[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN100396667C - 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物 - Google Patents

一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100396667C
CN100396667C CNB2006100081146A CN200610008114A CN100396667C CN 100396667 C CN100396667 C CN 100396667C CN B2006100081146 A CNB2006100081146 A CN B2006100081146A CN 200610008114 A CN200610008114 A CN 200610008114A CN 100396667 C CN100396667 C CN 100396667C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
benzothiophene
furan
hnmr
ppm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2006100081146A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1807411A (zh
Inventor
李卓荣
张月琴
刘宗英
司书毅
杨兆勇
邵华一
杨隽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Original Assignee
Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS filed Critical Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority to CNB2006100081146A priority Critical patent/CN100396667C/zh
Publication of CN1807411A publication Critical patent/CN1807411A/zh
Priority to PCT/CN2007/000535 priority patent/WO2007095851A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100396667C publication Critical patent/CN100396667C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一组具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的五元不饱和杂环化合物，其抗骨质疏松作用，其药物组合物及其制备方法，体外活性结果显示，本发明化合物尤其是其中的噻吩和苯并噻吩化合物表现出了对骨形成蛋白BMP-2表达的明显上调作用，为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松药物奠定了基础。

Description

一组具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的五元不饱和杂环化合物
技术领域：
本发明涉及一组五元不饱和杂环化合物；本发明又涉及所说化合物的制备方法和在抗骨质疏松中的应用；本发明还涉及所说化合物的药物组合物。
背景技术：
骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少和骨组织微结构退化(松质骨骨小梁变细、断裂数量减少，皮质骨多孔、变薄)为特征，以致骨的脆性增高和骨折危险增加的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松最终会导致骨折，特别是远侧的前臂、脊椎和臀部。治疗骨质疏松一是解除全身性疼痛，二是预防病理性骨折的发生，最终目的是预防骨折，或者，在发生了骨折的情况下防止骨折复发。目前普遍认为，治疗骨质疏松的药物应具有增强钙吸收、调节内分泌平衡及抑制骨吸收、增强骨形成的作用。治疗骨质疏松的药物可以分两类：抑制骨吸收类药物和促进骨形成类药物。
骨吸收抑制剂包括雌激素、降钙素、钙、维生素D、双膦酸盐和选择性雌激素受体调节剂及亚硝酰基氟联苯丙酸等。骨吸收抑制剂限制破骨细胞介导的骨减少因而减慢骨更新、减轻骨更新的强度[Tuck SP，Francis RM et al：Osteoporosis.Postgraduate MedicalJournal，2002，78(923)：526]。减慢的骨更新使骨组织可以进行更完全的矿物质补充，保存骨密度，增强骨的力度，并且因为瞬时分离骨更新，可以使骨密度(BMD)在治疗的第一年提高5％-10％。这些抗吸收药物可以减少骨折尤其是脊椎骨折的危险。
骨形成促进剂主要有氟化物、生长素、类胰岛素生长因子-1、锶盐、维生素K、HMG辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)、7-甲基炔诺酮、前列腺素E和甲状旁腺素等。骨形成促进剂代表了骨质疏松症治疗中非常重要的新进展，它的治疗机理与抗吸收剂完全不同，骨形成促进剂直接刺激骨形成，可提高BMD高达50％[Rubin MR，Bilezikian JP et al：New anabolictherapies in osteoporosis，J.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2003，32(1)：285]。
在所有治疗骨质疏松的药物中，属于噻吩衍生物的化合物有雷洛昔芬(Yong Cho et al：United States Patent 5,998.442)和Ranelate锶盐(US 2004/0059134 A1))。雷洛昔芬(raloxifene，RA)是苯并噻吩类药物，与源于体内的雌激素竞争结合雌激素受体。RA对骨骼有激活作用，但是对胸和子宫内膜有拮抗作用，被用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗。噻吩的衍生物Ranelate的锶盐对骨的作用为研究新发现，它可以保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，使这两个过程相分离。其作用机制可能是通过调节骨细胞分化的途径，刺激成骨细胞的分化并抑制破骨细胞的形成。另一种可能的机理，是通过一个推定的阳离子敏感受体(CaSR)信号传导途径。锶盐含有骨刺激剂特征并在治疗妇女绝经后骨质疏松症方面颇有前景。
总而言之，目前尚缺乏治疗骨质疏松症的特效药物，临床上使用的治疗药物普遍存在较严重的副作用。为获得组织特异性更强、改善体内骨代谢平衡的治疗骨质疏松新型药物，中国医学科学院医药生物技术研究所张月琴等利用骨形态形成蛋白(BMP-2)模型(中国专利申请号：03104750.5)进行广泛筛选，获得了一些阳性结果。本实验室在此基础上发现抗哮喘药物齐留通(Zileuton，Summers，Jr.et al：US Patent 4,873,259)的合成中间体2-乙酰苯并噻吩具有明显上调BMP-2的活性。2-乙酰苯并噻吩在促骨形成作用方面未曾见有文献报道，系本专利申请的首次发现。与临床上使用的雷洛昔芬相比，2-乙酰苯并噻吩分子结构非常简单，与雌性激素的结构没有相似性，有望成为特异性促进骨骼形成的骨质疏松治疗药物。因此，2-乙酰苯并噻吩有可能是具有新型作用机制的促骨形成化合物。在上述研究的基础上，本发明合成了一系列取代苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、噻吩、呋喃的乙酰化衍生物、2-羟乙基化衍生物，氯代乙酰化衍生物、乙酰乙酰化衍生物、取代苯乙烯乙酰化衍生物、取代苯甲基化衍生物、取代苯乙基化衍生物和取代苯乙烯化衍生物，测定了所合成化合物的促BMP-2表达作用，以期筛选得到新型特异性抗骨质疏松作用药物。
发明内容：
本发明的主要目的在于通过对五元不饱和杂环化合物的构效关系研究，合成并筛选出一类新型小分子促骨形成化合物，该类化合物具有分子量小、结构简单、易于制备的优点。体外活性结果显示，本发明的化合物尤其是噻吩和苯并噻吩衍生物表现出了对骨形成蛋白BMP-2表达的明显上调活性，为今后深入研究与开发所说化合物的抗骨质疏松作用奠定了基础。
本发明提供了一组具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性的通式(I)的五元不饱和杂环化合物：
Figure C20061000811400041
其中：
X是：O或S或NR5；
R1和R2独立的是：H、CH3CO、CH3CHOH、一卤代乙酰基、二卤代乙酰基、腈基、CH3COCH2CO、或R6C6H4CHCHCO；
R3、R4分别是：H、R14C6H4CHCH、R15C6H4(CH2)n、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；
R5是：H、CH3CO或R6C6H4CHCHCO
R6是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R7是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R14是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R15是：H、卤素、烃基或烃氧基；
n＝0-3
式(I)所示化合物中，X优选地是O和S，R1和R2优选的是乙酰基、卤代乙酰基和苯基丙酰基，R3、R4优选的是H、苯并和卤素取代或烃氧基取代苯并，R6优选的是H、卤素、烃基或烃氧基，R7优选的是H、卤素或烃氧基。
本发明还提供了式(I)相关化合物的合成方法。其中，2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)的合成反应如路线1所示。该方法包括如下步骤：将乙醇或乙硫醇加入强碱水溶液中，搅拌1h，加入取代邻氯苯甲醛(II)和四丁基溴化铵，回流4h，所得产物与氯代丙酮回流反应3h后分离得到目标物。按照此方法，得到取代了2-乙酰化取代苯并噻吩/呋喃化合物(III)(化合物40-42)。
路线1：
Figure C20061000811400051
其中：
X＝O或S；
R1是CH3CO；
R7是H、卤素、烃基或烃氧基。
当式(I)中R1或R2为苯基丙烯酰基时，按照路线2所示方法合成制得。该方法包含如下步骤：向强碱的水溶液中，低温加入质子溶剂，继续低温加入五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代或未取代的苯甲醛，室温反应3h后分离得到目标物(V)和(VI)。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的取代苯基丙烯酰化衍生物(V)或(VI)(化合物23-35，38，79-83)。
