CN109824677B - 治疗卵巢癌药物瑞卡帕布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，该制备方法包括：步骤一，化合物A与带PG保护基的化合物B在缚酸剂的作用下，在有机溶剂a中发生酰化反应，制备得到式I化合物；步骤二，所述式I化合物在含水有机溶剂b中在酸c的作用下水解烯胺键，得式II化合物；步骤三，所述式II化合物在还原剂的作用下还原硝基为氨基后，脱水环合为式III化合物；步骤四，所述式III化合物与N‑(2‑乙醛基)邻苯二甲酰亚胺在酸d的作用下，缩合得式IV化合物；步骤五，所述式IV化合物脱除邻苯二甲酰保护基的同时环合得式V化合物；步骤六，所述式V化合物脱除所述PG保护基得Rucaparib。本发明降低了治疗卵巢癌药物Rucaparib的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法。
背景技术
Rucaparib（瑞卡帕布）是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，作为单药治疗BRCA（breast cancer susceptibility gene 乳腺癌易感基因突变）的晚期卵巢癌。
Rucaparib化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基)]苯基}-1, 3, 4, 5-四氢-6H-氮杂卓并[5, 4, 3-cd]吲哚-6-酮，分子式为：C19H18FN3O，CAS：283173-50-2，其结构式如下：
文献（Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (12), 1897–1904）报道了Rucaparib的合成方法，合成路线如下：
该路线存在起始原料较为昂贵，需使用液溴，钯催化偶联条件较为苛刻，需要用到Pd等重金属催化剂，后处理麻烦，Pd残留不易控制，氰基硼氢化钠还原后易产生剧毒的氰化氢等缺点。
专利CN101027306中报道了如下的路线：
该路线较长，偶联反应及环合收率较低。路线中使用到钯、铜和镍等重金属，铁粉还原不利于环保，原料价格昂贵，生产成本极高，该路线不利于工业化生产。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，旨在解决现有技术中治疗卵巢癌药物Rucaparib的生产成本较高的问题。
为实现上述目的，本发明提出一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，该制备方法包括：
步骤一，化合物A与带PG保护基的化合物B在缚酸剂的作用下，在有机溶剂a中发生酰化反应，制备得到式I化合物；
步骤二，所述式I化合物在含水有机溶剂b中在酸c的作用下水解烯胺键，得式II化合物；
步骤三，所述式II化合物在还原剂的作用下还原硝基为氨基后，脱水环合为式III化合物；
步骤四，所述式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺在酸d的作用下，缩合得式IV化合物；
步骤五，所述式IV化合物脱除邻苯二甲酰保护基的同时环合得式V化合物；
步骤六，所述式V化合物脱除所述PG保护基得Rucaparib；
其反应式为：
优选地，在所述步骤一中：
所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1:1~2；
所述缚酸剂为三乙胺或N,N’-二异丙基乙胺，所述缚酸剂的当量为所述化合物A的1:1~5；
所述有机溶剂a为非质子溶剂；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为1~20小时。
优选地，在所述步骤二中：
所述有机溶剂b为与水互溶的溶剂；
所述酸c为盐酸、硫酸或三氟乙酸；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为1~30小时。
优选地，所述PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤三中：
所述还原剂为氢气，该氢气的压力为1~3个大气压；
催化剂为Pd/C或Ni；
反应溶剂为甲醇或乙醇；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为1~20小时。
优选地，所述PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤三中：
所述还原剂为铁粉或锌粉；
该铁粉或锌粉为式II化合物的3~10当量；
反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为0.5~5小时。
优选地，在所述步骤四中：
式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺的当量为1:1~3；
所述酸d为盐酸、硫酸或三氟乙酸；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为5~20小时。
优选地，在所述步骤五中，所述脱除邻苯二甲酸酐保护基的方法为用甲胺水溶液脱除所述邻苯二甲酸酐保护基；其中，
所述甲胺水溶液为式IV化合物的5~20倍体积；
反应温度为0~30℃。
优选地，所述PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤六中，所述脱除PG保护基的方式为强酸脱除；其中，
反应溶剂为乙酸或含水的乙酸；
反应温度为20~100℃；
反应时间为2~10小时。
优选地，所述PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤六中，所述脱除PG保护基的方式为Pd/C或Ni催化加氢脱除保护基；其中，
