CN109970755B

CN109970755B - 取代的水杨醛衍生物的合成

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Publication number: CN109970755B
Application number: CN201811308061.9A
Authority: CN
Inventors: 杰伊·J·法默; 加布里埃尔·E·乔布
Original assignee: Saudi Aramco Technologies Co
Current assignee: Saudi Aramco Technologies Co
Priority date: 2010-09-22
Filing date: 2011-09-22
Publication date: 2022-04-05
Anticipated expiration: 2031-09-22
Also published as: US20150011761A1; JP6846906B2; CN103228137B; EP2618662A4; US9371334B2; CN103228137A; CN109970755A; US20130197223A1; ES2759521T3; KR20190034691A; EP2618662A2; KR20130109133A; KR101963568B1; US20180312519A1; US10040800B2; WO2012040454A3; EP2618662B1; US20160257695A1; JP6031442B2; JP2013542193A

Abstract

除了其它方面，本发明包括合成水杨醛衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供水杨醛或其衍生物，b)形成所提供的水杨醛化合物的脱水二聚体，c)对脱水二聚体进行一种或多种化学转化，以及d)将脱水二聚体水解以提供与在步骤(a)中所提供的不同的水杨醛衍生物。

Description

取代的水杨醛衍生物的合成

相关申请的交叉引用

本申请是申请号为201180054002.3的中国发明专利申请(其申请日为2011年9月22日，发明名称为“取代的水杨醛衍生物的合成”)的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2011/052748的中国国家阶段申请，该申请要求2010年9月22日提交的美国临时申请序列号第61/385,551号的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明属于化学合成领域。更具体来说，本发明属于使用脱水二聚体中间体来合成取代的水杨醛衍生物的方法。

背景

水杨醛1和它的衍生物(例如，其中R是除了氢以外的)是广泛使用的化学品，所述化学品在很多领域包括药物和其它生物活性分子的合成以及用于催化和其它过程的有机金属化合物的配体的形成中获得应用。

水杨醛衍生物的合成经常具有挑战性，并且很多案例是备有证明文件的，在这些文件中，在其它苯基衍生物上作用良好的反应当被用于水杨醛系统时提供较差的产率。不受任何理论约束或由此限制本发明的范围，据信较差的产率常常是因为苯酚和醛的相互作用，它们不是通过分子间的反应来形成二聚体材料和低聚物，就是通过这些官能团与所用试剂或中间体的非需要的相互作用来试图影响在水杨醛衍生物上别处的化学作用。对这个问题常用的方法是合成带有在最终水杨醛衍生物中所需官能性的取代酚，并且然后进行甲酰化反应以便在酚氧邻位引入醛基来形成所需的水杨醛。不幸地是，这样的甲酰化反应常常遭受中等的产率和/或形成不需要的副产物。本发明针对这个和其它相关问题提供了解决方案。

水杨醛的双环脱水二聚体早在20世纪20年代就被描述并且它们的结构被阐述[(i)Lindemann,H.；Forth,H.Liebigs Ann.Chem.1924,219-232.(ii)Adams,R.；Fogler,M.F.；Kreger,C.W.J.Am.Chem.Soc.1922,44，1126-1133.(iii)Newman,M.S.；Pinkus,A.G.J.Org.Chem.1954,19，996-1002.(iv)Jones,P.R.；Gelinas,R.M.J.Org.Chem.1981,46,194-196.(v)Ragot,J.P.；Prime,M.E.；Archibald,S.J.；Taylor,R.J.K.Org.Lett.2000,2,1613-1616.(vi)Vol’eva,V.B.；Belostotskaya,I.S.；Shishkin,O.V.；Struchkov,Y.T.；Ershov,V.V.Russ.Chem.Bull 1995,44，1489-1491.]。在脱水二聚体上的其它兴趣是由通称为preussomerins的天然产物家族中环系的识别所引起的，然而，它们迄今为止没有在取代的水杨醛衍生物的合成中被用作掩蔽的水杨醛中间体。

发明概述

本发明包括这样的认知，即水杨醛和它的衍生物的脱水二聚体可以充当便利的合成中间体以掩蔽邻甲酰基苯酚部分的反应性。在某些实施方案中，本发明包括以下方法：有意地形成这些二聚体、对二聚化的水杨醛衍生物的芳基环或取代基进行化学作用、以及然后将二聚体水解以释放已转化的水杨醛衍生物的两个分子。

除了其它方面，本发明提供合成水杨醛衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供水杨醛或其衍生物，b)形成所提供的水杨醛化合物的脱水二聚体，c)对脱水二聚体进行一种或多种化学转化，以及d)将脱水二聚体水解以提供与在步骤(a)中所提供的不同的水杨醛衍生物。本发明还包括制备这样的水杨醛脱水二聚体的方法。

本发明提供包含新型水杨醛二聚体的物质组合物。在某些实施方案中，这样的水杨醛二聚体在催化剂以及特别是salen型催化剂的合成中具有特别的效用。在一些实施方案中，这样的水杨醛二聚体在生物活性分子的合成中具有特别的效用。

定义

具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。就本发明而言，化学元素是根据第75版的Handbook of Chemistry and Physics的内封面的CAS版本的元素周期表来确定的，并且具体官能团通常如本文所描述的来定义。此外，有机化学的一般原则，和具体官能部分和反应性一样，被描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999年；Smith和March,March’s AdvancedOrganic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001年；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989年；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987年；每个参考文献的全部内容以引用的方式并入本文。

本发明的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，并因此可以以多种立体异构形式存在，例如对映体和/或非对映体。因此，发明的化合物及其组合物可以是单个对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物是对映体纯化合物。在某些实施方案中，提供了对映体或非对映体的混合物。

此外，除非另外指出，如本文描述的某些化合物可有一个或多个可作为Z或E异构体存在的双键。本发明另外包括作为大致上没有其它异构体的单个异构体的化合物，以及可替代地作为不同异构体的混合物的化合物，如对映体的外消旋混合物。