路线2：
Figure C20061000811400061
其中：
X＝O或S或NH；
R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并
R7是H、卤素、烃基或烃氧基；
R8、R9是H或CH3CO；
R10是H、卤素、烃基或烃氧基。
当式(I)中R1或R2为取代乙酰乙酰基时，按照路线3所示方法合成制得。该方法包含如下步骤：将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和取代乙酸乙酯在无水乙醚中，低温下加入强碱(如钠氢)，反应3h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的取代乙酰乙酰化衍生物(VII)或(VIII)(化合物10-14，72-74)。
路线3：
Figure C20061000811400062
其中，
X＝O或S或NH；
R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并；
R7是H、卤素、烃基或烃氧基；
R8和R9独立的是H或CH3CO；
R11是H、卤素、烃基。
当式(I)中R1或R2为氯代乙酰基时，按照路线4所示方法合成制得。该方法包含如下步骤：室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和二氯亚砜在氯仿中反应2h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的一氯代乙酰或多氯代衍生物(IX)或(X)(化合物15-22，75-78)。
路线4：
Figure C20061000811400071
其中，
X＝O或S或NH；
R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代苯并
R7是H、卤素、烃基或烃氧基
R8和R9独立的是H或CH3CO；
R12和R13独立的是H、氯，或同时是氯。
式(IV)化合物在硼氢化钠作用下被还原成醇(XI)或(XII)。制备反应式路线5所示。该方法包含如下步骤：室温下将五元不饱和杂环化合物的乙酰化衍生物(IV)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基化衍生物(XI)或(XII)(化合物6-9，55，69-71)。
路线5：
Figure C20061000811400081
其中，
X＝O或S或NH；
R3、R4分别为H或R3+R4＝苯并或R7取代取代苯并
R7是H、卤素、烃基或烃氧基；
R8和R9独立的是H或CH3CO。
式(I)中R4为氢、R3为取代苯基乙烯基时，按照路线6所示方法合成制得。该方法包含如下步骤：3-甲基五元不饱和杂环化合物(i)在500W水银灯下照射，与氯气反应得到3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(ii)；(ii)与醋酐加热回流1.5h得到2-乙酰3-氯甲基五元不饱和杂环化合物(iii)；(iii)在强碱作用下三苯磷反应30min得到的季磷盐在强碱作用下与取代苯甲醛反应30min得到目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-乙酰4-取代苯乙烯衍生物(vi)(化合物45-46，50，53-54)。
(vi)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基4-取代苯乙烯衍生物(vii)(化合物58-59，63，67-68)。
路线6：
其中：
X＝O或S或NH；
R14是H、卤素、烃基或烃氧基。
式(I)中R4为氢、R3为取代苯基(苯甲基、苯乙基、苯丙基)时，按照路线7所示方法合成制得。该方法包含如下步骤：2-乙酰五元不饱和杂环化合物(viii)在无水乙醚和二氧六环溶液中与取代的苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)溴化镁回流24h得到目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-乙酰-4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(ix)(化合物43-44，47-49，51-52)。
(ix)和硼氢化钠在四氢呋喃和水中反应0.5h即得目标物。按照上述方法，制得五元不饱和杂环化合物的2-羟乙基4-取代苯(苯甲基、苯乙基、苯丙基)衍生物(x)(化合物56-57，60-62，64-66)。
路线7：
Figure C20061000811400092
其中：
X＝O或S或NH；
R15是H、卤素、烃基或烃氧基；
n＝0-3
本发明发现了通式(1)中化合物2-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰噻吩(X＝S，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、2-乙酰苯并呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝H，R3+R4＝苯并)、2-乙酰呋喃(X＝O，R1＝CH3CO，R2＝R3＝R4＝H)、3-乙酰苯并噻吩(X＝S，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)、3-乙酰吲哚(X＝NH，R1＝H，R2＝CH3CO，R3+R4＝苯并)具有上调骨形成蛋白BMP-2表达活性并提供了它们在治疗骨质疏松方面的应用。
本发明还提供了所说化合物的药物组合物，可以含有治疗有效量的上述化合物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备抗骨质疏松药物。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。
发明效果：
按照以上所说路线和方法，能够稳定、可重复性地合成得到本发明化合物。
本发明采用BMP-2筛选模型(中国专利申请号：03104750.5)对专利化合物的活性进行评价，选用0.1％DMSO为阴性对照，2.09μg/ml Lovastatin为阳性对照，多次活性测定试验结果证明，本发明化合物对骨形态形成蛋白-2均有上调作用。其中，化合物3、27、29、37、39的活性强于对照药，化合物5、14、31的作用与对照药相当，其它化合物的上调作用均较对照药弱。各化合物的活性测定结果如表1所示。
表1：各化合物(0.035μg/ml)对骨形态形成蛋白-2的上调率
Figure C20061000811400101
Figure C20061000811400102
Figure C20061000811400111
Figure C20061000811400121
Figure C20061000811400131
具体实施方式：
以下实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所有化合物的结构均经1H NMR所确定。
实施例1：2-乙酰基(4-氟)苯并噻吩(40)的制备
将乙硫醇30.45g(0.49mol)、氢氧化钠19.6g(0.49mol)和47ml水混合，搅拌1h，加入6-氟-2-氯苯甲醛50g(0.36mol)和四丁基溴化铵1.95g，回流4h，冷却，用二氯甲烷(150ml×2)提取，无水硫酸镁干燥，旋干后得到黄色油状物6-氟-2-巯基苯甲醛79.44g，粗品用于下步反应。
将前步所得粗品6-氟-2-巯基苯甲醛10.0g(0.06mol)、氯代丙酮8.46g(0.09mol)和氧化钙0.85g混合，加热回流3h，冷却，加入50ml环己烷，吸虑，干燥，得浅黄色固体2-乙酰基(4-氟)苯并噻吩9.74g，(92％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：2.673(3H，s，-CH3CO)，7.049-7.263(2H，m，苯并噻吩环的5H，6H)，7.547(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.860(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例2：2-乙酰基(4-甲基)苯并噻吩(41)的制备
以实施例1类似方法合成得到2-乙酰基(7-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：2.357(3H，s，-CH3)，2.615(3H，s，-CH3CO)，7.147-7.326(2H，m，苯并噻吩环的5H，6H)，7.628(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.901(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例3：2-乙酰基(5-甲氧基)苯并噻吩(42)的制备
以实施例1类似方法合成得到2-乙酰基(5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：2.590(3H，s，-CH3CO)，3.804(3H，s，-OCH3)，6.880-6.867(1H，m，苯并噻吩环的6H)，7.315-7.331(1H，m，苯并噻吩环的4H)，7.705-7.892(1H，m，苯并噻吩环的7H)，8.021(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例4：2-苯并噻吩苯乙烯酮(24)的制备
