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CN101137395B - 含有水难溶性药物的医药组合物 - Google Patents

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CN101137395B CN2006800073453A CN200680007345A CN101137395B CN 101137395 B CN101137395 B CN 101137395B CN 2006800073453 A CN2006800073453 A CN 2006800073453A CN 200680007345 A CN200680007345 A CN 200680007345A CN 101137395 B CN101137395 B CN 101137395B
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Abstract

本发明涉及一种使水难溶性药物溶解或分散于制药学上接受的液状介质(例如脂肪乳剂等)中的医药组合物，其特征在于所述医药组合物含有(a)基质(例如聚乙二醇等)、(b)水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐。该医药组合物与制药学上接受的液状介质混合，例如制备用于给药的医药制剂如注射液等时，能够在短时间内混合，而且能使水难溶性药物均匀地溶解或分散于液状介质中。

Description

含有水难溶性药物的医药组合物
技术领域
本发明涉及一种将水难溶性药物溶解或分散于脂肪乳剂、脂质体等液状介质中，制备含有水难溶性药物的注射液而使用的医药组合物，是含有在短时间内完成溶解或分散的水难溶性药物的医药组合物。
背景技术
将在水溶液中化学性质不稳定的药物或水难溶性药物制成注射用制剂时，已知有使这些药物与脂肪乳剂、脂质体等混合制备注射用制剂的方法。但是，该方法存在的缺点是：当所得医药制剂含有即使在脂肪乳剂中也不稳定的医药物质，或者药物或添加成分经时分离或结晶易析出时，其不能长期保存等。作为解决此缺点的方法，已知有将脂肪乳剂和医药物质组合物分别配制，使用时将医药物质组合物在脂肪乳剂中混合，制成含有医药物质的脂肪乳剂这种临用时配制型套装(专利文献1)。上述医药组合物含有液状聚亚烷基二醇类、液状烷基乙醇胺类、液状多元醇类等溶剂以及糖类或氨基酸类赋形剂。
上述套装使水难溶性药物溶解于例如聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类非水溶剂中，确保该水难溶性药物的长期稳定性，并且临床上给予人体时，通过将上述水难溶性药物的聚亚烷基二醇类溶液在脂肪乳剂(脂质分散液)中混合，克服了含有水难溶性药物的脂肪乳剂不能长期保存的缺点。但是，仅用聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂时，由于其表面活性不足，不能使溶解于例如聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂中的药物在短时间内均匀溶解或分散于脂肪乳剂等中。因此，考虑在将药物溶解于液状聚亚烷基二醇溶剂前，预先在聚乙二醇等液状聚亚烷基二醇类溶剂中添加聚山梨酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等非离子型表面活性剂等，例如，已知含有1种以上水不溶性或在水中溶解度较低的治疗药物、1种以上的母育酚类、选自丙二醇、甘油、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等中的1种以上的辅助溶剂以及1种以上表面活性剂的乳剂(参照专利文献2)；在非离子型表面活性剂存在下，混合脂肪乳剂和注射剂的脂肪乳剂的稳定化方法(参照专利文献3)等。但是，这些非离子型表面活性剂存在安全性问题，例如已知是引起过敏性休克等副作用的原因之一。
不使用非离子型表面活性剂的制剂，已知例如在醇溶液中溶解紫杉醇，加当量的油，混合，直到变得透明后，通过旋转蒸发或氮气流下蒸发除去醇，制备乳剂(参照专利文献4)。但是，由于紫杉醇对油的溶解度也低(参照非专利文献1)，因此担心上述乳剂也存在长期保存时有结晶析出等稳定性问题。
因此，使水难溶性药物能够溶解或分散于脂肪乳剂等液状介质中的医药组合物，可以说其效果都还不充分。
专利文献1：特许2688235号公报
专利文献2：特表2003-500368号公报
专利文献3：特开平8-127529号公报
专利文献4：特表平10-502921号公报
非专利文献1：Adam，J.D等，Journal of the National Cancer InstituteMonographs，1993年，第15卷，141-147页
发明内容
