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CN100363055C - 用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents

用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 Download PDF

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CN100363055C CNB2004800087739A CN200480008773A CN100363055C CN 100363055 C CN100363055 C CN 100363055C CN B2004800087739 A CNB2004800087739 A CN B2004800087739A CN 200480008773 A CN200480008773 A CN 200480008773A CN 100363055 C CN100363055 C CN 100363055C
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Abstract

本发明公开了C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的医药组合物及使用这些组合物以抑制C型肝炎病毒(HCV)的复制以及治疗HCV感染的方法。这些组合物为脂基的系统且其包括C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂以及至少一种医药可接受的胺、至少一种医药可接受的碱、至少一种医药可接受的油及视需要一种或多种另外成分。

Description

用作C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
发明领域
本发明一般涉及C型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物，使用这些组合物以抑制C型肝炎病毒(HCV)复制的方法以及用于治疗HCV感染的方法。
背景技术
最近发现，某些大环化合物是C型肝炎(HCV)蛋白酶的有效且特定的抑制剂。尤其是，已发现下列式1化合物是对HCV的NS3丝氨酸蛋白酶的特别有效的抑制剂类：
Figure C20048000877300101
其中：
------是指在位13和14间形成双键的任选的键
R1为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-S-C1-4烷基(其中硫是以任意氧化态存在)；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为一个包含1至4个选自氮、氧及硫杂原子的5-、6-或7-员的饱和或不饱和杂环，
所述环烷基、芳基或杂环可视需要以R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为R9O-或R9NH-，其中R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4为H或在8、9、10、11、12、13或14位置上任何可用碳原子上的1至3个取代基，该取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫代烷基；
参见Tsantrizos等人，2001年1月16日申请的U.S.申请案序号09/760,946，目前成为U.S.专利No.6,608,027 B1 Boehringer Ingelheim(加拿大))，其全文在此以引用方式列入本文中且以下称为“Tsantrizos等人”。亦可参见相关的国际专利WO 00/59929。此外，参见Llinas-Brunet，在2003年9月22日申请的美国临时申请60/504839，在此，以其全文作参考而列于本文，并在此称为“Llinas-Brunet”。
式I化合物的结构特征为C-端羧酸功能基的存在，其不仅表明与在这种系列抑制剂中所观察到的效力及可逆性有关，而且相较于其它丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶，式I化合物对HCV蛋白酶具有优异的特异性。一种如式I化合物的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂预期为一种可通过新颖的机制而作用的抗病毒剂，该新颖的机制即阻碍用于HCV复制的病毒编码的必要功能。通过这种机制作用的药物应可抑制所有HCV基因型病毒的复制并从而对患者提供慢性C型肝炎患者的实质性利益。
蛋白酶抑制剂中常见的问题是这些化合物为亲脂性并具有低的水溶性。由于其低水溶性，含有这些抑制剂的常见固体与液体医药制剂可能无法被患者令人满意地吸收。在口服投药时可影响药物的生物利用率的各种因素(包含水溶性、经胃肠道的药物吸收力、剂量浓度与首次效应(first pass effect))中，水溶性通常为最重要的因素之一。低水溶性化合物通常在消化道中显示出不稳定的吸收或不完全的吸收，并因此产生次于预期的反应程度。
式I化合物为两性离子型式且可与强酸与强碱形成盐类。试图确认这种化合物以实质上可以改进水溶性的固态型式存在的盐类但尚未成功。发现这些化合物的各种盐类的吸湿性非常强，可降低化合物的稳定性。此外，这些化合物盐类的制剂在胃肠道中通常易于以原态游离酸沉淀。代表性式I化合物在以水性悬浮液对动物投药时显示低生物利用率，提出包含这些抑制剂的常见制剂不能以令人满意的方式吸收。因此需要一种具有改进生物利用率的式I化合物的药物组合物。
将某些亲脂性大环化合物制成药物制剂的方法在过去已有报导。例如，Cavanak，美国专利No 4388307，公开了商购的环胞多肽(cyclosporins)的乳化制剂的制备，以及Hauer等的美国专利No 5342625和Meizner等的WO93/20833公开的环胞多肽微乳和微乳预浓缩物的制备。Komiya等的U.S.PatNo 5504068，进一步公开了环胞多肽的改进的有关制剂的制备。
亲脂化合物的“自乳化”制剂的实例包括Lipari等的WO96/36316，它公开了一种包含亲脂化合物，d-α-生育基聚乙二醇1000琥珀酸脂(TPGS)和亲脂相的自乳化预浓缩物。Gao等人的U.S.Pat No 6121313公开了一种包含吡喃酮化合物、单及双甘油酯的混合物，一种或多种溶剂及一种或多种表面活性剂的吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂；以及Gao等人的U.S.Pat No6231887B1公开了一种包含吡喃酮化物，胺、一种或多种溶剂和一种或多种表面活性剂的吡喃酮蛋白酶抑制剂的自乳化制剂。