将氢氧化钠(0.063g，1.57mmol)溶于0.52ml水后，冰浴冷却，加入乙醇0.26g，在搅拌下加入2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)，后继续加入苯甲醛(0.13g，1.23mmol)，将反应物在室温搅拌1h，反应液旋干，残余物硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.15g(50％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.439-7.705(8H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环的4H，7H)，7.881-7.947(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.123(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例5：2-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮(79)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.103-7.326(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环的7H)，7.820-7.901(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.109(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例6：2-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮(80)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：2.359(3H，s，CH3)，7.206-7.458(6H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H)，7.592-7.629(m，1H，苯并噻吩环的7H)，7.796-7.872(3H，m，苯并噻吩环5H，6H和苯乙烯2H)，8.209(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例7：2-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮(81)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：3.824(3H，s，OCH3)，7.219-7.521(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩环6H)7.558-7.809(3H，m，苯并噻吩环的4H、7H和苯乙烯2H)，8.028(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例8：3-苯并噻吩苯乙烯酮(25)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-苯并噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.422-7.554(6H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H)，7.646-7.679(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.862-7.914(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.383(1H，s，苯并噻吩环的2H)，8.775-8.801(1H，d，J＝7.8Hz苯乙烯2H)。
实施例9：2-苯并呋喃苯乙烯酮(27)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-苯并呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.314-7.762(12H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯2个H和苯并呋喃的5个H)，7.941-7.995(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
实施例10：3-吲哚苯乙烯酮(33)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-吲哚苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.280-7.463(7H，m，苯环上的5个氢、苯乙烯1H和吲哚的5H)，7.641-7.667(2H，m，吲哚的6H和7H)，7.811-7.862(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.023-8.031(1H，d，J＝5.4，吲哚的2H)，8.514-8.546(1H，m，吲哚的4H)，8.647(1H，s，NH)。
实施例11：3-乙酰吲哚苯乙烯胺(32)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-乙酰吲哚苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)：3.051-3.360(2H，m，-CH3CO，5.522-5.266(1H，m，苯乙烯1H)，7.141-7.196(4H，m，苯环上的4个氢)，7.240-7.289(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.353-7.404(3H，m，、苯乙烯2H、吲哚的7H和苯环上的1个氢)，8.039(1H，s，吲哚的2H)，8.193-8.224(1H，m，吲哚的4H)。
实施例12：2-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮(23)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.338-7.542(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.778-7.809(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.891-7.943(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.111(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.254-8.306(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
实施例13：3-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮(26)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-苯并噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.323-7.558(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.749-7.778(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.888-7.917(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩环4H)，8.181-8.232(1H，d，J＝15.3Hz，苯乙烯2H)，8.383(1H，s，苯并噻吩环的2H)，8.779-8.808(1H，d，J＝8.7Hz苯并噻吩环7H)。
实施例14：2-苯并噻吩邻甲基苯乙烯酮(82)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩邻甲基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：2.401(3H，s，CH3)，7.109-7.461(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.552-7.607(1H，m，苯并噻吩环5H)，7.854-7.961(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，8.024(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.154-8.205(1H，d，J＝15.3Hz苯乙烯2H)。
实施例15：2-苯并噻吩对甲氧基苯乙烯酮(83)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-苯并噻吩对甲氧基苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：3.815(3H，s，OCH3)，6.892-7.324(6H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并噻吩6H)，7.607-7.861(3H，m，苯并噻吩环5H、4H和7H)，8.119(1H，s，苯并噻吩环的3H)，8.149-8.207(1H，d，J＝17.4Hz苯乙烯2H)。
实施例16：2-苯并呋喃邻氯苯乙烯酮(28)的制备
以实施例4类似方法合成得到2-苯并呋喃邻氯苯乙烯酮。
1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.317-7.651(7H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和苯并呋喃6H、7H)，7.674(1H，s，苯并呋喃环3H)，7.736-7.762(1H，m，苯并呋喃环7H)，7.816-7.850(1H，m，苯并呋喃环4H)，8.329-8.383(1H，d，J＝16.2Hz苯乙烯2H)。
实施例17：3-吲哚邻氯苯乙烯酮(34)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-吲哚邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)：7.297-7.463(7H，m，苯环上的4个氢、苯乙烯1H和吲哚的5H、6H)，7.732-7.763(1H，m，吲哚的7H)，8.009-8.017(1H，m，吲哚的2H)，8.158-8.209(1H，d，J＝15.3，苯乙烯2H)，8.514-8.543(1H，m，吲哚的4H)，8.636(1H，s，NH)。
实施例18：3-乙酰吲哚邻氯代苯乙烯胺(35)的制备
以实施例4类似方法合成得到3-乙酰吲哚邻氯代苯乙烯胺。1HNMR(CD3OD)δ，(ppm)：3.095-3.250(2H，m，-CH3CO)，5.659-5.701(1H，m，苯乙烯1H)，7.144-7.216(4H，m，苯环上的4个氢)，7.269-7.316(2H，m，吲哚的5H和6H)，7.366-7.395(1H，m，吲哚的7H)，7.658-7684(1H，d，J＝7.8Hz，苯乙烯2H)，8.072(1H，m，吲哚的2H)，8.218-8.249(1H，m，吲哚的4H)。
实施例19：噻吩苯乙烯酮(29)的制备
以实施例4类似方法合成得到噻吩苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.182-7.210(1H，m，噻吩4H)，7.405-7.699(7H，m，苯环上的5个氢，苯乙烯1H和噻吩4H)，7.838-7.888(2H，m，苯乙烯2H和噻吩5H)。
实施例20：噻吩邻氯苯乙烯酮(30)的制备
以实施例4类似方法合成得到噻吩邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)7.181-7.470(5H，m，苯环上的4个氢，苯乙烯1H)，7.697-7.712(1H，d，J＝4.5Hz，噻吩3H)，7.730-7.763(1H，m，噻吩4H)，7.866-7.877(1H，d，J＝3.3Hz，噻吩5H)，8.203-8.258(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
