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CN101151023A - 使用疏水基团进行官能化的共聚羟基烷基谷氨酰胺及其用途、尤其是在治疗学中的用途 - Google Patents

使用疏水基团进行官能化的共聚羟基烷基谷氨酰胺及其用途、尤其是在治疗学中的用途 Download PDF

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CN101151023A
CN101151023A CNA2006800098643A CN200680009864A CN101151023A CN 101151023 A CN101151023 A CN 101151023A CN A2006800098643 A CNA2006800098643 A CN A2006800098643A CN 200680009864 A CN200680009864 A CN 200680009864A CN 101151023 A CN101151023 A CN 101151023A
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CNA2006800098643A
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雷米·苏拉
Y-P·镡
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Flamel Technologies SA
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Abstract

本发明涉及新颖的基于修饰的多聚氨基酸并能够被用于有效成分(PA)的载体化的可生物降解的材料。本发明还涉及新颖的基于所述多聚氨基酸的药物、化妆用、饮食或植物检疫组合物。本发明的目的是提供能够用于有效成分载体化并且能够理想地满足所述领域全部所需规范的新颖的聚合物原料，所述规范即：生物相容性、可生物降解性以及易于与许多有效成分结合或溶解所述成分或体内释放的能力。使用新颖的共聚羟基烷基谷氨酰胺实现所述目的，所述共聚羟基烷基谷氨酰胺包含谷氨酰胺单元和任选地谷氨酰胺盐单元并且具有包含8至30个碳原子的疏水基团。所述共聚羟基烷基谷氨酰胺是两性的并且能够容易且经济地转变为用于有效成分载体化的颗粒，借此所述颗粒能够形成稳定的水性胶体混悬液。

Description

使用疏水基团进行官能化的共聚羟基烷基谷氨酰胺及其用途、尤其是在治疗学中的用途
本发明涉及新颖的基于共聚氨基酸的可生物降解的材料，其尤其可以用于有效成分(PA)的载体化。
本发明还涉及新颖的基于被修饰的多聚氨基酸的药物、化妆用、饮食或植物保护组合物。这些组合物可以是使有效成分载体化的类型并且优选是乳状液、胶束、颗粒、凝胶、植入物或膜的形式。
有利的是，所考虑的有效成分是生物活性化合物，可通过口服、肠胃外、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内、脑内、口腔等途径向人类或动物机体给予所述生物活性化合物。
本发明更加具体但并不唯一涉及的有效成分是蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸和有机分子。然而，它们还可以是化妆产品或植物保护产品，例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等。
在有效成分载体化领域中，尤其是在医药有效成分载体化领域中，在很多情况下亟需：
●防止它们降解(水解、就地沉淀、酶消化等)直至其到达作用部位，
●和/或控制其释放速率以便在给定的时间段内维持治疗水平，
●和/或输送其(同时保护它们)至作用部位。
对于这些目的，已经研究了若干类型的聚合物并且某些聚合物甚至已经可以商购。可被提及的实例包括聚乳酸、聚乳酸-乙二醇、聚氧乙烯-氧丙烯、多聚氨基酸或多糖类型的聚合物。这些聚合物构成制造例如大块植入物、微粒、纳米颗粒、小泡、胶束或凝胶的起始物料。除了这些聚合物应适于制造这些体系的事实以外，它们还应该是生物相容的、无毒的、非免疫原的和经济的，并且它们应该易于从机体中除去和/或是可生物降解的。此外，关于后一方面，机体内的生物降解产生无毒产物是必须的。
相关聚合物的开发中也很重要的另一方面是其水溶性。溶解大量聚合物的可能性可以得到适于期望的释放谱的聚合物/有效成分之比。