氢气压力为1~3个大气压；
反应溶剂为甲醇或乙醇；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为1~20小时。
本发明技术方案的有益效果在于：
1、本发明避免了偶联反应，避免使用有毒有害试剂，保证安全生产，安全环保；
2、原料易得价格低，成本低，便于工业化生产；
3、有效缩减了反应路线，缩短反应周期，大大提高反应效率。
附图说明
图1为本发明Rucaparib一实施例的制备方法示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的方案进行清楚完整的描述，显然，所述的实施例仅是本发明中的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提出一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，如图1所示，该制备方法包括：
步骤一，化合物A与带PG保护基的化合物B在缚酸剂的作用下，在有机溶剂a中发生酰化反应，制备得到式I化合物。在本步骤中，化合物A为2-(2-(二甲胺基乙烯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（简称：烯胺）。化合物B为氨基保护的苄甲胺基苯甲酰氯（简称：酰氯）。烯胺与酰氯的摩尔比为1:1~2。
首先，烯胺和缚酸剂（三乙胺或N,N’-二异丙基乙胺）与有机溶剂a混合。其中，缚酸剂的当量为烯胺的1:1~5，有机溶剂a可以是乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或者N,N’-二甲基甲酰胺等非质子溶剂。然后，控制温度0℃至溶剂回流温度，滴加酰氯，滴加完毕后，反应1~20小时。反应完毕后，往反应液中加入水，用乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂萃取，浓缩得式I化合物。
另外，上述“烯胺”化合物可按照文献[Org. Process Res. Dev., 2012, 16(12), 1897–1904]所述的合成方法制备得到。上述“酰氯”化合物可由氮PG保护的4-甲胺甲基苯甲酸通过氯化亚砜、草酰氯等氯化试剂制备得到。
本发明Rucaparib的制备方法还包括步骤二，式I化合物在含水有机溶剂b中在酸c的作用下水解烯胺键，得式II化合物。在本步骤中，式I化合物与含水有机溶剂b（四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮等与水互溶的溶剂）混合，控制温度一般为0℃至溶剂回流温度（优选为20℃至溶剂回流温度），反应时间一般为1~30小时（优选为5~30小时）。酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。酸可加快反应速度，缩短反应时间。
水解烯胺键的反应机理可参考文献[Tetrahedron Letters, 2015, 56(52),7168-7171]，烯胺键在水或酸的作用下，先水解为alpha-醛基，后脱去醛基得到式II所示的含亚甲基化合物。
本发明Rucaparib的制备方法还包括步骤三，式II化合物在还原剂的作用下还原硝基为氨基后，脱水环合为式III化合物。在本步骤中，当PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基时（比如甲氧甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基等），可采用Pd/C或Ni加氢进行硝基还原关环，氢气的压力为1~3个大气压。反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为常温至溶剂回流温度；反应时间取决于反应体系中混合物的组成和所选择的温度范围，一般为1~20小时。反应完毕后，过滤除去催化剂，浓缩即得式III化合物。另外，当氢源为氢气时，催化剂Pd/C或Ni的当量为式II化合物的5~30% w/w。当氢源为甲酸、甲酸铵、氯化铵或水合肼时，催化剂Pd/C或Ni的当量为式II化合物的1~20。
当PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基时（比如：苄基和苄氧羰基等保护基），可采用铁粉或锌粉作还原剂，该铁粉或锌粉为式II化合物的3~10当量；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸；反应温度为常温至溶剂回流温度；反应时间一般为0.5~5小时。反应完毕后，加入水，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚等萃取，浓缩即得式III化合物。
本发明Rucaparib的制备方法还包括步骤四，式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺在酸d的作用下，缩合得式IV化合物。在本步骤中，参考[Org. Process Res.Dev., 2012, 16 (12), 1897–1904]中吲哚环合的方法，将式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺（式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺的当量为1:1~3）于二氯甲烷溶剂中混合，滴加酸（比如盐酸、硫酸或三氟乙酸），滴加完毕后，搅拌1~20小时。反应温度为0℃至溶剂回流温度（其中滴加温度优选0~20℃）；反应时间为5~20小时。反应完毕后，固体析出，过滤析出的固体，干燥得式IV化合物。
