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CN101039705A - 含有基于n,n,n′,n′－四羟烷基二胺或n,n,n′,n′－四(羟基烷氧基)二胺的缓冲物的组合物 - Google Patents

含有基于n,n,n′,n′－四羟烷基二胺或n,n,n′,n′－四(羟基烷氧基)二胺的缓冲物的组合物 Download PDF

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CN101039705A
CN101039705A CNA2005800346668A CN200580034666A CN101039705A CN 101039705 A CN101039705 A CN 101039705A CN A2005800346668 A CNA2005800346668 A CN A2005800346668A CN 200580034666 A CN200580034666 A CN 200580034666A CN 101039705 A CN101039705 A CN 101039705A
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CN
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solution
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diamidogen
ethylenediamine
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Pending
Application number
CNA2005800346668A
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Inventor
约瑟夫·C.·萨拉莫内
若亚·妮科尔·伯拉兹贾尼
小丹尼尔·M.·安蒙
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Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及含有一种或多种抗微生物剂与一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合的组合物用于消毒和/或防腐医疗用具的用途。还涉及含有一种或多种抗微生物剂与一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合的溶液以及制备和使用该溶液的方法。

Description

含有基于N，N，N′，N′-四羟烷基二胺或N，N，N′，N′-四(羟基烷氧基)二胺的缓冲物的组合物
技术领域
本发明涉及在含有抗微生物剂的镜片护理液中使用一种或多种N，N，N′，N′-四羟烷基二胺或N，N，N′，N′-四(羟基烷氧基)二胺基缓冲物以获得提高的消毒和防腐作用。特别是，本发明涉及与一种或多种缩二胍组合使用一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、(羟基烷氧基)二胺基缓冲物或它们的组合以提高眼用溶液和设备的消毒和防腐作用。
背景技术
如今广泛使用的接触镜(contact lens)大体分成三个种类：通过聚合丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制备的材料而形成的硬性镜片；由硅氧烷(甲基)丙烯酸酯和氟硅氧烷甲基丙烯酸酯形成的刚性透气(RGP)镜片；以及凝胶、水凝胶或类似的软型镜片。由于硬型和刚型镜片的特征在于低的蒸气扩散和仅吸收微量的含水流体，因此它们对用于接触镜护理液的成分具有较低的结合倾向。另一方面，软型镜片对用于接触镜护理液的活性成分具有较大的结合倾向。因此，开发为处理软型镜片而设计的溶液特别有挑战性，无论该软型镜片是由较传统的甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)的共聚物制成、还是由较新的含硅氧烷的水凝胶材料制成。
在正常的佩戴接触镜的过程中，由蛋白质的、油质的、脂质的和有关的有机物质构成的泪膜和死细胞(debris)会具有沉积或堆积于镜片表面上的倾向。很多因素会影响沉积的形成，包括患者与患者的差异、镜片的材料、养护方式(care regimen)和环境。一般来说，相对较高含水量的离子镜片材料比相对较低含水量或非离子镜片材料吸收更多的蛋白质。作为日常养护的部分，必须清洁接触镜以除去泪膜沉淀物和死细胞。如果没有适当地除去沉淀物，那么镜片的湿润性和光学透明度会有很大降低，且会使佩带者感到不舒适。
另外，还必须消毒接触镜以杀灭可以在镜片上存在或生长的有害微生物。一些最受人欢迎的用于消毒镜片的产品是可用于清洁、消毒和湿润接触镜，接着无需冲洗就可将接触镜直接插入或放置在眼睛上的多功能溶液。很显然，具有使用用于接触镜护理的单独溶液的能力是有利的。可是，这样的溶液必须对眼睛特别温和，因为当插在或放置在眼睛上时至少一些溶液会留在镜片上并由此与眼组织直接接触。
英国专利No.1432345公开了接触镜消毒组合物，该组合物含有聚合的缩二胍和混合的磷酸盐缓冲剂。可是，该专利所公开的组合物具有17％或更多的角膜染色值(corneal staining values)，远超过患者的可接受性。
美国专利No.6,143,244公开了一种接触镜的处理方法以及用于该用途的组合物。该方法包括使用含缩二胍的消毒水溶液，该水溶液包括含有磷酸盐和硼酸盐缓冲剂的混合物的改进的缓冲体系。该发明优选的实施方式包括用于同时清洁和消毒接触镜的方法和组合物。
美国专利No.4,758,595公开了一种接触镜溶液，该溶液含有与硼酸盐缓冲剂结合时具有增强的功效的聚氨丙基缩二胍(PAPB)，也称作聚亚己基缩二胍(PHMB)。这些消毒及防腐溶液(preservative solution)在用于软型接触镜时由于其广谱的杀菌性以及在低浓度时的防霉菌活性以及非常低的毒性而倍受关注。含有PHMB和硼酸盐的组合物已经在包括多功能溶液的很多产品中商品化，以约1ppm或更低的浓度用于软性接触镜。
将多功能溶液设计成用作无需冲洗的湿润剂的事实，意味着该溶液必须在接触眼睛时对眼睛是安全的。这在某种程度上限制了可应用于该溶液的清洗剂和抗微生物剂或杀菌剂的类型和浓度。例如，可以很容易地理解，洗发液产品中的杀菌剂或清洗剂不可能适合于眼睛使用。现在的挑战就是开发一种一方面具有最大的功效，另一方面足够温和使其不仅安全而且在眼内使用很舒适的配方。
对于传统的接触镜清洗剂或消毒剂，包括多功能溶液，镜片的佩戴者在处理接触镜时，通常需要在手指和掌心之间或手指之间用手指或者用手摩擦接触镜。接触镜需要每日“摩擦”增加了每日护理接触镜的时间和耗费的精力。很多接触镜佩戴者不喜欢进行这样的养护方式(regimen)，并认为这是很麻烦的。一些佩戴者在适当“摩擦”养护中可能会很粗心，这会产生接触镜不舒适以及其它问题。有时摩擦时，如果用力过大会损坏镜片，这对刚开始佩戴镜片的人特别容易发生。当替换的镜片不能立刻获得时会出问题。一些佩戴者在适当的“冲洗”养护中可能很粗心，会引起接触镜不舒适以及其它的问题。
可以用作“化学消毒液”的接触镜溶液不需要摩擦来满足PremarketNotification(510K)Guidance Document for Contact Lens Care Products，1997年5月1日规定的、由U.S.Food and Drug Administration(FDA)制定的用于杀灭有代表性的细菌和真菌的杀菌的性能标准。相反，可以用作“化学消毒体系”的接触镜溶液则需要摩擦养护来通过杀菌的性能标准。通常地，用于消毒和湿润或者用于消毒、清洁和湿润的多功能溶液可以用作“化学消毒体系”，而不能用作“化学消毒液”。
