA复制的细胞混合在一起，该试验化合物可与上述细胞相接触。
复制子是一个遗传因子，包括通过以下非限定性的举例：质粒、粘粒、杆粒、噬菌体或病毒，或在自身控制下能大量复制的上述遗传因子的任何部分。复制子可以是RNA或DNA，可以是单链或双链。复制子包含一条正性核酸链、一条负性核苷酸链或上述两者。在一个优选的实施方案中，HCV复制子包含HCV基因组的NS5B非结构性蛋白。一个优选的实施方案中，HCV复制子包含HCV基因组的NS3-NS4A非结构性蛋白。另一个优选的实施方案中，HCV复制子包含HCV基因组的NS3-NS5B非结构性蛋白。一个更优选的实施方案中，可操作地连接一个或多个HCV非结构性蛋白到序列上，这对有效的复制是必要的。
应预期任何HCV复制子可用于本发明的方法中。一个优选的实施方案中，丙型肝炎病毒RNA复制子能用于本发明的方法中。
可以以任何方式获得HCV复制子。例如通过体外翻译和转染到细胞如通过电穿孔，可产生编码HCV复制子的RNA分子。另一个实施方案中，HCV复制子可以是被转染的DNA。可将HCV复制子转染入任何本领域技术人员已知的细胞。一个实施方案中，通过电穿孔可将HCV复制子转染入Huh-7细胞中。另一个实施方案中，从入藏数据库如GenBank或ATCC获得HCV复制子。
本发明同时涵盖本发明的化合物与表达HCV复制酶复合物的细胞相接触。任何HCV复制酶复合物可用于本发明的方法中。一个实施方案中，复制酶复合物以任何本领域技术人员已知的方式被分离。分离复制酶复合物，如下述文献中所述：Lohmann，V.et al.，Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatomacell line，Science 285：110-113(1999)；Blight，K.J.，et al.，Efficient replication of hepatitis C virus genotype la RNAsin cell culture，J.Virol.77(5)3181-90(2003)；Wolk，B.etal.，Subcellular localization stability，and trans-cleavagecompetence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressedin tetracycline-regulated cell lines，J.Virol.74(5)：2293-2304(2000)。
示例性的复制酶复合物包括包含NS5B蛋白或其片段、NS3-NS5B多聚蛋白或其片段或NS3-NS4A多聚蛋白或其片段的复制酶复合物。本发明的上下文中，分离的复制酶复合物包括从其自然环境被除去或分离的复制酶复合物。将复制酶复合物从其自然存在的位置除去的任何技术可用于分离，包括例如提取、分馏、离心、沉淀等。
本发明同时涵盖接触表达被分离的HCV多聚蛋白或其片段的细胞。任何分离的HCV多聚蛋白或其片段可用于本发明的方法中。分离HCV多聚蛋白，如下述文献中所述：Lohmann，V.et al.，Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatomacell line，Science 285：110-113(1999)；Blight，K.J.，et al.，Efficient replication of hepatitis C virus genotype la RNAsin cell culture，J.Virol.77(5)3181-90(2003)；Wolk，B.etal.，Subcellular localization stability，and trans-cleavagecompetence of the hepatitis C virus NS3-NS4A complex expressedin tetracycline-regulated cell lines，J.Virol.74(5)：2293-2304(2000)。
本发明示例性的丙型肝炎病毒多聚蛋白或其片段包括包含NS5B蛋白或其片段、NS3-NS5B多聚蛋白或其片段或NS3-NS4A多聚蛋白或其片段的多聚蛋白或其片段。本发明的上下文中，多聚蛋白或其片段包括从其自然环境被除去或分离的多聚蛋白或其片段。从其他组分中可任意地纯化分离的多聚蛋白或其片段。
本发明进一步提供筛选本发明对治疗丙型肝炎病毒有用的化合物的方法，该方法包含将本发明的化合物接触含有丙型肝炎病毒复制子、分离的复制酶复合物或分离的多肽的细胞，并测量丙型肝炎病毒复制的抑制及选择能抑制丙型肝炎病毒的候选化合物。
药学制剂
虽然仅仅投予本发明的化合物是可能的，但优选将所述化合物配制成药学制剂。本发明的一方面，提供了对本发明的方法有用的药学制剂。用药学上可接受的赋形剂如载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂或助流剂等制备本发明的药学制剂，这依赖于给药的特殊方式和剂型。制剂中可任意地包含如药学辅料手册(1986)中所列出的赋形剂。通常制备药学制剂可获得生理上可相容的PH，PH值范围从约3至约11、从约7至约10、从约5至约8，优选为PH值从约3至约7，这依赖于制剂和给药路径。
更具体地说，本发明的药学制剂包含一定治疗性或预防性有效量的本发明的至少一种化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。一定治疗性或预防性有效量的本发明的至少一种化合物包括该化合物的病毒抑制量。
通过与待治疗的状况相适当的任何路径，投予本发明的一种或多种化合物。适合的路径包括胃肠外的(包括皮下、肌注、静注、透皮、鞘内注射和硬膜外腔)、口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道等。应了解优选的给药路径可变化，例如依赖于受试者的状况和治疗持续的时间。一个优选的实施方案中，对有丙型肝炎病毒的抗体的受试者口服或胃肠外给药进行治疗。
本发明的制剂，例如对胃肠外或口服给药，最有代表性的是固体、液体溶液、乳剂或悬浮液，而对肺部给药的吸入性制剂通常为液体或粉末，通常优选粉末制剂。本发明的药学组合物也可配制成冻干固体制剂，其在给药之前用生理上相容的溶剂复溶。可制备本发明替代性的药学制剂如糖浆、酏剂、乳膏、软膏、片剂等。
适合的赋形剂可为包括代谢缓慢的大分子如蛋白、多聚糖、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物和非活性病毒颗粒的载体分子。其他示例性的赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸；螯合剂如EDTA；碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体如油、水、盐、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；PH缓冲物质等。脂质体也被包括在药学上可接受的赋形剂的定义内。
可制备用于口服的制剂包括片剂、含片、锭剂、冲剂、水性或油性悬浮液、非水溶液、可分散的粉末或颗粒剂(包括微粒化颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。根据任何本领域已知的制备药学制剂的方法，配制用于口服的制剂；为提供适合口味的制剂，该制剂可包含一种或多种添加剂，其包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的。
具体适用于片剂制备的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润湿剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可任意刻痕片剂。此外，片剂可以不包衣或包衣，包衣是通过已知的包括微囊化来延迟在胃肠道的崩解和吸收的技术，从而达到缓释延长作用时间的目的。例如，应用一种时滞材料如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸或后者与石蜡混合物。
用于口服的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与非水或油性介质，如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
另一个实施方案中，本发明的药学制剂可配制成悬浮剂，其包含本发明的一种化合物，其混合有至少一种药学上可接受的适用于制备悬浮液的赋形剂。而另一个实施方案中，本发明的药学制剂可配制成可分散的粉末和颗粒，该颗粒通过添加适合的赋形剂适用于制备悬浮液。
适用于制备悬浮液的赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯胶、分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸(如硬脂酸聚氧乙稀酯)的缩合产物、环氧乙烷与长链脂肪醇(如十七烷乙稀氧乙稀醇)的缩合产物、环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的偏酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)的缩合产物；和增稠剂如卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或十六醇。悬浮液也可包含一种或多种防腐剂如乙酸、甲基和/或n-丙基p-羟基-苯甲酸盐；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油如液体石蜡中，可制备油性悬浮液。油性悬浮液可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可任意添加甜味剂和调味剂以提供适合口味的口服制剂。可添加一种或多种抗氧化剂如抗坏血酸作为防腐剂。
本发明的药学制剂也可为水包油乳剂的形式。一方面，乳剂的油相包含只有一种或多种乳化剂(除非作为乳化剂是已知的)。优选的一方面，油相包含至少一种乳化剂和脂肪或油或上述两者的混合物。更优选，油相同时包含亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。也优选油相同时包括油和脂肪。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十八十六醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
本发明的一个方面，油相包含植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡，或两者的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶如阿拉伯胶和西黄蓍胶；天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、酯或从脂肪酸衍生得到的偏酯；己糖醇酸酐如脱水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。和甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖一起，可配制成糖浆和酏剂。一方面，这些制剂也包含缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂或上述成分的任何组合。