作为现有技术关于用作制备有效成分载体化体系的起始物料的聚合物的说明，下文提及了多篇专利或专利申请或科学论文。
专利US-B-4,652,441描述了包被激素LH-RH的聚丙交酯微囊。通过制备水包油包水乳状液来生产这些微囊，所述乳状液包含含有激素的水性内层、固定所述激素的基质(明胶)、聚丙交酯油层以及水性外层(聚乙烯醇)。PA的释放能够在皮下注射后超过两周的时间内进行。
专利US-B-6,153,193描述了用于抗癌剂载体化的基于两性聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)胶束的组合物，所述抗癌剂如盐酸阿霉素。
Akiyoshi等人(J.Controlled Release 1998，54，313-320)描述了通过在支链淀粉上接枝胆固醇形成疏水的支链淀粉，并且所述支链淀粉在水中形成纳米颗粒。这些能够与胰岛素可逆络合的纳米颗粒形成稳定的胶体混悬液。
专利US-B-4,351,337描述了基于亮氨酸和谷氨酸盐的两性共聚氨基酸，其可以以植入物或微粒的形式用于有效成分的控制释放。根据聚合物的降解速率，这些有效成分的释放可以在很长时间内进行。
专利US-B-4,888,398描述了基于多聚谷氨酸盐或多聚天冬氨酸盐以及任选地多聚亮氨酸的聚合物，并且其具有无规位于多聚氨基酸链上的烷氧基羰基甲基类型的悬垂基团。可以以含有持续释放PA的可生物降解植入物的形式使用这些接枝有侧基的多聚氨基酸，所述侧基例如甲氧基羰基甲基。
专利US-B-5,904,936描述了由多聚亮氨酸-多聚谷氨酸盐嵌段共聚物得到的纳米颗粒，其能够形成稳定的胶体混悬液并且能够自发地与生物活性蛋白结合而不使其变性。然后所述蛋白可以在长时间内以受控的方式体内释放。
专利US-B-5,449,513描述了包含聚氧乙烯嵌段和多聚氨基酸嵌段的两性嵌段共聚物，所述多聚氨基酸例如多聚(β-苄基-L-天冬氨酸)。这些聚氧乙烯-多聚苄基天冬氨酸聚合物形成能够包被疏水活性分子的胶束，所述疏水活性分子例如盐酸阿霉素或吲哚美辛。
专利申请WO-A-99/61512描述了使用疏水基团(与多聚赖氨酸或鸟氨酸连接的棕榈酸)和亲水基团(聚氧乙烯)官能化的多聚赖氨酸和多聚鸟氨酸。这些聚合物，例如使用聚氧乙烯和棕榈酰基链接枝的多聚赖氨酸，在胆固醇的存在下，形成能够包被阿霉素或DNA的小泡。这些基于多聚赖氨酸的聚合物在生理性介质中是阳离子的。
来自申请人的专利US-B-6,630,171描述了嵌段或无规多聚(谷氨酸钠)-多聚(甲基、乙基、十六烷基或十二烷基谷氨酸酯)的聚合物，其能够形成稳定的胶体混悬液并且能够自发地与生物活性蛋白结合而不使其变性。然后所述蛋白可以在长时间内以受控的方式体内释放。通过疏水烷基侧链的存在将这些两性直链共聚氨基酸进行修饰。这些烷基基团通过酯官能团共价接枝到聚合物之上。这些聚合物在生理性介质中是阴离子的。
在同样的领域，申请人在若干专利申请中使用相关概念描述了基于多聚谷氨酸盐的聚合物(阴离子的)。
专利申请WO-A-03/104303描述了使用α-生育酚官能化的阴离子多聚氨基酸。
专利申请WO-A-2004/013206描述了含有疏水基团的阴离子多聚氨基酸并且其特征在于这些基团通过含有两个酰胺基团的连接基团与聚合物相连，并且更具体地通过赖氨酸或鸟氨酸类型的间隔物。
专利申请WO-A-2004/060968描述了使用基于亮氨酸和/或异亮氨酸和/或缬氨酸和/或苯丙氨酸的至少一种寡氨基酸官能化的多聚氨基酸。
专利申请WO-A-87/03891描述了直链、支链或星型两性聚合物，其具有至少两个仅在其端部连接的疏水基团。通过所述专利的全部实施例表明，所述专利申请基本上关注基于聚乙二醇的中性亲水聚合物。然而，这种类型的聚合物的主要缺点是不能生物降解。
专利申请WO-A-02/098951和WO-A-02/098952描述了在聚合物的一端具有一个或两个疏水基团的聚烷基谷氨酰胺。这些聚合物能够形成脂质体并且能够包被水溶性小分子(有效成分)。
专利申请WO-A-03/002096描述了含有在聚合物一端的聚乙二醇链以及悬垂疏水基团的聚羟乙基天冬酰胺。这些聚合物能够形成纳米颗粒并且能够包被有效成分。
专利申请WO-A-02/28521描述了用于载体化有效成分(PA)的生物相容颗粒(PV)的混悬液。这些PV基于中性亲水多聚氨基酸(polyNIAA)/中性疏水多聚氨基酸(polyNOAA)二嵌段共聚物，例如聚[(亮氨酸)-嵌段-(谷氨酰胺-N-羟乙基)]x。这些polyNIAA/polyNOAA颗粒能够在胶体混悬液中以不溶解的形式与至少一种PA结合并且能够以持续的和/或延迟的方式将其释放，尤其是在体内。本发明还涉及用以制备PV的粉状固体以及这种固体的制剂和基于polyNIAA/polyNOAA的PV的混悬液。这些新颖的PV自发地并且无需表面活性剂或有机溶剂的辅助形成稳定的水性混悬液。本发明还涉及干燥形式的PV、其制备方法以及包含与有效成分结合的这些PV的药物组合物(干燥形式或混悬液形式)。