如本文所用的术语“异构体”包括任何以及全部的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式-和反式-异构体、E-和Z-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、以及其属于本发明范围内的其它混合物。例如，在一些实施方案中，立体异构体可被提供为大致上没有一种或多种对应的立体异构体，并且也可以被称为“立体化学富集的”。

在优选特定对映体的情况下，在一些实施方案中它可以被提供为大致上没有相反的对映体，并且也可以被称为“光学富集的”。如本文所用的“光学富集的”意思是所述化合物是由显著较大比例的一种对映体构成。在某些实施方案中，所述化合物是由按重量计至少约90％的优选对映体构成。在其它实施方案中，所述化合物是由按重量计至少约95％、98％或99％的优选对映体构成。优选对映体可通过本领域技术人员已知的任何方法来从外消旋混合物中分离，这些方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，或可通过不对称合成来制备。参见，例如：Jacques等，Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。

如本文所用的术语“卤代”和“卤素”指的是选自由氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)以及碘(碘代，-I)组成的组中的原子。

如本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示烃部分，所述部分可以是直链的(即无支链)、支链的或环状的(包括稠合、桥连和螺稠合多环)，并且可以是完全饱和的或可包含一个或多个不饱和单元，但是所述部分不是芳族的。除另有规定外，脂族基团包含1-30个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团包含1-12个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团包含1-8个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团包含1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-5个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-4个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-3个碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-2个碳原子。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链烷基、烯基和炔基以及它们的杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用的术语“不饱和的”意思是一个部分具有一个或多个双键或三键。

术语“脂环族的”、“碳环”、或“碳环的”单独使用或作为更大部分的一部分而使用时，指的是如本文描述的具有3至12个成员的饱和的或部分不饱和的环状脂族单环或双环系统，其中脂环系统如上文所定义和本文所描述的是任选取代的。脂环族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基以及环辛二烯基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3-6个碳。术语“脂环族的”、“碳环”或“碳环的”还包括与一个或多个芳环或非芳环稠合的脂族环，例如十氢化萘基或四氢化萘基，其中自由基或连接点在脂环上。在某些实施方案中，术语“3至8元碳环”指的是3至8元饱和的或部分不饱和的单环碳环。在某些实施方案中，术语“3至14元碳环”和“C_3-14碳环”指的是3至8元饱和的或部分不饱和的单环碳环或7至14元饱和的或部分不饱和的多环碳环。在某些实施方案中，术语“C_3-20碳环”指的是3至8元饱和的或部分不饱和的单环碳环或7至20元饱和的或部分不饱和的多环碳环。

本文所用的术语“烷基”指的是通过去除单个氢原子而衍生自包含介于一个至六个之间碳原子的脂族部分的饱和直链或支链烃基。除另有规定外，烷基包含1-12个碳原子。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷基包含1-6个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1-5个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1-4碳原子。在某些实施方案中，烷基包含1-3个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1-2个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。

如本文所用的术语“烯基”表示通过去除单个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂族部分的单价基团。除另有规定外，烯基包含2-12个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2-6个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2-5个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2-3个碳原子。在一些实施方案中，烯基包含2个碳原子。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。

如本文所用的术语“炔基”指的是通过去除单个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链脂族部分的单价基团。除另有规定外，炔基包含2-12个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在一些实施方案中，炔基包含2-5个碳原子。在一些实施方案中，炔基包含2-4个碳原子。在一些实施方案中，炔基包含2-3个碳原子。在一些实施方案中，炔基包含2个碳原子。典型的炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

术语“芳基”单独使用或作为更大部分的一部分而使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中，指的是具有总数为五至20个环成员的单环和多环系统，其中在所述系统中至少一个环是芳族的并且其中在所述系统中每个环包含三至十二个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换地使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”指的是芳环系统，所述系统包括但不限于可具有一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用的，一种基团也包括在术语“芳基”范围内，在所述基团中，芳环稠合到一个或多个其它环上，如苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。在某些实施方案中，术语“8至14元芳基”指的是8至14元多环芳基环。

术语“杂芳基”和“杂芳-”单独使用或作为更大部分的一部分而使用如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”，指的是以下基团：其具有5至14个环原子，优选为5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环阵列上共享的π电子；并且除碳原子之外具有一个至五个杂原子。术语“杂原子”指的是氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季胺化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基以及喋啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括以下基团：即在所述基团中，杂芳环稠合到一个或多个芳基、脂环基、杂环基环上，其中自由基或附着点是在杂芳环上。非限制性的例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换地使用，其中任一个术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。在某些实施方案中，术语“5至10元杂芳基”指的是具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或者是具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在某些实施方案中，术语“5至12元杂芳基”指的是具有1至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或者是具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元双环杂芳基环。

本文所用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换地使用，并且指的是饱和的或部分不饱和的并具除碳原子之外有一个或多个、优选一至四个如上文所定义的杂原子的、稳定的5至7元单环或7至14元的双环杂环部分。当在提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。举例而言，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和的或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。在一些实施方案中，术语“3至7元杂环”指的是3至7元饱和的或部分不饱和的单环杂环，所述环具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施方案中，术语“3至8元杂环”指的是3至8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，所述环具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。

杂环可以由形成稳定结构的任意杂原子或碳原子与它的侧基连接，并且任意环原子可被任选取代。这样饱和的或部分不饱和的杂环基团的例子包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基以及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环(heterocyclyl ring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文是互换地使用的，并且还包括以下基团：即在所述基团中杂环基环稠合到一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环上，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基，其中自由基或附着点是在杂环上。杂环基团可以是单环或双环。术语“杂环烷基”指的是被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地为任选取代的。

本文所使用的术语“部分不饱和的”指的是包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”是意图包括具有多个不饱和位点的环，但是未意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