Yu等人的U.S.Pat No 5360615和5071643公开了通过局部电离包含聚乙二醇、氢氧化物或氢离子和水的混合物而制备溶剂体系以增加酸、碱或两性化合物的溶解性。Morton等的U.S.Pat No5376688公开了包含药物制剂、离子形式和溶剂体系的酸性、碱性或两性药剂的溶液。Bhagwat等人的US.PatNo 6,056,977中讲到多醣基的基质的应用以供持续释放磺酰基脲。
近来对于式(I)化合物已开发一种具有改进的生物利用率的自乳化药物输送系统(SEDDS)，如描述于2003年2月4日申请的美国申请案10/357,919(S.Chen等人)中及2003年2月5日申请的PCT/US03/03380(BoehringerIngelheim Pharmaceuticals，Ins)，其公开号为WO 03/066103 A1。这种制剂包括式(I)化合物、约0.1至10％重量的医药可接受的胺或医药可接受的胺类混合物、一种或多种医药可接受油类、视情况选用的一或多种医药可接受亲水性溶剂、视情况一或多种医药可接受聚合物及视情况一或多种医药可接受表面活性剂。然而，已发现就化学稳定性而言这种制剂并未完全达到最佳化，因此需在冷藏条件下贮存。
发明概要
本发明可通过提供具有可接受的生物利用率并同时比先前的SEDDS制剂具有增强的化学稳定性的式I化合物的药物组合物以克服上述问题。
本发明药物组合物皆包括式I化合物及一种或多种药物可接受的胺类、碱类及油类。本发明组合物可视需要包含一种或多种另外成分，如医药可接受的溶剂、表面活性剂、聚合物等，下面将更详细讨论。本发明也有关制造这些组合物的方法，如以下所述。
在一般实施方案中，本发明药物组合物包括
(a)式(I)化合物：
Figure C20048000877300131
其中：
------表示一种在13及14位置间形成双键的视需要的键；
R1为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-S-C1-4烷基(硫可为任何氧化状态)；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为一种含1至4个选自氮、氧及硫杂原子的5-、6-或7-员的饱和或不饱和杂环，
所述环烷基、芳基或杂环可视需要以R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为R9O-或R9NH-，其中R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4为H或在8、9、10、11、12、13或14位置的任何可用的碳原子上的1至3个取代基，该取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫代烷基；
或其互变异构体；
(b)约0.1至10％重量的医药可接受的胺或医药可接受的胺类的混合物；
(c)约0.1至10％重量的医药可接受的碱或医药可接受的碱类的混合物；
(d)一种或多种医药可接受的油类；
(e)视情况一种或多种医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况一种或多种医药可接受的聚合物；
及
(g)视情况一或多种医药可接受的表面活性剂。
本发明另一重要方面包含一种可抑制C型肝炎病毒复制的方法，它通过将病毒暴露在可达到对C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量的本发明药物组合物下。
本发明另一重要方面包含一种治疗哺乳动物C型肝炎病毒感染的方法，它是通过对需治疗的哺乳动物投予治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明也有关将上述组合物在制备用于治疗C型肝炎病毒感染的药物制剂中的用途。
附图简述
图1显示本发明制剂的杂质分析，其包含氨基丁三醇及氢氧化钠与不含氢氧化钠的对比制剂。
图2显示本发明第二种制剂的杂质分析，其包含氨基丁三醇及氢氧化钠与不含氢氧化钠的对比制剂。
发明详述
所使用的名词及惯用语的定义
在此未特别定义的名词应由熟悉本技术人员按照公开及内容给予应有的意义。除非特别指明相反意义，否则如同用于本说明书中的，下列名词具有指明的含意且其惯用语如后所述。
A.化学及医药命名、名词及惯用语
在以下所定义的基团、残基或部分，碳原子数量通常指定在基团前，如C1-6烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或残基。一般对包含二个或多个次基团的基团而言，最后命名的基团为该残基的连结点，如“硫代烷基”意指分子式HS-Alk-的单价基团。除非下面另有说明，否则名词控制的惯用定义及惯用稳定的原子价都是假定的并在所有分子式及基团中实现。
在此所用的“C1-6烷基”无论其单独或与另一取代基组合都意指包含由1至6个碳原子的环状、直链或支链烷基取代基且其包含如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基。
在此所用的“C3-6环烷基”一词无论其单独或与另一取代基组合都意指一个包含由3至6个碳原子的环烷基取代基且其包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
在此所用的“C1-6烷氧基”一词其无论单独或与另一取代基组合都意指取代基C1-6烷基-O-，其中的烷基定义如上，包含至多6个碳原子。烷氧基包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基及1，1-二甲基乙氧基。后者的取代基一般称为叔-丁氧基。
在此所用的“C3-6环烷氧基”一词其无论单独或与另一取代基组合都意指包含3至6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。
在此所用的“卤素”一词是指选自溴、氯、氟或碘的卤素取代基。
在此所用的“卤代烷基”一词其无论单独或与另一取代基组合都意指非环状、直链或支链烷基取代基，其中有一或多个氢为选自溴、氯、氟或碘的卤素所取代。
在此所用的“硫代烷基”一词其无论单独或与另一取代基组合都意指包含一硫醇(HS)基作为取代基的非环状、直链或支链烷基取代基。硫代烷基实例为硫代丙基，如HS-CH2CH2CH2-为硫代丙基的实例。
在此所用的“C6或C10芳基”一词其无论单独或与另一取代基组合都意指包含6个碳原子的芳族单环系统或包含10个碳原子的芳族双环系统。如包含苯环或萘环系统的芳基。
在此所用的“Het”一词其无论单独或与另一个取代基组合都意指由5-、6-或7-员的包含碳原子及1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的饱和或不饱和(包含芳族)杂环中移除氢而产生的单价取代基，适当杂环实例包含：四氢呋喃、噻吩、二氮杂_(diazepine)、异_唑(isoxazole)、哌啶、二_烷、吗啉、嘧啶或
Figure C20048000877300161