因此，虽然现有技术中已经开发并建议多种用于医药有效成分载体化的技术方案，难以获得满足全部要求的答案并且这些答案仍需改进。更具体地，本发明涉及已知的可生物降解的多聚氨基酸，其可以被转化为能够与有效成分可逆结合的胶体载体化纳米颗粒或微粒。
如此，本发明的重要目标之一是提供新颖的直链或支链并且基本上是中性的两性共聚氨基酸，所述共聚氨基酸在宽的pH范围内是可溶的。在有效成分例如治疗蛋白质的载体化方面，与上述专利或专利申请中所述的聚合物相比，这些聚合物代表进步。
本发明的另一主要目的是这些化合物应该能够用于PA的载体化并且应该使得全部规范要点得到最佳满足，即尤其是：
○能力
■容易地并且经济地形成稳定的水性胶体混悬液，
■易于与多种有效成分结合，以及
■体内释放这些有效成分，
○生物相容性，
○可生物降解性，
○对水解的稳定性。
通过本发明实现该目的及其它目的，本发明首先涉及包含多个悬垂的且相同的或不同的疏水基团(GH)的共聚羟基烷基谷氨酰胺。
为本发明的目的，术语“多个”指共聚羟基烷基谷氨酰胺平均每分子包含至少两个悬垂GH。根据本发明，除了悬垂GH之外，共聚羟基烷基谷氨酰胺可以含有与共聚物链的至少一端相连的GH。
根据本发明的一优选实施方式，该共聚羟基烷基谷氨酰胺每共聚物链平均包含至少3个疏水基团(GH)。
共聚羟基烷基谷氨酰胺还具有羟基烷基胺基团。这些羟基烷基胺基团优选通过酰胺键与共聚物相连。
值得赞扬的是，申请人开发了一族新颖的“基本中性的”，基于聚羟基烷基谷氨酰胺的，使用多个疏水基团官能化的共聚物并且该共聚物能够形成稳定的胶体体系。改变胶体表面上阴离子电荷数量的能力使其尤其可以改变其与蛋白质和/或活细胞的相互作用，从而使其可以改变其生物利用度(例如参见Furumoto et al.J.Controlled Release2004，97，133-141的文章)。
这些新颖的聚合物已经被证明特别适于将蛋白质载体化。此外，在酶的存在下，它们还易于降解为无毒的分解代谢产物/代谢物(氨基酸)。
为了本发明的目的并且在整个说明书中，为了将一种或多种有效成分和共聚羟基烷基谷氨酰胺之间的关系定性而使用的术语“缔合(association)”和“缔合(associate)”尤其是指有效成分尤其是通过疏水相互作用与共聚羟基烷基谷氨酰胺相连和/或被共聚羟基烷基谷氨酰胺包被。
可以用于官能化共聚羟基烷基谷氨酰胺的谷氨酸盐单元的羟基烷基胺基团是相同的或不同的并且选自例如如下基团：2-羟基乙胺、3-羟基丙胺、2，3-二羟基丙胺、三(羟甲基)氨基甲烷和6-羟基己胺。
有利地是，至少一个疏水基团GH被包括在疏水接枝物中，所述疏水接枝物包含至少一种用于将疏水基团GH与共聚谷氨酸盐链(例如骨架共聚谷氨酸盐主链)连接的间隔物连接基团(或单元)(“间隔物”)。该连接基团可以包含例如至少一个直接的共价键和/或至少一个酰胺键和/或至少一个酯键。例如，所述连接基团可以是属于下列基团的类型，所述基团尤其包含：非共聚谷氨酸盐的组成单体单元的“氨基酸”单元、氨基醇衍生物、多胺衍生物(例如二胺)、多元醇衍生物(例如二醇)以及羟基酸衍生物。
可以通过使用能够与共聚谷氨酸盐或共聚羟基烷基谷氨酰胺链结合的GH前体，进行GH与共聚谷氨酸盐或聚烷基谷氨酰胺链的接枝。
实践中，GH前体选自，但不限于醇和胺，因为本领域技术人员易于将这些化合物官能化。在下面对用于制备本发明的修饰多聚氨基酸的方法的说明中将更加具体地解释GH的接枝。
根据一优选特征，疏水接枝物的疏水基团GH含有8至30个碳原子。
→这些疏水基团GH有利地并且明智地选自：
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的直链或支链C8至C30烷基，
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的C8至C30烷基芳基或芳烷基，以及
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的C8至C30(多)环。
与GH疏水接枝物形成的连接基团可以是二、三或四价的(或者甚至是五价或更高价的)。当是二价连接基团时，疏水接枝物仅包含一个GH基团，而三价连接基团使疏水接枝物具有叉形特性征，即所述接枝物具有两个GH“足”。尤其可以提及的三价连接基团的实例包括“氨基酸”单元，如“谷氨酸”或多元醇残基，如丙三醇。因此，两个有利的但非限制性的包含叉形GH的疏水接枝物是二烷基丙三醇和二烷基谷氨酸酯。