本领域的普通技术人员应了解，如本文所描述的合成方法可利用多种保护基。如本文所用的术语“保护基”意思是特定官能部分如O、S或N是被掩蔽或阻断的，如果需要，从而允许在多官能化合物中的另一个反应位点选择性地执行反应。在一些实施方案中，保护基选择性地以高产率进行反应，以便给出被保护的底物，所述底物对所设计的反应稳定；所述保护基优选地是通过不会攻击其它官能团的容易获得的、优选是无毒性的试剂可选择性去除的；所述保护基形成可分离的衍生物(更优选地是没有新的立体中心产生)；并且所述保护基将优选地具有其它官能性的最小值以便避免进一步的反应位点。作为非限制性的例子，羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰氧基苯基)二苯甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二酰亚胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酸基氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫戊环-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酸基二硫缩醛)、特戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、碳酸烷酯甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷酯乙酯、碳酸烷酯2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(Peoc)、碳酸烷酯异丁酯、碳酸烷酯乙烯酯、碳酸烷酯烯丙酯、碳酸烷酯对硝基苯酯、碳酸烷酯苄酯、碳酸烷酯对甲氧基苄酯、碳酸烷酯3,4-二甲氧基苄酯、碳酸烷酯邻硝基苄酯、碳酸烷酯对硝基苄酯、硫代碳酸烷酯S-苄酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(Ε)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸烷酯、N-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。示例性的保护基在本文详细说明，然而，应了解的是本公开内容不是意图来限制这些保护基；更确切的说，多种其它等效的保护基可以使用上文的标准被容易地确定，并且可以利用在本公开内容的方法中。此外，多种保护基被Greene和Wuts(下文)描述。

如本文所描述的，本发明的化合物可包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论前面是否加上术语“任选地”，意思是指定部分的一个或多个氢被合适取代基替换。除非另外指出，“任选取代的”基团可在所述基团的每个可取代的位置处具有合适取代基，并且当任意给定结构中多于一个位置被多于一个选自指定组中的取代基取代时，所述取代基在每个位置上可以相同或不同。由本发明预想的取代基组合优选地是形成稳定或化学可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定的”指的是化合物在经受条件以允许它们的生产、检测和在某些实施方案中它们的回收、纯化以及针对一个或多个本文公开目的而使用时，大致上不改变。

在“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适单价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0- ₄R^o；-(CH₂)_0-4OR^o；-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0-4SR^o；-(CH₂)_0-4Ph，它可被R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，它可被R^o取代；-CH＝CHPh，它可被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-，SC(S)SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o、-(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可如下文所定义被取代，并且独立地为氢、C_1-8脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者，虽然是以上所述定义，R^o两次独立的出现，与它们介入的原子一起，形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和的、部分不饱和的、或芳基单环或多环，所述单环或多环可以如下文所定义被取代。

在R^o(或通过R^o两个独立的出现与它们的介入的原子一起形成的环)上合适单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^·、-(卤代R^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂；-O(卤代R^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-4C(O)N(R^o)₂；-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^· ₂、-NO₂、-SiR^· ₃、-OSiR^· ₃、-C(O)SR^·、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^·或-SSR^·，其中每个R^·是未取代的或在“卤代”后面时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。在R^o的饱和的碳原子上合适二价取代基包括＝O和＝S。

在“任选取代的”基团的饱和的碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*₂、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)₂R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R*₂))_2-3O-、或-S(C(R*₂))_2-3S-，其中R*每次独立出现是选自氢、可如下定义取代的C_1-6脂族基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5-6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。结合到“任选取代的”基团的邻近的可取代碳上的合适二价取代基包括：-O(CR*₂)_2-3O-，其中R*每次独立的出现是选自氢、可如下定义取代的C_1-6脂族基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。

在R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或在“卤代”后面时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。

在“任选取代的”基团的可取代氮上合适取代基包括

或

其中每个

独立地为氢、可如下定义取代的C_1-6脂族基、未取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环，或尽管有上述的定义，

两次独立的出现与它们的介入的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代3至12元饱和的、部分不饱和的、或芳基单环或双环。

的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R^·、-(卤代R^·)、-OH、-OR^·、-O(卤代R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^· ₂或-NO₂，其中每个R^·是未取代的或者在“卤代”后面时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和的、部分不饱和的、或芳基环。

在本文的一些化学结构中，取代基被显示为连接至与一种所描绘分子的另一个键相交叉的一个键。这意味着，这些取代基中的一个或多个可以连接至所述分子的任何可用位置处(通常来替代母体结构的氢原子)。在这样取代的分子的原子具有两个可取代的位置情况下，两个基团可以存在于同一原子上。当存在超过一个取代基时，每一个独立于其它而定义，并且每一个可以具有不同的结构。在显示为与所述分子的键相交叉的取代基是-R时，这具有相同的含义，如同所述环被称为如前段中所述的“任选取代的”。

如本文所使用的术语“水杨醛”表示任何取代的或未取代的2-羟基苯甲醛。

如本文所使用的术语“脱水二聚体”是指从邻甲酰基苯酚的两个分子经由失去水的反应而形成的分子。虽然这个二聚体在本说明书中显示为具有特定的定义结构，但本文公开的方法不限于这种精确结构并且因此涵盖可能形成的其它二聚体或假二聚体化合物。

如本文所使用的术语“化学转化”是指可对脱水二聚体上进行的任何化学反应。在一些实施方案中，这类化学转化不引起所述脱水二聚体的双环缩醛部分上较大程度的不良反应并且引入的任何官能团与在二聚体水解中采用来回收水杨醛产物的化学作用基本上相容。在一些实施方案中，对脱水二聚体进行的化学转化包括碳-碳键形成反应，例如烷基化、芳基化以及酰基化；碳-杂原子键形成反应，包括但不限于卤化、硝化、氧化、硅烷化、金属化等，以及存在于芳基环上的官能团的转化，包括但不限于：氧化、还原、加成、保护、脱保护、环加成、胺化、脱羧基化、Click反应、过渡金属催化的偶联、复分解、烷基化、酯化、氢化、偶联反应等。