另外，本发明的一方面，本发明的药学制剂可为无菌注射制剂的形式。注射制剂可通过例如注射、输注或推注给药。注射制剂包括通过以下非限定的举例：无菌注射水性乳剂或油脂性悬浮液。根据已知的技术使用那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂(如上文提到的那些助悬剂)，可配制成乳剂或悬浮液。所述无菌注射制剂也可为无菌注射溶液或悬浮液，其在非毒性胃肠道中可接受的稀释剂或溶剂如在1，2-丙二醇的溶液中。所述无菌可注射制剂也可配制成冻干粉末。使用的可接受的载体或溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油可用作溶剂或助悬介质。为这个目的可使用任何刺激性小的固定油包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸同样可用于注射剂的配制。
本发明也涵盖通过取代基或加入能使化合物更利于输送(例如增加溶解性、生物活性和适口性、减少不良反应等)的化学或生物化学部分进行修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化等。
本发明的化合物可配制成为口服给药的脂溶性制剂，其对低溶解度的化合物适合。脂溶性制剂通常提高这些化合物的口服生物利用度。那样，本发明的药学制剂包含一定治疗性或预防性有效量的本发明的一种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其选自以下构成的组：中等链脂肪酸或其丙二醇酯(例如可食用脂肪酸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)和药学上可接受的表面活性剂如聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
一个具体实施方案中，加入环糊精作为水溶性增强剂。环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基、麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精增溶剂是羟丙基-β-环糊精(HPBC)，加入至任何上述提到的制剂可进一步提高本发明化合物的水溶性。在一个实施方案中，组合物包含0.1％-20％羟丙基-β-环糊精，更优选的是1％-15％羟丙基-β-环糊精，进一步更优选的是2.5％-10％羟丙基-β-环糊精。使用的增溶用量依赖于组合物中本发明化合物的用量。
在单位剂量形式或在多剂量容器中提供本发明的制剂，包括例如密封的安瓿和小瓶；在冻干的条件下贮藏本发明的制剂，只需在使用之前立即加入无菌液体载体，例如用于注射的盐。一个实施方案中，单位剂量制剂包含活性成分的每天剂量或亚剂量，或其部分。
本领域技术人员可检测与载体材料结合以产生单剂量形式的活性成分用量，该用量依赖于各种考虑因素包括服药者、治疗的自然状况、给药的特殊方式、药学制剂和毒性而变化。一个实施方案中，通过临床医生用常规剂量的升级研究检测活性成分的剂量。一个实施方案中，用于对人类给药的制剂可包含约0.0001-100mg/kg体重/天，优选从0.01-10mg/kg体重/天，尤其优选的是从0.01-5mg/kg体重/天。例如，一个实施方案中，对一个约70 kg体重的成人来说，每天候选剂量的范围从约1mg至约1000mg，优选的是约5mg至约500mg；且可单剂量或多剂量给药。
用适当且方便的用量的载体材料配制本发明的化合物，该用量可变化例如从总组合物的约5％至约95％(重量∶重量)。制备药学组合物以提供给药时容易测量的用量。例如，通过以下非限定的举例：用于静脉输注的水溶液包含每毫升溶液约3至500μg的活性成分，以便以实现速度约30mL/hr的适当容积的输注。
也可配制本发明的化合物以提供化合物的控制释放，能实现例如减少常见剂量或改善药学动力学或毒副作用的特性。一个实施方案中，本发明提供设计用于缓释或控释的药学制剂。
一个进一步的实施方案中，本发明也提供包含至少本发明的一种化合物和兽医载体的兽医制剂。一个实施方案中，兽医载体是适合用于对动物而不是对人类给药。兽医载体可以是固体、液体或气体物质，其在兽医领域是可接受的，并不是与投予的本发明的一种或多种化合物不相容。兽医制剂给药可通过口服、胃肠外或任何其它路径。
本发明的一个实施方案中，本发明的任何化合物与一种或多种其它活性成分组合也是可能的。基于本领域技术人员可利用的任何考虑因素选择组合物，这种考虑因素包括例如治疗的状况、成分的交叉反应性和组合物的药理特性。一个优选的实施方案中，药学制剂包括本发明的一种或多种可用于HCV感染治疗的化合物和可用于HCV感染治疗的一种或多种其他成分。
因用于对需要治疗的患者同时或序贯给药，以单剂型或拆分剂型配制化合物。当序贯给药时，投予组合物可2次或多次、3次或多次、4次或多次、5次或多次、6次或多次给药。一个具体的实施方案中，通过不同的路径投予本发明的一种或多化合物和一种或多种添加的活性成分时可能的。
本领域技术人员认识到不同的活性成分与本发明的化合物组合给药能增强或协同提高本发明的化合物的病毒抑制活性。这些活性成分包括但不限于IFN-α、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和解旋酶抑制剂。此外，本发明的化合物也与其他本领域技术人员已知的影响IRES活性的化合物组合给药。
根据本发明的方法，活性成分的组合可以是：(1)在一个组合制剂中共同配制和同时投予或给药；(2)交替性或作为拆分制剂平行给药；或(3)通过任何其他本领域已知的组合治疗方案。当交替性治疗时给药时，本发明的方法可包括序贯给药或投予活性成分，例如在拆分溶液、乳剂、悬浮液、片剂、丸剂或胶囊中，或通过不同的注射液在拆分注射器中。通常，在交替性治疗期间，每种活性成分的有效剂量序贯给药，也就是说，连续性；而在同时治疗时，一起投予两种或多种活性成分的有效剂量。也可使用不同序列的间断组合治疗。
实施例
为帮助理解本发明，包括下述的举例。当然，与本发明相关的实施方案不应该理解为特别限定本发明；且本发明的这些变化，即目前已知的或将来发展的在本领域技术人员容易想到的变化，被认为落入到本文所描述和以下所要求保护的本发明的范围。
通常使用标准的合成方法配制本文提供的化合物。起始原料通常容易从商业来源得到，如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)。例如，可使用如实施例1或2所示的类似的合成路线。显而易见，如下述方法所示的最终产品和任何中间体被提取、干燥、过滤和/或浓缩及进一步纯化(如通过色谱法)。下述方法中的每个变量(如“R”)是指与本文所提供化合物的说明相一致的任何基团。本领域技术人员在没有明显脱离总体的合成方法下，可改变一步或几步本文所述的合成步骤。本文实施例1-2中提供通过这些方法对代表性化合物合成的进一步试验的说明。
下述的方法和合成的实施例1-2中，使用下述的缩略词：
化学物质缩写词
DCM     二氯甲烷
DMF     二甲基甲酰胺
DMPA    二羟甲基丙酸
Et3N    三乙胺
THF     四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基硅重氮甲烷
实施例1 N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
Figure S200680025066XD00441
步骤1：2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮的制备
溴(17.2g，0.11mol)逐滴加入至3-乙酰吡啶(12.1g，0.1mol)的含有33％HBr的乙酸冷却溶液(0℃)中，并剧烈搅拌。搅拌的混合物可加热至40℃，并保持此温度2个小时，然后加热至75℃。2个小时后冷却混合物，用乙醚(400ml)稀释沉淀产物，并过滤收集产物，然后该产物用乙醚和丙酮洗涤从而得到白色晶体4 HBr盐，其不需进一步纯化就可用于下一步反应。
步骤2：N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺的制备
在乙酸乙酯(20ml)中4 HBr盐(2.87g，10mmol)和硫脲2(3.07g，10mmol)的反应混和物加热至70℃并搅拌过夜。然后反应混和物冷却至室温，析出沉淀。过滤收集产物，用乙醚洗涤，空气中干燥得到淡黄色晶体的产物5。
NMR(CDCl3，δppm.10.691..s)，9.30(1H，d，J＝1.8Hz)，8.95(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，8.86(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(2H，m)，7.93(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，1.70(2H，m)，1.37(4H，m)，0.88(3H，t，J＝6.9Hz)。
实施例2  4-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的合成
Figure S200680025066XD00451
步骤1：甲基6-((甲磺酰氧基)甲基)烟酸酯
催化量的DMPA(二羟甲基丙酸)、20mL CH2Cl2中的三乙胺(2.0g，19.7mmol)和甲磺酰氯(1.95g，17.0mmol)在-78℃氩保护下逐滴加入至6-羟甲基-烟酸甲基酯6(2.2g，13.1mmol)。混和物在-78℃搅拌5小时，然后用30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。收集有机层，水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并有机相，用水洗涤。CH2Cl2溶液用MgSO4干燥，然后浓缩得到化合物7，其不需进一步纯化就可使用。
步骤2：6-二甲氨基甲基烟酸甲基酯
化合物7用甲醇中的二甲基胺(2M)在0℃处理30分钟，然后升至室温并搅拌5小时。除去溶剂，残留物通过硅凝胶(用乙酸乙酯-甲醇95∶5洗脱)分离得到6-二甲氨基甲基烟酸甲基酯8。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ9.13(1H)，8.24(1H)，7.48(1H)，3.93(3H)，3.66(2H)，2.28(6H)。
步骤3：6-二甲氨基甲基烟酸Na盐的制备
6-二甲氨基甲基烟酸甲基酯8(1.75g，9.0mmol)溶解于15mL甲醇中；加入5mL2 N氢氧化钠。混合物加热至90℃反应1.5小时，然后快速冷却至室温，真空除去溶剂，通过共馏甲苯干燥剩余的残留物。不需进一步纯化可使用所得固体。通过用1 N HCl酸化、除去水然后干燥而制备用于分析的一小部分样品。
1HNMR(D20，ppm)δ8.86(1H)，8.16(1H)，7.46(1H)，4.05(2H)，2.53(6H)。
步骤4：氯乙酰吡啶的制备