疏水基团GH可以例如来自选自如下的化合物：辛醇、十二醇、十四醇、十六醇、十八醇、油醇、生育酚或胆固醇。
优选地，本发明的共聚谷氨酸盐的骨架包含α-L-谷氨酸盐和/或α-L-谷氨酸单元。
甚至更优选地，本发明的共聚羟基烷基谷氨酰胺对应于如下通式(I)之一：
Figure A20068000986400131
其中
■A独立地代表：
-NHR2基团，其中R2代表H、直链C2至C10或支链C3至C10烷基或苄基，
-通过氮连接的末端氨基酸单元，并且其酸性官能团任选地被分别与定义NHR2或OR2对应的胺或醇修饰；
■B是二价、三价或四价成键基团并且优选选自：
-O-、-NH-、-N-(C1至C5)烷基-、氨基酸残基(优选天然氨基酸)、二元醇、三元醇、二胺、三胺、氨基醇或含有1至6个碳原子的羟基酸；
■C是单、二或三羟基(C1至C6)烷基基团，优选羟乙基、羟丙基或三羟甲基甲烷；
■D代表H、直链C2至C10或支链C3至C10酰基基团或焦谷氨酸盐；
■疏水基团GH互相独立地代表选自下列的基团：
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的直链或支链C8至C30烷基，或者
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的C8至C30烷基芳基或芳烷基，或者
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的C8至C30(多)环。
■R代表H或阳离子物质，优选选自：
-金属阳离子，优选选自：钠、钾、钙、镁；
-有机阳离子，优选选自：
●基于胺的阳离子，
●基于寡胺的阳离子，
●基于多胺的阳离子(尤其优选聚乙烯亚胺)，
●基于氨基酸的阳离子，优选选自包含基于赖氨酸或精氨酸的阳离子的类型，
-或者，阳离子多聚氨基酸，优选选自多聚赖氨酸或寡赖氨酸；
■m、n和q是正整数；
■将(m)/(m+q+n)定义为疏水基团GH接枝的摩尔度并且在每一共聚链平均包含至少3个疏水接枝物的条件下，其范围为0.5至高达90mol％；
■(m+q+n)的范围是10至1000，并且优选30至500；
■(q)/(m+q+n)的范围是0至60mol％；
■p是1至3的整数。
优选地，所述疏水基团GH是无规分布的。
此外，在每一共聚链平均包含至少3个疏水接枝物的条件下，与本发明的共聚羟基烷基谷氨酰胺的疏水单元接枝的摩尔度优选2％至100％，并且优选5％至50％。
本发明的共聚羟基烷基谷氨酰胺的(q)/(m+q+n)比值指它们可以含有0至约60mol％的羧基官能团或羧化物官能团。
根据本发明的另一显著的特征，本发明的聚合物具有2000至200000g/mol的摩尔质量并且优选5000至100000g/mol的摩尔质量。
根据本发明的一个变化，本发明的共聚羟基烷基谷氨酰胺可以具有至少一个与谷氨酸盐单元相连的聚亚烷基(优选亚乙基)二醇类型的接枝物。
自然地，本发明还涵盖如上定义进行修饰的多聚氨基酸的混合物。
令人十分注意的是，根据疏水基团的性质以及共聚谷氨酸盐的聚合度，可以以若干方式使用本发明的共聚羟基烷基谷氨酰胺。本发明所寻求的形成用于以多种形式包被有效成分的聚合物的方法对本领域技术人员是已知的。对于进一步的细节，可以参考例如以下特别相关的参考文献：
“Microspheres，Microcapsules and Liposomes；vol 1.Preparationand chemical applications(微球、微囊与脂质体；第一卷，制备与化学应用)”Ed.R.Arshady，Citus Books 1999.ISBN：0-9532187-1-6.
“Sustained-Release Injectable Products(持续释放的注射产品)”Ed.J.Senior and M.Radomsky，Interpharm Press 2000.ISBN：1-57491-101-5.
“Colloidal Drug Delivery Systems(胶体药物的输送系统)”Ed.J.Kreuter，Marcel Dekker，Inc.1994.ISBN：0-8247-9214-9.
“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology(药物控制释放技术手册)”Ed.D.L.Wise，Marcel Dekker，Inc.2000.ISBN：0-8247-0369-3.