如本文所使用的TBD是指1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯。

某些实施方案的详述

在一方面，本发明涵盖合成水杨醛衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供水杨醛或其衍生物，b)形成所提供的水杨醛化合物的脱水二聚体，c)对脱水二聚体进行一种或多种化学转化，以及d)将脱水二聚体水解以提供与在步骤(a)中所提供的不同的水杨醛衍生物。

在一些实施方案中，提供的方法包括以下步骤：a)提供水杨醛或其衍生物；和b)形成所提供水杨醛化合物的脱水二聚体。在某些实施方案中，提供的方法进一步包括以下步骤：对脱水二聚体进行一种或多种化学转化。在一些实施方案中，提供的方法进一步包括以下步骤：将脱水二聚体水解以提供与在步骤(a)中所提供的不同的水杨醛衍生物。

在一些实施方案中，提供的方法包括以下步骤：a)将水杨醛脱水以形成脱水二聚体，b)将脱水二聚体的至少一个芳环在一个或多个位置上烷基化；以及c)将烷基化的脱水二聚体水解以回收烷基化的水杨醛衍生物。

脱水二聚体的形成可以使用例如本领域中已知的那些的任何合适的条件进行。典型条件采用在脱水剂存在下的酸催化。一种这样的方法采用在硫酸或烷基磺酸催化剂存在下的酸酐。熟练的技术人员将清楚可以采用许多其它方法，包括基于例如亚硫酰氯、磷氧化物、二烷基二碳酸盐等的其它脱水试剂的那些，以及经由共沸去除水(迪安-斯塔克装置等)或依赖于吸附剂来物理螯合水(例如分子筛、无水盐等)的脱水反应条件。

类似地，可以使用文献中的工序来进行脱水二聚体的水解以回收取代的水杨醛。这些通常采用在例如无机酸水溶液的质子溶剂中的酸处理，但熟练的技术人员将清楚可以使用其它的水解条件。可以从描述缩醛和缩酮的水解的文献中获得许多实例并且这些条件中的任一种可以在本发明的实施方案中采用。

在脱水二聚体阶段进行的化学转化可以十分不同，仅有的限制是实际的转化要求：所采用的试剂和条件不引起脱水二聚体的双环缩醛部分上的较大程度的不良反应，并且所引入的任何官能团与在二聚体水解中采用来回收水杨醛产物的化学作用基本上相容。在一些实施方案中，在通过二聚体的水解来回收最终取代的水杨醛衍生物之前对脱水二聚体进行数个这样的反应。

在某些实施方案中，本文所述的方法和化合物适用于合成已知的金属络合物和/或其配位体。在一些实施方案中，本文所述的方法和化合物适用于合成在以下文献中描述的化合物：WO2008136591、WO2010013948、WO2010022388、WO2009137540、WO2008150033、US2010029896、US6,870,004、US7,304,172、JP2010001443A、CN101020747、CN10229276、J.Am.Chem.Soc.2007,129,第8082-83页、Bull.Korean Chem.Soc.，2009,第30卷,第3期,第745-748页、Angew.Chem.Int.2008版,47,7306-9、Angew.Chem.Int.2006版,45,7274-7277、J.Am.Chem.Soc.2009,第11509页，以及Macromolecules,2010,43(3),第1396-1402页，所述文献各自的全部内容以引用的方式并入本文。

I.碳-碳键形成反应

在某些实施方案中，对脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括在一个或多个位置上对脱水二聚体的至少一个芳环进行碳-碳键形成反应。在某些实施方案中，在脱水二聚体的至少一个芳环上的碳-碳键形成反应包括在脱水二聚体的至少一个芳环的一个或多个位置上进行烷基化。

在某些实施方案中，烷基化在构成脱水二聚体的两个水杨醛分子上同等地发生。在某些实施方案中，此方法需要用碳原子替代芳基环上的非碳取代基(Q)。在某些实施方案中，这种方法按照方案1进行：

方案1

其中R₁表示任选地存在于芳基环的一个或多个位置处的一个或多个非氢取代基，其中每个-R₁基团独立地选择并且如下文所定义；-Q表示存在于芳基环上的一个或多个可取代的基团，并且“-烷基”表示一个或多个部分，所述部分通过碳原子连接至芳基环(包括脂族基、酰基、芳基等)并且被引入在芳基环上代替-Q基团中的一个或多个。

在某些实施方案中，方案1中的-Q基团选自由以下组成的组：-H、F、Cl、Br、I、-B(OR^y)₂、-OSO₂R^y以及这些中的两个或更多个的组合。

在某些实施方案中，方案1中-Q基团是-H。在某些实施方案中，在邻位、对位或邻位和对位位置上的-H由碳原子替代。

在某些实施方案中，烷基化发生在起始水杨醛的羟基邻位的未取代芳环位置处。

其中-R_x基团如下文所定义并且“-烷基”表示通过碳原子连接至芳基环的任何部分(包括脂族基、酰基、芳基等)。

在某些实施方案中，烷基化发生在起始水杨醛的羟基对位的芳环位置处。在某些实施方案中，此方法根据以下方案进行：

其中-R_x基团如下文所定义并且“-烷基”如上文所定义。

在一些实施方案中，双烷基化发生在起始水杨醛的羟基邻位和对位的芳环位置处。在某些实施方案中，此方法根据以下方案进行：

其中-R_x基团如下文所定义并且“-烷基”如上文所定义。

在某些实施方案中，提供的方法包括使用第一烷基化试剂的第一烷基化步骤和使用第二烷基化试剂的第二烷基化步骤，其中第一和第二烷基化试剂是不同的。在某些实施方案中，第一烷基化步骤在起始水杨醛的酚羟基对位的芳基位置处引入取代基，并且第二烷基化步骤在起始水杨醛的酚羟基邻位的芳基位置处引入不同的取代基。在其它实施方案中，第一烷基化步骤在起始水杨醛的酚羟基邻位的芳基位置处引入取代基，并且第二烷基化步骤在起始水杨醛的酚羟基对位的芳基位置处引入不同的取代基。在某些实施方案中，这些方法根据以下方案进行：