6-二甲氨基甲基烟酸Na盐9(202mg，1mmol)悬浮在8mLCH2Cl2，加入2滴DMF。混合物在0℃用草酰氯(1.2mmol)处理，然后升至室温，并保持此温度1.5小时。除去溶剂，残留物在10mLTHF中悬浮。0℃加入TMSCHN2(2.5mmol，2 M乙醚溶液)，然后加入Et3N(2.2mmol)。混合物加热至室温，搅拌过夜。然后混合物冷却至0℃，加入HCl(4.0mmol，2M乙醚溶液)。混合物在0℃搅拌2小时，然后除去溶剂。残留物用CH2Cl2稀释，用10％NaHCO3水溶液中和。收集有机相，用水洗涤。溶剂MgSO4干燥，浓缩得到氯乙酰吡啶10，其可直接用于下一步反应。
步骤5：4-(6-((二甲氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺的制备
氯乙酰吡啶10与硫脲2(0.3mmol)在10mL乙酸乙酯中的混和物回流2小时，然后冷却至室温。除去溶剂，残留物通过HPLC纯化而得到主题化合物11。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ 8.96(1H)，8.03(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.64(1H)，7.55(1H，dd，J＝2.7，8.9Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.66(2H)，2.33(6H)，1.76(2H，m)，1.37(m，4H)，0.87(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例3其他示例性的化合物
通过实施例1和2所示的方法，和通过改变实施例1中公开的方法，而这种改变对有机合成领域技术人员来说显而易见的，合成下面所示的化合物。
下面提供的阵列中显示公开化合物的通式：
Figure S200680025066XD00471
化学式中“ A”值可为阵列A1和阵列A2。
化学式中“B”值可为阵列B1和阵列B2；“t”值可为阵列t，“r”值可为阵列r，和“Ar”值可为阵列AR。
从每个阵列A1、阵列B1、阵列t、阵列r和阵列Ar中1个要素的每个组合具体公开了本发明的离散化合物。
从每个阵列A2、阵列B2、阵列t、阵列r和阵列Ar中1个要素的每个组合也具体公开了本发明的离散化合物。
例如[A1-1][B1-2][t0][R0][AR1]为：
Figure S200680025066XD00472
N-(4-氯苯基)-4-氟-5-(4-氟苯基)噻唑-2-胺。
Figure S200680025066XD00481
Figure S200680025066XD00491
Figure S200680025066XD00501
    B1组
    *-OHB1-1     *-FB1-2     *-ClB1-3
    *-CNB1-4     *-CH3B1-5     *-CH2CH3B16
    *-OCH3B1-7     *-OCH2CH3B1-8     *-CF3B1-9
    *-OCF3B1-10     *-OCHF2B1-11     *-HB1-12
    A2组
    *-OHA2-1     *FA2-2     *-ClA23
    *-CNA2-4     *CH3A2-5     *-CH2CH3A2-6
    *OCH3A2-7     *OCH2CH3A2-8     *-CF3A2-9
    *-OCF3A2-10     *-OCHF2A2-11     *-HA2-12
Figure S200680025066XD00502
Figure S200680025066XD00521
    t组
    0t0     1t1
    R组
    0R0     1R1     2R2
Figure S200680025066XD00531
Figure S200680025066XD00551
Figure S200680025066XD00561
已经合成并且已经在基于HCV复制抑制检测的复制子中检测了表I、II、III和IV所列出的化合物。基于HCV复制抑制检测的复制子在实施例4中列出。检测中的每个化合物的活性通过+++(EC50＜1微摩尔)、++(EC50在1微摩尔-10微摩尔之间)和+(EC50远远大于10微摩尔)表示。
Figure S200680025066XD00562
Figure S200680025066XD00571
Figure S200680025066XD00581
Figure S200680025066XD00591
Figure S200680025066XD00601
Figure S200680025066XD00611
Figure S200680025066XD00621
Figure S200680025066XD00641
Figure S200680025066XD00651
Figure S200680025066XD00671
Figure S200680025066XD00681
Figure S200680025066XD00691
Figure S200680025066XD00701
Figure S200680025066XD00711
Figure S200680025066XD00731
Figure S200680025066XD00741
Figure S200680025066XD00751
Figure S200680025066XD00761
Figure S200680025066XD00771
Figure S200680025066XD00781
Figure S200680025066XD00791
Figure S200680025066XD00801
Figure S200680025066XD00811
Figure S200680025066XD00821
Figure S200680025066XD00831
Figure S200680025066XD00841
Figure S200680025066XD00851
Figure S200680025066XD00861
Figure S200680025066XD00871
Figure S200680025066XD00881
Figure S200680025066XD00891
Figure S200680025066XD00921
Figure S200680025066XD00931
Figure S200680025066XD00941
Figure S200680025066XD00942
Figure S200680025066XD00951
Figure S200680025066XD00961
Figure S200680025066XD00971
Figure S200680025066XD00981
Figure S200680025066XD00991
Figure S200680025066XD01001
Figure S200680025066XD01011
Figure S200680025066XD01021
Figure S200680025066XD01031
Figure S200680025066XD01051
Figure S200680025066XD01061
Figure S200680025066XD01071
Figure S200680025066XD01111
Figure S200680025066XD01121
Figure S200680025066XD01141
Figure S200680025066XD01151
Figure S200680025066XD01161
Figure S200680025066XD01171
Figure S200680025066XD01181
Figure S200680025066XD01191
Figure S200680025066XD01201
Figure S200680025066XD01211
Figure S200680025066XD01221
Figure S200680025066XD01231
Figure S200680025066XD01241
Figure S200680025066XD01251
Figure S200680025066XD01261
Figure S200680025066XD01271
Figure S200680025066XD01281
Figure S200680025066XD01291
Figure S200680025066XD01301
Figure S200680025066XD01311
Figure S200680025066XD01321
Figure S200680025066XD01341
Figure S200680025066XD01351
Figure S200680025066XD01361
Figure S200680025066XD01371
Figure S200680025066XD01381
Figure S200680025066XD01391
Figure S200680025066XD01401
Figure S200680025066XD01411
Figure S200680025066XD01421
Figure S200680025066XD01431
Figure S200680025066XD01432
Figure S200680025066XD01461
Figure S200680025066XD01471
Figure S200680025066XD01481
Figure S200680025066XD01491
Figure S200680025066XD01501
Figure S200680025066XD01521
Figure S200680025066XD01531
Figure S200680025066XD01541
Figure S200680025066XD01551
Figure S200680025066XD01561
Figure S200680025066XD01571
Figure S200680025066XD01581
Figure S200680025066XD01591
Figure S200680025066XD01601
Figure S200680025066XD01611
Figure S200680025066XD01621
Figure S200680025066XD01631
Figure S200680025066XD01641
Figure S200680025066XD01651
Figure S200680025066XD01661
Figure S200680025066XD01671
Figure S200680025066XD01681
Figure S200680025066XD01691
Figure S200680025066XD01701
Figure S200680025066XD01711
Figure S200680025066XD01731
Figure S200680025066XD01741
Figure S200680025066XD01751
Figure S200680025066XD01761
Figure S200680025066XD01781
Figure S200680025066XD01791
Figure S200680025066XD01801
Figure S200680025066XD01811
Figure S200680025066XD01821