实施例21：呋喃苯乙烯酮(38)的制备
以实施例4类似方法合成得到呋喃苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.592-6.610(1H，m，呋喃4H)，7.332-7.345(1H，d，J＝4.5Hz，呋喃3H)，7.397-7.672(7H，m，苯环上的5个氢，苯乙烯1H和呋喃5H)，7.860-7.912(1H，d，J＝15.6Hz，苯乙烯2H)。
实施例22：呋喃邻氯苯乙烯酮(31)的制备
以实施例4类似方法合成得到呋喃邻氯苯乙烯酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.600-6.618(1H，m，呋喃4H)，7.314-7.457(5H，m，苯环上的4个氢和苯乙烯1H)，7.664(1H，s，呋喃3H)，7.752-7.783(1H，m，呋喃5H)，8.243-8.298(1H，d，J＝16.5Hz，苯乙烯2H)。
实施例23：2-苯并噻吩乙酰酮(13)的制备
将2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)和乙酸乙酯(0.273g，1.23mmol)加入到2ml无水乙醚中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.075g，3.15mmol)，冰浴反应30min后室温反应2h，反应结束后，加入约2ml无水乙醚，过滤，得到的黄色固体经硅胶柱层析分离后得到黄色固体0.173g(70％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，4.132(1H，s，烯H)，6.148(1H，s，烯H)，7.376-7.471(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.856-7.947(2H，m，苯并噻吩环4H，7H)，7.991(1H，s，苯并噻吩环3H)，15.608(1H，s，OH)。
实施例24：3-苯并噻吩乙酰酮(14)的制备
以实施例23类似方法合成得到3-苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.180(3H，s，-CH3CO)，4.114(1H，s，烯H)，6.115(1H，s，烯H)，7.391-7.541(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.863-7.889(1H，d，J＝7.8Hz，苯并噻吩环4H)，8.114(1H，s，苯并噻吩环2H)8.576-8.605(1H，d，J＝8.7Hz，苯并噻吩环7H)，15.997(1H，s，OH)。
实施例25：2-苯并呋喃乙酰酮(10)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-苯并呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.229(3H，s，-CH3CO)，6.300(1H，s，烯H)，7.273(1H，s，烯H)，7.299-7.322(1H，m，苯并呋喃6H)，7.408-7.459(1H，m，苯并呋喃环5H)，7.475(1H，s，苯并呋喃环3H)，7.529-7.558(1H，d，J＝8.7Hz，苯并呋喃环7H)
7.692-7.716(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃环4H)。
实施例26：2-噻吩乙酰酮(11)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.128(3H，s，-CH3CO)，4.017(1H，s，烯H)，6.018(1H，s，烯H)，7.105-7.156(1H，m，噻吩环4H)，7.581-7.596(1H，m，噻吩环5H)，7.674-7.708(1H，m，噻吩环3H)，15.651(1H，s，OH)。
实施例27：2-呋喃乙酰酮(12)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-呋喃乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.143(3H，s，-CH3CO)，3.952(1H，s，烯H)，6.069(1H，s，烯H)，6.538-6.572(1H，m，呋喃环4H)，7.141-7.154(1H，m，呋喃环5H)，7.563-7.609(1H，m，呋喃环3H)，15.495(1H，s，OH)。
实施例28：2-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮(73)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-(4-甲基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.189(3H，s，-CH3CO)，2.408(3H，s，CH3)，4.207(1H，s，烯H)，6.159(1H，s，烯H)，7.198-7.273(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.721-7.814(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.013(1H，s，苯并噻吩环3H)，15.590(1H，s，OH)。
实施例29：2-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮(72)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-(4-氟)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.146(3H，s，-CH3CO)，4.189(1H，s，烯H)，6.165(1H，s，烯H)，7.172-7.193(2H，m，苯并噻吩环5H，6H)，7.869-7.807(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.052(1H，s，苯并噻吩环3H)，16.028(1H，s，OH)。
实施例30：2-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮(74)的制备
以实施例23类似方法合成得到2-(5-甲氧基)苯并噻吩乙酰酮。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)2.153(3H，s，-CH3CO)，3.736(3H，s，OCH3)，4.192(1H，s，烯H)，6.175(1H，s，烯H)，7.164-7.181(1H，m，苯并噻吩环6H)，7.786-7.805(2H，m，苯并噻吩环4H和7H)，8.128(1H，s，苯并噻吩环3H)，16.067(1H，s，OH)。
实施例31：2-氯乙酰苯并噻吩(15)和2-二氯乙酰苯并噻吩(16)的制备
将二氯亚砜(0.168g，1.25mmol)溶解于0.1ml四氯化碳，搅拌下滴入2-乙酰基苯并噻吩(0.20g，1.14mmol)的1ml四氯化碳溶液中，室温反应2h。旋干溶液后经硅胶柱层析分离后得到白色固体2-氯乙酰苯并噻吩0.09g(37.6％)和白色固体2-二氯乙酰苯并噻吩0.17g(60.8％)。
2-氯乙酰苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.704(2H，s，CH2)，7.419-7.538(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.886-7.942(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，8.055(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，7.434-7.561(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.897-7.973(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，8.290(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例32：2-氯乙酰苯并呋喃(17)和2-二氯乙酰苯并呋喃(18)的制备
以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰苯并呋喃和2-二氯乙酰苯并呋喃。2-氯乙酰苯并呋喃：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.718(2H，s，CH2)，7.326-7.377(1H，m，苯并呋喃环的5H)，7.501-7.586(2H，m，苯并呋喃环的6H和7H)，7.665(1H，s，苯并呋喃环的3H)，7.733-7.758(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃环的4H)。
2-二氯乙酰苯并呋喃：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.707(1H，s，CH)，7.349-7.400(1H，m，苯并呋喃环的6H)，7.535-7.640(2H，m，苯并呋喃环的5H和7H)，7.756-7.784(1H，d，J＝7.5，苯并呋喃环的4H)，7.852(1H，s，苯并呋喃环的3H)。
实施例33：2-氯乙酰噻吩(21)和2-二氯乙酰噻吩(22)的制备
以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰噻吩和2-二氯乙酰噻吩。
2-氯乙酰噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.603(2H，s，CH2)，7.165-7.193(1H，m，噻吩环的4H)，7.727-7.744(1H，d，J＝5.1Hz，噻吩环的5H)，7.792-7.804(1H，d，J＝3.6Hz，噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.481(1H，s，CH)，7.199-7.227(1H，m，噻吩环的4H)，7.798-7.812(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩环的5H)，8.007-8.021(1H，d，J＝4.2Hz，噻吩环的3H)。
实施例34：2-氯乙酰呋喃(19)和2-二氯乙酰呋喃(20)的制备