“Het”一词也包含稠合到一个或多个其它是杂环或任何其它环的上述定义的杂环。这种实例之一包含噻唑[4，5-b]-吡啶。在此所用的“杂芳基”一词虽然一般也包含在“Het”一词中，但其正确定义为其中以双键形成一芳族系统的不饱和杂环。适当杂芳族系统实例包含：喹啉、吲哚、吡啶、
Figure C20048000877300162
“氧代”一词意指双键基(＝O)是以取代基的方式连结。
“硫代”一词意指双键基(＝S)是以取代基的方式连结。
“本发明化合物”以及等同表达意欲包含在此叙述的式(I)化合物，并包含其经本文容许的互变异构体与异构体。通常本发明化合物及指定本发明化合物的分子式应理解为仅包含其稳定化合物而排除其不稳定化合物，即使不稳定化合物可认为在字面上包含于化合物分子式中。
“稳定化合物”意指一种化合物其足够坚固以保持其从反应混合物中分离达到实用纯度并配制为有效的药物组合物。如一种具有“悬空价(danglingvalency)”的或是“碳负离子”的化合物并不包含于本发明化合物内。
“本发明的药物组合物”及等同表达意欲包括下列叙述的各种类型的药物组合物，除非其明显偏离上下文，即偏离本发明范围内的特定类型的药物组合物。
在此所用的“医药可接受的”相关物质一词意指此种物质在正常医药评价范围内，适用于与人类及较低等动物组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应及其类似情况，具有合理的效益/风险比，且当该物质用于医药组合物中时对于所要的用途具有实效。
“半固体”意指一种既非固体(有弹性)也不是液体(具黏性)的物质且其同时具有黏性与弹性的特征。半固体物质实例包含凝胶、软膏、霜及高黏性液体。
“约”意指不超过所给定值或范围的上下20％，优选为不超过10％上下，且更佳为5％上下。如“约10％”意指8％至12％，优选为9％至11％，且更佳为9.5％至10.5％。当“约”一词是与数值范围(如“约X至Y％”)相关时，“约”一词意欲修饰列举范围的较低(X)及较高(Y)的值。如“约0.1至10％”相当于“约0.1％至约10％”。
所有列举的组合物中成分的含量百分比为相对于组合物总量的重量百分比。
B.异构体名词及惯用语
“异构体”或“立体异构体”意指具有相同数量或相同种类的原子的化合物，且因此分子量相同，但其原子在空间的排列或结构却不同。该名词包含光学异构体及几何异构体。
“光学异构体”一词意指一种稳定的异构体，其具有至少一个手性原子或限制的旋转而导致正交的不对称平面(如某些联苯基、丙二烯及螺旋化合物)并可旋转平面-偏振光。因为在式I化合物中存在不对称中心及其它化学结构而引起光学异构性，本发明预料光学异构体及其混合物。式I化合物包含不对称碳原子且因此其可以单一的立体异构体、外消旋体以及对映异构体及非对映异构体的混合物存在。代表性地，这种化合物可制备成外消旋混合物。然而，若有需要时这种化合物可制备或分离为纯光学异构体，即，制成单独的对映异构体或非对映异构体，或制成富含立体异构体的混合物。化合物的单独立体异构体的制备可通过由包含所要的手性中心的光学活性原料而合成或先制备对映异构体产物的混合物后接着进行分离，如先转化为非对映异构体的混合物后接着进行分离或再结晶、色层分离技术、使用手性识别剂、或在手性色层分离柱中直接分离对映异构体。特定立体化学的初始化合物可为商购的或藉下述方法制备并以本领域众所周知的技术进行解析。
“对映异构体”一词意指一对光学异构体，其非互为可重叠的镜像。
“非对映异构体”一词意指不是互为镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”一词意指一种包含等量的各单独对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”一词意指一种包含不等量的各单独对映异构体或立体异构体的混合物。
“几何异构体”一词意指一种稳定的异构体，其得自双键周围的旋转的限制性自由度(如顺-2-丁烯及反-2-丁烯)或以环状结构(如顺-1，3-二氯环丁烷及反-1，3-二氯环丁烷)。由于碳-碳双键(烯属)、环状结构及其类似物皆可出现于式I化合物中，本发明包括所有因环绕这些双键及在这些环状结构中的取代基的排列所产生的各种稳定的几何异构体及其混合物。取代基及异构体使用顺式/反式表明。
某些式I化合物可以一种以上的互变异构型式存在。如上述，式I化合物包含全部这种互变异构体。
一般来说，除非在化合物名称或结构有特别指明的特定的立体化学或同分异构体型式，否则化学结构或化合物的所有互变异构体型式及同分异构体型式及其混合物如单个几何异构体、立体异构体、光学异构体或异构体的外消旋或非外消旋混合物都考虑在内。
C.医药施用及治疗的名词及习惯语
“患者”一词包含人类及非人类的哺乳动物。
“治疗有效量”一词意指当对需治疗的患者投药时，本发明化合物的量要足以有效治疗C型肝炎病毒感染。此种治疗有效量可例行地通过熟悉本技术者根据其本身知识、现有技术及本发明公开内容而决定。
“治疗”或“处理”意指治疗患者的C型肝炎病毒感染，且包含：
(i)预防患者的C型肝炎病毒感染，特别是为当患者易于接受这种疾病状态而尚未确诊其己患病时；
(ii)抑制或改善C型肝炎病毒感染，即阻止或减缓其发展；或
(iii)减轻C型肝炎病毒感染，即导致疾病状态消退或治愈。
本发明优选的实施方案
本发明在此所称的“脂基的系统”的优选实施方案是有关一种医药组合物，其包括：
(a)式(I)化合物：
其中：
------表示一种视需要在13及14位置间形成的双键的键；
R1为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-S-C1-4烷基(硫可为任何氧化状态)；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为一种包含1至4个选自氮、氧及硫杂原子的含5-、6-或7-员的饱和或不饱和杂环，
此种环烷基、芳基或杂环可视需要以R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为R9O-或R9NH-，其中R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4为H或1至3个在8、9、10、11、12、13或14位置的任何可用的碳原子的取代基，该取代基独立地选自由下列各基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫代烷基；
或其互变异构体；
(b)约0.1至10％重量的医药可接受的胺或医药可接受的胺类的混合物；
(c)约0.1至10％重量的医药可接受的碱或医药可接受的碱类的混合物；
(d)一种或多种医药可接受油；
(e)视情况一种或多种医药可接受亲水性溶剂；
(f)视情况一种或多种医药可接受聚合物；
及
(g)视情况一种或多种医药可接受表面活性剂。
存在于脂基的系统组合物中的活性成分(式(I)化合物)的含量变化甚广或可根据预期的投药途径、所采用的特定活性成分的效力、C型肝炎病毒感染的严重性及所需的浓度来进行调整。于特定的实施方案中，存在于脂基的系统中的式(I)化合物含量约1％至50％重量，优选约5％至30％重量，更佳约10％至20％重量。