Figure S200680025066XD01831
Figure S200680025066XD01841
Figure S200680025066XD01851
Figure S200680025066XD01861
Figure S200680025066XD01891
                  表IV
编号     结构     名称   活性
Figure S200680025066XD01911
Figure S200680025066XD01921
Figure S200680025066XD01931
Figure S200680025066XD01941
Figure S200680025066XD01951
Figure S200680025066XD01961
Figure S200680025066XD01971
Figure S200680025066XD01991
Figure S200680025066XD02011
Figure S200680025066XD02021
Figure S200680025066XD02031
Figure S200680025066XD02041
Figure S200680025066XD02051
Figure S200680025066XD02061
Figure S200680025066XD02071
Figure S200680025066XD02081
Figure S200680025066XD02101
Figure S200680025066XD02111
Figure S200680025066XD02121
Figure S200680025066XD02131
Figure S200680025066XD02141
Figure S200680025066XD02151
Figure S200680025066XD02161
Figure S200680025066XD02171
Figure S200680025066XD02181
Figure S200680025066XD02201
Figure S200680025066XD02211
Figure S200680025066XD02221
Figure S200680025066XD02231
Figure S200680025066XD02241
Figure S200680025066XD02251
Figure S200680025066XD02261
Figure S200680025066XD02271
Figure S200680025066XD02281
Figure S200680025066XD02291
Figure S200680025066XD02301
实施例4鉴定抑制HCV复制的化合物的检测
测试本文所要求保护的化合物用于在培养细胞中抑制丙型肝炎病毒复制的能力，其中HCV复制子构造已并入该培养细胞中。Bartenschlager，et.al(Science，285，pp.110-113(1999))描述了HCV复制子系统。复制子系统预期在体内有抗HCV活性；对人类有活性的化合物在复制子检测中一致表明了活性。
在检测中用不同浓度的测试化合物处理包含HCV复制子的细胞以确定测试化合物抑制HCV复制子复制的能力。作为阳性对照，用不同浓度的α干扰素处理包含HCV复制子的细胞。α干扰素为一种已知的HCV复制抑制剂。复制子检测系统包括作为复制子本身的一个组成的新霉素磷酸转移酶(NPT)，以便检测宿主细胞中复制子基因产物的转录。HCV复制子能活性地复制的细胞中有高浓度的NPT，NPT的浓度与HCV复制成正比例。HCV复制子不复制的细胞中也有低浓度的NPT，因此当用新霉素处理时那些细胞不再存活。用捕捉ELISA法测量每个样品的NPT浓度。
有关测试化合物在培养细胞中抑制丙型肝炎复制的病毒复制能力的方案如下文所述，其中HCV复制子构造已并入该培养细胞中。
4A：HCV复制子和复制子表达
HCV基因组包括编码3000个氨基酸的多聚蛋白的单一ORF。ORF的5’边侧为作为内在的核糖体进入部位(IRES)的未翻译区域，3’边侧为对病毒复制必需的高度保守序列(3’-NTR)。对病毒感染必需的结构蛋白位于ORF的5’端附近。指定NS2至NS5B的非结构蛋白包括ORF的剩余部分。
HCV复制子包含5’-3’、HCV-IRES、新霉素磷酸转移酶(neo)基因、脑心肌炎病毒的IRES(其直接翻译HCV序列NS3至NS5B)和3’-NTR。GenBank(Accession no.AJ242652)中保藏有HCV复制子的序列。
用标准方法如电穿孔转染复制子进入Huh-7细胞。
4B：细胞维护
装置和材料包括但不限于含有Huh-7 HCV复制子的细胞、维护溶媒(附加有10％FBS、L-谷氨酸、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)、链霉素(100微克/ml)和500微克/ml遗传霉素(G418)的DMEM(Dulbecco’s modified Eagle media))、筛选溶媒(附加有10％FBS、L-谷氨酸、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100微克/ml)的DMEM)、96孔细胞培养板(平底)、96孔培养板(可药物稀释的U型底部)、阳性对照α干扰素、固定溶剂(如甲醇∶丙酮)、第一抗体(兔抗NPTII)、第二抗体Eu-N11和增强溶剂。
含有HCV复制子的细胞当其密度适合时，支持高浓度的病毒RNA复制子复制。过度融合可导致病毒RNA复制的减少。因此，在500微克/ml G418的存在下应使细胞在对数期持续生长。通常，应每星期两次用1∶4-6稀释液通过细胞。细胞维护的操作如下：
在显微镜下检测含有HCV复制子的细胞以确保细胞生长良好。每次用PBS漂洗细胞，加入2ml胰蛋白酶。37℃下在CO2培养箱中培养细胞/胰蛋白酶混合物3-5分钟。培养之后加入10ml完全溶媒以停止胰蛋白酶消化反应。轻微地吹细胞，放至15ml试管，1200rpm下旋转4分钟。除去胰蛋白酶/溶媒溶液。加入5ml溶媒并小心混合细胞。计数细胞。
然后将细胞以6000-7500细胞/100微升/孔(6-7.5×105细胞/10ml/培养板)的密度播种放至96孔培养板。然后37℃下在5％CO2培养箱中培养培养板。
播种之后约24小时及加药之前在显微镜下检测细胞。如果准确完成计数和稀释，60-70％的细胞融合，并且几乎所有细胞在孔中均匀地附着和分散。
4C：用测试化合物处理含有HCV复制子的细胞
每次用PBS漂洗含有HCV复制子的细胞；然后加入2ml胰蛋白酶。37℃下在5％CO2培养箱中培养细胞3-5分钟。轻微地吹细胞，放至15ml试管，1200rpm下旋转4分钟。除去胰蛋白酶/溶媒溶液。加入5ml溶媒(500ml DMEM(高糖)即BRL目录#12430-054：50mls10％FBS、5％遗传霉素G418(50mg/ml，BRL目录#10131-035)、5ml MEM非必需氨基酸(100x BRL#11140-050)和5ml青霉素-链霉素(BRL#15140-148))。小心混合细胞和溶媒。
用筛选溶媒(500ml DMEM(BRL#21063-029)、50ml FBS(BRL#10082-147)和5ml MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))以6000-7500细胞/100微升/孔(6-7.5×105细胞/10ml/培养板)分配细胞。37℃下在5％CO2培养箱中放置培养板过夜。
4D：检测
隔天早上，用溶媒或DMSO/溶媒在U型底部的96孔培养板中稀释药物(测试化合物或α干扰素)，这依赖于为筛选而选择的最后浓度。通常，选择每个测试化合物从10微摩尔至0.03微摩尔的范围内的6个浓度。含有HCV复制子细胞的96孔培养板中放入100μl测试化合物稀释液。加入不含药物的溶媒至部分孔中作为阴性对照。已知DMSO会影响细胞生长。因此，如果将药物在DMSO中稀释，所有孔包括阴性对照(只有溶媒)孔和阳性对照(α干扰素)孔，必须包括用于单剂量筛选的相同DMSO浓度。37℃下在5％CO2湿化的环境中培养培养板三天。
第四天，定量NTPII检测。倒出培养板中的溶媒，每次200μlPBS冲洗培养板。然后轻轻倒出PBS，培养板用纸巾轻拍以除去剩余PBS。用预冷却(-20℃)的甲醇∶丙酮(1∶1)100μl/孔原位固定细胞，在-20℃下放置培养板30分钟。
从培养板中倒出固定溶剂，然后完全风干培养板(约1小时)。记录干细胞层的表现及用肉眼评分毒性孔中细胞的密度。或者，可用下文描述的MTS检测法来测试细胞存活率。
室温下用200μl封闭液(10％FBS；3％NGS的PBS)封闭每个孔30分钟。除去封闭液，加入100μl以1∶1000在封闭液中稀释的兔抗NPTII至每个孔中。然后在室温培养培养板45-60分钟。培养之后，用PBS-0.05％吐温20溶液冲洗孔6次。加入100μl以1∶15000在封闭液中稀释的铕(EU)结合山羊抗兔至每个孔中，然后在室温培养30-45分钟。再次冲洗培养板，加入100μl增强溶液(PerkinElmer#4001-0010)至每个孔中。在板振荡器中振荡(约30rpm)每个培养板。从每个孔中转移95μl至一个黑色培养板中；在Perkin-Elmer VICTOR培养板读数仪(EU-Lance)中定量EU信号。
测试结果：
在HCV复制检测中已经测试如实施例3描述的“化合物表”中的化合物，特别如实施例中所述，并且已经发现用少于10微摩尔的EC50值能抑制HCV复制子的复制。
实施例5细胞毒性检测
为确保复制子复制的减少是由于抗HCV复制的化合物活性而不是非特异性的毒性，检测用于定量化合物毒性。
实施例5A对细胞毒性的细胞白蛋白检测
细胞白蛋白的测量提供了一个细胞毒性的标志。从细胞白蛋白中获得的蛋白浓度也可用于提供对化合物的抗病毒活性的标准化参考。在白蛋白的检测中，用不同浓度的赛菊芋黄素处理含有HCV复制子的细胞三天；该赛菊芋黄素是已知的在高浓度时有毒性的一种化合物。细胞被裂解，其细胞裂解液用于在室温下(25℃-28℃)与培养板结合的山羊抗白蛋白的抗体结合3小时。然后培养板用1X PBS冲洗6次。冲洗掉未结合的蛋白之后，加入小鼠单克隆抗人类血清白蛋白以结合培养板上的白蛋白。然后用磷酸酯酶标记的抗小鼠IgG作为第二抗体检测复合物。
实施例5B对细胞毒性的MTS检测
通过CELLTITER 96 AQUEOUS ONE溶剂细胞增殖检测法(Promega，Madison WI)也可检测细胞存活率，该检测法为一种检测存活细胞的数量的比色分析法。此方法中，在固定细胞之前，根据厂家的说明书加入10-20μl MTS试剂至每个孔中，在37℃培养培养板并在OD490nm读数。在培养期间活细胞将MTS试剂转变成在490nm有吸收的甲暨。因此490nm吸收度与培养的活细胞的数目是直接成比例的。
用于检测细胞毒性的细胞图册和MTS法的直接比较如下文所述获得：用不同浓度的检测化合物或赛菊芋黄素处理细胞三天；如上文所述，用于检测图册的裂解之前，根据厂家的说明书加入MTS溶剂至每个孔中，在37℃培养并在OD 490nm读数；然后如上文所述的完成细胞图册的定量。

Claims (26)

1、一种治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括对其需要的病人给药，包括对所述病人施用治疗有效量的如下化学式的一种化合物或其药学上可接受的盐或水合物；
Figure S200680025066XC00011