本发明的目的是提供一种将溶解于聚乙二醇等基质中的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)等液状介质中稀释时，比原来的混合时间缩短，水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中且对人体安全的医药组合物。
为了解决上述课题，本发明者进行了深入研究，结果发现：将溶解于溶剂的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)等制药学上接受的液状介质中稀释，例如制备用于给药的医药制剂如注射液等时，如果是在含有聚乙二醇等基质以及脂肪酸或其制药学上接受的盐的溶剂中溶解水难溶性药物的医药组合物，由于医药组合物中的水难溶性药物迅速溶解或分散于液状介质中，可以显著缩短含有水难溶性药物的医药组合物与脂肪乳剂、脂质体等液状介质的混合时间，而且水难溶性药物能够均匀溶解或分散于液状介质中。即：本发明者意外地发现：将含有(a)基质、(b)水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐的医药组合物与液状介质例如脂肪乳剂、脂质体等混合，在非常短的时间内使水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中，可得到优良的注射液等的液状给药用医药制剂，经进一步研究，完成了本发明。
即：本发明是关于：
(1)一种使水难溶性药物溶解或分散于制药学上接受的液状介质中的医药组合物，其特征在于所述医药组合物是含有(a)基质、(b)所述水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐的医药组合物。
(2)如上述(1)所述的医药组合物，其特征在于所述医药组合物含有0.01-5％(w/v)脂肪酸或其制药学上接受的盐。
(3)如上述(1)或(2)所述的医药组合物，其特征在于所述脂肪酸或其制药学上接受的盐为油酸或油酸钠。
(4)如上述(1)至(3)任一项所述的医药组合物，其特征在于所述基质是室温下为液体的选自聚乙二醇、丙二醇及乙醇中的1种或2种以上的混合物。
(5)如上述(1)至(4)任一项所述的医药组合物，其特征在于所述水难溶性药物是紫杉碱类。
(6)如上述(5)所述的医药组合物，其特征在于所述紫杉碱类为紫杉醇或多烯紫杉醇。
(7)如上述(6)所述的医药组合物，其特征在于所述医药组合物含有1-40％(w/v)的紫杉醇或多烯紫杉醇。
(8)如上述(1)至(7)任一项所述的医药组合物，其特征在于所述制药学上接受的液状介质为含有0.5-20％(w/v)乳化剂及0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。
(9)如上述(1)至(7)任一项所述的医药组合物，其特征在于所述制药学上接受的液状介质为含有0.5-20％(w/v)乳化剂的脂质体。
(10)如上述(1)至(9)任一项所述的医药组合物，其特征在于将其与相对于医药组合物的10-1200质量倍的制药学上接受的液状介质进行混合而使用。
(11)如上述(1)至(9)任一项所述的医药组合物，其特征在于将其与相对于医药组合物的20-300质量倍的制药学上接受的液状介质进行混合而使用。
(12)如上述(10)或(11)所述的医药组合物，其特征在于所述制药学上接受的液状介质为脂肪乳剂或脂质体。
(13)一种容器，其具有用可连通的分隔装置隔开的多腔室，其特征在于至少其中一个腔室盛装上述(6)或(7)所述的医药组合物，至少其它一个腔室盛装含有0.5-20％(w/v)乳化剂及0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。
(14)一种含有水难溶性药物的脂肪乳剂的临用时配制型套装，其含有上述(1)至(7)任一项所述的医药组合物以及含有0.5-20％(w/v)乳化剂和0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。
本发明的医药组合物能够与脂肪乳剂、脂质体等液状介质在短时间内混合。
通过使用本发明的医药组合物，可以使水难溶性药物在非常短的时间内均匀溶解或分散于液状介质中。
本发明的医药组合物中使用的脂肪酸或其制药学上接受的盐，由于能够确保对人体的安全性，因此可以将使水难溶性药物均匀溶解或分散于液状介质中而得到的溶液作为含有水难溶性药物的用于液状(例如注射液等)给药的医药制剂使用。
具体实施方式
用周知的方法(对其没有特别限定，例如搅拌、振荡等)使(a)基质、(b)水难溶性药物及(c)脂肪酸或其制药学上接受的盐混合可制得本发明的医药组合物。混合可以在室温下进行，但根据需要，也可以在约40-70℃加热下进行。