根据共聚物的长度(聚合度)和疏水基团的性质，它们分散在pH7.4的水中(例如使用磷酸盐缓冲液)，根据共聚物的浓度得到胶体溶液或混悬液或结构凝胶或非结构凝胶，基于这样的事实，这些共聚羟基烷基谷氨酰胺是极为有利的。此外，共聚羟基烷基谷氨酰胺(颗粒形式或其它形式)可以包被有效成分或易于与有效成分结合，所述有效成分例如蛋白质、肽或小分子。申请人的专利US-B-6,630,171描述了优选的合成操作，其包括将共聚物分散在水中以及在有效成分(PA)的存在下孵育溶液。然后可以使用0.2μm过滤器过滤由本发明共聚羟基烷基谷氨酰胺组成的载体化颗粒的胶体溶液，然后直接注射入患者。
当亲水/疏水比下降时，共聚物可以形成能够缔合PA或包被PA的微粒。在这种情况下，可以通过在合适的有机溶剂中共溶解PA和聚合物而实现微粒的形成，然后在水中沉淀混合物。然后通过过滤回收颗粒并且其可以用于口服给药(以凝胶胶囊的形式、以压紧或包衣的形式或者以分散在油中的形式)或者在水中再次分散后用于肠胃外给药。
根据一变化，可以将共聚物溶于生物相容的溶剂中，例如N-甲基吡咯烷酮、乙醇或合适的油，如Mygliol，然后肌肉或皮下注射或注射入肿瘤中。溶剂或油的扩散导致共聚物在注射位点的沉淀，并且因此形成沉积物。然后通过共聚物的扩散和/或浸蚀和/或水解或酶降解使这些沉积物控制释放。
与优选本发明的微粒形式的聚合物的事实相独立的是，更通常地单独或在液体、固体或凝胶组合物中以及在水性介质或有机介质中使用中性或离子形式的本发明共聚物。
应当理解，根据pH和组分，基于共聚谷氨酰胺的共聚物含有中性(COOH形式)或离子化(阴离子COO-)的羧基残基官能团。在水溶液中，相反的阳离子可以是金属阳离子，例如钠、钙或镁，或者是有机阳离子，例如三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷或多胺，如聚乙烯亚胺。
例如根据本领域技术人员已知的方法得到本发明的共聚物。首先，可以想到为了得到α类型的多聚氨基酸，最常用的技术是基于N-羧基氨基酸(NCA)酐的聚合，例如文章“Biopolymers”，1976，15，1869和书籍H.R.Kricheldorf“alpha-Aminoacid-N-carboxy Anhydride and relatedHeterocycles(α-氨基酸-N-羧基酐以及相关的杂环)”Springer Verlag(1987)描述了所述聚合。NCA衍生物优选NCA-Glu-O-Bz(Bz＝苄基)，因为苄基基团可以被选择性地水解而不影响均聚物或其疏水基团的其它化学官能团。
根据本发明可以使用一定数量的聚合物，例如可变质量的多聚(α-L-谷氨酸)、多聚(α-D-谷氨酸)、多聚(α-D，L-谷氨酸盐)以及多聚(γ-L-谷氨酸)类型是可商购的。
优选地，根据两条路线合成本发明的聚合物。在第一种路线中，首先将羟基烷基胺(例如乙醇胺)基团和B-GH基团(例如十二烷基胺)同时或依次接枝到多聚(L-谷氨酸)上。该反应可以在诸如DMF、DMSO或NMP等溶剂中根据下列方案进行：
Figure A20068000986400171
可以根据专利申请FR-A-2801226中所描述的路线合成多聚(L-谷氨酸)。当HB-GH基团通过酯官能团连接时，在接枝烷基胺之前首先易于使用碳二亚胺通过标准的偶联反应接枝B-GH基团。
Figure A20068000986400172
在第二种路线中，首先根据文献(例如参见WO-A-02/098951)所述的路线合成多聚(烷基-L-谷氨酰胺)并且将疏水基团GH接枝到聚合物烷基酰胺的OH基团上。
基团的聚合化学和偶联反应是标准的并且是本领域技术人员公知的(例如参见前述的申请人的专利和专利申请)。
通过实施例的描述，这些方法将会被更加清楚地理解。
应该注意到，聚合度被定义为引发剂与单体的摩尔比。
在以碳二亚胺作为偶联剂及任选地以诸如4-二甲基氨基吡啶作为催化剂的存在下，在诸如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)等合适的溶剂中，通过反应多聚氨基酸，易于进行疏水接枝物GH与聚合物酸性官能团的偶联。碳二亚胺例如是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。还可以使用诸如氯甲酸酯的偶联剂以形成酰胺键(关于偶联剂的实例可参见例如Bodanszky“Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)”Springer Verlag 1984)。用化学方法通过成分与反应物的化学计量或反应时间控制接枝度。通过标准的肽偶联或者通过直接酸催化缩合得到使用不同于形成聚合物的氨基酸的其它氨基酸官能化的疏水接枝物。这些技术对于本领域技术人员是公知的。
根据其它方面，本发明涉及药物、化妆用、饮食或植物保护组合物，其包含至少一种上述定义的共聚羟基烷基谷氨酰胺并且可任选地含有至少一种有效成分，该有效成分可以是治疗、化妆用、饮食或植物保护有效成分。
