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CN111004244A - 一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法 - Google Patents

一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法 Download PDF

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CN111004244A CN201911373692.3A CN201911373692A CN111004244A CN 111004244 A CN111004244 A CN 111004244A CN 201911373692 A CN201911373692 A CN 201911373692A CN 111004244 A CN111004244 A CN 111004244A
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Abstract

一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，包括步骤：1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M‑1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M‑2；2)以N,N‑二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M‑2与对甲酰基苯硼酸在1,1’‑双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M‑3，反应温度≥90℃；3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M‑4；4)以水为溶剂，化合物M‑4与碱反应得到化合物M‑5；5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。本发明化合物M‑1、M‑3、M‑4均在室温条件下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95‑99.98％。

Description

一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是负责ADP-核糖基化的核酶家族，其中，聚ADP-核糖基转移酶将ADP-核糖部分从NAD+转移到核靶蛋白修复酶中的特定氨基酸侧链或转移到以前连接的ADP-核糖单元。人类中PARP家族包括17种酶，其中PARP-1得到最好的表征。
瑞卡帕布樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)作为磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可选择性杀死同源重组功能缺陷的肿瘤细胞，而对正常细胞的危害较小。
2016年12月，Rucaparib获美国FDA加速批准上市，适应症为治疗已经经过两种或多种化学疗法治疗，并且其肿瘤具有特异性基因突变的晚期卵巢癌患者。
Rucaparib是继2014年阿斯列康Olaparib(商品名：Lynparza) 后第二个在美国上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。磷酸盐用于早期临床试验，在该试验中静脉内给药。但是，由于其易于水合，因此需要在片剂制剂中使用另一种盐，而(S)-樟脑磺酸盐和其他几种盐((R)-樟脑磺酸盐、马来酸盐及三水化盐酸盐)相比较，具有更加稳定的物理性质、不易吸湿、可压缩，且具有较高的熔点。
目前由M-1合成瑞卡帕布樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate)的主要线路有两条：
线路一：
Figure BDA0002340355900000021
根据WO2018140377A1中的描述，该路线为汇聚式合成路线，但是在进行铃木反应的时候，其氨甲基可与溴化物发生取代反应，形成的杂质较多，不利于反应的控制。
线路二：
Figure BDA0002340355900000022
Adam Thomas Gillmore,Matthew Badland,Clare L rook,et.Organic ProcessResearch&Development 2012,16.1897-1904.该线路为直线式合成路线，虽然合成线路较长，但每个位点易于控制有利于产品质量的控制。然而，这种合成方法生成的杂质较多，产品不宜精制合格，单个杂质不能做到0.1％，无法满足药用要求，且其总收率仅为 42.14％，对原料利用率较低。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其化合物M-1、M-3、M-4均在室温条件(10-30℃) 下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95-99.98％。
本发明的技术方案是：一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，具有以下步骤：
1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为
Figure BDA0002340355900000031
2)以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M-2与对甲酰基苯硼酸在1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M-3，反应温度≥90℃；
3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M-4；
4)以水为溶剂，化合物M-4与碱反应得到化合物M-5；
5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。
也即，本发明的反应流程式为：
Figure BDA0002340355900000041
进一步的，步骤1)的反应温度为10-30℃，化合物M-1和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1.2，反应完毕后，抽滤，滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液中，并搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，经干燥得到化合物M-2，收率为90-92％。
进一步的，步骤2)在保护气氛下进行反应，反应温度为90-100℃，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶液，反应完毕后，降温至 10-30℃，加水析晶后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入乙醇于75-80℃搅拌，降温至10-30℃，抽滤，滤饼经干燥得到化合物M-3，收率为93-95％。