对于用于有效的消毒和用于有效的清洁，传统的接触镜溶液取决于摩擦养护。因此，为了开发无需摩擦或清洁养护就可提供有效的清洁的接触镜护理液，与用于清洁的“摩擦并冲洗”和/或“无摩擦有冲洗”的养护相反，要求改进的清洁功效，同时用于眼内使用时足够温和。
希望获得可提供提高的清洁功效的多功能接触镜溶液。同样也希望获得改进的清洁功效，同时既保持溶液的杀菌功效也保持溶液对眼组织的低毒性。理想的对眼组织具有低毒性的溶液是该溶液被用于处理接触镜后，接着就可以将该镜片放在眼睛上而无需冲洗镜片上的溶液。虽然开发的难度更大，但还希望获得这样的溶液，其表现出对接触镜的有效清洁和消毒，而不需要摩擦或冲洗养护，或者至少不是固定地、不变地需要摩擦和冲洗以获得可接受的性能。这样的溶液允许将接触镜在浸泡在该溶液和/或用该溶液冲洗和再湿润后直接放置在眼睛上。
发明内容
本发明涉及用于冲洗或不冲洗的无摩擦清洁接触镜，用于消毒诸如接触镜的医疗用具，用于诸如眼用溶液、药物制剂、人工泪液和抵抗微生物污染的舒适滴液的溶液的防腐处理，以及用于诸如接触镜的医疗用具的防腐处理。配制成冲洗或不冲洗的无摩擦接触镜清洁溶液的本发明的组合物使使用者不需要在清洁时摩擦接触镜，并提供了对接触镜的改进的、快速的消毒。对于本发明的目的，“快速消毒”被定义为在约一小时内微生物至少减少1个对数。对接触镜的无摩擦清洁和快速消毒导致比传统接触镜的消毒和清洁溶液更高的使用者适应性和更大的通用需求。
本发明的用于制备消毒和防腐溶液的组合物含有一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物。与一种或多种合适的表面活性剂组合时，这种生物相容的溶液表现出提高的清洁功效和提高的灭菌功效。本发明包括使用这种溶液处理接触镜的方法，以及制备这种溶液的方法。
本发明的使用冲洗或不冲洗的无摩擦接触镜清洁溶液的方法包括用含有有效量的至少一种抗微生物剂，和约0.001重量％至约5重量％的一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物，和约0.001重量％至约6重量％的一种或多种合适的表面活性剂的pH为约5-8的水溶液接触镜。
基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物被有效地用于本发明的眼用溶液。本发明组合物有效地用于制备无毒的消毒体系，使用简单且不刺激眼睛。
因此，本发明的目的是提供用于制备眼用消毒体系的组合物。
本发明的另一个目的是提供有效消毒医疗用具的组合物。
本发明的另一个目的是提供在用于消毒接触镜的眼用体系中使用的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于接触镜和眼内镜片的包装溶液的组合物。
本发明的另一个目的是提供用作眼药的缓冲溶液的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于干眼配方的缓冲溶液。
本发明的另一个目的是提供用于保护眼用体系不受微生物污染的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于眼用体系中消毒接触镜的组合物，该组合物具有降低或消除的眼刺激。
本发明的另一个目的是提供用于眼用体系中的组合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提高阳离子杀菌剂的杀菌活性。
本发明的另一个目的是通过与较高浓度的阳离子性的基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物的竞争作用(competitive interaction)抑制阳离子杀菌剂在生物材料表面上的沉积。
本发明的另一个目的是提供提高的稳定性以抵抗生物材料表面上蛋白质变性。
本发明还有一个目的是提供用作消毒剂和保存剂的组合物的制备方法。
本发明的特别描述和未描述的目的和优点将从详细描述的说明书和后附的权利要求书变得一目了然。
具体实施方式
本发明的组合物可以用于所有接触镜，例如常规的硬型和软型镜片以及刚性和软性透气性镜片。这样的合适的镜片包括水凝胶和非水凝胶镜片，以及硅氧烷镜片和含氟镜片。主要感兴趣的是由具有一定比例的亲水性重复单元的材料制备的，因此使用时镜片的含水量至少为20重量％的软性镜片。本文使用的术语“软性接触镜”通常指的是在很小的力下就很容易弯曲的接触镜。通常，软性接触镜是由通常与交联剂交联的具有某一比例的由诸如甲基丙烯酸2-羟乙酯和/或其它亲水性单体的单体衍生而来的重复单元的聚合物配制而成的。但是，更新的软性镜片，特别是长期佩戴的镜片，是由高Dk值的含硅氧烷材料和含氟硅氧烷材料制成的。
本发明的组合物含有一种或多种例如但不限于缩二胍的抗微生物剂作为消毒剂或保存剂，和一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物作为缓冲剂。令人意外的是，题述组合物没有硼酸盐的辅助就显示了优良的消毒和/或防腐效果，与美国专利No.4,758,595的教导相反。
本发明的组合物可用于消毒和清洁医疗用具，特别是被蛋白质物质污染的医疗用具。本发明的组合物还可用于消毒接触镜的接触镜护理液。本发明的组合物优选在有效浓度的溶液中在推荐的最短浸泡时间内杀灭接触镜表面的有害微生物。推荐的最短浸泡时间被包括在该溶液的包装使用说明中。本文使用的术语“消毒溶液”取决于含有本发明组合物的特别配方，不排除该溶液也可以用作防腐溶液、或者可以用于诸如接触镜的日常清洁、冲洗和储存的其它目的的可能性。另外，如果需要，本发明的组合物可与其它已知的消毒或防腐化合物一起使用。
在溶液中本发明的组合物是生理上相容的。特别是，该溶液用于接触镜是“对眼安全的”，意味着用本发明的溶液处理的接触镜通常无需冲洗即可合适并安全地放置在眼睛上。通过用该溶液湿润的接触镜，该溶液对于每日与眼睛的接触很安全也很舒适。对眼安全的溶液具有与眼睛相容的紧张度和pH，且其所含的材料及其含量根据ISO(International Standards Organization(国际标准组织))标准和U.S.FDA(Food and Drug Administration)规则是无细胞毒性的。该溶液应该是无菌的，即必须在统计学上证明根据对这种产品的要求标准，释放前的产品中不存在微生物的污染。
如上所述，本发明的组合物包括基于组合物的总重量以约0.000001重量％至约5.0重量％的总量存在的一种或多种抗微生物剂。所述一种或多种抗微生物剂在本发明的组合物中优选以约0.00001重量％至约5.0重量％的量存在，更优选为约0.00001重量％至约1.0重量％，最优选为约0.00003重量％至约0.5重量％。合适的抗微生物剂包括例如但不限于1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍](洗必泰)或其水溶性盐、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍](阿立西定)或其水溶性盐、聚亚己基缩二胍或其水溶性盐、聚季铵盐-1(polyquaternium-1)、紫罗烯聚合物和季铵酯。在美国专利No.5,990,174、4,758,595和3,428,576中描述了缩二胍，在本文中引入其全文作为参考。由于容易商购获得，优选的抗微生物剂为聚氨丙基缩二胍(PAPB)，通常也称作聚亚己基缩二胍(PHMB)，以及1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍](阿立西定)。