其中：
Ar1是芴基；或
Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、或是9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1所取代；
R为O，或分别为一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基；
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和
(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
共价键连接相邻碳原子的任何R和R1可连接形成具有1或2个环的芳香族或部分饱和的碳环系统，其中每个环有5个或6个碳原子；
R2是卤素、-COOH、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；或者
R2是-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Ra、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa、-C(O)-Ra或-C(O)-Rb，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；或者
R2是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代；
R2和R4可与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C5-C7碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的；
R3是氢、C1-C4烷基或-C(O)-Rd；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R2连接在一起而形成环；
Ra是杂环烷基、苯基、5元或6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
Rb是C1-C6烷基，其中该烷基被卤素、羟基、-C(O)OH、苯基或4-(NH2S(O)2)-苯基任意地取代；
Rd是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基；
r是0、1或2；
q是0或1；
t是0或1；且q和t不同时为1；
其中应至少满足一个下述的条件：
(i)R4不是氢；或
(ii)至少一个R1不是卤素、未取代的烷基、未取代的烷氧基、氨基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、未取代的烷醇基、未取代的烷基酯或-S(O)2NH(烷芳基)；或
(iii)R2不是芳基或杂芳基；或
(iv)R2是被至少一个基团取代的芳基或杂芳基，该基团不是卤素，未取代的烷基、未取代的烷氧基、氨基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、未取代的烷醇基、未取代的烷基酯或-S(O)2NH(烷芳基)。
2、根据权利要求1所述的方法，其中Ar1是苯基或吡啶基，每个基团被R和R1取代，且t、q和r都为0。
3、根据权利要求1所述的方法，其中t和q都为0，r为0或1；且Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、或是9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1取代；
R未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和
(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
4、根据权利要求3所述的方法，其中R未被取代。
5、根据权利要求4所述的方法，其中至少一个R1是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基，
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烷烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
6、根据权利要求5所述的方法，其中Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且至少一个R1是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基、C4-C10烷炔基、C4-C10烷醇基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷氧基、单或二C4-C10烷基甲酰胺或-YZ基，
其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1，2，3，4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基。
7、根据权利要求6所述的方法，其中第二个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
8、根据权利要求6所述的方法，其中Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且一个R1是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基、C4-C10烷炔基、C4-C10烷醇基、C4-C10烷基酯、C4-C10烷氧基、单或二C4-C10烷基甲酰胺或-YZ基，
其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
9、根据权利要求6所述的方法，其中：
Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且
一个R1是-YZ基，
其中Y是键，或是C4-C10烷基、C4-C10烷烯基或C4-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
10、根据任一权利要求1所述的方法，其中所述化合物是下述化学式的一种化合物。
Figure S200680025066XC00061
11、根据权利要求10所述的方法，其中t和q为0且r为0或1。
12、根据权利要求11所述的方法，其中：
R4是氢或卤素；且
R2是苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组：
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代。
13、根据权利要求12所述的方法，其中：
R2是苯基或吡啶基，每个基团未被取代或被一个或多个独立选自(c)、(d)和(e)组的取代基取代。
14、根据权利要求12所述的方法，其中：
R2是哌啶基、吗啉基、吡嗪基、硫代吗啉基或吡咯烷基，每个基团未被取代或被一个或多个独立选自(c)、(d)和(e)组的取代基取代。
15、根据权利要求12所述的方法，其中：
R2是5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或是一个8元-10元杂芳基的二环，所述杂芳基选自咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、吡嗪基，1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-5-基、异噁唑-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、噻唑、2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、苯并[d]噻唑-2-基、噻吩基、苯并呋喃-2-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、嘧啶基、咪唑基、哒嗪基、呋喃基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基、萘基、喹啉基、异苯并呋喃-1(3H)-酮、异苯并呋喃-1(3H)-酮、2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮、1，2，3-噻二唑-4-基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤烷氧基。
16、下述化学式的一种化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
Figure S200680025066XC00071
Ar1是苯基、萘基、5元或6元单环杂芳基、或是9元或10元二环杂芳基，其中Ar1被R和R1所取代；
R未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
R1为分别选自(a)和(b)组的一个或多个取代基：
(a)组是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；和
(b)组是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基、C2-C10烷炔基、C2-C10烷醇基、C2-C10烷基酯、C1-C10烷氧基、单或二C1-C10烷基甲酰胺或-YZ基团；
其中Y是键，或是C1-C10烷基、C2-C10烷烯基或C2-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是氢、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，
且至少一个R1是-YZ基团，其中Y是C6-C10烷基、C6-C10烷烯基或C6-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且Z是C3-C7环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，
其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2是卤素、-COOH、-CONH2、-C(O)OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)OH或氨基；或者
R2是-CH2Ra、-NH-S(O)2Ra、-CH2-NH-S(O)2Ra、-S(O)2Rd、-C(O)-NH-Ra、-C(O)-NH-CH2Ra、-NH-C(O)-Ra、-NH-C(O)-Rb、-C(O)O-Ra、-C(O)-O-Rb、-ORa、-C(O)-Ra或-C(O)-Rb，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；或者R2是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基、稠合有一个5元或6元环烷基或杂环烷基的环的苯基、或8元-10元杂芳基的二环，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自(c)、(d)和(e)组；