进一步的，步骤3)的反应温度为10-30℃，化合物M-3、甲胺、硼氢化钠的摩尔比为1：2：2，甲胺为甲胺乙醇溶液，硼氢化钠分批加入，至还原1h后，加入盐酸淬灭，蒸馏除去溶剂，抽滤，滤饼经干燥得到M-4粗品，M-4粗品加入到乙醇中，搅拌升温至65-70℃，再加入水，降温至10-30℃搅拌，经过滤，干燥得到化合物M-4，M-4 的纯度为99.5-99.8％，收率为90-92％。
进一步的，步骤4)所述碱为氢氧化钠溶液，反应温度为10-30℃，氢氧化钠溶液通过滴加加入，反应完毕后，抽滤，滤饼加水洗涤至中性，干燥得到化合物M-5，收率为90-92％。
进一步的，步骤5)所述樟脑磺酸为甲醇-樟脑磺酸溶液，通过滴加加入，滴加结束后升温至75-80℃，反应完毕后，滴加水溶清，脱色，抽滤，滤液降温至10-30℃析晶，抽滤，滤饼经干燥得到类白色固体的瑞卡帕布樟脑磺酸盐，收率为88-90％。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明各步骤的反应周期短，能有效提高合成效率，且多步反应在室温(10-30℃)条件下进行，反应条件温和可控，可有效降低瑞卡帕布樟脑磺酸盐的生产成本。
2、本发明最终得到的白色固体瑞卡帕布樟脑磺酸盐的纯度达到 99.95-99.98％，单个杂质小于0.1％，可有效满足药用要求。
3、本发明最终合成得到的瑞卡帕布樟脑磺酸盐收率为60-65％，对原料的利用率高，可有效降低生产成本。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的主要化合物详细信息见下表
Figure BDA0002340355900000051
Figure BDA0002340355900000061
实施例一
步骤一：取化合物M-1(80g，0.392mol)，加入到600mL四氢呋喃中，然后加入三溴化吡啶鎓(150.36g，0.468mol)，于10℃反应1h之后抽滤，将滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液(400mL)中搅拌 1h后抽滤，滤饼用水(200mL)洗涤，鼓风干燥得到淡黄色化合物 M-2(100.54g)，收率90.65％。
步骤二：取化合物M-2(90g，0.318mol)，加入到900mLN,N- 二甲基乙酰胺与135mL水的混合溶液中，加入对甲酰基苯硼酸 (57.20g，0.382mol)、碳酸钠(84.24g，0.795mol)和Pd(dppf)Cl2 (6.98g，9.54mmol)，升温至90-100℃反应2h(此过程在氮气保护下进行)，反应结束后，加水(1800mL)于10℃析晶1h后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入无水乙醇(720mL)中，于75-80℃搅拌1h后，降至室温抽滤，将滤饼真空干燥得到淡黄色化合物M-3(91.93g)，收率为93.80％。
步骤三：取化合物M-3(85g，0.292mol)，加入到3780mL无水乙醇中，加入对甲苯磺酸(0.85g，4.94mmol)、30％甲胺乙醇(60.44g， 0.584mol)溶液，于10℃反应2h后，分批加入硼氢化钠(22.09g， 0.584mol)反应1h，加入盐酸水溶液(浓盐酸340mL+水1360mL) 淬灭，蒸馏除去四氢呋喃和无水乙醇后，抽滤，干燥得到M-4粗品，将M-4粗品加入到乙醇580mL中，搅拌升温至65-70℃，再加入水(190mL)，降温至10-30℃搅拌，经过滤，干燥得到化合物M-4(90.77g)，收率为91.5％。
步骤四：取化合物M-4(75g，0.208mol)加入到水(1500mL) 中，滴加40％氢氧化钠溶液(9.17gNaOH加入到13.76g水中)，于 10℃搅拌2h后抽滤，滤饼加水洗涤至中性，将滤饼真空干燥得到白色固体M-5(61.22g)，收率为90.83％。
步骤五：取化合物M-5(50g，0.155mol)加入到甲醇(300mL) 中，滴加甲醇(100mL)-樟脑磺酸(39.51g，0.170mol)溶液，滴加结束后升温至60-65℃搅拌30min后，滴加水(130mL)使其溶清，溶清后加入活性炭脱色1h，之后抽滤，将滤液降至10℃析晶2h，抽滤，滤饼干燥得到类白色晶体瑞卡帕布樟脑磺酸盐(77.21g)，纯度为99.98％，收率为89.86％，总体收率为63.5％。
实施例二
步骤一：取化合物M-1(80g，0.39mol)，加入到600mL四氢呋喃中，然后加入三溴化吡啶鎓(150.36g，0.468mol)，于20℃反应1h之后抽滤，将滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液中搅拌1h后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，鼓风干燥得到淡黄色化合物M-2(101.29g)，收率91.23％。
步骤二：取化合物M-2(90g，0.318mol)，加入到900mLN,N- 二甲基乙酰胺与135mL水的混合溶液中，加入对甲酰基苯硼酸 (57.20g，0.382mol)、碳酸钠(84.24g，0.795mol)和Pd(dppf)Cl2 (6.98g，9.54mmol)，升温至90-100℃反应2h(此过程在氮气保护下进行)，反应结束后，加水(1800mL)，于10℃析晶1h后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入无水乙醇(720mL)中，于75-80℃搅拌1h后，降至室温抽滤，将滤饼真空干燥得到淡黄色化合物M-3(92.33g)，收率为94.21％。
步骤三：取化合物M-3(85g，0.292mol)，加入到3780mL无水乙醇中，加入对甲苯磺酸(0.85g，4.94mmol)、30％甲胺乙醇(60.44g， 0.584mol)溶液，于10℃反应2h后，分批加入硼氢化钠(30.02g， 0.794mol)反应1h后，加入盐酸水溶液(浓盐酸340mL+水1360mL) 淬灭，蒸馏除去四氢呋喃和无水乙醇后，抽滤，干燥得到M-4粗品，将M-4粗品加入到乙醇580mL中，搅拌升温至65-70℃，再加入水 (190mL)，降温至10-30℃搅拌，经过滤，干燥得到白色固体M-4 (89.78g)，收率为90.5％。
步骤四：取化合物M-4(75g，0.208mol)，加入到水(1500mL) 中，滴加40％氢氧化钠溶液(9.17gNaOH加入到13.76g水中)，于 10℃搅拌2h后抽滤，滤饼加水洗涤至中性，将滤饼真空干燥得到白色固体M-5(62.06g)，收率为92.08％。
步骤五：取化合物M-5(50g，0.155mol)，加入到甲醇(300mL) 溶液中，滴加甲醇(100mL)-樟脑磺酸(39.51g，0.170mol)溶液，滴加结束后升温至60-65℃搅拌30min后，滴加水(130mL)使其溶清，溶清后加入活性炭脱色1h，之后抽滤，将滤液降至10℃析晶2h 后抽滤，滤饼干燥得到类白色晶体瑞卡帕布樟脑磺酸盐(76.18g)，纯度为99.97％，，收率为88.67％，总体收率为63.5％。

