CN109942453A - 一种缬沙坦的新杂质以及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦杂质以及该杂质的合成方法；该方法以缬沙坦前体在溶剂中使用强碱或强酸高温反应，然后加入酸或碱调节pH至1.0，加入溶剂萃取后结晶得到该杂质。实际生产中可以通过控制该杂质的生成条件避免生成该杂质，从而降低该杂质以及由该杂质生成的衍生物带到成品的风险。
Description
技术领域：
本发明涉及一种缬沙坦杂质以及合成方法，属于医药化工领域。
背景技术：
缬沙坦是由诺华开发的抗血压药，1996年首先在德国上市，缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要通过阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，同时也抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用，结构如下所示：
其中式II所示的化合物N-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸为缬沙坦化学名，例如专利WO2009125416、US20090203921报道以L-缬氨酸为起始物料经酯化，再与2’-氰基-4-溴甲基联苯进行缩合反应，再经戊酰化、成四氮唑生成缬沙坦：
如下结构式I即是在我们合成缬沙坦粗品的过程中，被发现的主要工艺杂质之一。该杂质含量较高的粗品对于后续工序有明显的影响，在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致缬沙坦成品单杂超标，造成成品质量不合格。我们通过柱层析等手段进行了分离，并通过NMR，MS等分析方法最终确定了该杂质结构，其结构式如下：
综上，结构式I杂质对缬沙坦粗品的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成该杂质，建立该杂质的分析方法，对缬沙坦原料药的质量控制有着重要意义。
发明内容：
发明人在研究缬沙坦的制备过程中发现N-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸存在一种未曾被报道过的新杂质，该杂质带到成品中去，对成品质量造成影响。该新杂质命名为N-((2'-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸，结构式如式I所示：
本发明还提供了式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)加热条件下，使式II的化合物N-((2'-氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸在强碱或强酸条件下在水或者有机溶剂中反应，
(b)反应结束后，在步骤(a)的反应液中加如酸或碱，调节pH至1.0，分离得到式I所示化合物，
其中步骤(a)所述强碱可选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。
其中步骤(a)所述强酸可选自：盐酸、硫酸、醋酸、硝酸。
所述碱与式II所示化合物的投料摩尔比优选为2：1～30：1。
所述有机溶剂选自：水、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯。所述水或有机溶剂体积用量相对于每克式II所示化合物为1～30ml。
步骤(b)所述酸优选为盐酸，所述碱优选氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明属于首次报道了该杂质。同时，合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式：
实例一：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入水25ml，然后加入氢氧化钠0.46g，于70～100℃下搅拌反应24小时，降温至室温加入乙酸乙酯，盐酸调节pH至1.0萃取，分层、水洗、有机层静置降温过滤得到该杂质，称重得4.18g，收率为80％，纯度为90.6％。
实例二：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入水25ml，然后加入浓盐酸2.32g，于70～100℃下搅拌反应24小时，加入乙酸乙酯萃取，分层、水洗、有机层静置降温过滤得到该杂质，称重得4.23g，收率为81％，纯度为87.5％。
实例三：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入水25ml，甲醇25ml，然后加入氢氧化钠4.6g，于70～80℃下搅拌反应24小时，降温至室温盐酸调节pH至1.0，加入乙酸乙酯萃取，分层、水洗，有机层静置降温过滤得到该杂质，称重得4.6g，收率为89％，纯度为96.6％。
实例四：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入THF 20ml，然后加入氢氧化钠3.2g，于50～66℃下搅拌反应24小时，盐酸调节pH至1.0，加入乙酸乙酯萃取，分层、水洗，有机层静置降温得到该杂质，称重得4.45g，收率为86％，纯度为82.3％。
实例五：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入乙醇50ml，然后加入8g氢氧化钾，于50～78℃下搅拌反应18小时，盐酸调节pH至7.0，过滤，取滤液浓缩后柱色谱分离得到该杂质，称重得4.44g，收率为85％，纯度为98.6％。
实例六：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入DMF15ml，水15ml，然后加入10g氢氧化钠，于70～100℃下搅拌反应12小时，降温至室温后稀硫酸调节pH至1.0，加入乙酸乙酯萃取，分层、水洗，有机层静置降温过滤得到该杂质，称重得4.54g，收率为87％，纯度为89.3％。
实例七：
取N-((2'-(氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸5g于三口瓶中，加入水25ml，异丙醇25ml，然后加入15g氢氧化钾，于60～85℃下搅拌反应12小时，降温加入稀硫酸调节pH至1.0，加入乙酸乙酯萃取，分层、水洗，有机层静置降温过滤得到该杂质，称重得4.59g，收率为88％，纯度为92.5％。
Claims (9)
1.一种化合物，命名为N-((2'-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸，结构式如式I所示：
2.式I所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)加热条件下，使式II的化合物N-((2'-氰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-戊酰基-L-缬氨酸在强酸或强碱条件下在水或者有机溶剂中反应，
(b)反应结束后，将步骤(a)中的反应液pH调节成1.0，分离得到式I所示化合物
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(a)所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(a)所述酸选自：盐酸、硫酸、醋酸、硝酸。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自：水、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(a)所述碱与式II所示化合物的投料摩尔比为2：1～30：1。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述水或有机溶剂体积用量相对于每克式II所示化合物为1～30ml。
8.根据权利要求2所述的方法，步骤(b)加入酸或碱调节pH至1.0。
9.根据权利要求2所述的方法，步骤(b)调节pH至1.0所用酸为盐酸，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
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| Title |
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| 蔡鹏俊: "沙坦类药物的杂质研究", 《上海医药工业研究院硕士学位论文》 * |
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