以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰呋喃和2-二氯乙酰呋喃。
2-氯乙酰呋喃：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.567(2H，s，CH2)，6.590-6.607(1H，m，呋喃环的4H)，7.328-7.342(1H，d，J＝4.2Hz，呋喃环的3H)，7.633(1H，s，呋喃环的5H)
2-二氯乙酰呋喃：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.580(1H，s，CH)，6.651-6.659(1H，m，呋喃环的4H)，7.507-7.518(1H，d，J＝3.3Hz，呋喃环的3H)，7.710(1H，s，呋喃环的5H)。
实施例35：2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(75)和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩(76)的制备
以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩和2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩。
2-氯乙酰(4-氟)苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)4.814(2H，s，CH2)，7.408-7.561(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.792-7.869(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.981(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰(4-氟)苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)6.492(1H，s，CH)，7.309-7.535(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.882-7.957(1H，m，苯并噻吩环7H)，8.108(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例36：2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(77)和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩(78)的制备
以实施例31类似方法合成得到2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩和2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩。
2-氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.751(3H，s，OCH3)，5.026(2H，s，CH2)，6.985-7.018(1H，m，6H)，7.364-7.751(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)，7.892(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
2-二氯乙酰(5-甲氧)苯并噻吩：1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)3.852(3H，s，OCH3)，6.393(1H，s，CH)，7.208-7.317(1H，m，苯并噻吩环的6H)，7.529-7.801(1H，m，苯并噻吩环4H和7H)，7.968(1H，s，苯并噻吩环的3H)。
实施例37：2-羟乙基苯并噻吩(6)的制备
将2-乙酰基苯并噻吩(0.2g，1.14mmol)加到四氢呋喃(2ml)和水(2ml)的混合溶液中，水浴冷却下慢慢分批加入硼氢化钠(0.043g，1.14mmol)，反应0.5h，过滤，滤液中加入少量无水乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干后经硅胶柱层析分离后得到微黄色固体2-羟乙基苯并噻吩0.136g(67％)。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.652-1.672(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，2.045(1H，s，OH)，5.174-5.239(1H，m，CH)，7.193(1H，s，苯并噻吩环的3H)，7.278-7.366(2H，m，苯并噻吩环的5H和6H)，7.703-7.734(1H，m，苯并噻吩环的7H)，7.806-7.829(1H，d，J＝6.9Hz，苯并噻吩环的4H)。
实施例38：3-羟乙基苯并噻吩(55)的制备
以实施例37类似方法合成得到3-羟乙基苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.619(1H，s，OH)，1.667-1.690(3H，d，J＝6.9Hz，CH3)，5.267-5.332(1H，m，CH)，7.335-7.422(3H，m，苯并噻吩环的2H、5H和6H)，7.857-7.928(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)。
实施例39：2-羟乙基苯并呋喃(8)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基苯并呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.633-1.657(3H，d，J＝7.2Hz，CH3)，2.024(1H，s，OH)，4.995-5.060(1H，m，CH)，6.616(1H，s，苯并呋喃环的3H)，7.193-7.299(2H，m，苯并呋喃环的5H和6H)，7.452-7.477(1H，d，J＝7.5Hz，苯并呋喃环的7H)，7.534-7.558(1H，d，J＝7.2Hz，苯并呋喃环的4H)。
实施例40：2-羟乙基噻吩(7)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.084(1H，s，OH)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.975(2H，m，噻吩环的3H和4H)，7.229-7.250(1H，m，噻吩环的5H)。
实施例41：2-羟乙基呋喃(9)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.538-1.558(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.885(1H，s，OH)，4.856-4.923(1H，m，CH)，6.227-6.238(1H，m，呋喃环的4H)，6.328(1H，s，呋喃环的3H)，7.400(1H，s，呋喃环的5H)。
实施例42：2-羟乙基(4-甲基)苯并噻吩(69)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(4-甲基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.526-1.542(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH 3 )，2.064(1H，s，OH)，2.364-2.380(3H，s，CH3)，4.921-5.027(1H，m，CH)，6.992-7.281(3H，m，苯并噻吩环的3H、5H和6H)，7.637-7.904(1H，m，苯并噻吩环的7H)。
实施例43：2-羟乙基(4-氟)苯并噻吩(70)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(4-氟)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.517-1.539(3H，d，J＝6.3Hz，CHOHCH 3 )，2.079(1H，s，OH)，4.673-4.908(1H，m，CH)，7.085-7.624(3H，m，苯并噻吩环的3H、5H和6H)，7.657-7.849(1H，m，苯并噻吩环的7H)。
实施例44：2-羟乙基(5-甲氧基)苯并噻吩(71)的制备
以实施例37类似方法合成得到2-羟乙基(5-甲氧基)苯并噻吩。1HNMR(CDCl3)δ，(ppm)1.592-1.613(3H，d，J＝6.3Hz，CH3)，2.048(1H，s，OH)，3.752(3H，s，OCH3)，5.099-5.161(1H，m，CH)，6.949-6.957(2H，m，苯并噻吩环的3H和6H)，7.340-7.806(2H，m，苯并噻吩环的4H和7H)。
实施例45：2-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(43)的制备
向反应瓶中加入镁屑(6.07g，0.25mol)和16.2ml无水乙醚。然后在搅拌下滴加对甲基苄基氯(64.62g，0.25mol)溶于46.2ml无水乙醚的溶液，继续搅拌30min。接着加入37.5ml新纯制的二氧六环，将此混合物搅拌30min。然后向此悬浮液中滴加2-乙酰噻吩(35.2g，0.2mol)，加完后搅拌回流24h。保温后用冰浴冷却反应液，用20％冰冷氨水滴加入反应液中分解未反应完的格氏络合物。乙醚提取，无水硫酸镁干燥，柱层析分离后得到产物2-乙酰-4-(4’-甲基-苯甲)噻吩(11.2g，20％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.189(3H，s，-CH3)，2.539(3H，s，-COCH3)，3.796(2H，s，噻吩与苯环间的亚甲基)，6.882-6.931(4H，m，苯环上的4个氢)，7.025(1H，s，噻吩5H)，7.298(1H，s，噻吩3H)。
实施例46：2-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(44)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.531(3H，s，-COCH3)，2.797-2.872(4H，m，噻吩与苯环间的2个亚甲基)，7.025-7.368(6H，m，苯环上的4个氢和噻吩的2个氢)。
实施例47：2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(45)的制备