本发明的组合物也含有由下面的式1表示的通式结构的一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合：
Figure A20058003466600221
                        式1
其中R1、R2、R3和R4可以为相同或不同的C2-12羟烷基取代基，例如但不限于-CH2CH2OH(2-羟乙基)、-CH2CH(OH)CH3(2-羟丙基)、-CH2CH(OH)CH2OH(2，3-二羟丙基)、-CH2CH2CH2OH(3-羟丙基)或-CH2CH2CH2CH2OH(4-羟丁基)、羟基烷氧基取代基，例如但不限于-(CH2CH2O)x-H[羟基(乙氧基)x]、-(CH2CH2O)x(CH2CHCH3O)x-H[羟基(乙氧基)x(丙氧基)x]或它们的组合，例如但不限于N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x-桥连(b1)-(丙氧基)x-桥连-(乙氧基)x]乙二胺；Y是C2-12亚烷基，例如但不限于亚甲基、亚乙基或亚丙基，烷氧基烷基，例如但不限于(乙氧基)x乙基、(丙氧基)x乙基或它们的组合，-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-，或者C2-12烷芳基，例如但不限于二甲苯基；且x为选自1-100的整数。
基于组合物的总重量，在题述组合物中存在总量为约0.02重量％至约3.0重量％的一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物。合适的基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物包括例如但不限于N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羟丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x-桥连-(丙氧基)x-桥连-(乙氧基)x]乙二胺，其x选自整数1至100，其中由于其方便易得以及在生物制剂存在下的提高的杀菌活性，N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺和N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺是优选的眼用溶液。N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺是用于无摩擦无冲洗镜片护理液的优选的缓冲物。
当配制成清洁溶液时，本发明的组合物含有总量为约0.001重量％至约6重量％的一种或多种在清洁功效和舒适性方面具有已知的优点的表面活性剂。合适的表面活性剂包括，例如但不限于基于聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(即(PEO-PPO-PEO))或聚环氧丙烷-聚环氧乙烷-聚环氧丙烷(即(PPO-PEO-PPO))的聚醚或它们的组合。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO能够以商品名PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-TetronicsTM(BASFWyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)在市售购得，并且在美国专利No.4,820,352中也有描述，该专利以参考的形式引入本文。用于本发明组合物的合适的表面活性剂应该是在镜片护理液中可溶的、不会变混浊，并且应该对眼组织没有刺激。
本发明的组合物可以在主题组合物中任选地含有一种或多种可溶于水的粘性剂(viscosity agents)。由于粘性剂的缓和效果，该粘性剂在镜片表面以膜的形式缓冲对眼睛的冲击，有提高镜片佩戴者舒适性的趋向。合适的粘性剂包括，例如但不限于水溶性纤维素聚合物，例如羟乙基、羟丙基或羟丙基甲基纤维素、瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚环氧乙烷等。粘性剂可以以约0.01重量％至约4重量％或更低的含量使用。
除了一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物，本发明的组合物也可以含有除基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物以外的一种或多种缓冲物，来调节最终的溶液pH。合适的缓冲剂包括，例如但不限于柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲剂、碳酸氢钠，还有Good Buffers例如但不限于N，N′-双(2-羟乙基)甘氨酸(BICIN)、2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(BISTRIS)、2-(环己基氨基)乙烷-2-磺酸(CHES)、N-2-(羟乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-3-丙烷磺酸(HEPPS)、吗啉代乙烷磺酸(MES)、吗啉代丙烷磺酸(MOPS)、哌嗪-N，N′-双(2-乙烷磺酸)(PIPES)、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙烷磺酸(TES)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸(TAPS)和N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(TRICINE)，及它们的组合。Good Buffers(GoodN.E.等人，(1966)Biochemistry5，467-477)对细胞无毒、不会通过细胞膜吸收且特征pKa值在生理pH或接近生理pH。本发明镜片护理液的pH优选保持在5.0-8.0的范围内，更优选约6.0-8.0，最优选约6.5-7.8。
本发明的组合物也可以含有一种或多种张力剂(tonicity agents)以接近正常泪液的渗透压，正常泪液相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的丙三醇溶液。合适的张力剂的例子包括但不限于氯化锌、氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化钙和氯化镁。这些试剂通常以约0.01-2.5％(重量/体积)的量单独使用，且优选为约0.2至约1.5％(重量/体积)。优选地，以提供最终渗透值为200-450mOsm/kg，且优选为约205mOsm/kg至约350mOsm/kg，且更优选约210mOsm/kg至约320mOsm/kg的量使用张力剂。
本发明的组合物也可以含有一种或多种螯合剂(sequestering agents)来结合金属离子，否则在眼用溶液的情况下，该金属离子会与蛋白质沉积物反应并聚集在接触镜上。合适的螯合剂包括，例如但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、葡萄糖酸、柠檬酸、酒石酸及它们的盐，例如钠盐。螯合剂的用量优选为约0.01至约0.2重量％。