本发明中，“基质”是指溶解水难溶性药物的物质。作为基质，优选室温(约1-30℃)下以液体状态存在的醇化合物。上述醇化合物例如有聚乙二醇、乙醇或丙二醇等。对聚乙二醇的平均分子量没有特别限定，但优选为约100-800。另外，也可以将这样的聚乙二醇与平均分子量约1000-4000的聚乙二醇在一定比例范围内适当混合使用，该比例范围使得到的混合物在室温下达到液体状态。本发明的医药组合物中的基质用量，只要使水难溶性药物及脂肪酸或其制药学上接受的盐达到下述的浓度量即可。
上述聚乙二醇中也可与其它醇化合物(例如丙二醇或乙醇)混合使用。对使用这种混合基质时的质量比没有特别的限定。
本发明中，“水难溶性药物”是指已知在医药领域中可以应用的药物，且相对于其有效给药量，对水的溶解性较低的药物。具体地说，是指日本药典第十四修订版的通则中记载的溶解性中使用“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”用语的药物。换言之，是指溶解1g或1mL溶质所需要的溶剂量(水的量)在100mL以上(浓度为1％以下)的药物、优选1000mL以上(浓度为0.1％以下)、更加优选10000mL以上(浓度为0.01％以下)的药物。
本发明中优选使用的水难溶性药物例如为紫杉碱类。紫杉碱类优选例如紫杉醇和多烯紫杉醇。其它紫杉碱类例如有7-表紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、巴卡亭III等。
另外，水难溶性药物并不限定于上述紫杉碱类，例如还有环孢素A等免疫抑制剂；两性霉素B、酮康唑等抗真菌剂；罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等抗生素；喜树碱、依托泊苷等抗恶性肿瘤药；多潘立酮等止吐药；双嘧达莫等血管扩张剂；吉妥辛等强心剂；舒必利等消化性溃疡药等。
上述水难溶性药物可以单独使用，也可以2种以上药物混合使用。
对本发明医药组合物中的水难溶性药物的浓度没有特别限定，可以使用至饱和浓度的任意浓度，优选为约1-40％(w/v)，更优选为约2-15％(w/v)。
本发明中使用的“脂肪酸”为碳原子数约为8-22的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸。该脂肪酸例如有辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、十一碳烯酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。
另外，脂肪酸的制药学上接受的盐例如有碱金属(钾、钠、锂等)盐，优选为钠盐。
上述脂肪酸或其制药学上接受的盐特别优选为油酸或油酸钠。
上述脂肪酸或其制药学上接受的盐可以单独使用，也可以2种以上并用。
本发明医药组合物中的脂肪酸或其制药学上接受的盐的浓度为约0.01-5％(w/v)，更优选为约0.1-5％(w/v)。
本发明医药组合物中的脂肪酸或其制药学上接受的盐与水难溶性药物的质量比，相对于1质量份的脂肪酸或其制药学上接受的盐，水难溶性药物优选为约2.5-1250质量份，更优选为约2.5-125质量份。
对本发明中的“制药学上接受的液状介质”没有特别限定，只要是制药学上接受的液状介质即可，例如含有乳化剂和油性成分的脂肪乳剂、注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖液或脂质体等，优选脂肪乳剂或脂质体。
当所述液状介质为含有乳化剂和油性成分的脂肪乳剂时，可以使用的乳化剂例如磷脂。磷脂可以使用天然及合成的任意一种磷脂。天然磷脂有卵磷脂，例如有蛋黄卵磷脂、精制蛋黄磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、精制大豆磷脂酰胆碱等，以及其部分或完全氢化的氢化蛋黄卵磷脂、氢化精制蛋黄磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂、氢化精制大豆磷脂酰胆碱等，但并不限于此。另外，合成的磷脂有(1)将磷脂酰胆碱的酰基进行化学转化得到的衍生物，例如二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱等；(2)磷脂酰乙醇胺及聚亚烷基二醇修饰的磷脂酰乙醇胺：例如来自蛋的L-α-磷脂酰乙醇胺、来自大豆的L-α-磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000等；(3)磷脂酰甘油：例如二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰甘油等；(4)磷脂酸：例如二棕榈酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸等；(5)磷脂酰肌醇及(6)磷脂酰丝氨酸等，但并不限于此。