本发明Rucaparib的制备方法还包括步骤五，式IV化合物脱除邻苯二甲酰保护基的同时环合得式V化合物。在本步骤中，参考文献[Theodora W. Greene and Peter G. M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3rd Edition), 1999, Wiley,ISBN: 0471160199]和[Philip J Kocienski, "Protecting Groups", 1994, Thieme,ISBN: 0865775583]中脱除邻苯二甲酸酐保护基的方法，直接使用甲胺水溶液对保护基进行脱除。将式IV化合物与甲胺水溶液混合，搅拌5~20小时，反应完毕后，加入水，过滤析出的固体，干燥即得式V化合物。甲胺水溶液一般为式IV化合物的5~20倍体积，反应温度一般为0~30℃。
步骤六，式V化合物脱除PG保护基得Rucaparib。在本步骤中，当PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基时（比如甲氧甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基等），可采用盐酸、硫酸、溴化氢等强酸脱除，可选的溶剂一般为乙酸或含水的乙酸，反应温度一般为20~100℃，反应时间一般为2~10小时。反应完毕后，加入氢氧化钠、氢氧化钾等碱的水溶液，产物即可析出。
当PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基时（比如：苄基和苄氧羰基等保护基），一般可采用氢化的方式脱除保护基。将式V化合物与溶剂（一般为乙酸或含水的乙酸）混合，氮气置换后，加入Pd/C或Ni，通入氢气，或者使用甲酸、甲酸铵、氯化铵、水合肼等氢源（需要注意的是，当氢源为氢气时，催化剂Pd/C或Ni的当量为式V化合物的5~30% w/w。当氢源为甲酸、甲酸铵、氯化铵或水合肼时，催化剂Pd/C或Ni的当量为式V化合物的1~20），反应温度一般为20℃至溶剂回流温度，反应时间一般为1~20小时，反应完毕后，过滤除去催化剂，浓缩即得Rucaparib。
实施例1：
2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基碳酸甲酯)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ia）的合成
Ia
将2-二甲胺基乙烯基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（125.0g）、4-甲酰氯-N-甲基苄胺碳酸酯（123.9g）和三乙胺（70.7g）在甲苯（1.5L）中于110℃反应8小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得棕色固体192.4g，收率：87.2%。
实施例2：
2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基苄氧羰基)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ib）的合成
Ib
将2-二甲胺基乙烯基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（114.0g）、4-(氯甲酰基)-苄基-N-甲基苄基碳酸酯（162.0g）和二异丙基乙胺（82.4g）在甲苯（1.5L）中于110℃反应6小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩至干得棕色固体196.4g，收率：84.1%。
实施例3：
2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基苄胺)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ic）的合成
Ic
将2-二甲胺基乙烯基-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（133.1g）、4-((N-甲基苄胺)甲基)苯甲酰氯（164.2g）和三乙胺（75.3g）在二氯甲烷（1.5L）中于20-30℃反应10小时，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，浓缩至干得棕色固体191.4g，收率：74.3%。
实施例4：
5-氟-2-(2-(4-((N-甲基碳酸甲酯)甲基)苯基)-2-氧乙基)-3-苯甲酸甲酯（IIa）的合成
IIa
将2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基碳酸甲酯)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ia）（89g）溶于四氢呋喃（0.5L）和水（0.5L）中，加入盐酸（10mL），60℃反应12小时，加入水，冷却，过滤析出的固体，干燥后得到式IIa化合物70.0g，收率：89.0%。
实施例5：
2-((4-苄氧羰基甲基氨基-甲基)苯基)-2-氧乙基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（IIb）的合成
IIb
将2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基苄氧羰基)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ib）（89.0g）溶于1,4-二氧六环（0.5L）和水（0.5L）中，于100℃反应20小时，冷却，过滤析出的固体，干燥后得式IIa化合物70.2g，收率：87.6%。
实施例6：
5-氟-2-(2-(4-((N-甲基苄胺)甲基)苯基)-2-氧乙基)-3-苯甲酸甲酯（IIc）的合成
IIc