其中-R_x基团如下文所定义并且“-烷基”如上文所定义。

在一些实施方案中，起始水杨醛在酚邻位的芳基位置处被取代并且烷基化步骤在酚羟基对位的芳基位置处引入取代基。

在一些实施方案中，起始水杨醛在酚对位的芳基位置处被取代并且烷基化步骤在酚羟基邻位的芳基位置处引入取代基。

在某些实施方案中，烷基化将脱水二聚体的R₃从-H转化为任选取代的脂族基团。在某些实施方案中，在R₃处引入的任选取代的脂族基团选自由任选取代的C_1-20脂族基以及任选取代的芳基组成的组。

在某些实施方案中，将芳环烷基化的步骤包括使脱水二聚体在弗里德-克拉夫茨条件下反应。在某些实施方案中，将芳环烷基化的步骤包括使脱水二聚体在弗里德-克拉夫茨烷基化或酰基化条件下反应。适用于弗里德-克拉夫茨反应的试剂和条件是本领域中熟知的。用于这类转化的示例性条件包括但不限于以下文献中所见的那些：ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,第4版Jerry March,第534-552页和其中引用的参考文献。

在某些实施方案中，傅列德尔-克拉夫茨烷基化条件包括使脱水二聚体与至少一种选自由烯烃、醇、卤代烷以及这些中的两种或更多种的混合物组成的组中的化合物在选自由路易斯酸和质子酸组成的组中的促进剂存在下反应。

在某些实施方案中，进行碳-碳键形成反应的步骤包括使脱水二聚体与过渡金属催化剂和合适的试剂反应以引入新的碳连接的取代基。在某些实施方案中，这类过渡金属催化的碳-碳键形成反应发生在脱水二聚体与合适的试剂之间，其中脱水二聚体和试剂带有互补的偶联基团。合适的偶联反应是本领域普通技术人员所熟知的并且通常涉及带有吸电子基团(EWG)(例如，Cl、Br、I、OTf、OTs、OMs等)的脱水二聚体或试剂，以使得所得到的极性碳-EWG键易于通过富电子金属(例如，低价态钯或镍种类)发生氧化加成，并且互补的偶联基团是电正性基团(例如，硼酸(boronic acid)、硼酸酯(boronic ester)、硼烷、锡烷、甲硅烷基种类、锌种类、铝种类、镁种类、锆种类等)，以使得带有电正性偶联基团的碳易于发生至其它电正性种类(例如，Pd^II-IV种类或Ni^II-IV种类)的转移。

在某些实施方案中，进行过渡金属催化的碳-碳键形成反应的步骤包括使脱水二聚体上被卤素取代的位置或类似基团(即磺酸酯或其它离去基团)与过渡金属催化剂和合适的试剂反应以在所述位置上引入新的取代基。在某些实施方案中，进行过渡金属催化的碳-碳键形成反应的步骤包括使脱水二聚体上被选自周期表的1-2或12-14(IA-IIA和IIB-IVA)族中的原子取代的位置反应。在某些实施方案中，所述原子选自由硼、锡、硅、镁或锌原子组成的组，其与过渡金属催化剂和合适的试剂在所述位置上引入新的碳连接的取代基。用于进行这类转化的合适条件、催化剂和试剂是本领域中熟知的。合适条件可见于JerryMarch的第4版ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY和其中引用的参考文献中。

在一些实施方案中，偶联是Suzuki偶联。硼酸与不同芳基卤的Suzuk i偶联通常使用钯催化剂四(三苯基膦)钯(0)或另一种合适的源例如反式-二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)、Pd(II)Cl₂(PPh₃)₂、Pd(II)Cl₂(dppb)₂、Pd(II)(OAc)₂+PPh₃、Pd(II)(OAc)₂+三(邻甲苯基)膦(钯环(palladacycle))、或Pd/C在碱性条件下进行。通常，反应碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡、碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸铊、氟化铯或氟化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、磷酸钾或三乙胺，并且溶剂包括DMF、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、水、甲苯/苯及其混合物，并且有相转移试剂如Bu₄NCl或18-冠-6。示例性反应包括在以下文献中描述的那些：Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,A.de Meijere和F.Diederich编,第2版,John Wiley&Sons,2004；和Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis,Negishi,E.,de Meijere,A.编著,Wiley:New York,NY,2002。

II.碳-杂原子键形成反应

在其它实施方案中，对脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括在脱水二聚体的至少一个芳环的一个或多个位置上进行碳-杂原子键形成反应。

在某些实施方案中，碳-杂原子键形成反应选自由以下组成的组：卤化、或经由选自由氧、氮、硫、磷、硼、锡、硅、锂、镁或这些中的两种或更多种的组合组成的组中的原子连接的基团的引入。

在某些实施方案中，在步骤(a)中形成的脱水二聚体具有下式：

其中R₁、R₂、R₃、和R₄中的至少一个是-H，并且其余基团各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO₂、-CN、-Si(R^y)₃、-SR^y、-S(O)R^y、-S(O)₂R^y、-NR^yC(O)R^y、-OC(O)R^y、-CO₂R^y、-NCO、-N₃、-OR^y、-OC(O)N(R^y)₂、-N(R^y)₂、-NR^yC(O)R^y、-NR^yC(O)OR^y；或选自由以下组成的组中的任选取代的基团：C_1-20脂族基；C_1-20杂脂族基；苯基；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环、7-14碳的饱和或部分不饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6至12元多环的饱和或部分不饱和杂环；8至14元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环的杂芳基环；其中R^y每次出现独立地为-H、或选自由C_1-6脂族基、3至7元杂环基、苯基以及8至10元芳基组成的组中的任选取代的基团，并且其中两个或更多个相邻的R^y基团可以一起形成含有0至4个杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和、或芳族的5至12元环。