(c)组是卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(d)组是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷烯基、单和二(C1-C6)烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺和C1-C4烷基酯，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C4烷氧基、单和二C1-C6烷氨基、单和二(C1-C4烷基)甲酰胺、单或二(C1-C4烷基)磺酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；
(e)组是(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基，其中每个基团可被氧基、卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、硝基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-S(O)NH2、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基取代；
R2和R4可与噻唑环的碳原子结合在一起从而连接形成C5-C7碳环，该碳环可为芳香族的或部分未饱和的；
R3是氢、C1-C4烷基或-C(O)-Rd；
R4是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基或苯基；或者R4与R2连接在一起而形成环；
Ra是杂环烷基、苯基、5元或6元杂芳基，其中每个基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
Rb是C1-C6烷基，其中该烷基可被卤素、羟基、-C(O)OH、苯基或4-(NH2S(O)2)-苯基任意地取代；
Rd是C1-C6烷基、苯基、5元或6元杂芳基；
r是0、1或2；
q是0或1；
t是0或1；且q和t不同时为1。
17、根据权利要求16所述的化合物、盐或水合物，其中：
Ar1是苯基或在间位或对位被R1取代基所取代的6元杂芳基；且
一个R1是-YZ基团，其中Y是C6-C10烷基、C6-C10烷烯基或C6-C10烷炔基，这些烷基、烯基或炔基链中可以含有1个或2个氧原子或氮原子；且
Z是C3-C7环烷基、杂环烷基、苯基、萘基、茚满基、(C3-C7环烷基)C0-C10烷氧基或含1-4个独立选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳基，其中每个不是氢的(b)组基团未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基；且另一个R1是卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
18、根据权利要求17所述的化合物、盐或水合物，其中R是卤素或三氟甲基，t、q和r都为0，且R4是氢、卤素、甲基或苯基。
19、根据权利要求17的所述化合物、盐或水合物，其中R4是氟。
20、一种药学组合物，其包括权利要求16所述的一种或多种化合物、盐或水合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21、根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
22、根据权利要求21所述的方法，其中所述病人有丙型肝炎病毒的抗体。
23、根据权利要求22所述的方法，其还包括对所述病人给予一定量附加的抗HCV剂。
24、根据权利要求23所述的方法，其还包括对病人给予一定量的一种或多种聚乙二醇化α干扰素、未聚乙二醇化α干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂、P7抑制剂、侵入抑制剂、融合抑制剂、抗肝纤维化、靶向肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的药物、合成的胸腺素α1、治疗性的疫苗、免疫调节剂和解旋酶抑制剂。
25、一种包装药学组合物，其包括权利要求20所述的药学组合物，和使用所述组合物治疗病毒感染的说明书一起置于一个容器中。
26、根据权利要求20所述的药学组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药。
CNA200680025066XA 2005-05-09 2006-05-09 噻唑化合物及使用方法 Pending CN101247807A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67913305P 2005-05-09 2005-05-09
US60/679,133 2005-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101247807A true CN101247807A (zh) 2008-08-20

Family

ID=36968742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200680025066XA Pending CN101247807A (zh) 2005-05-09 2006-05-09 噻唑化合物及使用方法

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8088806B2 (zh)
EP (1) EP1879575A2 (zh)
JP (1) JP2008540537A (zh)
KR (1) KR20080019213A (zh)
CN (1) CN101247807A (zh)
AP (1) AP2358A (zh)
AU (1) AU2006244203B2 (zh)
BR (1) BRPI0608910A2 (zh)
CA (1) CA2607617A1 (zh)
EA (1) EA200702445A1 (zh)
IL (1) IL186970A0 (zh)
MX (1) MX2007013955A (zh)
NO (1) NO20075723L (zh)
NZ (1) NZ563866A (zh)
SG (1) SG159561A1 (zh)
UA (1) UA92746C2 (zh)
WO (1) WO2006122011A2 (zh)
ZA (1) ZA200709751B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010148963A1 (zh) * 2009-06-25 2010-12-29 上海唐润医药科技有限公司 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途
WO2012136111A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
CN107531687A (zh) * 2015-02-27 2018-01-02 加利福尼亚大学董事会 能够实现软骨复壮的小分子
CN114249702A (zh) * 2022-01-12 2022-03-29 沈阳药科大学 N-芳基- [2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1910384T3 (pl) * 2005-08-04 2013-03-29 Sirtris Pharmaceuticals Inc Pochodne imidazo[2,1-b]tiazolu jako związki modulujące sirtuinę
AU2007223797A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-HCV activity
WO2007123269A1 (ja) 2006-04-19 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. アゾールカルボキサミド誘導体
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
CN101522623B (zh) 2006-08-03 2013-06-12 塔夫茨大学信托人 无潮红烟酸类似物和其使用方法
CN101506203B (zh) 2006-08-24 2013-10-16 诺瓦提斯公司 治疗代谢病、心血管病和其他病症的作为硬脂酰辅酶a脱饱和酶(scd)抑制剂的2-(吡嗪-2-基)-噻唑和2-(1h-吡唑-3-基)-噻唑衍生物及相关化合物
CN101516877B (zh) 2006-09-22 2013-09-11 诺瓦提斯公司 杂环有机化合物
WO2008070447A2 (en) * 2006-11-21 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
EA200900820A1 (ru) 2006-12-20 2010-02-26 Новартис Аг 2-замещенные 5-членные гетероциклы в качестве ингибиторов стеароил-соа-десатуразы (ссд)
US7985763B2 (en) 2007-04-10 2011-07-26 National Health Research Institutes Hepatitis C virus inhibitors
EP2148878A4 (en) * 2007-04-20 2011-08-10 Merck Canada Inc NEW HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF STEAROYL-COENZYME-A-DELTA-9-DESATURASE
US8183263B2 (en) 2007-05-22 2012-05-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles
AU2008253512A1 (en) * 2007-05-23 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme A delta-9 desaturase
US7897764B2 (en) 2007-06-08 2011-03-01 National Health Research Institutes Thiourea derivatives
CL2008001821A1 (es) 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de imidazo[2,1-b]-tiazol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de diabetes, sindrome metabolico, resistencia a la insulina, entre otras.