向配有回流冷凝器、滴液漏斗的三口反应瓶中，加入3-甲基噻吩(19.6g，0.2mol)和四氯化碳50ml，将反应物加热煮沸，在500W水银灯下照射，滴加经过浓硫酸干燥的溴(32.8g，0.2mol)，反应物冰水冷却后，用冰冷的碳酸氢钠溶液洗涤，再用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析分离后得到3-溴甲基噻吩(24.7g，70％)。
向反应瓶中加入3-溴甲基噻吩(20g，0.11mol)、醋酐(21.79g，0.21mol)和碘(0.049g，0.31mmol)，加热回流1.5h，冷却后，将反应混合物倾入18ml水中。用氯仿提取混合物，碳酸钠水溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离后得到4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，70％)。
将4-溴甲基-2-乙酰噻吩(17.5g，0.079mol)的20ml苯溶液滴加到搅拌着的三苯磷(21.78g，0.083mol)在75ml干苯溶液中。搅拌过夜，滤出季磷盐，用石油醚和苯洗涤。真空干燥得到固体季磷盐溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，85％)。
间甲氧基苯甲醛(9.11g，0.067mol)，溴化4-甲基-2-乙酰噻吩三苯磷(32.45g，0.067mol)和二氯甲烷33.5ml，在剧烈搅拌下滴入33.5ml 50％氢氧化钠水溶液。继续搅拌30min反应结束。分出有机相，水洗，无水硫酸镁干燥有机相后柱层析分离后得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(12.3g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.548(3H，s，-COCH3)，3.691(3H，s，-OCH3)，6.701-7.096(6H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)，7.234-7.401(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例48：2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(46)的制备
以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.471(3H，s-COCH3)，3.782(6H，s，-OCH3)，6.217-6.702(5H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的3个氢)，7.504-7.610(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例49：2-乙酰-4-(4’-氨基-苯)呋喃(47)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-氨基苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.534(3H，s，-COCH3)，5.859(1H，s，NH2)，6.702-7.431(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例50：2-乙酰-4-(3’-氟-苯甲基)呋喃(48)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氟苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.514(3H，s，-COCH3)，3.806-3.827(2H，m，呋喃与苯环间的亚甲基)，6.802-7.120(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例51：2-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃(49)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲基-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.186(3H，s，-CH3)，2.502(3H，s，-COCH3)，2.762-2.817(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，6.972-7.086(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环的2个氢)。
实施例52：2-乙酰-4-苯乙烯呋喃(50)的制备
以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-苯乙烯呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.497(3H，s，-COCH3)，6.867-6.982(2H，m，呋喃环与苯环间的2个烯氢)，7.198-7.406(7H，m，呋喃环的2个氢和苯环的5个氢)。
实施例53：2-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃(51)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(4’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.503(3H，s，-COCH3)，3.719(3H，s，-OCH3)，3.798-3.812(2H，m，呋喃与苯环间的亚甲基)，6.718-7.094(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例54：2-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(52)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.528(3H，s，-COCH3)，2.769-2.827(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，6.948-7.304(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环的2个氢)。
实施例55：2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(53)的制备
以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.539(3H，s，-COCH3)，3.726(3H，s，-OCH3)，6.721-7.109(6H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)，7.112-7.208(2H，m，呋喃的2个氢)。
实施例56：2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(54)的制备
以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)2.527(3H，s-COCH3)，3.758(6H，s，-OCH3)，6.224-6.713(3H，m，苯环上的3个氢)，6.897-6.923(2H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢)，7.108-7.213(2H，m，呋喃的2个氢)。
实施例57：2-羟乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(56)的制备
以实施例45类似方法合成得到2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩。
将2-乙酰-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩(0.5g，2.17mmol)加到四氢呋喃(4ml)和水(4ml)的混合溶液中，水浴冷却下慢慢分批加入硼氢化钠(0.082g，2.17mmol)，反应0.5h，过滤，滤液中加入少量无水乙醚提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，旋干后经硅胶柱层析分离后得到微黄色固体2-羟乙基-4-(2’-甲基-苯甲基)噻吩0.327g(65％)。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.435-1.460(3H，m，-CH 3 CHOH)，2.132(3H，s，-CH3)，3.796(2H，s，噻吩与苯环间的亚甲基)，4.601-4.672(1H，m，-CH3 CHOH)，5.010(1H，s，OH)，6.381(1H，s，噻吩3H)，6.468(1H，s，噻吩5H)，6.992-7.102(4H，m，苯环上的4个氢)。
实施例58：2-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)噻吩(57)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氯代苯乙基)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.472-1.484(3H，m，-CH 3 CHOH)，2.614-2.780(4H，m，噻吩与苯环间的2个亚甲基)，4.517-4.602(1H，m，-CH3 CHOH)，5.307(1H，s，OH)，6.376(1H，s，噻吩3H)，6.467(1H，s，噻吩5H)，7.005-7.123(4H，m，苯环上的4个氢)。
实施例59：2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩(58)的制备
以实施例47类似方法合成得到2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩。
以实施例57类似方法将2-乙酰-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩还原得到2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)噻吩1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.496(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.726(3H，s，-OCH3)，4.621-4.659(1H，m，-CH3 CHOH)，5.420(1H，s，OH)，6.527-6.543(2H，m，噻吩的2个氢)，6.687-7.095(6H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)。