将2-[(1-(二甲胺基)-3-氧代-1-丙烯基)]-3-(4-((N-甲基苄胺)甲基)苯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（Ic）（71.0g）溶于1,4-二氧六环（0.5L）、乙酸（0.25L）和水（0.5L）中，100℃反应10小时，冷却，过滤析出的固体，干燥后得到式IIc化合物53.8g，收率：84.8%。
实施例7：
2-(4-(甲基羰基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIa）的合成
IIIa
将5-氟-2-(2-(4-((N-甲基碳酸甲酯)甲基)苯基)-2-氧乙基)-3-苯甲酸甲酯（IIa）（88.0g）溶于甲醇（176 mL）中，氮气置换3次，加入Pd/C（4.4g）,用H2置换3次，保持1atm压力常温搅拌反应5小时，HPLC检测反应完全后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩至少量，加入甲苯（90 mL）,搅拌30分钟，固体析出，过滤析出的固体，真空干燥得IIIa化合物56.0g，收率：71.9%。
实施例8：
2-(4-(苄氧羰基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIb）的合成
IIIb
将2-((4-苄氧羰基甲基氨基-甲基)苯基)-2-氧乙基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（IIb）（67.0g）溶于乙酸（200 mL）中，滴加到锌粉（71.0g）的乙酸（100 mL）体系中，保持温度70-75℃，反应2-3小时。将反应液倒入冰水中，过滤析出的固体，真空干燥得式IIIb化合物45.5g，收率：75.2%。
实施例9：
2-(4-(苄基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIc）的合成
IIIc
将5-氟-2-(2-(4-((N-甲基苄胺)甲基)苯基)-2-氧乙基)-3-苯甲酸甲酯（IIc）（79.0g）溶于乙酸（150 mL）中，滴加到铁粉（80.4g）的乙酸（100 mL）体系中，保持温度90-100℃。反应2-3小时。将反应液倒入冰水中，过滤析出的固体，真空干燥得中间体IIIc化合物52.6g，收率：74.3%。
实施例10：
2-(4-(甲基羰基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVa）的合成
IVa
将2-(4-(甲基羰基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIa）（71.0g）与1-二甲基氨基-2-硝基乙烯（43.5g）与二氯甲烷（568 mL）混合，加入三氟乙酸（65.6g），常温下搅拌17小时，过滤析出的固体，干燥得IVb化合物91.5g，收率：87.8%。
实施例11：
2-(4-(苄氧羰基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVb）的合成
IVb
将2-(4-(苄氧羰基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIb）（58.0g）与1-二甲基氨基-2-硝基乙烯（23.1g）与二氯甲烷（464 mL）混合，加入三氟乙酸（32g），常温下搅拌15小时，过滤析出的固体，干燥得IVb化合物72.2g，收率：89.7%。
实施例12：
2-(4-(苄基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVc）的合成
IVc
将2-(4-(苄基甲基氨基-甲基苯基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IIIc）（89.1g）与1-二甲基氨基-2-硝基乙烯（52.6g）与二氯甲烷（445 mL）混合，加入三氟乙酸（73.1g），常温下搅拌10小时，过滤析出的固体，干燥得IVc化合物111.2g，收率：88.1%。
实施例13：
4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)碳酸甲酯（Va）的合成
Va
将2-(4-(甲基羰基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVa）（63.0g）加入反应瓶，加入甲胺水溶液（252 mL, 40%w/w），20-30℃搅拌12小时，加入水（504 mL），过滤析出的固体，干燥得式Va化合物43.4g，收率：98.2%。
实施例14：
4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)苄氧羰基酯（Vb）的合成
Vb
将2-(4-(苄氧羰基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVb）（56.0g）加入反应瓶，加入甲胺水溶液（224 mL, 40%w/w），20-30℃搅拌12小时，加入水（448 mL），过滤析出的固体，干燥得40.4g，收率：97.7%。
实施例15：
4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)苄胺（Vc）的合成
Vc
将2-(4-(苄基甲基氨基-甲基苯基)-3-(2-(1,3-二苯甲酰基)乙基)-6-氟-1H-吲哚-4-碳酸甲酯（IVc）（67.0g）加入反应瓶，加入甲胺水溶液（268 mL, 40%w/w），20-30℃搅拌10小时，加入水（536 mL），过滤析出的固体，干燥得46.9g，收率：96.5%。
实施例16：
Rucaparib的合成