在某些实施方案中，在由其形成脱水二聚体的所提供的水杨醛衍生物中R₃为-H。

在某些实施方案中，在所提供的水杨醛衍生物中R₁选自由任选取代的C_1-20脂族基和任选取代的芳基组成的组。

在某些实施方案中，在由其形成脱水二聚体的所提供的水杨醛衍生物中R₁选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基以及取代的苯基。

III.官能团操纵

应理解，除了在脱水二聚体上添加或修饰取代基的反应之外，本发明涵盖对脱水二聚体取代基基团自身的化学操纵。在某些实施方案中，对脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括进行一种或多种化学反应以操纵在脱水二聚体上已经存在的官能团。这类反应可以包括在有机合成中通常进行的那些，例如还原、氧化、加成、保护、脱保护、环加成、胺化、脱羧基化、卤化、过渡金属催化的碳-碳键偶联、Click反应、闭环或交叉复分解反应等。由此操纵的官能团可以是连接至水杨醛的芳基环上的那些或者可以存在于连接至芳基环上的取代基上。

以下方案代表具体化本发明的某些方法的化学合成的非限制性实例。这类化学转化和对于进行这类反应有用的试剂将是熟练的技术人员所已知的，并且可以在文献中获得(例如，March，见上)。

IV.物质组合物

在某些实施方案中，本发明涵盖在取代的水杨醛化合物的生产中具有效用的新颖的物质组合物。在某些实施方案中，本发明提供在上文的方案和描述中公开的脱水二聚体。

在某些实施方案中，本发明涵盖在salen催化剂的生产中具有效用的脱水二聚体。在某些实施方案中，这类化合物具有结构D1：

其中R₁和R₂独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-NO₂、-CN、-Si(R^y)₃、-SR^y、-S(O)R^y、-S(O)₂R^y、-NR^yC(O)R^y、-OC(O)R^y、-CO₂R^y、-NCO、-N₃、-OR^y、-OC(O)N(R^y)₂、-N(R^y)₂、-NR^yC(O)R^y、-NR^yC(O)OR^y；或选自由以下组成的组中的任选取代的基团：C_1-20脂族基；C_1-20杂脂族基；苯基；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环、7-14碳的饱和或部分不饱和多环的碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的杂环；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6至12元多环的饱和或部分不饱和杂环；8至14元芳基；具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环的杂芳基环；其中R^y每次出现独立地为-H、或选自由C_1-6脂族基、3至7元杂环基、苯基以及8至10元芳基组成的组中的任选取代的基团，并且其中两个或更多个相邻的R^y基团可以一起形成含有0至4个杂原子的任选取代的饱和、部分不饱和、或芳族的5至12元环，其限制条件为R¹和R²不均为氢。

在某些实施方案中，在式D1的化合物中，R₁和R₂中的至少一个是选自由C_1-20脂族基和C_1-20杂脂族基组成的组中的任选取代的基团。在某些实施方案中，对于式D1的化合物，R₁和R₂独立地是选自由C_1-20脂族基和C_1-20杂脂族基组成的组中的任选取代的基团。

在某些实施方案中，对于式D1的化合物，R₁和R₂中的至少一个是叔丁基。在某些实施方案中，对于式D1的化合物，R₁和R₂均是叔丁基。

在某些实施方案中，本发明提供在salen催化剂的生产中具有效用的脱水二聚体。在某些实施方案中，这类化合物具有结构D2至D8中的任一个：

其中

Z是氮或磷，其中Z上的形式电荷满足价态要求；

X是卤素；C₆-C₂₀芳氧基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₆-C₂₀芳氧基；C₁-C₂₀羧基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀羧基；C₁-C₂₀烷氧基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷氧基；C₁-C₂₀烷基磺酸根基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基磺酸根基；C₁-C₂₀酰胺基；或具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀酰胺基；

R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²、R²³、R²⁴以及R²⁵各自独立地为氢；氧代基；C₁-C₂0烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基；C₂-C₂₀烯基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₂-C₂₀烯基；C₇-C₂₀烷基芳基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀烷基芳基；C₇-C₂₀芳基烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀芳基烷基；或被烃基取代的XIV族金属的类金属基团，R¹¹、R¹²以及R¹³中的两个、或R²¹、R²²、R²³、R²⁴以及R²⁵中的两个任选地稠合在一起形成桥连结构。

R³¹、R³²、R³³各自独立地为氢；C₁-C₂₀烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基；C₂-C₂₀烯基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₂-C₂₀烯基；C7-C₂₀烷基芳基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀烷基芳基；C₇-C₂₀芳基烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀芳基烷基；或被烃基取代的XIV族金属的类金属基团，R³¹、R³²以及R³³中的两个任选地稠合在一起形成桥连结构；

R⁶²为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；

n是1至20；

X'是氧、硫或N-R；以及

R是氢；C₁-C₂₀烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基；C₂-C₂₀烯基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₂-C₂₀烯基；C₇-C₂₀烷基芳基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀烷基芳基；C₇-C₂₀芳基烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀芳基烷基。

在某些实施方案中，本发明涵盖具有结构D9至D13中的任一个的脱水二聚体：

其中

X、n以及R⁶²如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明涵盖具有结构D14至D18中的任一个的脱水二聚体：