用于本组合物的医药可接受的胺类包含如C1-6烷基胺、二-(C1-6烷基)-胺或三-(C1-6烷基)-胺，其中，其一个或多个烷基可视需要以一个或多个羟基取代，或C1-6亚烷基二胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物或其混合物。特定的胺类包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺、二甲基氨基乙醇或葡甲胺或其混合物。优选的胺为三(羟甲基)氨基甲烷(亦称为“Tris”或“氨基丁三醇(Trometamol)”。胺含量约0.1至10％重量，更优选用量为约0.5％至7％重量；更佳为约0.5％至5％重量。
用于组合物中的医药可接受碱类包含，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、铝硅酸镁、合成硅酸铝、合成水滑石(hydrotalcite)、氢氧化铝镁。同样合适的是医药可接受酸的盐类的碱类，如醋酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸酸、尿酸及其类似物。亦可使用的多元酸的盐类，如磷酸钠、磷酸氢二钠及磷酸二氢钠。当碱基为一种盐类时，阳离子可以是任何方便并医药可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土族金属及其类似物。优选的阳离子包含钠、钾、锂、镁、钙及铵。某些优选碱类包含氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝镁。存在于组合物的医药可接受的碱的含量为约0.1至10％重量，如约0.1至5％重量，如约0.1至3％重量。
用于组合物中的医药可接受的油类包含广泛的与水不混溶的物质，如中链或长链单-、双或三酸甘油酯、蔬菜油，如大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、低芥酸菜子油、玉米油、菜籽油、红花油及葵花油、鱼油、调味油、水不溶的维生素、脂肪酸及其混合物。更佳的油类包含辛基脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯；癸基脂肪酸的单-、双-或三酸甘油酯、油酸及其混合物。某些优选油类包含可商购的商品，其商品名为：Capmul MCM、CapmulMCM C-8、Capmul MCM C-10、Capmul PG-8、Miglyol 810、Captex 355、Miglyol 812、Captex 200、Myvacet、Myverol 18-92、Maisine及Arlacel 186。组合物中油类含量变化甚广，而特定组合物的最佳含量可由熟练的医药技术人员根据组合物中其它成分的类型及含量而决定。然而，一般而言，医药可接受油类的用量为约1％至99％重量，更优选为约20％至70％重量。
在某些情况下，如为了增加可溶性、改进分散性，在组合物中可视需要使用医药可接受亲水性溶剂，其包含如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG400)、甘油、乙醇、二甲基异山梨醇、糖糠醛(glycofurol)、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺、水或其混合物；优选为丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水或其混合物。优选溶剂为丙二醇、乙醇及水的混合物。组合物中溶剂含量变化甚广而特定组合物的最佳含量由熟知本技术者容易地根据组合物中其它成分的类型及含量而决定。然而，溶剂一般用量可至多达约70％重量，优选为约10％至30％重量。
为调整制剂的黏性或增加其稳定性，组合物中可视需要使用医药可接受的聚合物，其包含如聚乙二醇(如PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG6000及PEG8000)、聚乙烯吡咯烷酮(如可力酮(Kollidon)12PF、可力酮17PF、可力酮25PF、可力酮30PF、可力酮90PF等)、聚乙烯醇、纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、糖类(如乳糖)、多元醇及其混合物。当用于组合物中时，医药可接受的聚合物优选用量可至多达约50％重量，优选约1至20％重量。
为促进自乳化作用，组合物中可视需要使用医药可接受的表面活性剂，其包含如维生素衍生物，诸如维生素E TPGS(右-α生育基聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚烃氧基(polyoxyl)蓖麻油(如Cremophor EL)、聚烃氧基氢化蓖麻油、聚山梨酸酯(如吐温(Tween)80)、皮格立可(peglicol)6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glycerides )(如Gelucire 44/14)或泊洛沙姆(poloxamers)(如Pluronic F68)、十二烷基硫酸钠及其混合物。优选的表面活性剂包含维生素E TPGS、聚烃氧基40氢化蓖麻油或聚烃氧基35蓖麻油及其混合物。
当用于组合物中时，表面活性剂优选使用量可至多达约70％重量，优选约20％至50％重量。本发明的这种脂基的系统类型还包含一种通称为“自乳化药物递送系统”或“SEDDS”的表面活性剂。
本发明SEDDS组合物的特定实施方案是有关一种医药组合物，其包括：
(a)约5％至30％重量的式(I)化合物；
(b)约0.1％至7％重量的医药可接受的胺；
(c)约0.1％至5％重量的医药可接受的碱；
(d)约1％至99％重量的医药可接受的油；
(e)至多达约70％重量的医药可接受亲水性溶剂；
(f)视情况至多达约50％重量的医药可接受的聚合物；及
(g)至多达约70％重量的医药可接受的表面活性剂。
本发明SEDDS组合物的另一特定实施方案是有关一种医药组合物，其包括：
(a)约10％至20％重量的式(I)化合物；
(b)约0.1％至5％重量的医药可接受的胺；
(c)约0.1％至3％重量的医药可接受的碱；
(d)约20％至70％重量的医药可接受的油；
(e)约10％至30％重量的医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况约1％至20％重量的医药可接受的聚合物；及
(g)约20％至50％重量的医药可接受的表面活性剂。
本发明SEDDS组合物的进一步特定实施方案是有关一种医药组合物，其包括：
(a)约10％至20％重量的式(I)化合物；
(b)约01％至5％重量的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约0.1％至3％重量的氢氧化钠；