本发明的组合物可以任选地含有一种或多种阳离子多糖。基于本发明组合物的总重量，所述组合物中存在的一种或多种阳离子多糖的总量为约0.001重量％至约0.5重量％，而更优选约0.005重量％至约0.05重量％。用于本发明的组合物的合适的阳离子多糖包括例如但不限于各种Polyquaternium-10(聚季铵盐-10)，例如但不限于2％溶液粘度为75-125厘泊且含有1.5-2.2％氮的Polymer JR 125TM(Dow Chemical Company，Midland，Michigan)、2％溶液粘度为300-500厘泊且含有1.5-2.2％氮的的Polymer JR400TM(Dow Chemical Company)、1％溶液粘度为1000-2500厘泊且含有1.5-2.2％氮的Polymer JR 30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度为300-500厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LR 400TM(Dow ChemicalCompany)、1％溶液粘度为1250-2250厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LR30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度为300-500厘泊且含有0.8-1.1％氮的Polymer LKTM(Dow Chemical Company)。优选用于本发明的阳离子多糖是Polymer JR 125TM或Polymer JR 400TM。
本发明的组合物也可以含有一种或多种水溶性碳水化合物。基于本发明组合物的总重量，所述组合物中存在的这种碳水化合物的总量为约0.01重量％至约10.0重量％，而更优选约0.05重量％至约5.0重量％。用于本发明组合物合适的碳水化合物包括，例如但不限于单糖、二糖、寡糖和多糖。合适的单糖包括例如但不限于阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、树胶醛糖、木糖和来苏糖。合适的二糖的例子是蔗糖和海藻糖。由2至8个单糖单元构成的寡糖和由超过8个单糖单元构成的多糖包括，例如但不限于琼脂、琼脂糖、果阿胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羧甲基瓜尔胶、阿拉伯树胶、葡聚糖、槐豆胶(locust bean)、海藻酸盐、阿魏胶、安息香树胶、角叉藻聚糖(carragreenans)、角豆胶(carob)、松香(colophone)、白松香(galbanum)、达玛树胶(gum damar)、肉桂胶(gum cassia)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糖胶树胶(gum chicle)、榄香胶(gum elemi)、藤黄脂(gum gambodge)、胶松香(gum rosin)、山达脂(gum sandarac)、刺云实胶(gum tara)、松脂胶(gum terpentine)、黄蓍胶(gum tragacanth)、黄原胶、丝兰胶(gum yucca)、果胶、结冷胶(gellengum)、透明质酸、硫酸软骨素、印度胶(gum ghatti)、橡胶树脂(gum guaiac)、橡胶树脂(gum guaiac)、瓜拉纳胶(gum guarana)、古塔胶(gum guttae)、刺梧桐树胶(gum karaya)、魔芋胶(gum konjac)、熏陆香(gum mastix)、没药树脂(gum myrrh)和乳香(gum olibanum)。
本发明组合物也可以含有润湿剂以促进该组合物润湿接触镜的表面。在本领域内，术语“湿润剂”通常也用于描述这些物质。第一类润湿剂是聚合物润湿剂。合适的润湿剂的例子包括例如但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、例如羟丙基甲基纤维素的水溶性纤维素衍生物和聚乙二醇。如果需要时，水溶性纤维素衍生物和PVA还可以用于增加组合物的粘度并提供此优点。具体的纤维素衍生物包括例如但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和阳离子纤维素衍生物。如美国专利No.6,274,133中所描述，阳离子纤维素聚合物还有助于防止类脂和蛋白质积聚在亲水性镜片的表面。这样的阳离子纤维素聚合物包括例如但不限于以CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)牌号Polyquaternium-10市售获得的水溶性聚合物，包括从Amerchol Corp.，Edison，New Jersey以商品名UCAREPolymers购得的阳离子纤维素聚合物。一般来说，这些阳离子纤维素聚合物含有沿纤维素聚合物链季铵化的N，N-二甲基氨基。
另外一类合适的润湿剂是非聚合的润湿剂。例子包括丙三醇、丙二醇和其它非聚合二醇和二元醇。
用于本发明的润湿剂的具体量会根据应用而改变。然而，通常以约0.01重量％至约5重量％的量含有润湿剂，优选为约0.1重量％至约2重量％。
下面在实施例中更详细地描述本发明的基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺缓冲的组合物。
实施例1-制备基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺基缓冲的组合物
进行试验研究根据本发明制备的溶液的杀菌功效。试验溶液按下面的表1确定。
                                表1
              羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺基缓冲试验溶液
  成分(重量/重量％)   A   B   C
  Tetrakis   1   1   1
  Pluronic F38   1   1   1
  Tetronic 908   1   1   1
  EDTA   0   0.025   0
  EDTA(无Na+)   0.1   0   0.1
  Glycerin   1.1   1.1   1.1
  Polymer JR   0.02   0.02   0.02
  Trehalose   0.2   0.2   0.2
  Alexidine(407ppm)   4   4   4
  PHMB(112ppm)   0.7ppm   0   0
  ZnCl2   0.05   0   0.05
  重量克分子渗透浓度(mOsm/kg)   218   218   218
  pH   7.27   7.16   7.28
Tetrakis＝N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺
EDTA＝乙二胺四乙酸
Polymer JR＝聚季铵盐-10
实施例2-基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺基缓冲的组合物的杀菌独立试验(stand-alone testing)：