其中

R²⁶选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的C_1-20脂族基、以及任选取代的芳基；

R^a和R^b在每次出现时独立地选自由氢、卤素以及任选取代的C_1-4脂族基组成的组；

Q’选自由以下组成的组：卤素、羟基、磺酸酯、中性或阳离子性含氮官能团、以及中性或阳离子性含磷官能团；以及

m是1至10。

在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，Q选自由以下组成的组：溴、氯、碘、-OH、-OSO₂R、-N(R)₂、-N(R)₃ ⁺、-P(R)₃ ⁺、取代的胍、胍鎓、以及脒。在某些实施方案中，在式D14-D18的化合物中，Q’是羟基。在某些实施方案中，在式D14-D18的化合物中，Q’是溴。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，Q’是胍。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，Q’是TBD。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，Q’是[N-甲基TBD]⁺。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，Q’是三烷基铵。

在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，R²⁶选自由以下组成的组：-H、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基以及叔丁基。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，R²⁶是叔丁基。

在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，n是在1与6之间的整数。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，n是在2与5之间的整数。在某些实施方案中，对于式D14-D18的化合物，n是3或4。

实施例

实施例1

将5-叔丁基-2-羟基-3-碘代苯甲醛(8.5g，28.1mmol)和Eaton试剂(7.5％w/w，30mL)的混合物在环境温度下搅拌2.5h。将反应混合物逐滴添加至NaOH(24g，600mmol)在水(45mL)中的冷(0-5℃)溶液中。添加完成后，通过真空过滤收集所形成的固体并且将滤饼用水充分洗涤(3x30mL)。干燥后获得呈棕褐色粉末的脱水二聚体(5.4g，65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.27(s,18H),6.37(s,2H),7.32(d,2H,J＝2.2Hz),7.71(d,2H,J＝2.2Hz)。

实施例2

将5-叔丁基-3-溴代-2-羟基苯甲醛(5g，19.4mmol)和Eaton试剂(7.5％w/w，20mL)的混合物在环境温度下搅拌5h。将反应混合物逐滴添加至NaOH(16g，400mmol)在水(35mL)中的冷(0-5℃)溶液中。添加完成后，通过真空过滤收集所形成的固体并且将滤饼用水充分洗涤(3x30mL)。干燥后以定量产率获得呈棕褐色粉末的脱水二聚体(4.83g，100％)。¹H NMR(400MHz,CDC1₃):δ1.27(s,18H),6.42(s,2H),7.30(d,2H,J＝2.2Hz),7.51(d,2H,J＝2.2Hz)。

实施例3

向5-叔丁基-3-(3-溴丙基)-2-羟基苯甲醛(5g，16.8mmol)在EtOAc(9mL)中的溶液中添加Eaton试剂(5.5mL)。将反应混合物在65C下加热4.5小时并且接着冷却至0-5℃。添加冷MeOH(10mL)并且过滤所得浆液。将滤饼用冷MeOH(2x10mL)洗涤并且将滤饼干燥以得到呈白色粉末的脱水二聚体(3.25g，67％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.27(s,18H),2.07(m,2H),2.71(m,2H),3.29(m,2H),6.32(s,2H),7.13(d,2H,J＝2.4Hz),7.15(d,2H,J＝2.4Hz)。

实施例4

将悬浮在DMF(7mL)中的锌粉(1.28g，19.6mmol)用I₂(0.21g，1mmol)在氮下在环境温度下处理。当红色消散时，将混合物升温至50℃，并且添加一份1-氯-4-碘丁烷(2mL，16.3mmol)。两小时后，添加5-叔丁基-3-溴-2-羟基苯甲醛(2.3g，4.6mmol)的脱水二聚体和PdCl₂-dppf-CH₂Cl₂(0.37g，0.45mmol)。在60℃下持续加热17小时。之后，添加水(20mL)并形成沉淀。通过真空过滤收集所述材料并且将其干燥以得到高产率的所需产物(2.18g，90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.26(s,18H),1.65(m,2H),1.76(m,2H),2.58(m,2H),3.49(t,2H,J＝6.5Hz),6.32(s,2H),7.08(d,2H,J＝2.4Hz),7.12(d,2H,J＝2.4Hz)。

实施例5

向烧瓶中装入Pd(OAc)₂(2.2mg，0.01mmol)、新薄荷二苯基膦(13mg，0.04mmol))、丙烯酸甲酯(55mg，0.64mmol)、Et₃N(55mg，0.54mmol)以及5-叔丁基-3-溴-2-羟基苯甲醛的脱水二聚体(55mg，0.11mmol)。将内容物在N₂下悬浮在ACN(1.25mL)中并且在95℃下加热14小时。将混合物冷却至环境温度并且过滤所得到的浆液。将滤饼用庚烷(0.5mL)洗涤并且干燥以提供呈白色固体的所需产物(42mg，0.083mmol，75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.26(s,18H),3.82(s,6H),6.41(s,2H),6.57(d,2H,J＝16Hz),7.35(d,2H,J＝2.4Hz),7.50(d,2H,J＝2.4Hz),7.88(d,2H,J＝16Hz)。

实施例6

将5-叔丁基-2-羟基-3-碘苯甲醛的脱水二聚体(150mg，0.25mmol)溶解在THF(0.25mL)中并且用iPrMgCl在THF(2M，0.66mmol)中的溶液在环境温度下在氮下处理。在0.5小时内，添加CuCN-2LiCl在THF中的溶液(1M，0.5mmol)并且允许混合物另外搅拌0.5小时。添加一份1,3-二溴丙烷(0.067mL，0.66mmol)并且将混合物加热到60℃。2小时后，HPLC试样显示了所需产物的形成，如通过与真实样品的HPLC色谱的比较所确定的。

实施例7

将5-叔丁基-2-羟基苯甲醛的脱水二聚体(630mg，1.9mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(665mg，3.7mmol)在室温下溶解在DMF(4mL)中。3小时后，将温度逐步增加至60℃。经7小时向反应中添加更多NBS(1.75g，9.7mmol)。将反应用水稀释并且通过真空过滤收集所形成的沉淀并用水充分洗涤。干燥后，获得呈粉末的所需产物(710mg，76％)。¹H NMR(400MHz,CDC1₃):δ1.27(s,18H),6.42(s,2H),7.3(d,J＝2.1Hz,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,2H)。