实施例60：2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)噻吩(59)的制备
以实施例58类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)噻吩。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.473-1.486(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.792(6H，s，-OCH3)，4.597-4.615(1H，m，-CH3 CHOH)，5.581(1H，s，OH)，6.230-6.921(5H，m，噻吩与苯环间的2个烯氢和苯环上的3个氢)，7.012-7.215(2H，m，噻吩的2个氢)。
实施例61：2-羟乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃(60)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氨基-苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.479-1.490(3H，m，-CH 3 CHOH)，4.792-4.912(1H，m，-CH3 CHOH)，5.021(1H，s，OH)，6.023(1H，s，NH2)，6.317-7.253(6H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的2个氢)。
实施例62：2-羟乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃(61)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-氯-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.482-1.495(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.795-3.816(2H，s，苯环和呋喃环之间的亚甲基)，4.891-4.927(1H，m，-CH3 CHOH)，5.172(1H，s，OH)，6.023(1H，s，呋喃环的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例63：2-羟乙基-4-苯乙基呋喃(62)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-苯乙基呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.478-1.485(3H，m，-CH 3 CHOH)，2.817-2.885(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，4.898-4.932(1H，m，-CH3 CHOH)，5.167(1H，s，OH)，6.036(1H，s，呋喃环的3H)，7.017-7.126(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例64：2-羟乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃(63)的制备
以实施例58类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-甲基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.496(3H，m，-CH 3 CHOH)，2.419(3H，s，-CH3)，4.735-4.894(1H，m，-CH3 CHOH)，5.169(1H，s，OH)，6.317(1H，s，呋喃环的3H)，6.927-6.996(2H，m，呋喃环与苯环间的2个烯氢)，7.175-7.364(6H，m，呋喃环的2个氢和苯环的4个氢)。
实施例65：2-羟乙基-4-(4’-氯苯)呋喃(64)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(4’-氯苯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.468-1.482(3H，m，-CH 3 CHOH)，4.821-4.920(1H，m，-CH3 CHOH)，5.035(1H，s，OH)，6.318(1H，s，呋喃环的3H)，7.334-7.765(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的1个氢)。
实施例66：2-羟乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃(65)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(2’-甲氧基-苯甲基)呋喃。1HNMR(CDCL3)δ(ppm)1.479-1.498(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.701-3.729(3H，s，-OCH3)，3.802-3.825(2H，s，苯环和呋喃环之间的亚甲基)，4.769-4.915(1H，m，-CH3 CHOH)，5.178(1H，s，OH)，6.134(1H，s，呋喃环的3H)，6.758-7.024(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例67：2-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃(66)的制备
以实施例57类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-氯-苯乙基)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.498(3H，m，-CH 3 CHOH)，2.836-2.897(4H，m，呋喃与苯环间的2个亚甲基)，4.792-4.927(1H，m，-CH3 CHOH)，5.179(1H，s，OH)，6.038(1H，s，呋喃环的3H)，7.009-7.324(5H，m，苯环上的4个氢和呋喃环上的5H)。
实施例68：2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃(67)的制备
以实施例59类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’-甲氧基-苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.485-1.499(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.734(3H，s，-OCH3)，4.782-4.896(1H，m，-CH3 CHOH)，5.208(1H，s，OH)，6.709-7.213(8H，m，呋喃的2个氢，呋喃与苯环间的2个烯氢和苯环上的4个氢)。
实施例69：2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基-苯乙烯)呋喃(68)的制备
以实施例59类似方法合成得到2-羟乙基-4-(3’，5’-二甲氧基苯乙烯)呋喃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.489-1.507(3H，m，-CH 3 CHOH)，3.783(6H，s，-OCH3)，4.824-4.912(1H，m，-CH3 CHOH)，5.283(1H，s，OH)，6.243-7.028(7H，m，呋喃与苯环间的2个烯氢，苯环上的3个氢和呋喃的2个氢)。
实施例70：促进骨形态形成蛋白-2(BMP-2)表达方面的测定
用已构建好的上调BMP-2筛选模型，质粒PYJ瞬时转染MC3T3E1细胞，具体过程为：将100μL/孔适量浓度的MC3T3E1细胞在96孔无菌塑料培养板内培养8h，用25μL/孔无血清无双抗DMEM培养基稀释适量PYJ质粒DNA于无菌离心管中，在另一个无菌离心管中用25μL/孔无血清无双抗DMEM培养基稀释0.5μL/孔LF2000 Reagent，在5min之内，将上述两管合并混匀，室温下再孵育20min，将混合后的转染悬液加到上述96孔板内，每孔50μL，充分混匀后将96孔板置于37℃二氧化碳培养箱内，培养一定时间然后加入适量浓度的药物作用细胞后再进行荧光检测；具体检测过程如下：弃去96孔板中的培养基，用200μL/孔的PBS(pH 7.0)轻轻漂洗细胞后，完全弃去PBS，加入25μL/孔的1×PLB，室温下振摇15min，使细胞完全裂解，将裂解液完全吸出到荧光分析用96孔白板相应孔内，加入70μL/孔的分析试剂LARII于分析用白板内后，立即(5min内)将分析用白板置于Galaxy分光光度计内；检测条件为：无激发光波长，发射光波长为empty，Positioning delay为1.0，Number of intervals为1，Interval time为1.0s，设置仪器读数前要振摇模式，振摇直径为1毫米，利用设置的阳性对照、空白对照以及相关的数据和计算公式，计算样品的上调率。

Claims (2)

1.通式(I)结构所示五元不饱和杂环化合物在制备抗骨质疏松药物中的应用，
Figure C2006100081140002C1
其中
X是：O或S或NR5；
R1和R2独立的是：H、CH3-CO-、CH3-CH(OH)-、一卤代乙酰基、二卤代乙酰基、CH3-CO-CH2-CO-、或R6-C6H4-CH＝CH-CO-，R1和R2不同时是H；
R3、R4分别是：H、R14-C6H4-CH＝CH-、R15-C6H4-(CH2)n-、R3+R4＝苯并或R7取代苯并；
R5是：H；
R6是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R7是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R14是：H、卤素、烃基或烃氧基；
R15是：H、卤素、烃基或烃氧基；
n＝0-3。
2.权利要求1的通式(I)结构所示五元不饱和杂环化合物的药物组合物在制备抗骨质疏松药物中的应用。
CNB2006100081146A 2006-02-20 2006-02-20 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物 Expired - Fee Related CN100396667C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100081146A CN100396667C (zh) 2006-02-20 2006-02-20 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物