Claims (6)

1.一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其特征在于，具有以下步骤：
1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，取化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为
Figure FDA0002340355890000011
2)以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M-2与对甲酰基苯硼酸在1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M-3，反应温度≥90℃；
3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M-4；
4)以水为溶剂，化合物M-4与碱反应得到化合物M-5；
5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为10-30℃，化合物M-1和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1.2，反应完毕后，抽滤，滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液中，并搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，经干燥得到化合物M-2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)在保护气氛下进行反应，反应温度为90-100℃，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶液，反应完毕后，降温至10-30℃，加水析晶后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入乙醇于75-80℃搅拌，降温至10-30℃，抽滤，滤饼经干燥得到化合物M-3。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)的反应温度为10-30℃，化合物M-3、甲胺、硼氢化钠的摩尔比为1：2：2，甲胺为甲胺乙醇溶液，硼氢化钠分批加入，至还原1h后，加入盐酸淬灭，蒸馏除去溶剂，抽滤，滤饼经干燥得到M-4粗品，M-4粗品加入到乙醇中，搅拌升温至65-70℃，再加入水，降温至10-30℃搅拌，经过滤，干燥得到化合物M-4。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)所述碱为氢氧化钠溶液，反应温度为10-30℃，氢氧化钠溶液通过滴加加入，反应完毕后，抽滤，滤饼加水洗涤至中性，干燥得到化合物M-5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)所述樟脑磺酸为甲醇-樟脑磺酸溶液，通过滴加加入，滴加结束后升温至75-80℃，反应完毕后，滴加水溶清，脱色，抽滤，滤液降温至10-30℃析晶，抽滤，滤饼经干燥得到类白色固体的瑞卡帕布樟脑磺酸盐。
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