这些磷脂，可以单独使用1种，也可以2种以上混合使用。其中，优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、精制蛋黄磷脂酰胆碱及精制大豆磷脂酰胆碱。
上述脂肪乳剂中可以使用的油性成分，只要是医药领域中使用的油脂均可使用，通常优选植物油和甘油三酸酯。植物油例如为大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油、橄榄油、蓖麻油、椰子油、紫苏子油、荏油等。甘油三酸酯例如为中链脂肪酸甘油三酸酯[例如Panacet(商品名；日本油脂株式会社生产)、ODO(商品名；日清制油株式会社生产)、Coconad MT(商品名；花王株式会社生产)等]、化学合成甘油三酸酯类(例如，2-亚油酰-1，3-二辛酰基甘油、2-亚油酰-1，3-二癸酰基甘油等)，但并不限于此。可以优选使用从上述植物油和甘油三酸酯中选择的1种或2种以上的油脂。
而且，这些油脂不限定于上述植物油和甘油三酸酯，例如，也可以使用动物油、矿物油、合成油、精油等1种或2种以上的油脂。另外，也可以将这些动物油等与上述植物油和/或甘油三酸酯混合使用。
上述脂肪乳剂的配制方法，例如可以通过将油性成分和乳化剂在水性溶剂中乳化来配制。上述乳化可以根据周知的方法进行。例如，可以采用在油脂与磷脂的混合物中加入注射用水，进行粗乳化后，利用适当的高压乳化机等进行精乳化(本乳化)的方法。
上述粗乳化例如可以使用匀浆器等进行。另外，根据需要，粗乳化也可以在氮气流下及/或加热下(例如室温-约80℃)进行。
所述精乳化例如使用高压匀浆器等进行，使平均粒径在约10μm以下，优选为约5μm以下，更优选为约1μm以下，进一步优选为约0.5μm以下，特别优选为约0.3μm以下。精乳化时的乳化温度例如为室温-约100℃，优选为约40-80℃。乳化压力例如为约400-800kg/cm2，优选为约500-600kg/cm2。根据需要，精乳化可以在氮气流下进行。
对组成上述液状介质的油性成分和乳化剂的浓度没有特别限定，作为优选的例子，例如油性成分为约0.01-30％(w/v)，优选为约0.1-20％(w/v)，更优选为约0.1-10％(w/v)，乳化剂为约0.5-20％(w/v)，优选为约0.5-15％(w/v)，更加优选为约2-15％(w/v)。
上述脂肪乳剂中可以配合稳定剂。作为稳定剂，例如可以使用上述磷脂中(a)聚亚烷基二醇修饰的磷脂酰乙醇胺、酯化甘油部分的脂肪酸为碳原子数约为10-22的直链或支链饱和或不饱和脂肪酸，优选碳原子数为14-18的直链或支链饱和或不饱和脂肪酸的磷脂衍生物；(b)磷脂酰甘油；(c)磷脂酸；(d)磷脂酰肌醇或(e)磷脂酰丝氨酸。将这些磷脂作为上述液状介质的稳定剂使用时，作为配制液状介质使用的磷脂，可以使用这些稳定剂本身，也可以选择不同的磷脂。
另外，除上述磷脂外，也可以将碳原子数约为10-22的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸、优选碳原子数约10-20的直链或支链的饱和或不饱和脂肪酸(例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸等)或其盐(例如钠盐、钾盐等)等作为稳定剂使用。这些稳定剂可以使用1种或2种以上并用。
另外，上述液状介质为脂质体时，作为脂质体可以使用的乳化剂，只要是上述脂肪乳剂使用的乳化剂均可有效使用。优选的乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、精制蛋黄磷脂酰胆碱及精制大豆磷脂酰胆碱。另外，乳化剂优选使用约0.5-20％(w/v)。上述脂肪乳剂中使用的稳定剂同样可以用于脂质体。
另外，为了使脂质体膜在物理或化学上稳定，并调节膜的流动性，也可以添加胆固醇、胆固醇酯(例如胆固醇棕榈酸酯、胆固醇硬脂酸酯、胆固醇油酸酯等)、聚甘油脂肪酸酯(例如二聚甘油单硬脂酸酯、二聚甘油二油酸酯、六聚甘油单肉豆蔻酸酯等)等。对这些膜添加物的配合量没有特别限定，优选相对于形成脂质体的总脂质，膜添加物的配合量为约0.1-20质量％。
脂质体可以通过将乳化剂在水性溶剂(例如注射用水、精制水、生理盐水等)中乳化进行配制。对该乳化方法没有特别限定，可以使用周知的方法。例如采用在磷脂、稳定剂等的混合物中加入注射用水，进行粗乳化后，利用适当的高压乳化机、挤出机等进行精乳化(本乳化)的方法。
上述脂肪乳剂、脂质体等液状介质中，根据需要可以进一步配合制药上接受的其它添加剂。作为该添加剂，例如有周知的可以配合在这种可注射给药的上述液状介质中的抗氧剂、抗菌剂、pH调整剂、等渗剂等。抗氧剂例如有焦亚硫酸钠(也可作为抗菌剂用)、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、α-生育酚等。抗菌剂例如有辛酸钠、苯甲酸甲酯、焦亚硫酸钠(也可作为抗氧剂用)、乙二胺四乙酸四钠等。pH调整剂例如可以使用氢氧化钠、盐酸等。等渗调节剂例如可以使用甘油；葡萄糖、果糖、麦芽糖等糖类；山梨糖醇、木糖醇等糖醇类等。其中，油溶性的添加剂可以预先混合在组成上述液状介质的油脂等中使用。水溶性的添加剂可以预先在水溶性溶剂(例如注射用水、精制水等)中溶解使用或将其添加配合在得到的乳化液的水相中使用。其添加配合量是本领域技术人员公知的，与原来已知的添加配合量没有特别不同。另外，根据需要，也可以添加配合环糊精类。
本发明的医药组合物通过在上述制药学上接受的液状介质中混合，可以使水难溶性药物容易地溶解或分散于该液状介质中。本发明中的“溶解”是指水难溶性药物溶解于液状介质中，“分散”是指水难溶性药物微细均等地悬浮或乳化。分散的水难溶性药物的微细粒子，作为注射剂使用时优选在约150μm以下，注射剂应用于血管内时优选在约7μm以下。
对本发明医药组合物的上述液状介质的混合量并没有特别限定，只要医药组合物中的水难溶性药物能够溶解或分散于液状介质中即可。相对于医药组合物1质量份，液状介质为约10-1200质量份，优选为约20-300质量份，更优选为约25-160质量份。
对本发明医药组合物与上述液状介质的混合方法没有特别限定，例如，在通常的溶解混合操作(例如灌注、注入等)后，用手充分振荡或例如使用旋涡式振荡器等进行振荡等。振荡时间根据液体的体积而不同，约2分钟以内，优选为约10秒-1分钟。
另外，在具有用可连通的分隔装置隔开的多腔室的容器中的至少一个腔室中盛装本发明的医药组合物，其它腔室的至少一个腔室盛装上述液状介质，使用时，通过剥离上述分隔装置等使隔开的腔室连通，便可容易地进行无菌混合。
另外，本发明涉及盛装本发明的医药组合物及液状介质的容器。其特征在于，该容器具有用可连通的分隔装置隔开的至少2个腔室的多腔室。
上述多腔室的至少一个腔室中盛装本发明的医药组合物。本发明的医药组合物，优选含有紫杉醇或多烯紫杉醇约1-40％(w/v)、脂肪酸和基质。脂肪酸和基质如上述所列举的。上述多腔室的至少其它一个腔室盛装含有约0.5-20％(w/v)乳化剂及约0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。乳化剂及油性成分如上述所列举的。
盛装医药组合物及液状介质的容器，只要是由能够作为医疗用容器使用的材质制成的容器即可，例如玻璃容器、塑料容器等均可使用。容器在制造时及保存时只要将用可连通的分隔装置隔开的至少2个腔室以上的多腔室保持在隔离状态即可。所述可连通的分隔装置例如优选为能够剥离的弱密封，除了弱密封外，例如也可以在多腔室间设置的分隔装置上形成贯通孔，该贯通孔在保存时是密闭的，使用时通过破坏该贯通孔使多腔室间连通。本发明优选的容器例如有特许第3079403号公报、特开平2-4671号公报、实开平5-5138号公报、特开昭63-309263号公报、特公昭63-20550号公报等中记载的容器等。
使用本发明的容器时，可以剥离或破坏分隔部位，使容器内变成一个腔室，从而使本发明的医药组合物与液状介质容易地混合。另外，本发明的容器由于只在使用时剥离或破坏各腔室的分隔部位，容器内可以保持密封状态，本发明的医药组合物与液状介质能够无菌地混合。
另外，本发明还可以形成由本发明的医药组合物与上述液状介质组成的、液状给药用医药制剂的临用时配制型套装。例如，可以形成由本发明的医药组合物及脂肪乳剂组成的含有水难溶性药物脂肪乳剂的临用时配制型套装。该套装中使用的脂肪乳剂，例如优选含有约0.5-20％(w/v)乳化剂及约0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。本发明的含有水难溶性药物脂肪乳剂的临用时配制型套装例如可以使用下述方法制备。
例如，使用时，从装有脂肪乳剂的容器将脂肪乳剂注入到装有本发明医药组合物的容器中，充分混合，或者从装有本发明医药组合物的容器将医药组合物注入到装有脂肪乳剂的容器中，充分混合。
上述容器或套装中，配制的含有水难溶性药物的脂肪乳剂优选在所用水难溶性药物在脂肪乳剂中制剂稳定的时间内使用。
另外，上述套装中，也可以使用脂质体代替脂肪乳剂，形成含有水难溶性药物的脂质体的临用时配制型套装。
实施例
下面列举实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。另外，实施例中使用的各缩写的含义如下：
PTL：紫杉醇
PEG：聚乙二醇400
EtOH：乙醇
PG：丙二醇
DSPG：二硬脂酰磷脂酰甘油
另外，本实施例中，使用的各药物、化合物等如下：
紫杉醇(和光纯药工业株式会社生产)
聚乙二醇400(和光纯药工业株式会社生产)
乙醇(和光纯药工业株式会社生产)
丙二醇(和光纯药工业株式会社生产)
油酸(ALDRICH株式会社生产)
大豆油(精制大豆油；日清制油株式会社生产)
蛋黄卵磷脂(精制蛋黄卵磷脂；QP株式会社生产)
DSPG(日本油脂株式会社生产)
实施例1
将下表1所示的各成分混合溶解，用由聚醚砜膜制成的孔径0.2μm的过滤器(Pall株式会社制造)过滤，在5mL容量的玻璃瓶中充装5mL，密封，配制成医药组合物1。