(d)约20％至70％重量的辛基脂肪酸的三酸甘油酯或癸基脂肪酸的三酸甘油酯或其混合物；
(e)约10％至30％重量的丙二醇、乙醇及视情况的水的混合物；
(f)视情况约1％至20％重量的聚乙二醇或聚乙烯咯吡咯烷酮；及
(g)约20％至50％重量的右-α生育基E聚乙二醇1000丁二酸酯或聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor EL)。
如本发明SEDDS组合物的另一特定实施方案是有关一种医药组合物，其包括：
(a)约10％至15％重量的式(I)化合物；
(b)约0.1％至2％重量的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)约0.1％至1％重量的氢氧化钠；
(d)约20％至30％重量的Capmul MCM或Captex 355；
(e)约15％至25％重量的丙二醇、乙醇及水的混合物；
(f)约40％至50％重量的右-α生育基聚乙二醇1000丁二酸酯；及
(g)约0.01％至1％的dl-α-生育醇。
脂基系统组合物可以传统方法制备，如通过包括下列步骤的方法：混合液体成分，如医药可接受的油(类)及任何表面活性剂(类)与溶剂(类)；将医药可接受的胺(类)、碱(类)及聚合物(类)溶于所产生的混合物中；若需要充分融化一种或多种混合物的成分时可视需要加热所获得的混合物；将式(I)化合物加入到所产生的混合物并进一步混合直到所有或者实质上所有的式I化合物溶解。该组合物的制备方法构成本发明另一方面。所产生的溶液通过已知的制造技术视需要调配成所需剂型，如胶囊，包含硬壳胶囊或软胶胶囊(如硬或软明胶胶囊)。组合物也可以液体溶液或半固体型式供口服、胃肠道外投药、直肠投药或局部投药。可用的软明胶胶囊实例包含公开于EP 649651 B1及美国专利5,985,321中的。
视需要的另外成分
若有需要本发明组合物可进一步视需要或需求而包含常见医药添加剂以获得适当制剂，如抗氧化剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂、增稠剂、着色剂、调味剂、香料等。可用于本发明组合物的另外添加物公开于Tsantrizos等人。
在一优选的实施方案中，本发明组合物还包含一种或多种抗氧化剂。优选的抗氧化剂包含(如)抗坏血酸、硫苷脂盐类、柠檬酸、没食子酸丙酯、dl-α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、BHT或BHA。若存在时，抗氧化剂一般用量为约0.01％至1％重量。
式(I)化合物
组合物中的式(I)化合物的优选实施方案列于下。
优选的实施方案包含如上述式I化合物，其中环丙基部分是选自2种不同的非对映异构体，其中环丙基的1碳原子中心具有如结构(i)及(ii)所示的R构型：
14与酰胺同侧(i)，或14与COOH同侧(ii)。
更优选地，在如构造(ii)所示，14位置是连接至与COOH基团同侧的环丙基基团。
因此，在一实施方案中，在式(I)化合物中的以下部分：
Figure C20048000877300242
具有以下述非对映异构体所表示的结构：
于该结构中的14位置是以与COOH基团同侧方式连结。
于另一实施方案中，于式(I)化合物中：
R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氯或N(R5)2，其中R5为H或C1-6烷基；
L1和L2各为H；而
R2为H、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下列基团的杂环：
Figure C20048000877300251
其中R6为H、C1-6烷基、NH-R7、NH-C(O)＝R7、NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基或NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
L1及L2皆为氢。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R1为H或C1-6烷氧基。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R2为C1-4烷氧基、苯基或选自下列基团的杂环：
Figure C20048000877300252
其中R6为H、C1-6烷基、NH-R7或NH-C(O)-R7；其中各R7为H、C1-6烷基或C3-6环烷基或NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基。
于另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R2为乙氧基或选自下列基团的杂环：
Figure C20048000877300261
或
Figure C20048000877300262
其中R6为NHR7或NH-C(O)-R7，其中R7为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基。
于另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R2是选自下列基团：
Figure C20048000877300263
和
Figure C20048000877300264
R6为NHR7，其中各R7独立地为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基。
于另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R3为R9O-，其中R9为丁基、环丁基或环戊基。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
在13-14位置的键为一单键。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
在13-14位置的键为双键且该双键为顺式。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R4为H或C1-6烷基。
在另一实施方案中，在式(I)化合物中：
R1为甲氧基；
L1和L2各为氢；
R2为
Figure C20048000877300265
其中R6为NH-(C1-4烷基)或NH-(C3-6环烷基)；
R3为R9O-，其中R9为丁基、环丁基或环戊基；
R4为H或C1-6烷基；
而下列部分：
Figure C20048000877300266
具有以以下非对映异构体表示的结构：
Figure C20048000877300271
在该结构中14位置是以与COOH基团同侧方式连结。
化合物表
下表列举代表性的式(I)化合物。
表1
Figure C20048000877300281
Figure C20048000877300282
Figure C20048000877300291
表2
Figure C20048000877300292
是指在环丙基部分具有一单独立体异构体，其中R、R4、所述双键位置、环丙基基团对14-位置键的立体化学、以及R1及R2定义如下：
Figure C20048000877300301
表3
Figure C20048000877300302
其中由14位置至环丙基的键与COOH同侧，X10、X11及X12定义如下：
    化合物编号     X<sub>10</sub>：     X<sub>11</sub>：     X<sub>12</sub>：
    502     CH<sub>2</sub>     CH<sub>2</sub>     CH<sub>2</sub>
表4
Figure C20048000877300303
其中由14位置到环丙基的键与COOH同侧，而R1及R2定义如下：
Figure C20048000877300311
表5
Figure C20048000877300312
其中由14位置至环丙基的键与COOH同侧且R4与13、14双键以及R2定义如下：
Figure C20048000877300313
Figure C20048000877300321
Figure C20048000877300331
Figure C20048000877300341
表6
Figure C20048000877300342
其中由14位置至环丙基的键是与COOH同侧，该13，14双键为顺式，R3、R4及R2定义如下：
Figure C20048000877300343
Figure C20048000877300351
Figure C20048000877300361
表7
Figure C20048000877300362
其中由14位置至环丙基的键与COOH同侧，而R3、R4及R2定义如下：
Figure C20048000877300363
Figure C20048000877300371
对在此所述的本发明组合物而言优选的式(I)化合物为化合物#822。其它代表式(I)化合物的特定化合物可见于Tsantrizos等人及WO 00/59929中。
式I化合物可按Tsantrizos等人及WO 00/59929和Llinas-Brunet中所完整提出的步骤而进行合成。
治疗应用的方法
式I化合物作为HCV蛋白酶抑制剂是有效的，且因此这些化合物及包含这些化合物的医药组合物可用于抑制HCV的复制及治疗HCV感染，如Tsantrizos等人及WO 00/59929和Llinas-Brunet所提出的。
如上所述，本发明医药组合物可根据其设想的特定组合物调制成各种剂型。同样，各种投药方式可取决于特定组合物及剂型，虽然通过药片、胶囊或悬浮液口服投药为优选的投药方式。
在用于HCV感染的预防及治疗的单药治疗中式(I)化合物的剂量浓度及各种治疗制度是如Tsantrizos等人及WO 00/59929和Llinas-Brunet所述。然而熟练的技术人员应了解也可能因生物利用率的程度增加而降低本发明组合物的使用剂量。如由Tsantrizos等人及WO 00/59929和Llinas-Brunet中所详述的，也可使用和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合治疗。另外制剂可与本发明化合物组合以产生单一剂型，或者这些另外剂可分开对哺乳动物投药而成为多剂型的部分。
为使本发明更易于理解，提出下列实施例。这些实施例的目的是说明本发明实施方案但并非用以限制本发明的范围。
实施例
制剂#1(比较性)
    成分     重量(mg/g)     ％(w/w)
    化合物#822     100     10
    氨基丁三醇     10     1
    水     20     2
    乙醇     100     10
    丙二醇     50     5
    α-生育酚     4     0.4
    Capmul MCM     220     22
    V<sub>E</sub>TPGS     516     49.6
制剂#2
    成分     重量(mg/g)     ％(w/w)
    化合物#822     100     10
    氨基丁三醇     10     1
    氢氧化钠     3     0.3
    水     17     1.7
    乙醇     100     10
    丙二醇     50     5
    α-生育酚     4     0.4
    Capmul MCM     220     22
    V<sub>E</sub>TPGS     516     49.6
制剂#3
    成分     重量(mg/g)     ％(w/w)
    化合物#822     100     10
    氨基丁三醇     10     1
    氢氧化钠     3     0.3
    水     30     3
    乙醇     100     10
    丙二醇     50     5
    α-生育酚     4     0.4
    Captex355     220     22
    V<sub>E</sub> TPGS     483     48.3
制剂1-3的制备：
首先，于密闭容器中将液态成分，如Capmul MCM、Captex 355、丙二醇、α-生育酚、水及乙醇一起混合。将VE TPGS于40℃溶化后接着移入容器中。然后将氨基丁三醇及/或氢氧化钠溶液加入上述混合物。最后，将化合物#822加入容器中并于40℃持续搅拌直至药物完全溶解。这些制剂可装填至硬壳胶囊或软明胶胶囊中。
化学稳定性研究
鉴定制剂中的化合物#822的主要降解产物并通过LC/MS表征。为比较不同制剂可进行加速的稳定性研究：将制剂密封于琥珀色安瓿内并贮存于不同温度中：50、60及70℃。抽出样品并以HPLC进行分析及杂质测试。
图1及2为包含化合物#822制剂的杂质分析，其是基于最初研究中所获得的数据。将所有制剂置于70℃中5天后进行分析。如图1及2所示，于本发明制剂#2及#3中的主要降解产物1的浓度低于比较制剂#1(不含碱)。
对制剂#1及#3进行更广泛的后续研究(用于这后续研究中的制剂是来自不同批号，因此相对于最初研究中所使用的制剂会呈现轻微不同程度的杂质)。相较于制剂#1，制剂#3的杂质总量及主要降解产物1的浓度明显减少。表1a及1b综合了贮存于不同温度中的制剂#3与对比制剂#1中总杂质的相比较的含量及主要降解产物1含量。很明显的制剂#3较制剂#1稳定，于贮存过程中具有较低浓度的杂质总量及主要降解产物1含量。根据阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程式，制剂#3的t0.125(降解产物1于25℃中达到0.1％所需时间)为232天，而比较之下，制剂#1则为99天。
表1a.制剂#1及制剂#3中的总杂质量的一览表。