评价用于接触镜化学消毒的每种溶液的抗微生物功效。用绿浓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(ATCC 6538)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)(ATCC 13880)、白念珠菌(Candida albicans)(ATCC 10231)和腐皮镰刀菌(Fusarium solani)(ATCC 36031)制备微生物攻击接种物(Microbial challenge inoculums)。在适当的琼脂上培养试验微生物且用无菌的Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline加0.05％重量/体积的聚山梨醇酯八十(DPBST)或合适的稀释剂收集该培养物并转移至合适的容器。通过无菌玻璃棉过滤孢子悬液除去菌丝段。适当时，通过1.2微米过滤器过滤粘质沙雷菌澄清该悬液。收集之后，在20-25℃以不超过5000xg将该悬液离心最多30分钟。上清液(Supernatent)流出并再次悬浮在DPBST中或其它合适的稀释剂中。将该悬液二次离心、且再次悬浮在DPBST中或其它合适的稀释剂中。用DPBST或其它合适的稀释剂将所有的攻击细菌和真菌细胞悬液调节至1×107-1×108cfu/毫升。可以通过测量该悬液的浊度，例如使用分光光度计在预选的波长例如490纳米，估计适当的细胞浓度。对于每种攻击生物，准备一个含有最少10毫升试验溶液的管。用试验生物的悬液接种每管待试验溶液，以便足以提供1×105至1×106cfu/毫升的最终计数(final count)，接种体的体积不超过样品体积的1％。通过漩流(vortexing)该样品至少15秒确保接种体的分散。将接种的产品在10-25℃储存。在消毒一定时间之后，取1.0毫升的接种产品等分试样用以确定存活计数(viable counts)。当预定的养护浸泡时间为4小时时，对于25％、50％、75％、100％和400％浸泡时间，细菌的时间点为，例如1、2、3、4和24小时。通过有力漩流至少5秒，充分混合悬浮液。在有效的中和培养基(validatedneutralizing media)中，对在特定的时间间隔移出的1.0毫升等分试样进行合适的系列十倍稀释。为了中和微生物剂，将悬液有力地混合并温育合适的时间段。通过制备一式三份的用于细菌的胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)和用于霉菌和酵母菌的Sabouraud右旋糖琼脂(SDA)，在适当的稀释液中确定生物的存活计数。将细菌复原培养皿在30-35℃温育2-4天。将酵母菌复原培养皿在20-30℃温育2-4天。将霉菌复原培养皿在20-25℃温育3-7天。在可计数的培养皿上确定菌落形成单位的平均数量。可计数的培养皿指30-300cfu/培养皿的细菌和酵母菌和8-80cfu/培养皿的霉菌，除了仅对于100或10-1稀释培养皿观察到菌落的情况。然后在指定的时间点计算微生物的减少，并记录在下表2中。
                            表2
杀菌的独立试验结果(在试验溶液暴露到10％的有机质土壤后的对数降低)
  试剂   暴露   A   B   C
  金黄色葡萄球菌   1小时4小时   ＞4.6＞4.6   ＞4.6＞4.6   ＞4.6＞4.6
  绿浓杆菌   1小时4小时   ＞4.6＞4.6   ＞4.6＞4.6   ＞4.6＞4.6
  粘质沙雷菌   1小时4小时   4.0＞4.7   ＞4.7＞4.7   ＞4.7＞4.7
  白念珠菌   1小时4小时   4.7＞4.9   ＞4.9＞4.9   4.5＞4.9
  腐皮镰刀菌   1小时4小时   4.4＞4.4   2.8＞4.4   4.4＞4.4
为了证明用于试验生物生长的介质的是否合适并提供初始接种物浓度的估算，使用用于悬浮上面所列出的生物的相同体积的稀释剂，通过将接种物的相同等分试样分散于合适的稀释剂例如DPBST中，制作接种对照物。在有效的中和肉汤中接种并温育适当的时间后，接种对照物一定在1.0×105至1.0×106cfu/毫升之间。
按照由U.S.Food and Drug Administration，Division of OphthalmicDevices在1997年5月1日制定的Premarket Notification(510(k))GuidanceDocument for Contact Lens Care Products，基于“Stand-Alone Procedure forDisinfecting Products”(Stand-Alone Test)所指出的性能要求并基于Disinfection Efficacy Testing for contact lens care products评价试验溶液。这种性能要求并不包括摩擦过程。这种性能要求可与用于消毒接触镜的现行ISO标准(1995年修订)相比。独立试验(Stand-Alone Test)使用具有典型范围的微生物的标准接种物测试消毒产品，并在与产品的使用时间相当的预定时间间隔确立了生存能力损失的范围。给定消毒周期(相应于潜在的最小推荐消毒周期)的主要的标准是每毫升恢复的细菌数量必须在给定的消毒周期内以不低于3.0对数值的方式降低。在最小推荐消毒时间内每毫升恢复(复原)的霉菌和酵母菌的数量必须以不低于1.0对数值的方式降低，并在四倍于最小推荐消毒时间的时间内无增长。
实施例3-基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺基缓冲的组合物的养护试验(Regimen Testing)：
对于FocusTM Monthly(CIBA Vision，Basel，Switzerland)Group IV lenses(Gr IV-A)，进行使用10毫升样品溶液10秒钟摇动步骤(ss)四小时无摩擦无冲洗(NR/NR)养护以及使用10毫升样品溶液无摇动步骤(ns)四小时无摩擦无冲洗(NR/NR)养护，并使用白念珠菌ATCC 10231进行试验。养护的试验结果列于下表3。
                      表3
在无摩擦/无冲洗(NR/NR)养护试验中试验溶液的功效
  试验溶液   A   B   C
  NR/NR养护4小时浸泡/10毫升/10ss(Gr IV-A)白念珠菌(CFU) 0，0，1 0，0，0 0，0，0
  NR/NR养护4小时浸泡/10毫升/ns(Gr IV-A)白念珠菌(CFU) ND 0，5，0 2，0，0
  ＜10CFU＝试验通过＞10CFU＝试验失败CFU＝菌落形成单位ND＝无数据
将本发明的含有消毒量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺或(羟基烷氧基)二胺的缓冲物的组合物用在用于接触镜快速消毒的接触镜护理液中。消毒量的抗微生物剂是在使用的配方中至少部分降低微生物群落的量。优选地，消毒量是在四小时内将典型细菌的微生物负荷降低三个对数级(three log orders)和将典型的真菌降低一个对数级的量。最优选地，消毒量是当如ISO(International Standards for Ophthalmic Optics)/FDAStand-Alone Procedures for Disinfection Test(ISO/DIS 14729；2001)所确定的，根据其养护方法持续推荐的浸泡时间时，对于每种试验微生物消灭接触镜上的超过10cfu的微生物负荷(microbial burden)的用量。通常，这样的试剂以约0.00001％重量/体积(w/v)至约0.5％(w/v)的浓度存在，且更优选为约0.00003至约0.5％(w/v)。在本发明组合物中抗微生物剂的防腐用量为防止使用该组合物的物质或设备生物劣化(biologic deterioration)的用量。本发明组合物中抗微生物剂的防腐用量为约0.0001重量％至约5.0重量％，更优选约0.001重量％至约1.0重量％且最优选约0.025重量％至约0.50重量％。
如上所述，不需要用手摩擦即可清洁接触镜并通过用本发明组合物的溶液接触该镜片快速消毒。通过在几毫升的本发明溶液中简单的浸泡或浸润接触镜即可完成。优选地，允许接触镜浸泡在溶液中至少1-4小时的时间。然后从该溶液中去取出接触镜，任选地用相同或不同的溶液例如防腐的等渗盐水溶液清洗，且然后放置在眼睛上。
含有一种或多种本发明组合物的溶液可以配制成特定的用作眼科领域中通用的接触镜护理产品。这种产品包括但不限于湿润溶液、浸泡溶液、清洁和调节溶液，也有多功能型镜片护理溶液和眼内清洁和调节溶液。
含有一种或多种本发明的组合物的溶液可以配制成用于消毒医疗用具的特定产品，该医疗用具例如但不限于接触镜。
可以配制出含有一种或多种本发明组合物的产品用于抵抗微生物污染的防腐，例如但不限于眼用溶液、药物制剂、人工泪液和舒适滴液。
含有一种或多种本发明组合物的溶液可以配制成保护医疗用具不受微生物污染的特定产品，例如但不限于用于存放接触镜的配方产品。
上面结合特定实施例描述了本发明，这仅仅是说明性的。因此，对本领域的技术人员来说，根据前面的描述，很多选择方案、修改和变化都是很显然的，并因此所有这样的选择、修改和变化都落入了所附的权利要求的精神和范围之内。

Claims (92)

1、一种组合物，该组合物含有：
有效消毒量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合。
2、一种组合物，该组合物含有：
有效消毒量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂。
3、权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂选自1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]的水溶性盐、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐、聚亚己基缩二胍、聚亚己基缩二胍的水溶性盐、聚季铵盐-1、紫罗烯聚合物和季铵酯。
4、权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种抗微生物剂的至少一种是1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]或1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐。
5、权利要求1或2的组合物，其中所述有效消毒量为约0.000001重量％至约5.0重量％。
6、权利要求1或2的组合物，其中所述有效消毒量为约0.00001重量％至约5.0重量％。
7、权利要求1或2的组合物，其中所述有效消毒量为约0.00003重量％至约0.5重量％。
8、权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种缓冲物具有通式结构：
Figure A2005800346660003C1
其中R1、R2、R3和R4可以为相同或不同的C2-12羟烷基取代基、羟基烷氧基取代基或它们的组合；Y是C2-12亚烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x为选自1-100的整数。
9、权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种缓冲物选自N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羟丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x-桥连-(丙氧基)x-桥连-(乙氧基)x]乙二胺，其中x选自整数1至100。
10、权利要求2的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷聚醚和聚环氧丙烷-聚环氧乙烷-聚环氧丙烷聚醚。
11、权利要求2的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂以约0.001重量％至约6.0重量％的量存在。
12、权利要求1或2的组合物，其中该组合物还含有一种或多种张力剂。
13、权利要求1或2的组合物，其中所述组合物还含有选自氯化锌、氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化钙和氯化镁的一种或多种张力剂。
14、权利要求1或2的组合物，其中该组合物还含有一种或多种粘性剂。
15、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自水溶性纤维素聚合物、瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷的一种或多种粘性剂。
16、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有一种或多种湿润剂。
17、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纤维素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一种或多种湿润剂。
18、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有一种或多种螯合剂。
19、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、柠檬酸、酒石酸及它们的盐的一种或多种螯合剂。
20、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有一种或多种阳离子多糖。
21、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自各种聚季铵盐-10的一种或多种阳离子多糖。
22、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有一种或多种水溶性碳水化合物。
23、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自单糖、二糖、寡糖和多糖的一种或多种碳水化合物。
24、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有除基于羟烷基二胺的缓冲物或基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合以外的一种或多种缓冲物。
25、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有选自柠檬酸盐缓冲物、磷酸盐缓冲物、硼酸盐缓冲物、三(羟甲基)氨基甲烷缓冲物(TRIS)、碳酸氢钠缓冲物、Good Buffers及其组合的一种或多种缓冲物。
26、权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种缓冲物以基于组合物的总重量的约0.02重量％至约3.0重量％的量存在。
27、权利要求1或2的组合物，该组合物还含有一种或多种张力剂，其中所述一种或多种张力剂以提供最终渗透值为约200mOsm/kg至约450mOsm/kg的量存在。
28、制备权利要求1所述组合物的方法，该方法包括：
将有效消毒量的一种或多种抗微生物剂与一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合组合起来。
29、制备权利要求2所述组合物的方法，该方法包括：
将有效消毒量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂组合起来。
30、权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种抗微生物剂选自1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]的水溶性盐、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐、聚亚己基缩二胍、聚亚己基缩二胍的水溶性盐、聚季铵盐-1、紫罗烯聚合物和季铵酯。
31、权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种抗微生物剂为1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]或1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐。
32、权利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量为约0.000001重量％至约5.0重量％。
33、权利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量为约0.00001重量％至约5.0重量％。
34、权利要求28或29的方法，其中所述有效消毒量为约0.00003重量％至约0.5重量％。
35、权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种缓冲物具有通式结构：
Figure A2005800346660007C1
其中R1、R2、R3和R4可以为相同或不同的C2-12羟烷基取代基、羟基烷氧基取代基或它们的组合；Y是C2-12亚烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x为选自1-100的整数。
36、权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种缓冲物选自N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羟丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x-桥连-(丙氧基)x-桥连-(乙氧基)x]乙二胺，其中x选自整数1至100。
37、权利要求29的方法，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷聚醚和聚环氧丙烷-聚环氧乙烷-聚环氧丙烷聚醚。
38、权利要求29的方法，其中所述一种或多种表面活性剂以约0.001重量％至约6.0重量％的量存在。
39、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种张力剂。
40、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自氯化锌、氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化钙和氯化镁的一种或多种张力剂。
41、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种粘性剂。
42、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自水溶性纤维素聚合物、瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷的一种或多种粘性剂。
43、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种湿润剂。
44、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纤维素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一种或多种湿润剂。
45、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种螯合剂。
46、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、柠檬酸、酒石酸及它们的盐的一种或多种螯合剂。
47、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种阳离子多糖。
48、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自各种聚季铵盐-10的一种或多种阳离子多糖。
49、权利要求28或29的方法，该方法还含有一种或多种水溶性碳水化合物。
50、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自单糖、二糖、寡糖和多糖的一种或多种碳水化合物。
51、权利要求28或29的方法，该方法还含有除基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合以外的一种或多种缓冲物。
52、权利要求28或29的方法，该方法还含有选自柠檬酸盐缓冲物、磷酸盐缓冲物、硼酸盐缓冲物、三(羟甲基)氨基甲烷缓冲物(TRIS)、碳酸氢钠缓冲物、Good Buffers及其组合的一种或多种缓冲物。
53、权利要求28或29的方法，其中所述一种或多种缓冲物以基于组合物的总重量的约0.02重量％至约3.0重量％的量存在。
54、权利要求28或29的方法，其中该方法还含有一种或多种张力剂，其中所述一种或多种张力剂以提供最终渗透值为约200mOsm/kg至约450mOsm/kg的量存在。
55、一种含有一种或多种权利要求1的组合物的溶液。
56、一种含有一种或多种权利要求2的组合物的溶液。
57、权利要求55或56的溶液，其中所述一种或多种抗微生物剂选自1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(对-氯苯基)缩二胍]的水溶性盐、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]、1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐、聚亚己基缩二胍、聚亚己基缩二胍的水溶性盐、聚季铵盐-1、紫罗烯聚合物和季铵酯。
58、权利要求55或56的溶液，其中所述一种或多种抗微生物剂的至少一种是1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]或1，1′-亚己基双[5-(2-乙基己基)缩二胍]的水溶性盐。
59、权利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量为约0.000001重量％至约5.0重量％。
60、权利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量为约0.00001重量％至约5.0重量％。
61、权利要求55或56的溶液，其中所述有效消毒量为约0.00003重量％至约0.5重量％。
62、权利要求55或56的溶液，其中所述一种或多种缓冲物具有通式结构：
Figure A2005800346660010C1
其中R1、R2、R3和R4可以为相同或不同的C2-12羟烷基取代基、羟基烷氧基取代基或它们的组合；Y是C2-12亚烷基、烷氧基烷基、-(CH2CH2O)x-(CH2CH(OH)CH3)x-CH2CH2-或者C2-12烷芳基；且x为选自1-100的整数。