表1  医药组合物1
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    油酸     1g
    PEG     适量
将表2所示的除甘油以外的各成分混合后，再向其中加入溶解于注射用水中的甘油，使甘油最终浓度达到2.21w/v％的量，用Polytron匀浆器(KINEMATICA株式会社制造)、在氮气流下和加热条件下、以25000rpm粗乳化10分钟。
然后，将得到的粗乳化液用高压匀浆器(APV株式会社制造)，在氮气流下和乳化温度60℃、乳化压力550kg/cm2条件下进行精乳化，使平均粒径达到0.3μm以下。将得到的乳化液用氢氧化钠或盐酸调整到规定的pH后，在20mL容量的玻璃瓶中充装15.5mL，密封后，进行高压蒸汽灭菌(121℃，12分钟)，配制成液状介质1(脂肪乳剂)。
表2  液状介质1
    成分     每100mL的重量
    大豆油     0.5g
    蛋黄卵磷脂     3g
    DSPG     0.5g
    甘油     2.21g
    注射用水     适量
实施例2
将下表3所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物2。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表3  医药组合物2
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    油酸     0.1g
    PEG     适量
实施例3
将下表4所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物3。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表4  医药组合物3
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    油酸钠     0.1g
    PEG     适量
实施例4
将下表5所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物4。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表5  医药组合物4
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    油酸     5g
    PEG     适量
实施例5
将下表6所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物5。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表6  医药组合物5
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    油酸     5g
    PEG     适量
实施例6
将下表7所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物6。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表7  医药组合物6
    成分     每100mL的重量
    PTL     3g
    油酸     0.2g
    EtOH     适量
实施例7
将下表8所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物7。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表8  医药组合物7
    成分     每100mL的重量
    PTL     10g
    油酸     1g
    PEG∶PG＝1∶1     适量
实施例8
医药组合物配制成与实施例1的医药组合物1相同的医药组合物，液状介质是将表9所示的各成分与实施例1的液状介质1同样操作，配制成液状介质2(脂质体)。
表9  液状介质2
    成分     每100mL的重量
    蛋黄卵磷脂     4g
    甘油     2.21g
    注射用水     适量
比较例1
将下表10所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物8。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表10  医药组合物8
    成分     每100mL的重量
    PTL     12.5g