EP2181110A2 (en) * 2007-07-13 2010-05-05 ADDEX Pharma S.A. Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB2455111A (en) * 2007-11-28 2009-06-03 Addex Pharmaceuticals Sa Metabotropic glutamate receptor (mGluR4) modulators having 5- or 6-membered N-heteroaryl ring substituted by both N-cyclylamino & 5-membered N-heteroaryl ring
CA2693162C (en) * 2007-07-17 2017-05-16 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
US20100197692A1 (en) * 2007-07-20 2010-08-05 Merck Frosst Canada Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
CN101808995A (zh) * 2007-07-27 2010-08-18 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
ES2550755T3 (es) 2007-08-03 2015-11-12 Romark Laboratories, L.C. Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo
SI2195312T1 (sl) * 2007-10-09 2013-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati piridina, uporabni kot aktivatorji glukokinaze
US8389736B2 (en) * 2007-10-16 2013-03-05 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-CFTR processing and uses thereof
ES2498065T3 (es) 2007-10-24 2014-09-24 Astellas Pharma Inc. Compuesto de azolcarboxamida o sal del mismo
EP2070924A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-Hetarylthiazol-4-carbonsäureamid-Derivative, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070916A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-Aryl-thiazol-4-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2070925A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte Tiazol-4-carbonsäureamid-Derivative deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TWI361808B (en) 2008-01-08 2012-04-11 Nat Health Research Institutes Imidazolidinone and imidazolidinethione derivatives
EP2101173A1 (en) 2008-03-14 2009-09-16 Vivalis In vitro method to determine whether a drug candidate active against a target protein is active against a variant of said protein
US8198284B2 (en) 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
EA019001B1 (ru) * 2008-06-24 2013-12-30 Айрм Ллк Соединения и способы модулирования рецепторов, связанных с белком g
EP2306836B1 (en) * 2008-07-01 2016-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
WO2010009166A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
JP5640005B2 (ja) 2008-07-14 2014-12-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｄａｃおよび／またはｃｄｋ阻害剤としてのイミダゾシルピリジン化合物
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
PL2320905T3 (pl) 2008-08-11 2018-04-30 Glaxosmithkline Llc Nowe pochodne adeniny
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
JP2011530562A (ja) 2008-08-11 2011-12-22 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
PE20110368A1 (es) * 2008-08-18 2011-06-13 Univ Yale Moduladores de mif
GB0900388D0 (en) 2009-01-12 2009-02-11 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds
AU2010247816B2 (en) 2009-05-12 2015-12-17 Romark Laboratories L.C. Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
AU2010259035A1 (en) 2009-06-08 2011-12-08 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
AP2012006064A0 (en) 2009-06-26 2012-02-29 Romark Lab Lc Compounds and methods for treating influenza.
AU2011214468B2 (en) 2010-02-10 2015-05-28 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1S)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one maleate
WO2011098451A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
RU2012140020A (ru) * 2010-02-19 2014-03-27 Ацея Байосайенсиз Инк. Гетероциклические соединения и их применение в качестве противораковых средств
CA2793311C (en) * 2010-03-17 2019-01-15 Taivex Therapeutics Inc. Modulators of hec1 activity and methods therefor
WO2012037351A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2012037349A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Compounds
WO2012075393A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US8809313B2 (en) 2011-05-27 2014-08-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating HCV infections
WO2013033037A2 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 The Regents Of The University Of California Novel antiprion compounds
JP2014528412A (ja) * 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
SG11201401207XA (en) 2011-10-04 2014-05-29 Inst Hepatitis & Virus Res Substituted aminothiazoles as inhibitors of cancers, including hepatocellular carcinoma, and as inhibitors of hepatitis virus replication
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
US9278089B2 (en) 2011-10-26 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating HCV infection with a small molecule CHK2 inhibitor
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
WO2014008477A2 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Duke University Activation of trpv4 ion channel by physical stimuli and critical role for trpv4 in organ-specific inflammation and itch
MX2015001793A (es) * 2012-08-09 2015-05-07 Neuropore Therapies Inc Derivados de benceno sustituidos con arilo y heteroarilo como moduladores de las trayectorias de señalizacion de cinasa pi3.
US9951055B2 (en) 2012-10-19 2018-04-24 Massachusetts Institute Of Technology Thiazole-based inhibitors of scavenger receptor BI
WO2014063168A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 The Broad Institute, Inc. Heterocycle-bisamide inhibitors of scavenger receptor bl
KR20150112035A (ko) * 2013-03-05 2015-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hcv-항바이러스제로서의 n-헤테로아릴 치환된 아닐린 유도체
TW201534586A (zh) 2013-06-11 2015-09-16 Orion Corp 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
EP3052190A4 (en) * 2013-10-01 2017-07-19 New York University Amino, amido, and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015124591A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyrrolo[3,2] pyrimidine derivatives as inducers of human interferon
WO2016028325A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Duke University Trpa1 and trpv4 inhibitors and methods of using the same for organ-specific inflammation and itch
TW201629035A (zh) * 2014-10-06 2016-08-16 奇尼塔公司 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法
WO2016075661A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
US11229628B2 (en) 2015-01-09 2022-01-25 Duke University TRPA1 and TRPV4 inhibitors and methods of using the same for organ-specific inflammation and itch
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
KR20180002676A (ko) * 2015-04-07 2018-01-08 엘라 파마 리미티드 Cathepsin c 및/또는 cela1 및/또는 cela3a 및/또는 그와 관련된 구조적 효소를 타겟으로 하여 세포 또는 조직의 감염을 치료 및/또는 예방하기위한 조성물
KR101949108B1 (ko) 2015-12-03 2019-02-15 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Sting의 조정제로서의 시클릭 푸린 디뉴클레오티드
US11091472B2 (en) 2016-02-26 2021-08-17 The Regents Of The University Of California PI-kinase inhibitors with anti-infective activity
WO2017177200A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Duke University Small molecule dual-inhibitors of trpv4 and trpa1 for sanitizing and anesthetizing
MX2020009948A (es) 2016-04-07 2021-10-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas útiles como moduladores de proteínas.