63、权利要求55或56的方法，其中所述一种或多种缓冲物选自N，N，N′，N′-四(2-羟乙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(2，3-二羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(3-羟丙基)乙二胺、N，N，N′，N′-四(4-羟丁基)乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(丙氧基)x]乙二胺、N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x(丙氧基)x]乙二胺和N，N，N′，N′-四[羟基(乙氧基)x-桥连-(丙氧基)x-桥连-(乙氧基)x]乙二胺，其中x选自整数1至100。
64、权利要求56的溶液，其中所述一种或多种表面活性剂选自聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷聚醚和聚环氧丙烷-聚环氧乙烷-聚环氧丙烷聚醚。
65、权利要求56的溶液，其中所述一种或多种表面活性剂以约0.001重量％至约6.0重量％的量存在。
66、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种张力剂。
67、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自氯化锌、氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、丙二醇、氯化钙和氯化镁的一种或多种张力剂。
68、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种粘性剂。
69、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自水溶性纤维素聚合物、瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷的一种或多种粘性剂。
70、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种湿润剂。
71、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自聚乙烯醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、水溶性纤维素衍生物、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、非聚合的二醇和非聚合的乙二醇的一种或多种湿润剂。
72、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种螯合剂。
73、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自乙二胺四乙酸、葡萄糖酸、柠檬酸、酒石酸及它们的盐的一种或多种螯合剂。
74、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种阳离子多糖。
75、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自各种聚季铵盐-10的一种或多种阳离子多糖。
76、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有一种或多种水溶性碳水化合物。
77、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自单糖、二糖、寡糖和多糖的一种或多种碳水化合物。
78、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有除基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合以外的一种或多种缓冲物。
79、权利要求55或56的溶液，该溶液还含有选自柠檬酸盐缓冲物、磷酸盐缓冲物、硼酸盐缓冲物、三(羟甲基)氨基甲烷缓冲物(TRIS)、碳酸氢钠缓冲物、Good Buffers及其组合的一种或多种缓冲物。
80、权利要求55或56的溶液，其中所述一种或多种缓冲物以基于组合物的总重量的约0.02重量％至约3.0重量％的量存在。
81、权利要求55或56的溶液，其中该溶液还含有一种或多种张力剂，其中所述一种或多种张力剂以提供最终渗透值为约200mOsm/kg至约450mOsm/kg的量存在。
82、一种使用权利要求55或56的溶液的方法，该方法包括：
用所述溶液以适合于降低或消灭接触镜上的微生物负荷的时间段接触所述接触镜。
83、一种使用权利要求55或56的溶液的方法，该方法包括：
用所述溶液以适合于降低或消灭医疗用具上的微生物负荷的时间段接触所述医疗用具。
84、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
有效量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合。
85、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
有效量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂。
86、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
消毒量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合。
87、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
消毒量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂。
88、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
防腐量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合。
89、一种用于处理接触镜的组合物，该组合物含有：
防腐量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂。
90、一种含有一种或多种权利要求84、85、86、87、88或89的组合物的溶液。
91、一种用于处理接触镜的改进的组合物，该改进的组合物含有：
防腐量的一种或多种抗微生物剂和一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合。
92、一种用于处理接触镜的改进的组合物，该改进的组合物含有：
防腐量的一种或多种抗微生物剂、一种或多种基于羟烷基二胺的缓冲物、基于(羟基烷氧基)二胺的缓冲物或它们的组合和一种或多种表面活性剂。
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False: Contains N based, N, N ', N' - four alkyl, two amines, or N, N, N ', N' Composition of buffer of four (hydroxy alkoxy) two amine

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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