    PEG     适量
比较例2
医药组合物配制成与比较例1(医药组合物8)相同的医药组合物，液状介质是将下表11所示的各成分与实施例1的液状介质1同样操作，配制成液状介质3(脂肪乳剂)。
表11  液状介质3
    成分     每100mL的重量
    油酸     0.0064g
    大豆油     0.5g
    蛋黄卵磷脂     3g
    DSPG     0.5g
    甘油     2.21g
    注射用水     适量
比较例3
将下表12所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物9。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表12  医药组合物9
    成分     每100mL的重量
    PTL     3g
    EtOH     适量
比较例4
将下表13所示的各成分混合溶解，与配制实施例1的医药组合物1同样，进行过滤、充装和密封，配制成医药组合物10。作为液状介质，配制成与实施例1相同的液状介质(液状介质1)使用。
表13  医药组合物10
   成分     每100mL的重量
   PTL     10g
   PEG∶PG＝1∶1     适量
比较例5
医药组合物及液状介质分别配制成与比较例1(医药组合物8)及实施例8(液状介质2)相同的医药组合物和液状介质。
试验例
在实施例1-8及比较例1-5得到的液状介质15.5mL中，分别添加含有表14、表15及表16所示量的紫杉醇的医药组合物，用搅拌器搅拌混合(600rpm)。经时取样，显微镜观察确认有无不溶物(表14、15及16各表中，“+”表示有不溶物，“-”表示无不溶物)。结果，添加油酸的医药组合物(实施例1)与没有添加油酸的医药组合物(比较例1)相比，至不溶物消失时的医药组合物与液状介质的混合时间缩短。在液状介质中添加油酸时则不能达到该混合时间的缩短(比较例2)。通过在医药组合物中添加脂肪酸得到的医药组合物与液状介质的混合时间缩短效果，在添加油酸钠时也得到确认(实施例3)。关于基质，使用乙醇代替聚乙二醇400，也发现了各基质中添加脂肪酸的医药组合物与液状介质的混合时间缩短效果(实施例6)。
表14
Figure S2006800073453D00161
表15
Figure S2006800073453D00171
表16
Figure S2006800073453D00181
实施例9
向由聚乙烯制成的具有可连通的分隔壁的2个腔室(A腔室：容积5mL，B腔室：容积500mL)构成的塑料袋(厚度：约260μm)的A腔室中充装2mL实施例1的医药组合物1，向B腔室中充装310mL实施例1的液状介质1，密闭，热水喷淋灭菌。
当上述容器用于人体时，通过从外部挤压两个腔室使分隔壁剥离而形成1个腔室，从而两个腔室的溶液能够容易地混合。
工业实用性
根据本发明，将溶解于聚乙二醇等基质中的水难溶性药物在脂肪乳剂(脂质分散剂)中稀释，例如制备用于注射液等给药的医药制剂时，在聚乙二醇等基质中添加脂肪酸或其制药学上接受的盐，可以使水难溶性药物容易地溶解或分散于制药学上接受的液状介质中，通过该作用可以缩短水难溶性药物在液状介质中的溶解时间。而且，由于脂肪酸或其制药学上接受的盐能够确保对人体的安全性，可以在实际中应用。

Claims (4)

1.一种含有水难溶性药物的脂肪乳剂的临用时配制型套装，其包括含有(a)室温下以液体状态存在的选自聚乙二醇、丙二醇和乙醇中的1种或2种以上的混合物的基质、(b)1-40％(w/v)的紫杉醇或多烯紫杉醇及(c)0.01-5％(w/v)的油酸或油酸钠的医药组合物以及含有0.5-20％(w/v)乳化剂和0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂；
其中，所述医药组合物和所述脂肪乳剂是各自独立的、临用时混合的两个部分。
2.如权利要求1所述的含有水难溶性药物的脂肪乳剂的临用时配制型套装，其中相对于所述医药组合物，所述脂肪乳剂的量为10-1200质量倍。
3.如权利要求1所述的含有水难溶性药物的脂肪乳剂的临用时配制型套装，其中相对于所述医药组合物，所述脂肪乳剂的量为20-300质量倍。
4.一种容器，其具有用可连通的分隔装置隔开的多腔室，其特征在于至少一个腔室盛装含有(a)室温下为液体的选自聚乙二醇、丙二醇和乙醇中的1种或2种以上的混合物的基质，(b)1-40％(w/v)的紫杉醇或多烯紫杉醇及(c)0.01-5％(w/v)的油酸或油酸钠的医药组合物，至少其它一个腔室盛装相对于所述医药组合物的10-1200质量倍的含有0.5-20％(w/v)乳化剂及0.01-30％(w/v)油性成分的脂肪乳剂。
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