PCT/CN2007/000535 WO2007095851A1 (fr) 2006-02-20 2007-02-14 Composés hétérocycliques à 5 chaînons insaturés, procédés d'utilisation et de préparation de ceux-ci

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100081146A CN100396667C (zh) 2006-02-20 2006-02-20 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1807411A CN1807411A (zh) 2006-07-26
CN100396667C true CN100396667C (zh) 2008-06-25

Family

ID=36839526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100081146A Expired - Fee Related CN100396667C (zh) 2006-02-20 2006-02-20 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN100396667C (zh)
WO (1) WO2007095851A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101906093B (zh) * 2009-06-05 2013-07-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法
WO2012068702A1 (zh) * 2010-11-23 2012-05-31 中国医学科学院医药生物技术研究所 苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法
CN103130705B (zh) * 2011-11-23 2016-04-20 中国医学科学院医药生物技术研究所 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用
CN104873499B (zh) * 2015-06-11 2017-10-17 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种上调Runx2 转录活性的化合物在防治骨质疏松中的应用
CN106397163A (zh) * 2016-08-23 2017-02-15 重庆大学 一种二氯化去甲酰胺的方法
JP2019535693A (ja) * 2016-11-07 2019-12-12 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法
IL251949A0 (en) * 2017-04-26 2017-07-31 Medical Res Infrastructure & Health Services Fund Tel Aviv Medical Ct Small organic molecules for use in the treatment of neuro-inflammatory diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5602170A (en) * 1992-02-19 1997-02-11 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
WO2000071548A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Knoll Gmbh Substituted imidazothiazoles as antidepressant agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917871A (en) * 1972-04-13 1975-11-04 Firmenich & Cie Flavoring agent
US3989713A (en) * 1974-07-24 1976-11-02 Firmenich & Cie Pyrrylmethylthio flavoring agents
CA1141663A (en) * 1979-09-06 1983-02-22 Yukihisa Ishii Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US6653346B1 (en) * 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5602170A (en) * 1992-02-19 1997-02-11 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
WO2000071548A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Knoll Gmbh Substituted imidazothiazoles as antidepressant agents

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Efficient and Simple Methods for the Introduction oftheSulfonyl, Acyl and Alkyl Protecting Groups on the NitrogenofIndole and its Derivatives. Oliva Ottoni, Rosimeire Cruz and Robledo Alves.Tetrahedron,Vol.54 . 1998 *
Zeolite-Catalyzed Acylation of Heterocyclic Compounds-Ⅵ.One-step Synthesisiof3-(benzofuran-2-carabonyl)pentane-2,4-dionefrom2-acytylbenzofuran over HY-zeolite. F.Richard, H.Carreyre, J.M.Coustard, et al.Tetrahedron,Vol.54 . 1998 *
基础有机化学. 刑其毅,徐瑞秋,周政,裴伟伟，第869,876页，高等教育出版社. 2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007095851A1 (fr) 2007-08-30
CN1807411A (zh) 2006-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100396667C (zh) 一组具有上调骨形成蛋白bmp-2表达活性的五元不饱和杂环化合物
JP4942654B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
CN103443092B (zh) 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物
CN102015637B (zh) 苯基吡咯衍生物
US9227951B2 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
IL174941A (en) Derivatives of n-[heteroaryl (piperidine-2-yl) methyl] benzamide and pharmaceutical compositions comprising them
KR20120104534A (ko) 피롤리딘 ｇｐｒ40 조절제
EP2258694A1 (en) Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
RU2770437C2 (ru) Конденсированное циклическое производное, обладающее ингибирующей активностью в отношении mgat-2
KR20080054413A (ko) 히스타민-3 수용체 길항제
WO2000066551A1 (fr) Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation
CN102702044A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
TWI438190B (zh) ３－（苯氧基苯基甲基）吡咯啶化合物
JP2004500355A (ja) ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法
WO2006118341A1 (ja) 新規ラクタム化合物
WO2007069635A1 (ja) Ｖｌａ－４阻害薬
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
KR20210136973A (ko) 에스트로겐 수용체 단백질 분해제
WO2004091605A1 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
CN111606970A (zh) 一种1，5-二氮杂双环[5,3,0]十烷酮氨基酸衍生物及其制备方法和应用
Oka et al. Enantioselective synthesis and absolute configuration of (−)-1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane,((−)-BPAP), a highly potent and selective catecholaminergic activity enhancer
MXPA05000326A (es) Derivados de pirrolidina como antagonistas de oxitocina.
CN101939311A (zh) 对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物
NZ539488A (en) Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
KR20150098614A (ko) 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080625

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee