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CN100358901C - 交联的糖肽-头孢菌素抗生素 - Google Patents

交联的糖肽-头孢菌素抗生素 Download PDF

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CN100358901C CNB2005101296193A CN200510129619A CN100358901C CN 100358901 C CN100358901 C CN 100358901C CN B2005101296193 A CNB2005101296193 A CN B2005101296193A CN 200510129619 A CN200510129619 A CN 200510129619A CN 100358901 C CN100358901 C CN 100358901C
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Abstract

本发明提供交联的糖肽头孢菌素化合物及其药学上可接受的盐，它们可用作抗生素。本发明还提供含有这类化合物的药物组合物；利用这类化合物治疗哺乳动物细菌感染的方法；以及可用于制备这类化合物的方法和中间体。

Description

交联的糖肽-头孢菌素抗生素
本申请是申请日为2002年10月11日、申请号为02820237.6、发明创造名称为“交联的糖肽-头孢菌素抗生素”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖的交联万古霉素-头孢菌素化合物，它们可用作抗生素。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物；使用这类化合物作为抗菌剂的方法；以及制备这类化合物的方法和中间体。
背景技术
本领域已知有多种类型的抗生素化合物，包括例如β-内酰胺抗生素，例如头孢菌素类，和糖肽抗生素，例如万古霉素。交联的抗生素化合物也是本领域已知的。例如参见美国专利No.5,693,791，颁给W.L.Truett，题为“抗生素和制备方法”；和WO 99/64049A1，公布于1999年12月16日，题为“新颖的抗菌剂”。
尽管有这样的化合物，不过仍然需要具有改进性质的新抗生素，例如包括增加了对抗革兰氏阳性菌的效能。确切而言，仍然需要对抗生素耐受性菌株高度有效的新抗生素，例如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌[Staphylococci aureus(MRSA)]和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌[Staphylococci epidermitis(MRSE)]。
发明内容
发明概述
本发明提供新颖的交联糖肽-头孢菌素化合物，它们可用作抗生素。除了其它性质外，已经发现本发明的化合物具有惊人的和意外的对抗革兰氏阳性菌的效能，包括甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)。
因此，在其组合物方面之一，本发明提供式I化合物：
Figure C20051012961900041
或其药学上可接受的盐，其中
X1和X2独立地选自由氢和氯组成的组；
R1是-Ya-(W)n-Yb-；
W选自由-O-、-N(Rd)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、C3-6亚环烷基、C6-10亚芳基和C2-9亚杂芳基组成的组；其中每个亚芳基、亚环烷基和亚杂芳基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自Rb；
Ya和Yb独立地是C1-5亚烷基，或者当W是亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基时，Ya和Yb独立地选自由共价键和C1-5亚烷基组成的组；其中每个亚烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自-ORd、-NRdRe、-CO2Rd、-C(O)NRdRe和-S(O)2NRdRe；
R2是氢或C1-6烷基；
每个R3独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C3-6杂环基和Ra组成的组；或者两个相邻的R3基团连接构成C3-6亚烷基或-O-(C1-6亚烷基)-O-；其中每个烷基、亚烷基、烯基和炔基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Ra和Rc组成的组；每个芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Rb组成的组；
R4和R5之一是羟基，另一个是氢；
R6和R7独立地是氢或甲基；
R8是氢或式(i)基团：
Figure C20051012961900051
每个Ra独立地选自由-ORd、卤代、-SRd、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)2NRdRe、-NRdRe、-CO2Rd、-OC(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CF3和-OCF3组成的组；
每个Rb独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Ra组成的组；
每个Rc独立地选自由C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基组成的组；其中每个环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基和Rf组成的组；
每个Rd和Re独立地选自由氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C2-9杂芳基和C3-6杂环基组成的组；或者Rd和Re与它们所附着的原子连接在一起构成C3-6杂环，具有1至3个独立选自氧、氮或硫的杂原子；其中每个烷基、烯基和炔基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由Rc和Rf组成的组；每个芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基和Rf组成的组；
每个Rf独立地选自由-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-F、-Cl、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-CF3和-OCF3组成的组；
m是0、1、2或3；以及
n是0或1。
本发明还涉及可用于制备式I化合物的中间体及其盐。因此，在其组合物方面的另一方面，本发明提供式II化合物：
Figure C20051012961900061
或其盐；其中
R1和R2是如本文所定义的；
P1和P2独立地是氢或氨基保护基团；
P3是氢或羧基保护基团；
Q是离去基团或下式基团：
Figure C20051012961900062
其中R3和m是如本文所定义的；X-是可选存在的阴离子；
这些化合物可用作制备式I化合物的中间体和/或用作抗生素。
在其组合物方面的另一方面，本发明提供式III化合物：
Figure C20051012961900071
或其盐；其中R1、R2、P1和P2是如本文所定义的；P4是氢或羧基保护基团；这些化合物可用作制备式I或II化合物的中间体。
在独立的和不同的组合物方面，本发明还提供如本文所定义的式2、 5b、 7、 8、 10、 11和 13合物或其盐或被保护的衍生物；这些化合物可用作制备式I化合物的中间体和/或用作抗生素。
在其组合物方面的另一方面，本发明提供药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
尽管不打算受理论所限，不过式I化合物据信抑制细菌细胞壁生物合成，由此抑制细菌的生长或者导致细菌的溶解。因此，除了其它性质外，式I化合物可用作抗生素。
因此，在其方法方面之一，本发明提供治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括对哺乳动物给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另外，在其方法方面的另一方面，本发明提供抑制细菌生长的方法，该方法包括使细菌与生长抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
在其方法方面的另一方面，本发明提供抑制细菌细胞壁生物合成的方法，该方法包括使细菌与细胞壁生物合成抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还涉及制备式I化合物或其盐的方法。因此，在其方法方面的另一方面，本发明提供制备式I化合物或其盐的方法，该方法包括：
(a)使如本文所定义的式 1糖肽与如本文所定义的式 2化合物反应；或者
(b)使如本文所定义的式 10化合物与如本文所定义的式 11化合物反应；或者
(c)使如本文所定义的式 9化合物与如本文所定义的式 13化合物反应；
得到式I化合物或其盐。在一种优选的实施方式中，上述方法进一步包括生成式I化合物的药学上可接受的盐的步骤。本发明还涉及用这些方法中任何方法制备的产物。
本发明还涉及用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在药物制造中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物细菌感染。
发明的详细说明
本发明提供新颖的式I糖肽-头孢菌素化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有多个手性中心，在这一点上，化合物应具有所显示的立体化学。确切而言，化合物的糖肽部分应具有对应的天然存在的糖肽(即万古霉素、氯东方菌素A等)的立体化学。分子的头孢菌素部分应具有已知头孢菌素化合物的立体化学。不过，将为本领域技术人员所理解的是，在本发明的组合物中可能存在微量具有不同于所示的立体化学的异构体，其条件是这类异构体的存在不会显著减小组合物作为整体的实用性。
另外，本发明化合物的连接部分(即R1)可能含有一个或多个手性中心。通常，分子的这个部分将被制成外消旋混合物。不过如果需要的话，可以使用纯的立体异构体(即单独的对映体或非对映体)，或者可以采用富含立体异构体的混合物。所有这类立体异构体和富集混合物都包括在本发明的范围内。
另外，本发明化合物含有数个酸性基团(即羧酸基团)和数个碱性基团(即伯胺与仲胺基团)，因此，式I化合物可以多种盐形式存在。所有这类盐形式都包括在本发明的范围内。而且，由于式I化合物含有吡啶环，可以可选地存在吡啶基团的阴离子型抗衡离子，包括但不限于卤化物，例如氯化物；羧酸盐，例如乙酸盐；等等。
此外，将为本领域技术人员所理解的是，由于它们的不稳定性而缺乏任何实用性的、易变的或化学不稳定的化合物不包括在本发明的范围内。例如，优选的是式I化合物在-O-R1-N(R2)-部分中的任意氧(-O-)、氮(-N＜)或硫(-S-)原子之间含有至少两个碳原子，因为当这些原子被单一碳原子分开时，所得化合物(也就是含有缩醛、半缩醛、酮缩醇、半酮缩醇、缩醛胺、半缩醛胺或酮缩硫醇基等)在酸性条件下可能是水解不稳定的。
优选的实施方式
式I化合物中，下列取代基和数值是优选的。
在一优选的实施方式中，本发明涉及式Ia化合物：
Figure C20051012961900091
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和m是如本文所定义的，
包括优选的实施方式。
在一优选的实施方式中，R1是-Ya-Yb-，也就是说此时n是0。在这种实施方式中，Ya和Yb独立地是C1-5亚烷基，其中每个亚烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自-ORd、-NRdRe、-CO2Rd、-C(O)NRdRe和-S(O)2NRdRe，正如本文所定义的。优选地，Ya和Yb独立地选自C1-3亚烷基，更优选C1-2亚烷基。更优选地，Ya和Yb连接在一起(即R1)构成-(CH2)2-8-基团。进而更优选地，Ya和Yb连接在一起构成-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-基团。在一特别优选的实施方式中，Ya和Yb连接在一起构成-(CH2)3-基团。
在另一优选的实施方式中，R1是-Ya-W-Yb-，也就是说此时n是1。在这种实施方式中，Ya和Yb独立地是C1-5亚烷基，或者当W是亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基时，Ya和Yb独立地选自由共价键和C1-5亚烷基组成的组。这种实施方式中每个亚烷基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自-ORd、-NRdRe、-CO2Rd、-C(O)NRdRe和-S(O)2NRdRe，正如本文所定义的。当Ya或Yb是亚烷基时，该亚烷基优选地是C1-3亚烷基，更优选C1-2亚烷基，进而更优选-(CH2)1-2-基团。在一特别优选的实施方式中，Ya和Yb都是-CH2-，W是C6-10亚芳基，可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自如本文所定义的Rb，更优选地，W是亚苯基。在另一优选的实施方式中，Ya和Yb都是-CH2CH2-，W是-O-。
当存在时，W优选地是C6-10亚芳基或-O-。更优选地，W是亚苯基或-O-。
优选地，R2是氢或C1-3烷基。更优选地，R2是氢。
当存在时，每个R3优选地独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、-ORd、-SRd、-F或-Cl；或者两个相邻的R3基团连接构成C3-6亚烷基。
在一优选的实施方式中，R4是羟基，R5是氢。在另一优选的实施方式中，R4是氢，R5是羟基。
优选地，R6是氢，R7是甲基。
优选地，R8是氢。
优选地，X1和X2之一是氯，另一个是氢；或者都是氯。更优选地，X1和X2都是氯。
在一优选的实施方式中，R4是羟基；R5是氢；R6是氢；R7是甲基；R8是氢；X1和X2都是氯(也就是说糖肽部分是万古霉素)。
在另一优选的实施方式中，R4是氢；R5是羟基；R6是氢；R7是甲基；R8是式(i)基团；X1和X2都是氯(也就是说糖肽部分是氯东方菌素或A82846B)。
在一优选的实施方式中，m是0。在另一优选的实施方式中，m是1或2，更优选1。在另一种优选的实施方式中，m是2，两个R3基团连接构成C3-5亚烷基，更优选C3-4亚烷基。
一组优选的式I化合物是式I a那些，其中R1是-Ya-(W)n-Yb，其中n是0，Ya和Yb连接在一起构成-(CH2)2-8-基团；R2是氢，m是0；或其药学上可接受的盐。在这种实施方式中，R1(即连接在一起的Ya和Yb)优选地是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-基团，更优选-(CH2)3-。
另一组优选的式I化合物是式Ia那些，其中R1、R2、R3和m是如表I所定义的，或其药学上可接受的盐。
表I
  Ex.No.     R<sup>1</sup>   R<sup>2</sup>     R<sup>3</sup>     m
    Y<sup>a</sup>   W     Y<sup>b</sup>   n
    1     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     ---     0
    2     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     2-CH<sub>3</sub>-     1
    3     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     3-CH<sub>3</sub>-     1
    4     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     4-CH<sub>3</sub>-     1
    5     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     2-CH<sub>3</sub>O-     1
    6     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     3-CH<sub>3</sub>O-     1
    7     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     4-CH<sub>3</sub>O-     1
    8     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     2-CH<sub>3</sub>S-     1
    9     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-   ---     -CH<sub>2</sub>-     0   -H     3-CH<sub>3</sub>S-     1
    10     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-CH<sub>3</sub>S-     1
    11     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2-F-     1
    12     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3-F-     1
    13     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-F-     1
    14     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2-Cl-     1
    15     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3-Cl-     1
    16     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-Cl-     1
    17     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2-Ph-<sup>1</sup>     1
    18     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3-Ph-     1
    19     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-Ph-     1
    2O     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-环丙基-     1
    21     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-[HOOCCH<sub>2</sub>S-]     1
    22     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     4-NH<sub>2</sub>C(0)-     1
    23     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2，3-二-CH<sub>3</sub>-     2
    24     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3，4-二-CH<sub>3</sub>-     2
    25     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3，5-二-CH<sub>3</sub>-     2
    26     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3，4-二-CH<sub>3</sub>O-     2
    27     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3-CH<sub>3</sub>-4-CH<sub>3</sub>O-     2
    28     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     3-CH<sub>3</sub>O-4-F-     2
    29     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2，3-[-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-]     2
    30     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     ---     -CH<sub>2</sub>-     0     -H     2，3-(-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-)     2
    31     -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-     ---     -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-     0     -H     ---     0
    32     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     -O-     -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-     1     -H     ---     0
    33     -CH<sub>2</sub>-     1，4-(-Ph-)<sup>2</sup>     -CH<sub>2</sub>-     1     -H     ---     0
1 Ph＝苯基
2 1，4-(-Ph-)＝1，4-亚苯基
式II中间体中：
Q优选地是卤代或所定义的吡啶基。
P1优选地是氢或叔丁氧羰基。
P2优选地是氢或三苯甲基。
P3优选地是氢或对-甲氧基苄基。
R1、R2、R3和m优选地是如本文所定义的，包括任何优选的实施方式、取代基或数值。
式III中间体中：
P1优选地是氢或叔丁氧羰基。
P2优选地是氢、甲酰基或三苯甲基。
P4优选地是氢、C1-4烷基或对-甲氧基苄基。
R1和R2优选地是如本文所定义的，包括任何优选的实施方式、取代基或数值。
定义
在描述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具有下列含义，另有指定除外。
术语“烷基”表示一价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有限定，这类烷基通常含有1至10个碳原子。代表性烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“亚烷基”表示二价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有限定，这类亚烷基通常含有1至10个碳原子。代表性亚烷基例如包括亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等。
术语“烯基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常1、2或3条碳-碳双键。除非另有限定，这类烯基通常含有2至10个碳原子。代表性烯基例如包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
术语“炔基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常1、2或3条碳-碳三键。除非另有限定，这类炔基通常含有2至10个碳原子。代表性炔基例如包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
术语“芳基”表示一价芳族烃，具有单一的环(即苯基)或稠合的环(即萘)。除非另有限定，这类芳基通常含有6至10个碳环原子。代表性芳基例如包括苯基、萘-1-基、萘-2-基等。
术语“亚芳基”表示二价芳族烃，具有单一的环(即亚苯基)或稠合的环(即萘二基)。除非另有限定，这类亚芳基通常含有6至10个碳环原子。代表性亚芳基例如包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、萘-1，5-二基、萘-2，7-二基等。
术语“环烷基”表示一价饱和碳环烃基。除非另有限定，这类环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“亚环烷基”表示二价饱和碳环烃基。除非另有限定，这类亚环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性亚环烷基例如包括环丙烷-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环丁基-1，3-二基、环戊基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，2-二基、环己基-1，3-二基、环己基-1，4-二基等。
术语“卤代”表示氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”表示一价芳族基团，具有单一的环或两个稠合的环，在环中含有至少一个杂原子(通常1至3个杂原子)，选自氮、氧或硫。除非另有限定，这类杂芳基通常含有总计5至10个环原子。代表性杂芳基例如包括一价的吡咯、咪唑、噻唑、唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等，其中附着点位于任何可利用的碳或氮环原子。
术语“亚杂芳基”表示二价芳族基团，具有单一的环或两个稠合的环，在环中含有至少一个杂原子(通常1至3个杂原子)，选自氮、氧或硫。除非另有限定，这类亚杂芳基通常含有总计5至10个环原子。代表性亚杂芳基例如包括二价的吡咯、咪唑、噻唑、唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等，其中附着点位于任何可利用的碳或氮环原子。
术语“杂环基”或“杂环”表示一价饱和或不饱和(非芳族)基团，具有单一的环或多个稠合的环，在环中含有至少一个杂原子(通常1至3个杂原子)，选自氮、氧或硫。除非另有限定，这类杂环基团通常含有总计2至9个环原子。代表性杂环基团例如包括一价的吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等，其中附着点位于任何可利用的碳或氮环原子。
术语“头孢菌素”在本文中用于以本领域公认的方式表示具有下列通式和编号系统的β-内酰胺环系：
Figure C20051012961900151
术语“糖肽抗生素”或“糖肽”在本文中用于以本领域公认的方式表示被称为糖肽或dalbahpeptides的抗生素类。例如参见R.Nagarajan，″Glycopeptide Anitibiotics″，Marcel Dekker，Inc.(1994)和其中引用的参考文献。代表性糖肽包括万古霉素、A82846A(伊瑞霉素)、A82846B(氯东方菌素A)、A82846C、PA-42867-A(东方菌素A)、PA-42867-C、PA-42867-D等。
术语“万古霉素”在本文中用于以本领域公认的方式表示被称为万古霉素的糖肽抗生素。在本发明的化合物中，连接部分的附着点位于万古霉素的“C-末端”。
术语“药学上可接受的盐”表示就对患者、例如哺乳动物给药而言可接受的盐(例如就给定的剂量方案而言具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这类盐可以从药学上可接受的无机或有机碱和从药学上可接受的无机或有机酸衍生而来。从药学上可接受的无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、正铁、亚铁、锂、镁、高价锰、二价锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。从药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。从药学上可接受的酸衍生的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等的盐。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
术语“其盐”表示酸的氢被阳离子代替所生成的化合物，例如金属阳离子或有机阳离子等(例如NH4 +阳离子等)。优选地，盐是药学上可接受的盐，不过中间体化合物的盐不需要如此，因为不打算将它们对患者给药。
术语“治疗有效量”表示在对需要的患者给药时足以进行治疗的量。
本文所用的术语“治疗”表示治疗患者、例如哺乳动物(特别是人类或宠物)的疾病或病症(例如细菌感染)，它包括：
(a)预防患者疾病或病症的发生，即预防性处置；
(b)改善患者的疾病或病症，也就是消除疾病或病症或导致消退；
(c)抑制患者的疾病或病症，也就是延缓或终止疾病或病症的发展；或者
(d)减轻患者疾病或病症的症状。
术语“生长抑制量”表示足以抑制微生物生长或繁殖或者足以导致微生物死亡或溶解的量，微生物包括革兰氏阳性菌。
术语“细胞壁生物合成抑制量”表示足以抑制微生物细胞壁生物合成的量，微生物包括革兰氏阳性菌。
术语“离去基团”表示这样一种官能团或原子，它能够在取代反应、例如亲核取代反应中被另一官能团或原子所代替。例如，代表性离去基团包括氯代、溴代和碘代基团；磺酸酯基团，例如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等；活化酯基团，例如7-氮杂苯并三唑-1-氧基等；酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
术语“其被保护的衍生物”表示所指定的化合物的衍生物，其中化合物的一个或多个官能团被保护或封阻基团保护起来免受不需要的反应。可以被保护的官能团例如包括羧酸基、氨基、羟基、巯基、羰基等。羧酸的代表性保护基团包括酯(例如对-甲氧基苄基酯)、酰胺和酰肼；氨基保护基团包括氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基)和酰胺；羟基保护基团包括醚和酯；巯基保护基团包括硫醚和硫酯；羰基保护基团包括缩醛和酮缩醇；等等。这类保护基团是本领域技术人员所熟知的，例如描述于T.W.Greene and G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999和其中引用的参考文献。
术语“氨基保护基团”表示适合于防止氨基处不需要的反应的保护基团。代表性氨基保护基团包括但不限于叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲代甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
术语“羧基保护基团”表示适合于防止羧基处不需要的反应的保护基团。代表性羧基保护基团包括但不限于酯，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对-甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲代甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等。
通用合成工艺
利用下列通用方法和工艺，可以从轻易获得的原料制备本发明的交联糖肽-头孢菌素化合物。将被领会到的是，尽管给定了典型的或优选的过程条件(也就是反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可以采用其他过程条件，另有规定除外。最佳反应条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是借助惯用的优化工艺，本领域技术人员能够轻易地确定这类条件。
另外，将为本领域技术人员所显而易见的是，常规保护基团可能是必要的或需要的，以防止某些官能团经历不需要的反应。特定官能团的适宜保护基团以及这类官能团保护和去保护的适宜条件的选择是本领域熟知的。如果需要的话，可以使用除本文所述工艺所例证的那些以外的保护基团。例如，大量保护基团和它们的引入与除去描述于T.W.  Greene and G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，Wiley，New York，1999和其中引用的参考文献。
在一优选的合成方法中，式I化合物是这样制备的，使式 1糖肽或其盐：
Figure C20051012961900191
其中R4、R5、R6、R7、R8、X1和X2是如本文所定义的，
与式 2化合物或其盐或被保护的衍生物反应，
Figure C20051012961900192
其中R1、R2、R3和m是如本文所定义的；得到式I化合物或其盐或被保护的衍生物。
通常，该反应是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF，使用常规羧酸-胺(肽)偶联剂，偶联糖肽 1或其盐与约0.5至约1.5当量、优选约0.9至约1.1当量的式 2化合物。该反应中，通常首先在过量、优选约1.8至约2.2当量胺的存在下，例如二异丙基乙胺，在约-20℃至约25℃的温度下，优选环境温度，使糖肽 1或其盐与偶联剂接触约0.25至约3小时。优选地，然后加入过量(通常约2当量)三氟乙酸，生成任何过量二异丙基乙胺的TFA盐。然后一般将反应冷却至约-20℃至约10℃的温度，优选冷却至约0℃，加入中间体2，继之以过量2，4，6-三甲基吡啶。通常使该反应在约0℃下维持约1至约6小时，或者直至反应基本上完全。
用在该反应中的优选偶联剂包含约0.5至约1.5当量、优选约0.9至约1.1当量的苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)和约0.5至约1.5当量、优选约0.9至约1.1当量的1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)。其他适合的偶联剂包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOP-C1)；叠氮化二苯基磷酰(DPPA)；二苯基次膦酰氯；二苯基氯磷酸酯(DPCP)与HOAT；五氟苯基二苯基次膦酸酯等。
偶联反应完全后，利用常规工艺和试剂脱去存在于产物中的任何保护基团。一旦该反应完成，利用常规工艺分离和纯化反应产物，即式I化合物，例如柱色谱、HPLC、重结晶等。
适合用在上述工艺中的式 1糖肽是商业上可得到的，或者它们可以这样制备，利用本领域公认的工艺和设备，发酵适当的产生糖肽的生物，然后从所得发酵肉汤中分离糖肽。
利用常规工艺，轻易由商业上可得到的原料和试剂制备用在上述工艺中的头孢菌素中间体 2。例如，中间体 2可以如流程A所示制备：
流程A
Figure C20051012961900211
如流程A所述，首先使噻唑中间体 3(其中R9是氨基保护基团，例如三苯甲基，R10是羧基保护基团，例如乙基)与式 4ω-官能化胺(其中R1和R2是如本文所定义的，R11是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基(BOC)，Z1是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)反应，在脱去羧基保护基团(即R10)后得到式 5a中间体。
该反应通常是这样进行的，首先在惰性稀释剂中，例如DMF，在约0℃至约50℃的温度下，优选环境温度，使 3与约1.0至约1.1当量、优选与约1.02至约1.06当量的式 4化合物接触约0.5至约6小时，或者直至反应基本上完全。该反应通常是在过量、优选约1.1至约5当量碱的存在下进行的，例如碳酸铯。另外，当Z1是氯或溴时，可选地加入催化量、优选约0.2至约0.5当量的碘化三烷基铵，例如碘化四丁铵，通过就地生成 4的碘代衍生物而促进反应。
然后除去羧基保护基团(即R10)，得到中间体 5a。例如，当羧基保护基团是烷基酯时，例如乙基，使该酯与过量、优选与约1.1至约2.5当量的碱金属氢氧化物接触，例如氢氧化钠或氢氧化钾，轻易地将该酯水解为羧酸。该反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如乙醇、在约0℃至约100℃的温度下，反应约0.5至约6小时，或者直至反应基本上完全，得到中间体 5a。
式 3噻唑化合物是商业上可得到的，例如从Aldrich，Milwaukee，WI，或者可以利用常规工艺从商业上可得到的原料和试剂加以制备。
类似地，利用常规工艺轻易地从商业上可得到的原料和试剂制备式 4ω-官能化胺。优选的式 4化合物例如包括N-BOC-3-溴丙胺；N-BOC-6-碘己胺；N-BOC-2-(2-碘乙氧基)乙胺；N-BOC-4-(碘甲基)苄胺等。利用熟知的试剂和反应条件轻易地从商业上可得到的原料制备这些化合物。
然后将中间体 5a氯化，得到中间体 5b。该反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如氯仿或DMF，在环境温度下，使 5a与约1.0至约1.2当量氯化剂、例如N-氯琥珀酰亚胺接触约6至约24小时，或者直至反应基本上完全。
然后使5-氯-1，3-噻唑中间体 5b与中间体 6(其中R12是氢或适合的羧基保护基团，例如对-甲氧基苄基)偶联，得到中间体 7。当R12是对-甲氧基苄基时，中间体 6在商业上可从Otsuka，Japan获得。通常，该反应是这样进行的，在偶联剂的存在下，在常规偶联反应条件下，使 5b与约0.8至约1当量 6接触。该反应优选的偶联剂是磷酰氯(通常约1.1至约1.2当量)和过量的胺，例如2，4，6-三甲基吡啶或二异丙基乙胺。偶联反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如THF，在约-50℃至约25℃的温度下，反应约0.5至约6小时，或者直至反应基本上完全，得到中间体 7。为了避免异构化，该反应优选地是在-35℃下进行的，使用2，4，6-三甲基吡啶作为碱。
然后使中间体 7与吡啶或取代的吡啶反应，得到中间体 8，其中R3和n是如本文所定义的。该反应通常是这样进行的，首先在丙酮(芬克尔斯坦反应)或DMF中，在环境温度下，使 7与约1当量碘化钠接触约0.2 5至约2小时，用碘代基团置换7中的氯代基团。通常不分离所得碘代中间体，而是就地与约1.1至约1.6当量吡啶或取代的吡啶反应，得到 8。通常，该反应在环境温度下进行约1至约12小时，或者直至反应基本上完全。用在该反应中的吡啶或取代的吡啶是商业上可得到的，或者可以利用常规工艺从商业上可得到的原料和试剂制备。用在该反应中的代表性吡啶衍生物包括吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-甲氧基吡啶、3-甲氧基吡啶、4-甲氧基吡啶、2-硫代甲氧基吡啶、3-硫代甲氧基吡啶、4-硫代甲氧基吡啶、4-羧基硫代甲氧基吡啶、2-氟吡啶、3-氟吡啶、4-氟吡啶、2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、2-苯基吡啶、3-苯基吡啶、4-苯基吡啶、4-环丙基吡啶、烟酸、异烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、2，3-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、3，4-二甲氧基吡啶、4-甲氧基-3-甲基吡啶、4-氟-3-甲氧基吡啶、2，3-环戊烯吡啶、2，3-环己烯吡啶等。
作为替代选择，可以使中间体 5b与式 9化合物偶联，
Figure C20051012961900231
其中R3、R12和m是如本文所定义的，得到中间体 8。该反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF，在偶联剂的存在下，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)；PyBOP与HOAT或HOBT；HATU；BOP-Cl；DPPA；DPCP与HOAT等，使 5b与约0.9至约1.1当量中间体 9或其盐接触。一般地，偶联反应在约-40℃至约25℃的温度下进行约1至约12小时，或者直至反应基本上完全。借助 6与吡啶或取代的吡啶在类似于上述的反应条件下的反应，轻易地从中间体 6制备式 9化合物。
然后利用常规工艺和试剂从中间体 8中除去保护基团，得到头孢菌素中间体 2。例如，当R9是三苯甲基、R11是叔丁氧羰基、R12是对-甲氧基苄基时，保护基团适宜这样除去，在惰性稀释剂中，例如二氯甲烷或庚烷，在环境温度下，将 8用过量三氟乙酸和过量茴香醚或三乙基硅烷处理约1至约12小时，或者直至反应完全。通常利用常规工艺分离和纯化所得去保护的头孢菌素 2，例如沉淀、冷冻干燥和反相HPLC。
作为替代选择，式I化合物可以这样制备，使式 10糖肽衍生物或其盐：
Figure C20051012961900241
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X1和X2是如本文所定义的，与式 11头孢菌素衍生物或其盐或被保护的衍生物反应，
Figure C20051012961900251
其中R3和m是如本文所定义的，得到式I化合物或其盐。
该反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如水、甲醇或其混合物，在约4至约6.5的pH下，使 10与约1至约1.5当量的 11接触。该反应一般在约-20℃至约40℃的温度下进行约1至约6小时，或者直至反应基本上完全。
用在该反应中的式 10万古霉素衍生物轻易这样制备，在常规偶联条件下，使万古霉素或其盐与下式苯二甲酰亚氨基衍生物偶联，
Figure C20051012961900252
其中R1是如本文所定义的。例如，该反应通常是这样进行的，在偶联剂，例如PyBOP和HOAT等，和适合的碱的存在下，例如二异丙基乙胺，使万古霉素与约1.1至约1.2当量苯二甲酰亚氨基化合物接触。一般地，反应是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF，在约-20℃至约40℃的温度下，反应约0.5至约6小时，或者直至反应基本上完全。利用常规工艺和试剂轻易制备用在该反应中的苯二甲酰亚氨基化合物。
式 11头孢菌素衍生物例如可以这样制备，使上式 9化合物与式12噻唑化合物或其盐偶联，
Figure C20051012961900261
其中R13是氢或氨基保护基团(例如甲酰基或三苯甲基)。该偶联反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF，在偶联剂，例如EDC和HOAT，和适合的碱的存在下，例如2，4，6-三甲基吡啶，使 9与约0.9至约1.1当量 12接触。一般地，该反应在约-20℃至约20℃的温度下进行约0.5至约6小时，或者直至反应基本上完全。
另外，式I化合物可以这样制备，使式 13糖肽衍生物或其盐：
Figure C20051012961900262
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X1和X2是如本文所定义的，与上式9化合物反应，得到式I化合物或其盐。
该偶联反应通常是这样进行的，在惰性稀释剂中，例如DMF，在适合的碱的存在下，例如2，4，6-三甲基吡啶，使 13与偶联剂、例如DIPC和HOAT和约0.5至约2当量 9接触。一般地，该反应在约-20℃至约40℃的温度下进行约1至约6小时，或者直至反应基本上完全。
利用本文所述常规偶联工艺，使万古霉素与上述中间体 5b偶联，轻易制备用在该反应中的式 13化合物。
下列实施例描述关于制备本发明代表性化合物或其中间体的具体反应条件和工艺的进一步细节。
药物制剂
本发明的交联糖肽-头孢菌素化合物通常是以药物组合物的形式对患者给药的。因此，在其组合物方面之一，本发明涉及药物组合物，它包含药学上可接受的载体或赋形剂和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
任何常规的载体或赋形剂都可以用在本发明的药物组合物中。特定载体或赋形剂、或者载体或赋形剂组合的选择将依赖于用于治疗特定患者或细菌感染类型的给药方式。在这一点上，适合于特定给药方式、例如口服、局部、吸入或肠胃外给药的药物组合物的制备完全在药学领域的技术范围内。另外，这类组合物的成分是商业上可得到的，例如从Sigma，P.O.Box 14508，St.Louis，MO 63178。借助进一步的例证，常规制剂技术描述于Remington′sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)和″Modern Pharmaceutics，″Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhode s，Eds.)。
本发明的药物组合物通常将含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。通常，这类药物组合物将含有约0.1至约90重量％的活性成分，更一般为约10至约30％的活性成分。
本发明优选的药物组合物是适合于肠胃外给药、特别是静脉内给药的那些。这类药物组合物通常包含无菌的生理学上可接受的水溶液，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
适合于活性成分的静脉内给药的、生理学上可接受的载体水溶液是本领域熟知的。这类水溶液例如包括5％葡萄糖、林格氏溶液(乳酸化林格氏注射液、乳酸化林格氏加5％葡萄糖注射液、酰化林格氏注射液)、Normosol-M、Isolyte E等。
可选地，这类水溶液可以含有助溶剂，例如聚乙二醇；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；增溶剂，例如环糊精；抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠；等等。
如果需要的话，可以将本发明的水性药物组合物冷冻干燥，随后在给药前用适合的载体重配。在优选的实施方式中，药物组合物是冷冻干燥的组合物，其中包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。优选地，这种组合物中的载体包含蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、葡聚糖、乳糖或其组合。更优选地，载体包含蔗糖、甘露糖醇或其组合。
在一种实施方式中，本发明的药物组合物含有环糊精。当用在本发明药物组合物中时，环糊精优选地是羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精。在这类制剂中，环糊精将占制剂重量的约1至25％，优选约2至10％。另外，环糊精与活性成分的重量比通常将从约1∶1至约10∶1。
本发明的药物组合物优选地被包装在单元剂型中。术语“单元剂型”表示适合于对患者给药的、物理上离散的单元，也就是说，每单元含有预定量的活性成分，根据计算可产生所需的治疗效果，单独地或者与一种或多种额外单元联合。例如，这类单元剂型可以被包装在无菌的密封的安瓿等中。
下列制剂阐述本发明的代表性药物组合物。
制剂例A
如下制备适合于制备可注射溶液的冷冻溶液：
成分     量
活性化合物赋形剂(例如葡萄糖)注射溶液用水     10至1000mg0至50g10至100ml
代表性工艺：将赋形剂-如果有的话-溶于约80％注射用水，加入活性化合物，溶解。用1M氢氧化钠调节pH至3至4.5，然后用注射用水调节体积至最终体积的95％。检查pH，如果必要的话调节之，用注射用水调节体积至最终体积。然后将制剂通过0.22微米滤器无菌过滤，在无菌条件下置于无菌小瓶内。给小瓶盖上盖子，贴标签，冷冻贮存。
制剂例B
如下制备适合于制备可注射溶液的冻干粉末：
成分     量
活性化合物赋形剂(例如甘露糖醇和/或蔗糖)缓冲剂(例如柠檬酸盐)注射用水     10至1000mg0至50g0至500mg10至100ml
代表性工艺：将赋形剂和/或缓冲剂-如果有的话-溶于约60％注射用水。加入活性化合物，溶解，用1M氢氧化钠调节pH至3至4.5，用注射用水调节体积至最终体积的95％。检查pH，如果必要的话调节之，用注射用水调节体积至最终体积。然后将制剂通过0.22微米滤器无菌过滤，在无菌条件下置于无菌小瓶内。然后利用适当的冷冻干燥循环，将制剂冷冻干燥。给小瓶盖上盖子(可选地在部分真空或干燥氮下)，贴标签，冷藏贮存。
制剂例C
如下从上述制剂例B制备用于患者静脉内给药的可注射溶液：
代表性工艺：将制剂例B的冻干粉末(例如含有10至1000mg活性化合物)用20ml无菌水重配，将所得溶液进一步用80ml无菌盐水稀释在100ml输注袋内。然后将经过稀释的溶液历经30至120分钟对患者静脉内给药。
实用性
本发明的交联糖肽-头孢菌素化合物可用作抗生素。例如，本发明化合物可用于治疗或预防哺乳动物、包括人类和他们的宠物(即狗、猫等)的细菌感染和其他与细菌有关的医学状况，它们是由易感于本发明化合物的微生物所导致的。
因此，在其方法方面之一，本发明提供治疗哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
借助例证，本发明化合物特别可用于治疗或预防由革兰氏阳性菌和有关微生物所致感染。例如，本发明化合物有效治疗或预防由某些肠球菌(Enterococcus spp.)；葡萄球菌(Staphylococcus spp.)，包括凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)；链球菌(Streptococcus spp.)；李司忒氏菌(Listeria spp.)；梭状芽孢杆菌(Clostridrium spp.)；芽孢杆菌(Bacillus spp.)等所致感染。被本发明化合物有效治疗的细菌种类实例包括但不限于甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、糖肽中间体易感性金黄色葡萄球菌(GISA)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感性表皮葡萄球菌(MSSE)、万古霉素敏感性粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(EFSVS)、万古霉素敏感性屎肠球菌(Enterococcus faecium)(EFMVS)、青霉素耐受性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(PRSP)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)等。本发明化合物对治疗或预防由既耐受万古霉素也耐受头孢菌素的细菌株所致感染不太有效或者无效。
能够用本发明化合物治疗或预防的感染或与细菌有关的医学状况的代表性类型包括但不限于皮肤与皮肤结构感染、尿道感染、肺炎、心内膜炎、与导管有关的血流感染、骨髓炎等。在治疗这类病症时，患者可以已被所要治疗的微生物感染，或者仅仅易感于感染，在后者情况下活性成分是预防性给药的。
本发明化合物通常借助任何可接受的给药途径、按治疗有效量给药。优选地，化合物是肠胃外给药的。化合物可以按单一每日剂量或每天多剂量给药。治疗方案可能要求长时间给药，例如数天或一至六周或者更长。每剂量给药的活性成分量或总给药量通常将由患者的医生加以确定，并且将依赖于一些因素，例如感染的性质与严重性、患者的年龄与一般健康状况、患者对活性成分的耐受性、导致感染的微生物、给药的途径等。
一般而言，适合的剂量将是约0.25至约10.0mg/kg/天的活性成分，优选约0.5至约2mg/kg/天。就70kg普通人而言，这将相当于约15至约700mg每天的活性成分，或者优选约35至约150mg每天。
另外，本发明化合物有效抑制细菌生长。在这种实施方式中，使细菌体外或体内与生长抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。通常，生长抑制量将从约0.008μg/mL至约50μg/mL，优选约0.008μg/mL至约25μg/mL，更优选约0.008μg/mL至约10μg/mL。细菌生长的抑制通常借助细菌繁殖的减少或缺乏和/或细菌的溶解得以证明，也就是说与未经处置的细菌相比，历经给定时间(即每小时)在给定体积(即每mL)中的菌落形成单位减少了。
本发明化合物还有效抑制细菌细胞壁生物合成。在这种实施方式中，使细菌体外或体内与细胞壁生物合成抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。通常，细胞壁生物合成抑制量将从约0.04μg/mL至约50μg/mL，优选约0.04μg/mL至约25μg/mL，更优选约0.04μg/mL至约10μg/mL。细菌细胞壁生物合成的抑制通常借助细菌生长的抑制或缺乏得以证明，包括细菌的溶解。
除了惊人的和意外的抗菌性质以外，还发现本发明化合物具有可接受的哺乳动物安全性和可接受的水溶性。另外，已经发现本发明化合物对某些细菌具有惊人的和意外的快速杀菌性(cidality)，包括甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)。利用本领域技术人员熟知的多种体外和体内试验能够证明本发明化合物的这些性质以及抗生素实用性。例如，下列实施例更详细地描述代表性试验。
实施例
下列合成实施例和生物学实施例供阐述本发明，决不被解释为限制本发明的范围。下列实施例中，下列缩写具有下列含义，另有指示除外。下面没有定义的缩写具有它们公认的含义。
BOC    ＝    叔丁氧羰基
CFU    ＝    菌落形成单位
DCM    ＝    二氯甲烷
DIPEA  ＝    二异丙基乙胺
DMF    ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   ＝    二甲基亚砜
EtOAc  ＝    乙酸乙酯
HOAT   ＝    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC   ＝    高效液相色谱
MIC    ＝    最低抑制浓度
MS     ＝    质谱
PMB    ＝    对-甲氧基苄基
PyBOP  ＝    苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐
THF    ＝    四氢呋喃
TLC    ＝    薄层色谱
TFA    ＝    三氟乙酸
下列实施例所报道的所有温度都是摄氏度(℃)，另有指示除外。而且，除非另有注释，试剂、原料和溶剂是从供应商购买的(例如Aldrich、Fluka、Sigma等)，没有进一步纯化就使用。盐酸万古霉素半水合物购自Alpharma，Inc.，Fort Lee，NJ 07024(Alpharma AS，Oslo，Norway)。
反相HPLC通常是用C18柱和(A)98％水、2％乙腈、0.1％TFA，以及过量梯度(例如0至约70％)的(B)10％水、90％乙腈、0.1％TFA进行的，另有规定除外。
具体实施方式
实施例A
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸酯双-三氟
乙酸盐的合成
上述流程A在部分程度上阐述了下列合成。
步骤1-N-(叔丁氧羰基)-3-溴丙胺(即化合物4，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R11是BOC，Z1是溴)的制备
将3-溴丙胺氢溴酸盐(100g，457mmol)悬浮在1.6L无水THF中。将该混合物在冰/水浴中冷却至0℃，剧烈搅拌，同时加入190ml三乙胺。向该混合物滴加叔丁氧基羰基酸酐(112.6g，516mmol)的200ml THF溶液。使冰浴温热至环境温度，将混合物搅拌过夜，此时TLC表明反应完全。然后过滤混合物，在真空下浓缩滤液。将残余的油用1500ml己烷稀释，在-20℃下贮存3天。然后滗析混合物，在真空下干燥残余固体，得到101g(94％收率)标题中间体，为结晶性白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.35-1.39(s，9H)，1.91-1.95(m，2H)，2.99-3.04(t，2H)，3.43-3.52(t，2H)，6.95-6.99(t，1H).
步骤2-乙基(Z)-2-(2-三苯基甲氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-BOC-氨基丙氧基亚氨基)乙酸酯(即化合物5a的乙基酯，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，A是氢)的制备
将乙基(Z)-2-(2-三苯基甲氨基)噻唑-4-基)-2-(肟基)乙酸酯盐酸盐(100g，202.4mmol)溶于700ml无水DMF。向该搅拌着的混合物加入碳酸铯(230.8g，708.5mmol)，继之以碘化四丁铵(18.7g，50.6mmol)。然后历经30分钟滴加N-BOC-3-溴丙胺(50.6g，212.5mmol)的DMF(100ml)溶液。将混合物搅拌2小时，此时HPLC表明反应完全。然后过滤混合物，滤饼用200ml DMF洗涤。将滤液溶于2L乙酸乙酯，用700ml 1N HCl、再用700ml饱和碳酸氢钠水溶液、最后用500ml盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余的油溶于250ml沸腾的乙醇，倒入烧杯内。一旦原料完全冷却，将残余的粘土样固体置于布氏漏斗中，用预先冷却至-20℃的50ml乙醇洗涤(注：产物可适度溶于乙醇，更大量的使用将减少最终产物的总收率)。风干后，利用研钵和研棒将残余固体研磨成细粉，在真空下干燥，得到117g(94％收率)标题中间体，为微细的灰白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.01-1.1(t，3H)，1.31(s，9H)，1.60-1.70(t，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.95-4.04(m，4H)，6.77-6.81(t，1H)，6.95(s，1H)，7.16-7.38(m，15H)，8.80(s，1H).
MS m/z：615.4[M+H]+.
步骤3-(Z)-2-(2-三苯基甲氨基噻唑-4-基)-2-(3-N-BOC-氨基丙氧基亚氨基)乙酸酯(即化合物5a，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，A是氢)的制备
将来自上述步骤2的乙基酯(84.2g，137mmol)悬浮在400ml无水乙醇中，在油浴中加热至80℃，同时搅拌。所有原料都已溶解后，历经20分钟向该溶液滴加氢氧化钾(23.1g，411mmol)的150ml乙醇溶液。碱的加入完全后10分钟开始生成沉淀，在另外10分钟内混合物为固体。将混合物从油浴中移出，在冰浴中冷却。向冷却了的混合物加入乙酸乙酯和水，然后倒入分液漏斗中。混合物用1N磷酸洗涤，导致白色固体的生成(注：用更强的酸、例如1N HCl洗涤产物会导致产物的降解)。向分液漏斗加入水，使该固体溶解，然后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到标题中间体(80g，99％收率)，为暗黄褐色固体。
步骤4-(Z)-2-(2-三苯基甲氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-BOC-氨基丙氧基亚氨基)乙酸酯(即化合物5b，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，A是氯)的制备
将来自上述步骤3的中间体(10g，17.04mmol)溶于70ml氯仿，搅拌，同时加入固体N-氯琥珀酰亚胺(2.28g，17.04mmol)(注：实验提示过量NCS可能产生不需要的副产物)。将混合物搅拌过夜(最少15小时)，此时HPLC表明反应完全。然后在真空下浓缩混合物，将残余物溶于最少量DMF。将该混合物加入到剧烈搅拌着的水中，生成沉淀，然后过滤收集之。将固体风干，得到9.5g(90％收率)标题中间体，为黄褐色固体。1HNMR表明仅有最少量琥珀酰亚胺剩余(注：就下一步中的成功偶联而言，氯化产物的分离不是必要的，但是实验提示残余琥珀酰亚胺可能干扰随后的吡啶置换)。作为替代选择，在氯化反应完全后，将反应混合物用水(3x)、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后将该溶液过滤，在真空下浓缩，得到标题中间体(90％)，为黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.37(s，9H)，1.63-1.74(t，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.97-4.05(t，2H)，6.80-6.85(t，1H)，7.18-7.41(m，15H)，8.97(s，1H).
MS m/z 621.3  [M+H]+.
步骤5-(7R)-7-[(Z)-2-(2-三苯基甲氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-BOC-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄基酯(即化合物7，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，R12是对-甲氧基苄基)的制备
将来自步骤4的中间体(0.62g，1mmol)溶于6ml无水THF，向该混合物加入0.34g(0.83mmol)7-氨基-3-氯甲基头孢菌素酸对-甲氧基苄基酯盐酸盐(即化合物 6，其中R12是PMB；从Otsuka，Japan获得)的4ml无水THF溶液。将所得混合物在氮下搅拌，冷却至-35℃。向该冷却了的混合物加入二异丙基乙胺(0.52ml，3mmol)，继之以磷酰氯(0.11ml，1.2mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后用湿THF猝灭，用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水、1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.88g(100％收率)标题中间体，为褐色-红色固体。1HNMR表明没有不需要的异构化，没有残余的琥珀酰亚胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.37(s，9H)，1.63-1.74(t，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.4-3.74(q，2H)，3.75(s，3H)，3.97-4.05(t，2H)，4.40-4.59(q，2H)，5.11-5.25(m，3H)，5.49-5.54(m，1H)，6.75-6.81(t，1H)，6.90-6.96(d，2H)，7.18-7.41(m，17H)，8.97(s，1H)，9.41-9.44(d，1H).
MS m/z  972.0[M+H]+.
(注：实验提示当在更大规模上进行上述反应时，DIPEA导致异构化。改进的工艺使用2，4，6-三甲基吡啶作为碱，并且在整个反应过程-约10分钟-维持温度在-35℃，可避免这个问题。)
步骤6-(7R)-7-[(Z)-2-(2-三苯基甲氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-N-BOC-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄基酯(即化合物8，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，R12是对-甲氧基苄基，m是0)的制备
将来自步骤5的中间体(500mg，0.514mmol)溶于2ml无水丙酮，用箔避免光照。将溶液在氮气氛下搅拌，加入77mg(0.514mmol)碘化钠，将所得混合物搅拌1小时。加入吡啶(63μl，0.772mmol)，90分钟后，将混合物加入到25ml乙醚中。将该混合物离心，将所得沉淀物用乙醚洗涤，再次离心。滗析乙醚，将沉淀物在真空下干燥，得到定量收率的标题中间体，为黄褐色固体，没有进一步纯化就使用。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.37(s，9H)，1.63-1.74(t，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.3-3.50(q，2H)，3.4-3.74(q，2H)，3.75(s，3H)，3.97-4.05(t，2H)，5.10-5.12(d，1H)，5.21(s，2H)，5.50-5.55(m，1H)，5.6(s，2H)，6.75-6.81(t，1H)，6.90-6.96(d，2H)，7.18-7.41(m，17H)，8.16-8.21(t，2H)，8.61-8.70(t，1H)，8.96(s，1H)，8.98-9.02(d，2H)，9.41-9.44(d，1H).
MS m/z 1014.2[M+H]+.
步骤7-(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸酯双-三氟乙酸盐(即化合物2，其中R1是-(CH2)3-，R2是氢，m是0)的制备
将来自步骤6的中间体(14.4g)溶于三氟乙酸与二氯甲烷的1∶1混合物(120ml)。向该搅拌着的混合物加入6.2ml茴香醚，将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取。将水层冷冻干燥，将所得粉末溶于水，利用反相制备型HPLC纯化。然后将所得纯化了的水溶液冷冻干燥，得到3.3g(30％收率)标题中间体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.80-1.97(t，2H)，2.79-2.92(m，2H)，3.29-3.57(q，2H)，4.02-4.15(t，2H)，5.15-5.19(d，1H)，5.41-5.63(q，2H)，5.83-5.92(m，1H)，7.39(s，2H)，7.77(s，3H)，8.17-8.22(t，2H)，8.60-8.70(t，1H)，9.0-9.08(d，2H)，9.59-9.62(d，1H).
MS m/z  553.1[M+H]+.
(注：上述反应还可以用三乙基硅烷代替茴香醚进行。另外，可以利用乙醚研制分离产物。)
实施例B
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯并-1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-
羧酸酯双-三氟乙酸盐的合成
利用实施例A所述工艺，在步骤6中用2，3-环戊烯并吡啶(从Koei，Japan获得)代替吡啶，得到标题中间体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.82-1.947(t，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.40-2.58(m，2H)，2.81-2.95(m，2H)，3.09-3.17(t，2H)，3.21-3.30(t，2H)，4.10-4.19(t，2H)，5.15-5.19(d，1H)，5.40-5.61(q，2H)，5.83-5.92(m，1H)，7.39(s，2H)，7.77(s，3H)，7.89-7.96(t，2H)，8.42-8.48(d，1H)，8.62-8.69(d，1H)，9.60-9.63(d，1H).
MS m/z 592.5[M+H]+.
实施例C
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(6-氨基己氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸酯双-三氟
乙酸盐的合成
利用实施例A所述工艺，在步骤2中用N-BOC-6-碘己胺代替N-BOC-3-溴丙胺(并且省去碘化四丁铵)，得到标题中间体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.2ppm(bs，4H)，1.3ppm(m，2H)，1.5ppm(m，2H)，2.7ppm(m，2H)，3.3ppm(dd，2H)，4.0ppm(t，3H)，5.1ppm(d，1H)，5.5ppm(dd，2H)，5.8ppm(dd，1H)，7.25ppm(bs，2H)，7.6ppm(bs，3H)，8.2ppm(dd，2H)，8.6ppm(dd，1H)，9ppm(dd，2H)，9.5ppm(d，1H).
MS m/z 594.3(M+).
实施例D
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
酯双-三氟乙酸盐的合成
利用实施例A的工艺，但是用下列工艺代替步骤2：
步骤2-乙基(Z)-2-(2-三苯基甲氨基噻唑-4-基)-2-[2-(2-N-BOC-氨基乙基)乙氧基亚氨基]乙酸酯(即化合物5a的乙基酯，其中R1是-(CH2)2-O-(CH2)2-，R2是氢，R9是三苯基甲基，R11是BOC，A是氢)的制备
将来自实施例A步骤1的中间体(42.5g，86mmol)加入到搅拌着的N-BOC-2-(2-碘乙氧基)乙胺(28.5g，90mmol)(分三步从2-(2-羟基乙氧基)乙醇制备，即(i)BOC2O，KOH，(ii)MsCl，Et3N，和(iii)NaI)与碳酸铯(84.1g，258mmol)的DMF(300ml)悬液中。将悬液在室温下搅拌16小时，此时HPLC表明反应完全。然后过滤反应混合物，将滤饼用DMF(100ml)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(1L)稀释，用水(300ml)、1N HCl(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过急骤柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)，得到49.7g(90％收率)标题中间体，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.96(s，宽峰，2H)，3.20-3.55(q，2H)，3.59(t，2H)，3.70(t，2H)，4.19(t，2H)，5.13(d，1H)，5.31-5.64(q，2H)，5.80(dd，1H)，7.40(s，2H)，7.87(s，宽峰，3H)，8.20(t，2H)，8.64(t，1H)，9.23(d，2H)，9.55(d，1H).
MS m/z 503.1[M-吡啶]+.
实施例E
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-氨基甲基苄氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸酯双-
三氟乙酸盐的合成
利用实施例A和实施例D步骤2所述工艺，在步骤2中用N-BOC-4-(碘甲基)苄胺(分四步从4-(氨基甲基)苯甲酸制备，即(i)BOC2O，KOH，(ii)LiAlH4，(iii)MsCl，Et3N，和(iv)NaI)代替N-BOC-2-(2-碘乙氧基)乙胺3-溴丙胺氢溴酸盐，得到标题中间体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.18-3.59(q，2H)，4.00(s，宽峰，2H)，5.13(s，2H)，5.15(d，2H)，5.40-5.64(q，2H)，5.85(dd，1H)，7.38-7.43(m，6H)，8.19-8.23(m，4H)，8.64(t，1H)，9.17(d，2H)，9.71(d，1H).
MS m/z 614.1[M+H]+，535.1[M-吡啶]+.
实施例F(对比)
(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-氨基丙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(1-吡啶基)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸酯双-三氟乙酸
盐的合成
省去上述实施例A中的步骤4，制备实施例A中间体的脱氯衍生物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.75-1.82(t，2H)，2.67-2.82(m，2H)，3.25-3.61(q，2H)，3.98-4.09(t，2H)，5.13-5.17(d，1H)，5.38-5.58(q，2H)，5.79-5.85(m，1H)，6.62(s，1H)7.15-7.25(s，宽峰，2H)，7.60-7.75(s，宽峰，3H)，8.16-8.19(t，2H)，8.58-8.63(t，1H)，8.95-9.01(d，2H)，9.57-9.60(d，1H).
MS m/z 518.6[M+H]+.
实施例G
万古霉素3-(氨基氧基)丙基酰胺的合成
步骤1- N-(3-氨基丙氧基)邻苯二甲酰亚胺的制备
将N-(叔丁氧羰基)-3-溴丙胺(来自上述实施例A步骤1)(9.58g，40.23mmol)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.36g，39mmol)溶于70ml无水DMF。向该溶液加入二异丙基乙胺(7.01ml，40.23mmol)，生成深红色。将反应在室温下搅拌16小时，然后将反应混合物倒入500ml二乙醚中。滤出所得白色沉淀，弃去。有机溶液用2×200ml饱和碳酸氢钠和2×200ml水洗涤。将有机溶液经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。然后将该固体溶于50ml DCM和50ml TFA。搅拌1小时后，将该溶液倒入300ml二乙醚中。将所得沉淀过滤，用二乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题中间体，为其三氟乙酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.90(2H，qn)，2.95(2H，t)，4.18(2H，t)，7.79(4H，s)，7.92(3H，宽峰s).
步骤2- 万古霉素3-(邻苯二甲酰亚氨基氧基)丙基酰胺的制备
使盐酸万古霉素(10.0g，6.74mmol)和来自步骤1的中间体(2.70g，8.09mmol)在100ml无水DMF中成为浆状物。加入二异丙基乙胺(4.70ml，26.98mmol)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入PyBOP(5.61g，10.78mmol)与HOAt(1.65g，10.78mmol)的DMF(20ml)溶液，将反应在室温下搅拌。1小时后，将反应混合物加入到二乙醚(500ml)中。将所得沉淀过滤，用二乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题中间体，为灰白色固体。
MS m/z＝1651.8(M+H)+.
步骤3- 万古霉素3-(氨基氧基)丙基酰胺的制备
使来自步骤2的中间体(11.2g，6.74mmol)在80ml无水DMF中成为浆状物，加入一水合肼(0.65ml，13.48mmol)。将反应在室温下搅拌4.5小时，然后向反应混合物加入1ml三氟乙酸，继之以300ml二乙醚。剧烈搅拌后，将所得沉淀过滤，用二乙醚洗涤，在真空下干燥。标题化合物经过反相HPLC纯化，用水/甲醇梯度洗脱，得到标题中间体，为冻干粉末。
MS m/z＝1522.9(M+H)+.
实施例H
(7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酰氨基]-3-(1-吡啶基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯双-三氟乙酸盐的合成
步骤1- 乙基2-(2-甲酰氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸酯的 制备
将乙基2-(甲酰氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸酯(9.1g，39.87mmol)(从Aldrich，Milwaukee，WI获得)在50ml无水DMF中成为浆状物。加入固体N-氯琥珀酰亚胺(5.6g，41.86mmol)，将悬液在室温下搅拌。18小时后，将反应混合物倒入500ml水中。将所得白色沉淀过滤，用水洗涤，风干，得到标题中间体，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.2(t，3H)，4.3(q，2H)，8.55(s，1H).
步骤2- 2-(2-甲酰氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸的制备
向来自步骤1的中间体(3.6g，13.7mmol)加入1M NaOH(30ml，30mmol)。将所得悬液在室温下搅拌2小时(此时溶液是澄清的)，然后加入1M HCl(30ml，30mmol)，继之以100ml水。剧烈搅拌后，将所得沉淀过滤，用最少量冷水洗涤，风干，得到标题中间体，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.5(s，1H).
步骤3- (7R)-7-[2-(2-甲酰氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酰 氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄基酯的制备
使来自步骤2的中间体(1.03g，4.37mmol)、7-氨基-3-氯甲基头孢菌素酸对-甲氧基苄基酯盐酸盐(1.95g，4.81mmol)和HOAt(0.74g，4.81mmol)在15ml无水DMF中成为浆状物。将反应容器用氮清洗，然后用外部冰浴冷却至0℃。向冷反应混合物加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.92g，4.81mmol)，继之以2，4，6-三甲基吡啶(0.64ml，4.81mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后倒入200ml 0.5M HCl中。将所得沉淀过滤，用水洗涤，风干，得到标题中间体，为红色固体。该化合物未进一步纯化就被使用。
MS m/z＝607(M+Na)+.
步骤4- (7R)-7-[2-(2-甲酰氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酰 氨基]-3-(1-吡啶基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸对-甲氧基苄基酯的制 备
将来自步骤3的中间体(2.5g，4.27mmol)和碘化钠(0.64g，4.27mmol)溶于丙酮，用箔遮光。将反应搅拌10分钟，然后加入吡啶(0.42ml，5.12mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时，然后加入300ml水。将所得沉淀过滤，用水洗涤，风干，得到红色固体。该固体经过反相HPLC纯化，将所得水溶液冷冻干燥，得到标题中间体，为冻干粉末。
MS m/z＝628.1(M)+.
步骤5- (7R)-7-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酰氨 基]-3-(1-吡啶基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯双三氟乙酸盐的制备
将来自步骤4的中间体(0.11g，0.18mmol)溶于5ml甲醇，加入浓盐酸水溶液(0.5ml)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。在真空下除去甲醇，加入乙腈(10ml)。然后在真空中浓缩溶液，向残余物加入DCM(2ml)和TFA(2ml)，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后加入二乙醚(50ml)，借助离心分离标题中间体。该中间体未进一步纯化就使用。
MS m/z＝479.9(M)+.
实施例I
化合物13的合成，其中R1是-(CH2)3-，R2、R5、R6、R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0
步骤1- (Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(3-氨基丙氧基亚 氨基)乙酸酯的制备
将来自实施例A步骤4的中间体(0.75g，1.21mmol)溶于5ml DCM和5ml三氟乙酸。在室温下搅拌1小时后，加入100ml二乙醚。将所得沉淀过滤，用二乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题中间体，为褐色固体。
步骤2-化合物13的制备，其中R1是-(CH2)3-，R2、R5、R6、R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0
使盐酸万古霉素(1.3g，0.88mmol)和HOAt(0.14g，.088mmol)在3.5ml无水DMSO中成为浆状物。加入PyBOP(0.46g，0.88mmol)的3.5ml无水DMF溶液，继之以DIPEA(154μl，0.88mmol)。搅拌20分钟后，加入来自步骤1的中间体(0.22g，0.44mmol)的1ml DMF溶液，快速继之以加入DIEA(0.54ml，3.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入0.5ml三氟乙酸，快速继之以加入100mlEt2O。将所得沉淀过滤，用Et2O洗涤，在真空中干燥。粗产物经过反相HPLC纯化，将所得水溶液冷冻干燥，得到标题中间体，为冻干粉末。
MS m/z ＝1711.0(M+H)+.
实施例1
式I化合物的合成，其中R1是-(CH2)3-，R2、R5、R6、R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0(表I中的化合物1)
将盐酸万古霉素(4.2g，2.8mmol)溶于40ml DMSO。向该溶液加入PyBOP(1.3g，2.6mmol)与HOAT(0.35g，2.6mmol)的40ml DMF溶液，继之以0.98ml(5.68mmol)二异丙基乙胺。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用0.44ml(5.7mmol)三氟乙酸猝灭。然后将混合物冷却至0℃，在0℃下加入来自上述实施例A的中间体(1.3g，2.6mmol)的20ml DMF溶液，继之以1.5ml(11.4mmol)2，4，6-三甲基吡啶。将混合物在0℃下保持4小时，然后用1.1ml三氟乙酸猝灭。然后将该混合物加入到乙醚中，生成沉淀，离心，用乙醚洗涤，滗析，在真空下干燥。将所得粉末溶于水，利用制备型HPLC纯化。将含有所需产物的级分冷冻干燥，得到标题化合物的三-三氟乙酸盐。然后用Amberlyte树脂置换盐的阴离子，得到标题化合物的三-盐酸盐(1.4g，27％收率)，为白色粉末。
MS m/z 953.3[[M+H]+-吡啶]/2；992.0[M+H]+/2.
另外，使用下列取代的吡啶代替实施例A步骤6中的吡啶，利用实施例A和实施例1的工艺制备表1所示化合物2-30：
实施例2-2-甲基吡啶
实施例3-3-甲基吡啶
实施例4-4-甲基吡啶
实施例5-2-甲氧基吡啶
实施例6-3-甲氧基吡啶
实施例7-4-甲氧基吡啶
实施例8-2-硫代甲氧基吡啶
实施例9-3-硫代甲氧基吡啶
实施例10-4-硫代甲氧基吡啶
实施例11-2-氟吡啶
实施例12-3-氟吡啶
实施例13-4-氟吡啶
实施例14-2-氯吡啶
实施例15-3-氯吡啶
实施例16-4-氯吡啶
实施例17-2-苯基吡啶
实施例18-3-苯基吡啶
实施例19-4-苯基吡啶
实施例20-4-环丙基吡啶
实施例21-4-(羧基硫代甲氧基)吡啶
实施例22-异烟酰胺
实施例23-2，3-二甲基吡啶
实施例24-3，4-二甲基吡啶
实施例25-3，5-二甲基吡啶
实施例26-3，4-二甲氧基吡啶
实施例27-4-甲氧基-3-甲基吡啶
实施例28-4-氟-3-甲氧基吡啶
实施例29-2，3-环己烯并吡啶
实施例30-2，3-环戊烯并吡啶
上述取代的吡啶是商业上可得到的或者可以借助文献工艺制备。
实施例31
式I化合物的合成，其中R1是-(CH2)6-，R2、R5、R6、R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0(表I中的化合物31)
利用实施例1的工艺，用实施例C中间体代替实施例A中间体，制备标题化合物。
MS m/z 2026.5(M+).
实施例32
式I化合物的合成，其中R1是-(CH2)2-O-(CH2)2-，R2、R5、R6、
R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0
(表I中的化合物32)
利用实施例1的工艺，用实施例D中间体代替实施例A中间体，制备标题化合物。
MS m/z 967.9[(M-吡啶)/2]+.
实施例33
式I化合物的合成，其中R1是-CH2-1，4-Ph-CH2-，R2、R5、R6、R8
是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0
(表I中的化合物33)
利用实施例1的工艺，用实施例E中间体代替实施例A中间体，制备标题化合物。
MS m/z 1967.0[M+H]+，984.2[(M-吡啶)/2]+.
实施例34(对比)
式I脱氯化合物的合成，其中R1是-(CH2)3-，R2、R5、R6、R8是氢，R4是羟基，R7是甲基，X1和X2是氯，m是0(化合物34)
利用实施例1的工艺，用实施例F脱氯头孢菌素中间体代替实施例A中间体，制备标题化合物。
MS m/z 935.3[[M+H]+-吡啶]/2；974.9[M+H]+/2.
实施例35
最低抑制浓度(MICs)的测定
利用NCCLS指南所述肉汤微量稀释法进行最低抑制浓度(MICs)测定(参见，NCCLS.2000.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Fifth Ed.，Vol.20，No.2)。菌株来自AmericanType Tissue Culture Collection(ATCC)、Stanford UniversityHospital(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory inBerkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、theCenters for Disease Control(CDC)、the San Francisco Veterans′Administration Hospital(SFVA)或the University of CaliforniaSan Francisco Hospital(UCSF)。基于它们对游壁菌素的敏感性，万古霉素耐受性肠球菌分为Van A或Van B表型。一些已经分为VanA、Van B、Van C1或Van C2表型的万古霉素耐受性肠球菌也是从Mayo Clinic获得的。
在这种测定法中，将参照与临床菌株的冷藏细菌培养物划线接种在适当的琼脂培养基上(也就是胰胨豆胨琼脂、含有去纤维蛋白的绵羊红细胞的胰胨豆胨琼脂、脑心浸液琼脂、巧克力琼脂)，用于分离。培育生成菌落后，将这些平板用石蜡膜密封，冷冻贮存至多两周。为了制备测定接种物和确保可变性低，将来自在琼脂平板上培养的细菌分离物的若干菌落用接种环刺，然后无菌转移至Mueller-Hinton肉汤(补充有二价阳离子至所需水平，基于厂商的证明)。将肉汤培养物在35C下生长过夜，用新鲜的预温的肉汤稀释，生长至对数期；这相当于0.5 MacFarland标准或1×108菌落形成单位每毫升(CFU/mL)。由于种间差异，当浊度相当于MacFarland标准时，不是所有的细胞悬液都含有1×108CFU/mL，因此在不同菌株稀释液中进行可接受的调节(基于NCCLS指南)。稀释接种物，以便在96孔微量滴定板中，含有这种培养物的100μlMueller-Hinton肉汤、经过补充的Mueller-Hinton肉汤或嗜血杆菌试验培养基当覆盖到含有2倍连续稀释系列抗生素浓度的100μl相应培养基上时，导致起始细菌浓度为5×105CFU/ml。然后将平板在35℃下培育18-24小时。肉眼读取MIC，因为最低浓度孔没有细菌生长。细菌生长被定义为三个以上微小菌落，所沉淀的细胞菌蕾直径大于2mm，或者显而易见的浊度。
常在初步筛选中试验的菌株包括甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MS SA)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)、产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感性表皮葡萄球菌(MSSE)、甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)、万古霉素敏感性屎肠球菌(EFMVS)、万古霉素敏感性粪肠球菌(EFSVS)、也耐受游壁菌素的万古霉素耐受性屎肠球菌(EFMVR Van A)、对游壁菌素敏感的万古霉素耐受性屎肠球菌(EFMVR Van B)、也耐受游壁菌素的万古霉素耐受性粪肠球菌(EFSVR Van A)、对游壁菌素敏感的万古霉素耐受性粪肠球菌(EFSVRVan B)、青霉素敏感性肺炎链球菌(PSSP)和青霉素耐受性肺炎链球菌(PSRP)。由于PSSP和PSRP在Mueller-Hinton肉汤中不能良好地生长，使用补充有去纤维蛋白血液的TS肉汤或嗜血杆菌试验培养基测定这些菌株的MICs。
然后在更大规模临床分离物中测试对上述菌株具有显著活性的供试化合物的MIC值，包括上面列举的种类以及非物种形成的甲氧西林敏感性与耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(MS-CNS和MR-CNS)。另外，还测试这些供试化合物对革兰氏阴性微生物的MICs，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、流感嗜血杆菌(Haemophilius imfluenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacalarrhalis)。
表II显示本发明化合物对甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)的MIC90数据，并与已知的抗生素万古霉素比较。
表II
最低抑制浓度(MICs)
    微生物   供试化合物   MIC<sub>90</sub><sup>2</sup>(μg/mL)
甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)(n＝53)<sup>1</sup>     化合物1     ＜0.1
    万古霉素     3
甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌(MRSE)和其他凝固酶阴性葡萄球菌(n＝34)     化合物1     ＜0.1
    万古霉素     4
1所测试的菌株数
2就90％所测试的菌株而言的最低抑制浓度
另外，如表III所示，与相关的脱氯衍生物(即化合物34)相比，本发明化合物还对多种甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌菌株具有惊人的和意外的MICs。
表III
最低抑制浓度
    微生物     MIC(μg/mL)
    化合物1     化合物34
MRSA 33591     ≤0.1     0.17
MRSA MED-103     ≤0.1     0.20
MRSA MED-104     0.10     0.58
MRSA MED-107     ≤0.1     0.34
MRSA MED-110     0.20     0.49
MRSA MED-572     ≤0.1     ＜0.1
MRSA MED-84     ≤0.1     0.29
MRSA MED-85     ≤0.1     0.32
MRSA MED-86     ≤0.1     0.29
MRSA MED-87     ≤0.1     0.49
MRSA MED-88     ≤0.1     0.34
MRSA MED-89     ≤0.1     0.18
实施例36
时间-杀灭(time-kill)试验
本时间-杀灭试验是测量供试化合物杀菌活性速率的方法。这些工艺与V.Lorian，″Antibiotics in Laboratory Medicine″，FourthEdition，Williams and Wilkins(1996)，pages 104-105所述那些相似。迅速的时间-杀灭是快速防止细菌菌落化和减少宿主组织损伤所需要的。
如实施例35关于MIC测定所述制备细菌接种物。在摇瓶内将细菌稀释在预温的培养基中，摇动培育(200rpm，35℃)。在0、1、4和24小时，从摇瓶内取样，借助平板计数计细菌数。最初的取样之后，向摇瓶培养物加入所要测定的化合物。在化合物的加入之前和之后在这些间隔点的平板计数以图形方式表示为时间-杀灭曲线。杀菌活性被定义为到24小时时细菌细胞数的对数减少≥3(减少量大于或等于99.9％)。
本试验中，在4小时内，式I化合物、即化合物1在≤1μg/mL的浓度下对MSSA 13709和MRSA 33591是杀菌性的。相比之下，在24小时内，万古霉素在4μg/mL的浓度下对MSSA 13709和MRSA 33591是杀菌性的。
实施例37
中性白细胞减少的小鼠体内效能研究
从Charles Rivers Laboratories(Gilroy，CA)获得动物(雄性CD-1小鼠，20-30g)，允许自由进食和饮水。在细菌接种之前四天和两天腹膜内(IP)注射200mg/kg环磷酰胺，诱发中性白细胞减少。
所用生物体是临床上相关的革兰氏阳性病原体的易感性或耐受性菌株，例如甲氧西林易感性金黄色葡萄球菌(MSSA 13709)和甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA 33591)。细菌接种物的浓度为～106 CFU/mL。将动物用异氟烷轻度麻醉，将50mL细菌接种物注射到前大腿内。接种后1小时，向动物静脉内给以载体或适当剂量的供试化合物。在0小时和处置后24小时，将动物安乐死(CO2窒息)，无菌收集前后大腿。将大腿置于10mL无菌盐水中，匀浆化。将匀浆稀释液覆盖于胰胨豆胨琼脂平板上，培育过夜。将给定平板上的细菌菌落数乘以稀释因子，除以大腿重量(克)，表示为log CFU/g。估算每种供试化合物的ED50(引起大腿效价最大减少的50％所需的剂量)。
在使用MRSA 33591的本试验中，式I化合物、即化合物1的ED50为＜0.20mg/kg，iv，万古霉素的ED50为9mg/kg，iv。
实施例38
水溶解度测定
利用下列工艺测定本发明化合物的水溶解度。向99mL 5wt.％葡萄糖水溶液(Baxter)加入1mL 1N盐酸(Aldr ich)，制备5wt.％葡萄糖缓冲溶液，pH 2.2。
然后将1mg供试化合物溶于1mL DMSO，制备1mg/mL储备溶液，用作校正标准。使该溶液涡旋30秒，然后声波处理10分钟。然后将储备溶液用水稀释，制备校正标准，具有下列浓度：50、125、250、375和500μg/mL。
将每种供试化合物(30mg)称入Millipore未灭菌的Ultrafree-MC 0.1μm过滤器单元(Millipore UFC30VV00)，向每一单元加入磁搅拌棒。然后向每一单元加入5wt.％葡萄糖缓冲溶液(750μL)，使这些混合物涡旋5分钟。然后将过滤器单元置于Eppendorf管架中，将管架置于磁搅拌器顶部。然后将每一单元用1N NaOH(VWR)滴定至pH 3，将所得溶液在7000rpms下离心5分钟。然后将每一单元用5％葡萄糖缓冲溶液稀释200倍，将稀释了的样本转移至自动取样瓶内，用于分析。
利用下列条件，借助反相HPLC分析校正标准和供试样本：
柱：      Luna 150×4.6mm；C18；5u
流动相：  A＝5/95，B＝95/5，二者＝MeCN/H2O；0.1％TFA
方法：    10m Lido 100(0-100％B，6min内)
注射体积：20μL
波长：    214nm
通过将供试样本峰面积与校正曲线加以比较，再乘以稀释因子，计算每一供试样本的溶解度。利用上述工艺和双份样本，发现化合物1的溶解度为＞47.9mg/mL。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，不过应当为本领域技术人员所理解的是，可以进行多种变化，可以取代等价物，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多改变，以适应特定的情形、材料、物质组成、方法、方法的一步或几步、本发明的目的、精神与范围。所有这类改变都打算包括在附后的权利要求书的范围内。另外，本文引用的所有出版物、专利和专利文献完整结合在此作为参考，如同它们已被单个地引用在此作为参考一样。

Claims (6)

1、式III化合物：
Figure C2005101296190002C1
或其盐；其中
P1和P2独立地是氢或氨基保护基团；
P4是氢或羧基保护基团；
R1是-Ya-(W)n-Yb-；
W是-O-或1，4-亚苯基；
Ya和Yb独立地是C1-5亚烷基；
R2是氢；以及
n是0或1。
2、权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)3-。
3、权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)6-。
4、权利要求1的化合物，其中R1是-CH2CH2-O-CH2CH2-。
5.权利要求1的化合物，其中R1是-CH2-(1，4-亚苯基)-CH2-。
6、权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)3-；R2是氢，P1是叔丁氧羰基；P2是三苯甲基；而且P4是氢。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105121417B (zh) * 2013-03-13 2017-11-17 施万生物制药抗生素Ip有限责任公司 经取代噻唑基乙酸三乙胺盐的结晶型

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
AU2003231833A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
JP2007500222A (ja) * 2003-05-23 2007-01-11 セラヴァンス インコーポレーテッド 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
US7067482B2 (en) 2003-07-11 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9161990B2 (en) * 2013-03-13 2015-10-20 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Hydrochloride salts of a glycopeptide-cephalosporin antbiotic compond
BR112015023523B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-07 Merck Sharp & Dohme Composições farmacêuticas e recipiente de forma de dosagem única
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
WO1999042476A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Advanced Medicine, Inc. Novel antibacterial agents
WO1999063929A2 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CN1315961A (zh) * 1998-12-23 2001-10-03 先进医药公司 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
US6437119B1 (en) * 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
WO2000064049A1 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070154948A1 (en) * 1999-05-24 2007-07-05 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
WO2001076672A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Maersk Medical A/S A coupling arrangement
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
AU2003231833A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
JP2007500222A (ja) 2003-05-23 2007-01-11 セラヴァンス インコーポレーテッド 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
US7067482B2 (en) 2003-07-11 2006-06-27 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
WO2009076399A2 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Aminotetralin compounds as mu opioid receptor antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693791A (en) * 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
WO1999042476A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Advanced Medicine, Inc. Novel antibacterial agents
WO1999063929A2 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CN1315961A (zh) * 1998-12-23 2001-10-03 先进医药公司 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105121417B (zh) * 2013-03-13 2017-11-17 施万生物制药抗生素Ip有限责任公司 经取代噻唑基乙酸三乙胺盐的结晶型

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
JP2005507907A (ja) 2005-03-24
US20080194465A1 (en) 2008-08-14
RS50888B (sr) 2010-08-31
US8044195B2 (en) 2011-10-25
US7649080B2 (en) 2010-01-19
HU230158B1 (hu) 2015-09-28
IL160846A0 (en) 2004-08-31
BRPI0213154B1 (pt) 2018-01-16
US7612037B2 (en) 2009-11-03
NO334092B1 (no) 2013-12-09
IS2422B (is) 2008-10-15
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
US7713931B2 (en) 2010-05-11
EP1434779A2 (en) 2004-07-07
NO20041912L (no) 2004-05-10
EP1434779B1 (en) 2005-12-28
DE60208404D1 (de) 2006-02-02
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
BR0213154A (pt) 2004-08-10
IS7172A (is) 2004-03-04
JP4249023B2 (ja) 2009-04-02
CN1781916A (zh) 2006-06-07
US8557978B2 (en) 2013-10-15
US7601690B2 (en) 2009-10-13
US7655621B2 (en) 2010-02-02
EA007001B1 (ru) 2006-06-30
US20120214967A1 (en) 2012-08-23
US20080194464A1 (en) 2008-08-14
UA80098C2 (en) 2007-08-27
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
ATE314376T1 (de) 2006-01-15
US6974797B2 (en) 2005-12-13
TWI335332B (en) 2011-01-01
US7728127B2 (en) 2010-06-01
HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
IL160846A (en) 2010-05-17
EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
YU29504A (sh) 2006-08-17
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
US20100197569A1 (en) 2010-08-05
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
PL209757B1 (pl) 2011-10-31
CA2463544C (en) 2011-03-29
CN1568325A (zh) 2005-01-19
HK1066007A1 (en) 2005-03-11
WO2003031449A3 (en) 2003-08-28
JP2009143962A (ja) 2009-07-02
CA2463544A1 (en) 2003-04-17
PL368451A1 (en) 2005-03-21
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
NZ531576A (en) 2006-10-27
HRP20040243A2 (en) 2004-08-31
US20080051577A1 (en) 2008-02-28
CN1329397C (zh) 2007-08-01
US20080039374A1 (en) 2008-02-14
US20030130173A1 (en) 2003-07-10
US20050239691A1 (en) 2005-10-27
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
US20080108558A1 (en) 2008-05-08
US7341993B2 (en) 2008-03-11
US20080045721A1 (en) 2008-02-21
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