时间(日)     制剂#1(％)     制剂#3(％)
    70℃     60℃     50℃     70℃     60℃     50℃
    1     1.51     1.05
    3     2.12     1.82     1.56     1.28
    5     2.91     2.12
    7     4.07     3.34     1.19     2.94     2.49     1.02
    15     7.37     6.5     5.25     4.78     1.44
    22     10.39     7.92     7.51     6.37
    28     12.02     10.04     2.95     9.96     7.44     2.25
    42     4.48     3.61
    56     5.7     4.15
表1b.制剂#1及#3中的主要降解产物1的一览表。
时间(日)     制剂#1(％)     制剂#3(％)
    70℃     60℃   50℃     70℃     60℃     50℃
    1     0.37     0.15
    3     0.66     0.48     0.29     0.23
    5     1.01     0.47
    7     1.43     1.15     0.26     0.68     0.55     0.13
    15     2.9     2.46     1.44     1.21     0.25
    22     4.21     3.15     2.23     1.68
    28     5.32     3.9     0.96     3.08     2.1     0.5
    42     1.55     0.81
56     2.09     1.07

Claims (27)

1.一种医药组合物，其包含：
(a)式(I)化合物：
Figure C2004800087730002C1
其中：
------表示一个在13及14位置间形成双键的视需要的键；
R1为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-S-C1-4烷基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为一种包含选自氮、氧及硫的1至4个杂原子的5-、6-或7-员的饱和或不饱和杂环，
所述环烷基、芳基或杂环可视需要以R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为R9O-或R9NH-，其中R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4为H或由在8、9、10、11、12、13或14位置上任何可用碳原子上的1至3个取代基，该取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫代烷基
或其互变异构体；
(b)0.1至10％重量的医药可接受的胺或医药可接受的胺类的混合物；
(c)0.1至10％重量的医药可接受的碱或医药可接受的碱类的混合物；
(d)一种或多种医药可接受的油类；
(e)视情况一种或多种医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况一种或多种医药可接受的聚合物；及
(g)视情况一种或多种医药可接受的表面活性剂。
2.如权利要求1的医药组合物，其中式(I)化合物的含量为1％至50％重量。
3.如权利要求1或2的医药组合物，其中的胺含量为0.5％至7％重量。
4.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的胺为C1-6烷基胺、二-(C1-6烷基)-胺或三-(C1-6烷基)胺，其中一个或多个烷基可视需要以一个或多个羟基取代，或者胺为C1-6烷撑二胺、碱性氨基酸或胆碱氢氧化物或其混合物。
5.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的胺选自乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙二胺、二甲基氨基乙醇或葡甲胺或其混合物。
6.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的碱含量为0.1％至5％重量。
7.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝镁。
8.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的油含量为20％至70％重量。
9.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的油选自：中链或长链单-、双-或三酸甘油酯、水不溶的维生素、脂肪酸及其混合物。
10.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的油选自：辛基脂肪酸的三酸甘油酸、癸基脂肪酸的三酸甘油酯及其混合物。
11.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的亲水性溶剂选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、二甲基异山梨醇、糖糠醛、碳酸丙烯酯、二甲基甲酰胺、水或其混合物。
12.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的亲水性溶剂是选自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水及其混合物。
13.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的聚合物含量至多为50％重量。
14.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的聚合物是选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、糖类、多元醇及其混合物。
15.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的表面活性剂含量至多为70％重量。
16.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的表面活性剂是选自右-α-生育基聚乙二醇1000丁二酸酯、聚烃氧基蓖麻油、聚山梨酸酯、皮格立可6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇化甘油酯或泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠及其混合物。