根据本发明的一有利布置，有效成分与多聚氨基酸结合，所述多聚氨基酸被一个或多个除了一个(或多个)共价化学键以外的键修饰。在专利US-B-6,630,171中尤其描述了将一种或多种PA与本发明的修饰多聚氨基酸结合的技术。其包括将至少一种有效成分并入含有载体化颗粒(PV)的液体介质中，以便得到含有一种或多种有效成分PA的或与一种或多种有效成分PA结合的PV的胶体混悬液。这种导致PA被PV俘获的并入可以使用如下的方法进行：
●将PA溶解在水溶液中，然后以胶体混悬液的形式或以分离的PV的形式(冻干物或沉淀物)加入PV；
●或者将PA以溶液形式或纯的形式或预配制形式加入到PV颗粒的胶体混悬液中，所述PV颗粒的胶体混悬液是可选地预先通过将干PV分散在合适溶剂如水中而制备的。
优选地，有效成分是蛋白质、糖蛋白、与一条或多条聚亚烷基二醇链相连的蛋白质(优选聚乙二醇(PEG)：“PEG基化的蛋白质”)、多糖、脂糖(liposaccharide)、寡核苷酸、多核苷酸或肽。
根据一变化，有效成分是疏水、亲水或两性有机“小”分子。用于本说明书的目的，“小”分子尤其是指非蛋白质的小分子。
作为可以与本发明多聚氨基酸结合的PA的实例，无论其是否是(纳米或微米)颗粒的形式，其可以是：
○蛋白质，例如胰岛素、干扰素、生长激素、白介素、促红细胞生成素或细胞因子；
○肽，例如亮丙瑞林或环孢菌素；
○小分子，例如那些属于蒽环类药、紫杉烷或喜树碱家族的小分子；
○以及它们的混合物。
根据一实施方案，本发明的组合物是凝胶、溶液、混悬液、乳状液、胶束、纳米颗粒、微粒、植入物、粉末或膜的形式。
根据其尤其优选形式之一，含有或不含有有效成分的组合物是处于水相中的多聚氨基酸胶束和/或微粒和/或纳米颗粒的稳定的胶体混悬液。
根据另一实施方案，本发明组合物是溶于生物相容溶剂的溶液形式并且可以皮下、肌内注射或注射到肿瘤中。
当本发明组合物是药物时，其可以通过口服、肠胃外、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内、脑内或口腔途径给药。
本发明组合物还可以是溶于生物相容溶剂或溶剂混合物中的溶液形式，可以皮下、肌内注射或注射到肿瘤中。
根据另一实施方案，组合物可以任选地含有赋形剂以调节pH和/或渗透性和/或改善稳定性(抗氧化剂)和/或作为抗微生物剂。这些赋形剂对本领域技术人员使公知的(参见书籍：Injectable Drug Development(可注射药物进展)，P.K.Gupta et al.Interpharm Press，Denver，Colorado1999)。
根据另一变化，配制本发明的组合物，使其能够在注射位点形成沉积物。例如可以通过存在于体内的生理蛋白至少部分地形成所述沉积物。
本发明还涉及包含本发明多聚氨基酸和有效成分的组合物并且所述组合物可以被用于制备：
●药物，尤其是用于口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内或脑内给药，这些药物的有效成分可能是并且尤其是蛋白质、糖蛋白、与一条或多条聚亚烷基二醇链相连的蛋白质(例如聚乙二醇(PEG)，在这种情况下被称为“PEG基化的”蛋白质)、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸以及疏水、亲水或两性有机小分子；
●和/或营养物；
●和/或化妆用或植物保护产品。
根据另一方面，本发明涉及如下物质的制备方法：
●药物，尤其是用于口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内或脑内给药，这些药物的有效成分可能是并且尤其是蛋白质、糖蛋白、与一条或多条聚亚烷基二醇链相连的蛋白质(例如聚乙二醇(PEG)，在这种情况下指“PEG基化的”蛋白质)、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸以及疏水、亲水或两性有机小分子；
●和/或营养物；
●和/或化妆用或植物保护产品；
该方法的特征在于：其基本上包括使用如上定义的至少一种均聚氨基酸和/或如上定义的组合物。
本发明还涉及治疗方法，其基本上包括将如本说明书所述的组合物通过口服、肠胃外、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内、脑内或口腔途径给药。
根据本发明一具体变化，该治疗方法基本上包括以溶于生物相容溶剂的溶液形式放置上述组合物，然后皮下、肌内注射或注射到肿瘤中，优选地在注射位点形成沉积物。
通过以下实施例和对本发明聚合物合成及其向PA载体化体系(稳定的水性胶体混悬液)的转化的描述以及这样的体系与蛋白质结合以形成药物组合物的能力的证明，将会更加清楚地理解本发明，并且其优点和实施变化将会变得更加清楚。
实施例
实施例1：聚合物(1)，pHEG C12的合成
Figure A20068000986400211
指数与基团：m＝102，n＝18，L＝COC11H23(月桂酰基)
通过加热至80℃，在250ml的三颈圆底烧瓶中将5g聚合度(DP)为120的多聚(谷氨酸)溶于77ml DMF中。向冷却到-15℃的该溶液中加入6.35g氯甲酸异丁酯，然后加入5.33g N-甲基吗啉。将反应介质搅拌15分钟，同时使温度升至0℃。将反应介质再次冷却至-15℃，随后加入2-氨乙基月桂酸甲苯磺酰盐的DMF溶液(2.58g溶于25ml)。将反应介质搅拌30分钟同时使温度升至0℃。将反应介质再次冷却至-15℃，随后加入9.5g乙醇胺。在1.5小时内将温度升至室温。此后，在920ml水中稀释反应介质，然后与5体积盐水(0.9％NaCl)和8体积水进行渗滤。然后冷冻聚合物溶液并冻干。得到5.2g聚合物(2)，即68％的收率。在TFA-d中用1H NMR确定C12接枝物的百分比为14.4％。在TFA-d中用1H NMR确定羟基乙基谷氨酰胺的百分比为86.0％。作为PMMA等价物的Mn(通过GPC NMP确定)为22.7kg/mol。
实施例2：聚合物(2)，pHEG T的合成
Figure A20068000986400221
指数与基团：m＝211，n＝9，T＝D，L-α-生育酚(T)
通过加热至80℃，在250ml的三颈圆底烧瓶中将5g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)和4mol％无规接枝的合成α-生育酚(根据WO-A-03/104303所述的方法得到)溶于77ml DMF中。向冷却到0℃的该溶液中加入5.3ml氯甲酸异丁酯和4.5ml N-甲基吗啉。将反应介质搅拌15分钟，然后加入8.3ml乙醇胺。将反应温度保持在0℃5分钟，然后升至室温并搅拌介质2小时。此后，使用2ml 1N HCl淬灭反应介质，随后在600ml水中稀释，之后与1体积盐水(0.9％NaCl)和3体积水进行渗滤(1kD试管)。然后冷冻聚合物溶液并冻干。得到6.1g聚合物(3)，即96％的收率。在TFA-d中用1H NMR确定生育酚的百分比为4.5％。在TFA-d中用1H NMR确定羟基乙基谷氨酰胺的百分比为95％。作为PMMA等价物的Mn(通过GPC NMP确定)为116kg/mol。
实施例3：聚合物C1，PHEG-二硬脂酰胺的合成
根据专利申请WO-A-02/098952实施例4合成对比聚合物C1。该聚合物在由40个聚羟基乙基谷氨酰胺单元组成的链的末端含有二硬脂酰胺基团。
实施例4：与胰岛素组合的研究
制备了pH7.4时每毫升含有10mg聚合物和200IU胰岛素(7.4mg)的水溶液。在室温下孵育所述溶液2小时并且通过超滤将游离的胰岛素从缔合的胰岛素分离(阈值为100KDa，在18℃、10000×G下进行15分钟)。然后通过HPLC(高效液相色谱法)测定滤液中回收的游离胰岛素并推出缔合胰岛素的量。结果如下表1所示。
表1
  聚合物   缔合％
  1   96
  2   98
  C1   81
结果表明本发明的聚合物能够强烈缔合胰岛素以得到尺寸大于100KDa的胶体混悬液并且与胰岛素的缔合度非常高。在链的末端具有疏水二硬脂酰基团的聚合物C1的效率较低。这些聚合物的缔合能力使其适于用作载体化试剂。
实施例5：作为pH函数的聚合物的溶解性
比较聚合物2与参比聚合物的溶解性，该参比聚合物是如专利申请WO-A-03/104303所述方法合成的，使用5mol％α-生育酚接枝的聚谷氨酸钠(聚合物C2)。结果如下：
  20mg/ml的聚合物   pH7.4时的溶解性   pH＜5时的溶解性
  参比聚合物C2   溶解   不溶解
  聚合物2   溶解   溶解
由此可见，聚合物2的溶解性延伸至宽的pH范围。

Claims (22)

1.共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其包含多个悬垂的以及相同的或不同的疏水基团(GH)。
2.根据权利要求1所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：每共聚物链平均包含至少3个疏水基团(GH)。
3.根据权利要求1或2所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其包含相同的或不同的羟基烷基胺基团，所述羟基烷基胺基团选自2-羟基乙胺、3-羟基丙胺、2，3-二羟基丙胺、三(羟甲基)氨基甲烷和6-羟基己胺。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：所述疏水基团(GH)含有8至30个碳原子。
5.根据权利要求4所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：所述疏水基团GH选自：
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的直链或支链C8至C30烷基，
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的C8至C30烷基芳基或芳烷基，以及
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子的C8至C30(多)环。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：由选自辛醇、十二醇、十四醇、十六醇、十八醇、油醇、生育酚或胆固醇的前体开始，通过接枝得到所述疏水基团GH。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其包含α-L-谷氨酸盐单元和/或α-L-谷氨酸单元。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其对应于如下通式(I)之一：
Figure A2006800098640003C1
其中
■A独立地代表：
-NHR2基团，其中R2代表H、直链C2至C10或支链C3或C10烷基或苄基，
-通过氮连接的末端氨基酸单元，并且其酸性官能团任选地被分别与定义NHR2或OR2对应的胺或醇修饰；
■B是二价、三价或四价成键基团并且优选选自：
-O-、-NH-、-N-(C1至C5)烷基-、氨基酸残基(优选天然氨基酸)、二元醇、三元醇、二胺、三胺、氨基醇或含有1至6个碳原子的羟基酸；
■C是单、二或三羟基(C1至C6)烷基基团，优选羟乙基、羟丙基或三羟甲基甲烷；
■D代表H、直链C2至C10或支链C3至C10酰基基团或焦谷氨酸盐；
■疏水基团GH互相独立地代表选自下列的基团：
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的直链或支链C8至C30烷基，或者
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的C8至C30烷基芳基或芳烷基，或者
●可以含有至少一个未饱和键和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的C8至C30(多)环。
■R代表H或阳离子物质，优选选自：
-金属阳离子，优选选自：钠、钾、钙、镁；
-有机阳离子，优选选自：
●基于胺的阳离子，
●基于寡胺的阳离子，
●基于多胺的阳离子(尤其优选聚乙烯亚胺)，
●基于氨基酸的阳离子，优选选自包含基于赖氨酸或精氨酸的阳离子的类型，
-或者，阳离子多聚氨基酸，优选选自多聚赖氨酸或寡赖氨酸；
■m、n和q是正整数；
■将(m)/(m+q+n)定义为疏水基团GH接枝的摩尔度并且在每一共聚链平均包含至少3个疏水接枝物的条件下，其范围为0.5至高达90mol％；
■(m+q+n)的范围是10至1000，并且优选30至500；
■(q)/(m+q+n)的范围是0至60mol％；
■p是1至3的整数。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：所述疏水基团GH是无规分布的。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其摩尔质量为2000至200000g/mol并且优选5000至100000g/mol。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺，其特征在于：其具有至少一个与谷氨酸盐单元相连的聚亚烷基(优选亚乙基)二醇类型的接枝物。
12.药物、化妆用、饮食或植物保护组合物，其包含权利要求1-11中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：其包含至少一种有效成分。
14.组合物，尤其是根据权利要求13所述的组合物，其特征在于：所述有效成分通过一个或多个除了一个(或多个)共价化学键以外的键与所述共聚羟基烷基谷氨酰胺结合。
15.根据权利要求13或14所述的组合物，其特征在于：所述有效成分是蛋白质、糖蛋白、与一条或多条聚亚烷基二醇链相连的蛋白质、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸或肽。
16.根据权利要求13或14所述的组合物，其特征在于：所述有效成分是疏水、亲水或两性有机小分子。
17.根据权利要求12-16中任一权利要求所述的组合物，其特征在于：其可以通过口服、肠胃外、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内、脑内或口腔途径给药。
18.根据权利要求12-17中任一权利要求所述的组合物，其特征在于：其是凝胶、溶液、混悬液、乳状液、胶束、纳米颗粒、微粒、植入物、粉末或膜的形式。
19.根据权利要求12-18中任一权利要求所述的组合物，其特征在于：其是处于水相中的多聚氨基酸纳米颗粒和/或微粒和/或胶束的胶体混悬液。
20.根据权利要求12-19中任一权利要求所述的组合物，其特征在于：其是溶于生物相容溶剂的溶液形式并且可以皮下、肌内注射或注射到肿瘤中。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于：其能够在注射位点形成沉积物。
22.制备以下物质的方法：
药物，尤其是用于口服、鼻、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内或脑内给药，这些药物的有效成分可能是并且尤其是蛋白质、糖蛋白、与一条或多条聚亚烷基二醇链相连的蛋白质、肽、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸以及疏水、亲水或两性有机小分子；
和/或营养物；
和/或化妆用或植物保护产品；
其特征在于：其基本上包括使用至少一种权利要求1-11中任一权利要求所述的共聚羟基烷基谷氨酰胺和/或权利要求12-21中任一权利要求所述的组合物。
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