将4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)碳酸甲酯（Va）（43g）溶于溴化氢的乙酸溶液（86 mL, 30%w/w）中，常温搅拌12小时。HPLC检测反应完毕后，加入冰水（215 mL），滴加2N氢氧化钠水溶液，调节pH至10，过滤析出的固体，减压干燥得类白色固体32.7g，收率：89.7%。
实施例17：
Rucaparib的合成
将4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)苄氧羰基酯（Vb）（39g）溶于乙酸乙酯（117 mL）和乙醇（78 mL）的混合溶剂，氮气置换3次，加入钯碳（3.9g, 5% w/w），通入氢气，置换3次后，常温2个大气压反应5小时。反应完毕后，过滤除去钯碳，浓缩至少量，用四氢呋喃和正庚烷结晶得类白色固体24.1gg，收率：87.4%。
实施例18：
Rucaparib的合成
将4-(8-氟-6-氧-3,4,5,6-四氢-1H-氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基(甲基)苄胺（Vc）（42g）溶于四氢呋喃（126 mL）和乙醇（84 mL）的混合溶剂，氮气置换3次，加入钯碳（4.2g, 5% w/w），通入氢气，置换3次后，常温2个大气压反应5小时。反应完毕后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至少量，用甲苯和正庚烷重结晶得类白色固体27.6g，收率：86.8%。
以上所述的仅为本发明的部分或优选实施例，无论是文字还是附图都不能因此限制本发明保护的范围，凡是在与本发明一个整体的构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一，化合物A与带PG保护基的化合物B在缚酸剂的作用下，在有机溶剂a中发生酰化反应，制备得到式I化合物；
步骤二，所述式I化合物在含水有机溶剂b中在酸c的作用下水解烯胺键，得式II化合物；
步骤三，所述式II化合物在还原剂的作用下还原硝基为氨基后，脱水环合为式III化合物；
步骤四，所述式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺在酸d的作用下，缩合得式IV化合物；
步骤五，所述式IV化合物脱除邻苯二甲酰保护基的同时环合得式V化合物；
步骤六，所述式V化合物脱除所述PG保护基得Rucaparib；
其反应式为：
2.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，在所述步骤一中：
所述化合物A与所述化合物B的摩尔比为1:1～2；
所述缚酸剂为三乙胺或N,N’-二异丙基乙胺，所述缚酸剂与所述化合物A 的摩尔比为1:1～5；
所述有机溶剂a为非质子溶剂；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为1～20小时。
3.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，在所述步骤二中：
所述有机溶剂b为与水互溶的溶剂；
所述酸c为盐酸、硫酸或三氟乙酸；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为1～30小时。
4.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，所述PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤三中：
所述还原剂为氢气，该氢气的压力为1～3个大气压；
催化剂为Pd/C或Ni；
反应溶剂为甲醇或乙醇；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为1～20小时。
5.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，所述PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤三中：
所述还原剂为铁粉或锌粉；
该铁粉或锌粉为式II化合物的3～10当量；
反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为0.5～5小时。
6.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，在所述步骤四中：
式III化合物与N-(2-乙醛基)邻苯二甲酰亚胺的当量为1:1～3；
所述酸d为盐酸、硫酸或三氟乙酸；
反应温度为0℃至溶剂回流温度；
反应时间为5～20小时。
7.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，在所述步骤五中，所述脱除邻苯二甲酰保护基的方法为用甲胺水溶液脱除所述邻苯二甲酰保护基；其中，
所述甲胺水溶液为式IV化合物的5～20倍体积；
反应温度为0～30℃。
8.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，所述PG保护基为能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤六中，所述脱除PG保护基的方式为强酸脱除；其中，
反应溶剂为乙酸或含水的乙酸；
反应温度为20～100℃。
9.根据权利要求1所述的治疗卵巢癌药物Rucaparib的制备方法，其特征在于，所述PG保护基为不能耐受Pd/C或Ni加氢的保护基，则在所述步骤六中，所述脱除PG保护基的方式为Pd/C或Ni催化加氢脱除保护基；其中，
氢气压力为1～3个大气压；
反应溶剂为甲醇或乙醇；
反应温度为常温至溶剂回流温度；
反应时间为1～20小时。
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