17.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中的医药可接受的表面活性剂是选自右-α-生育基聚乙二醇1000丁二酸盐、聚烃氧基40氢化的蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物或十二烷基硫酸钠及其混合物。
18.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中在式(I)化合物中：
R1为甲氧基；
L1和L2都是H
R2为
Figure C2004800087730004C1
其中R6为NH-(C1-4烷基)或NH-(C3-6环烷基)；
R3为R9O-，其中R9为丁基、环丁基或环戊基；
R4为H或C1-6烷基；
而下列部分：
具有以下列非对映异构体表示的结构：
Figure C2004800087730004C3
于结构中14位置的连结与COOH基团同侧。
19.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其中式(I)化合物是选自列于下表中的化合物：
Figure C2004800087730005C1
其中由14位置至环丙基的键与COOH同侧，该13，14双键为顺式，R3、
R4及R2定义如下：
Figure C2004800087730006C1
20.如权利要求19的医药组合物，其中式(I)化合物为化合物822。
21.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其包括：
(A)
(a)5％至30％重量的式(I)化合物；
(b)0.1％至7％重量的医药可接受的胺；
(c)0.1％至5％重量的医药可接受的碱；
(d)1％至99％重量的医药可接受的油；
(e)至多70％重量的医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况至多达50％重量的医药可接受的聚合物；及
(g)至多70％重量的医药可接受的表面活性剂；或
(B)
(a)10％至20％重量的式(I)化合物；
(b)0.1％至5％重量的医药可接受的胺；
(c)0.1％至3％重量的医药可接受的碱；
(d)20％至70％重量的医药可接受的油；
(e)10％至30％重量的医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况1％至20％重量的医药可接受的聚合物；及
(g)20％至50％重量的医药可接受的表面活性剂；
或
(C)
(a)10％至20％重量的式(I)化合物；
(b)0.1％至5％重量的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)0.1％至3％重量的氢氧化钠；
(d)20％至70％重量的辛基脂肪酸的三酸甘油酯或癸基脂肪酸的三酸甘油酯或其混合物；
(e)10％至30％重量的丙二醇、乙醇及视情况选用的水的混合物；
(f)视情况的1％至20％重量的聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；及
(g)20％至50％重量的右-α-生育酚基聚乙二醇1000丁二酸酯或聚烃氧基35蓖麻油；
或
(D)
(a)10％至15％重量的式(I)化合物；
(b)0.1％至2％重量的三(羟甲基)氨基甲烷；
(c)0.1％至1％重量的氢氧化钠；
(d)20％至30％重量的Capmul MCM或Captex 355；
(e)15％至25％重量的丙二醇、乙醇及水的混合物；
(f)40％至50％重量的右-α-生育基聚乙二醇1000丁二酸酯；及
(g)0.01％至1％的d1-α-生育酚。
22.如前述权利要求中任一项的医药组合物，其是选自硬壳或软明胶胶囊的液体剂型或以选自粉剂、片剂或胶囊的固体剂型。
23.如前述权利要求中任一项的医药组合物，它还包括一种或多种抗氧化剂。
24.一种制造如前述权利要求中任一项的医药组合物的方法，该方法包括：
(a)将医药可接受的油(类)、表面活性剂(类)及溶剂(类)一起混合；
(b)溶解，医药可接受的胺(类)、碱(类)及聚合物(类)在步骤(a)中获得混合物内；(c)若需要充分溶解一种或多种混合物成分时可视需要加热由步骤(b)中获得的混合物；(d)将式(I)化合物加入由(b)或(c)步骤获得的混合物中并混合。
25.如权利要求1至23中任一项的组合物在制备用于抑制C型肝炎病毒复制的药物中的用途。
26.如权利要求1至23中任一项的组合物在制备用于治疗哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物中的用途。
27.一种下述式(I)化合物的用途：
其中：
------表示一种在13及14位置间形成双键的视需要的键；
R1为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R5)2，其中每个R5独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、或-S-C1-4烷基；
R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为一种包含1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的5-、6-或7-员的饱和或不饱和杂环，
所述环烷基、芳基或杂环可视需要以R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中各R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为R9O-或R9NH-，其中R9为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R4为H或在8、9、10、11、12、13或14位置上的任何可用碳原子上的1至3个取代基，该取代基独立地选自下列各基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代或C1-6硫代烷基；
或其互变异构体；
用于制备可治疗C型肝炎病毒感染的医药组合物，其中该医药组合物包括：
(a)上述的式(I)化合物；
(b)0.1至10％重量的医药可接受的胺或医药可接受的胺类混合物；
(c)0.1至10％重量的医药可接受的碱或医药可接受的碱类混合物；
(d)一种或多种医药可接受的油类；
(e)视情况一种或多种医药可接受的亲水性溶剂；
(f)视情况一种或多种医药可接受的聚合物；及
(g)视情况一种或多种医药可接受的表面活性剂。
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