RU2018137389A (ru) 2016-04-07 2020-05-12 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CA3034460A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 The Regents Of The University Of California Hair follicle stem cell activation and hair growth
US10875861B1 (en) 2017-05-26 2020-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compounds
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
AU2018344902B2 (en) 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
CN111372579B (zh) 2017-10-30 2023-08-22 神经孔疗法股份有限公司 取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途
WO2019164996A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Southern Research Institute 2-aminoaryl-5-aryloxazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
RS65127B1 (sr) 2018-04-03 2024-02-29 Blueprint Medicines Corp Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11718593B2 (en) * 2018-05-17 2023-08-08 Southern Research Institute 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN115697979A (zh) 2020-04-24 2023-02-03 拜耳公司 作为用于免疫激活的dgkzeta抑制剂的取代的氨基噻唑类
WO2023028235A1 (en) * 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023135330A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Centre National De La Recherche Scientifique Deoxycytidine kinase inhibitors

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2474194A (en) 1941-08-30 1949-06-21 American Cyanamid Co N-heterocyclic substituted guanamines
US3458526A (en) 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles
US3467666A (en) * 1966-11-07 1969-09-16 Geigy Chem Corp 2-substituted aminothiazoles
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
CA1051906A (en) 1973-10-24 1979-04-03 Shionogi And Co. Thiazole derivatives and production thereof
DK150068C (da) 1978-06-02 1987-06-29 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
DD271258A1 (de) 1988-04-06 1989-08-30 Univ Leipzig Mittel zur chemotherapie von kulturpflanzenvirosen
DE4029771A1 (de) 1990-09-20 1992-03-26 Basf Ag N-heteroaryl-2-nitroaniline
DE69526958T2 (de) 1994-11-29 2003-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibakterielle oder bakterizide mittel, die 2-aminothiazolderivate und deren salze enthalten
HUP9902341A2 (hu) 1995-12-29 1999-10-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Herpeszvírus elleni hatású fenil-tiazol-származékok, előállításuk és alkalmazásuk, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
WO2000006575A2 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic compounds
EP1114039A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
JP2002531500A (ja) 1998-12-07 2002-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｍｙｔ１キナーゼ阻害剤
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
DE60136530D1 (de) 2000-03-01 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituierte thiazolyl derivate
AU2001249670A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activatorinhibitor-1
WO2002030357A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
WO2002051442A1 (fr) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Co-prescriptions
US7169931B2 (en) 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
HN2002000156A (es) 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
KR101034489B1 (ko) 2001-08-13 2011-05-17 얀센 파마슈티카 엔.브이. 2-아미노-4,5-삼치환 티아졸릴 유도체
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040267017A1 (en) 2001-09-26 2004-12-30 Bierer Donald E 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17, 20 lyase inhibitors
US20040209924A1 (en) 2001-09-26 2004-10-21 Barry Hart Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003027101A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl pyrroles and 3-pyridyl pyrazoles as c17,20 lyase inhibitors
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
MXPA04003170A (es) 2001-10-03 2004-07-08 Pharmacia Corp Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
BR0213129A (pt) 2001-10-03 2004-08-10 Pharmacia Corp Pró-drogas de compostos policìclicos substituìdos, úteis para inibição seletiva da cascata da coagulação
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
AU2003207232A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Japan Energy Corporation Method for preparing hydrogenation purification catalyst
US20050239852A1 (en) 2002-08-02 2005-10-27 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
PL375416A1 (en) 2002-08-07 2005-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
US7265138B2 (en) 2003-02-10 2007-09-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN101723891A (zh) 2003-02-10 2010-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 通过使n-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备n-杂芳基-n-芳基胺的方法和类似方法
AU2004210711B2 (en) 2003-02-12 2010-07-08 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
CA2515728A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives
JP2006519220A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 アブ サイエンス 異なる型の肥満細胞症に適合可能なテイラーメイド治療方法
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
EA200501462A1 (ru) 2003-04-15 2006-04-28 Пфайзер Инк. Альфа-замещенные карбоновые кислоты в качестве модуляторов ppar
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2004096225A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
WO2004098612A2 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Ab Science Calcitriol analogs of uses thereof
KR20060023529A (ko) 2003-05-14 2006-03-14 토레이파인스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도
BRPI0410905A (pt) 2003-06-03 2006-06-27 Novartis Ag inibidores de p-38
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
WO2005016323A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
PT1670448E (pt) 2003-09-30 2008-02-11 Tibotec Pharm Ltd Sulfonamidas inibidoras de hcv
WO2005051318A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
AU2005209485A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
US20050227989A1 (en) 2004-04-13 2005-10-13 Icagen, Inc. Polycyclic thiazoles as potassium ion channel modulators
EP1755592A1 (en) 2004-04-20 2007-02-28 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating inflammatory muscle disorders including myositis and muscular dystrophy
WO2005102318A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating hiv related diseases
US20080004279A1 (en) 2004-04-23 2008-01-03 Alain Moussy Use of C-Kit Inhibitors for Treating Plasmodium Related Diseases
WO2005102326A2 (en) 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating renal diseases
CA2564574A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrosis
EP1746990A1 (en) 2004-05-18 2007-01-31 AB Science Use of mast cells inhibitors for treating patients exposed to chemical or biological weapons
WO2005115385A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
WO2005115304A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia
JP2008513434A (ja) 2004-09-23 2008-05-01 ファイザー・プロダクツ・インク トロンボポイエチン受容体アゴニスト
NZ563200A (en) 2005-05-11 2011-04-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US8735595B2 (en) 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
AU2007223797A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole derivatives with anti-HCV activity
US8183263B2 (en) * 2007-05-22 2012-05-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010148963A1 (zh) * 2009-06-25 2010-12-29 上海唐润医药科技有限公司 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途
CN102388028A (zh) * 2009-06-25 2012-03-21 上海唐润医药科技有限公司 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途
CN102388028B (zh) * 2009-06-25 2013-08-28 上海唐润医药科技有限公司 具有抗肝炎病毒活性的化合物及其用途
WO2012136111A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN103097367A (zh) * 2011-04-02 2013-05-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN103097367B (zh) * 2011-04-02 2014-12-03 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN107531687A (zh) * 2015-02-27 2018-01-02 加利福尼亚大学董事会 能够实现软骨复壮的小分子
CN105524056A (zh) * 2016-01-05 2016-04-27 中山大学肿瘤防治中心 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
CN114249702A (zh) * 2022-01-12 2022-03-29 沈阳药科大学 N-芳基- [2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途
CN114249702B (zh) * 2022-01-12 2023-09-05 沈阳药科大学 N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200709751B (en) 2008-11-26
BRPI0608910A2 (pt) 2010-02-17
UA92746C2 (en) 2010-12-10
NO20075723L (no) 2008-02-05
AP2007004268A0 (en) 2007-12-31
AU2006244203B2 (en) 2012-05-03
CA2607617A1 (en) 2006-11-16
US20070004711A1 (en) 2007-01-04
NZ563866A (en) 2011-03-31
EP1879575A2 (en) 2008-01-23
EA200702445A1 (ru) 2008-04-28
WO2006122011A2 (en) 2006-11-16
KR20080019213A (ko) 2008-03-03
JP2008540537A (ja) 2008-11-20
US8088806B2 (en) 2012-01-03
SG159561A1 (en) 2010-03-30
WO2006122011A3 (en) 2007-05-03
MX2007013955A (es) 2008-02-05
IL186970A0 (en) 2008-02-09
AU2006244203A1 (en) 2006-11-16
AP2358A (en) 2012-01-30
US20120108576A1 (en) 2012-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101247807A (zh) 噻唑化合物及使用方法
KR101945578B1 (ko) B형 간염 바이러스 cccdna 전사의 조절
CN112940010B (zh) 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
EP2364310B1 (en) 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
CA2934553C (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US7439374B2 (en) Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
CN101355939A (zh) 用于抑制hiv复制的新物质的组合物和合成
EA022134B1 (ru) 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов
CN108948002A (zh) 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN110105348A (zh) 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途
TW201121958A (en) Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds
CN102093246A (zh) 酯类化合物、其制备方法和应用
AU2005336552B2 (en) 5,6-dimethylthieno(2,3-di) pyrimidine derivatives, the preparation method thereof and the pharmaceutical composition comprising the same for anti-virus
US20060100225A1 (en) Heteroaryl guanidines; inhibitors of viral replication
BRPI0713488A2 (pt) derivados de 4-amino-3arilamino-6arilpirazolo[3,4-d]pirimidina, processos para a sua preparação e seu uso como substáncias ativas antivirais
CN107438435A (zh) 抗‑hcmv组合物和方法
CN102633796B (zh) 一种苦参酸类衍生物的制备方法
CN113768915B (zh) 一种白杨素衍生物在制备药物中的应用
JP2009263283A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US4876268A (en) Antiviral compounds and use thereof
CN114796204B (zh) 安莎三烯类化合物在抗病毒感染药物中的用途及制备方法
CN115108970B (zh) 二酰胺类衍生物及其制药用途
CN114828856B (zh) 以稠合嘧啶化合物为有效成分的治疗剂
CN112679489B (zh) N-磺酰基杂环衍生物及其制药用途
RU2802259C2 (ru) Ингибитор сборки капсидного белка, содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо, его фармацевтическая композиция и применение

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1116090

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20080820

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1116090

Country of ref document: HK