实施例8

将5-叔丁基-3-(3-溴丙基)-2-羟基苯甲醛的脱水二聚体(1g，1.7mmol)与1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(0.53g，3.8mmol)合并在10mL乙腈中。将混合物加热至65℃并且保持16小时。然后将溶液用己烷洗涤(1x10mL)并浓缩成油状物。将油状物溶于EtOH中并用1M HCl(20mL)在65℃下处理。1小时后，添加浓HCl(2mL)。3小时后，添加浓H₂SO₄(1mL)并且将溶液在65℃下另外搅拌3小时。然后去除溶剂并添加EtOAc以得到两相混合物。用NaOH水溶液将水层调节至pH 7。将各层分离并再次用二氯甲烷萃取水层。将有机萃取物浓缩以产生油状物(1.22g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.23(s,9H),1.89(m,4H),1.99(m,2H),2.69(dd,J＝7.5,8.9Hz,2H),3.27(m,6H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),3.57(t,J＝7.3Hz,2H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),9.90(s,1H)。

实施例9

将5-叔丁基-3-(3-溴丙基)-2-羟基苯甲醛的脱水二聚体(0.5g，0.86mmol)与7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MeTBD)(0.37g，2.6mmol)合并在1.5mL乙腈中。将混合物加热至70℃并且保持5小时。然后使反应冷却至室温过夜。添加浓HCl(0.8mL，9.9mmol)并且在5小时后在添加另外一份浓HCl(0.4mL,4.9mmol)下在50-65℃的范围内加热混合物8小时。反应产生呈在HCl水溶液和ACN中的溶液的所需产物。低分辨率质谱(m/z):[M⁺]372.3,[(2M-H)⁺]743.0。

其它实施方案

以上是对本发明的某些非限制性实施方案的描述。因此，应理解本文所述的本发明的实施方案仅是对本发明的原理的应用的说明。本文提及所说明的实施方案的细节并不意图限制权利要求的范围，权利要求自身陈述被视为对本发明必不可少的那些特征。

Claims

1.一种用于合成水杨醛衍生物的方法，其包括以下步骤：

a)提供水杨醛或其衍生物，

b)形成所提供的水杨醛化合物的脱水二聚体；

c)对所述脱水二聚体进行一种或多种化学转化，其中对所述脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括：

i)碳-碳键形成反应；

ii)碳-杂原子键形成反应，所述碳-杂原子键形成反应选自卤化、氧化、硅烷化或金属化；或

iii)用以操纵在所述二聚体上已经存在的官能团的一种或多种化学反应；以及

d)将所述脱水二聚体水解以提供与步骤a)中提供的水杨醛衍生物不同的水杨醛衍生物。

2.如权利要求1所述的方法，其中对所述脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括碳-碳键形成反应。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述碳-碳键形成反应选自芳基化或酰基化。

4.如权利要求1所述的方法，其中对所述脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括碳-杂原子键形成反应，所述碳-杂原子键形成反应选自卤化、氧化、硅烷化或金属化。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述碳-杂原子键形成反应为卤化。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述碳-杂原子键形成反应引入经由选自由氧、氮、硫、磷、硼、锡、硅、锂、镁或这些中的两种或更多种的组合组成的组中的原子连接的基团。

7.如权利要求1所述的方法，其中对所述脱水二聚体进行一种或多种化学转化的步骤包括用以操纵在所述二聚体上已经存在的官能团的一种或多种化学反应。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述一种或多种化学反应选自还原、氧化、加成、保护、环加成、胺化、脱羧基化、卤化、过渡金属催化的碳-碳键偶联、Click反应或闭环复分解反应。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种化学反应包括卤化。

10.如权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种化学反应包括胺化。

11.一种化合物，其具有式D2-D8、D10或D13中的任一个：

其中

Z是氮或磷，其中Z上的形式电荷满足价态要求；

R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²、R²³、R²⁴以及R²⁵各自独立地为氢；氧代基；C₁-C₂₀烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基；C₂-C₂₀烯基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₂-C₂₀烯基；C₇-C₂₀烷基芳基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀烷基芳基；C₇-C₂₀芳基烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀芳基烷基；或被烃基取代的XIV族金属的类金属基团，R¹¹、R¹²以及R¹³中的两个、或R²¹、R²²、R²³、R²⁴以及R²⁵中的两个任选地稠合在一起形成桥连结构；

R³¹、R³²、R³³各自独立地为氢；C₁-C₂₀烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₁-C₂₀烷基；C₂-C₂₀烯基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₂-C₂₀烯基；C₇-C₂₀烷基芳基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀烷基芳基；C₇-C₂₀芳基烷基；具有一个或多个选自由卤素、氮、氧、硅、硫以及磷组成的组中的官能部分的C₇-C₂₀芳基烷基；或被烃基取代的XIV族金属的类金属基团，R³¹、R³²以及R³³中的两个任选地稠合在一起形成桥连结构；

R⁶²为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；

n是1至20；

X'是氧、硫或N-R；以及

12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有式D5。

13.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有式D8。

14.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中各Z为氮。

15.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中R¹¹、R¹²、R¹³、R²¹、R²²、R²³、R²⁴以及R²⁵各自独立地为C₁-C₂₀烷基。

16.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中R⁶²为氢。

17.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中R⁶²为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R⁶²为甲基。

19.如权利要求17所述的化合物，其中R⁶²为叔丁基。

20.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有式D9或D11-D13中的任一个：

21.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式D11。

22.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式D12。

23.如权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式D13。

24.如权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R⁶²为氢。

25.如权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R⁶²为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。

26.如权利要求25所述的化合物，其中R⁶²为甲基。

27.如权利要求25所述的化合物，其中R⁶²为叔丁基。