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CN109475531A - Ptpn11的杂环抑制剂 - Google Patents

Ptpn11的杂环抑制剂 Download PDF

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CN109475531A CN201780034187.9A CN201780034187A CN109475531A CN 109475531 A CN109475531 A CN 109475531A CN 201780034187 A CN201780034187 A CN 201780034187A CN 109475531 A CN109475531 A CN 109475531A
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Abstract

本发明涉及可用作PTPN11抑制剂的化合物，用于治疗或预防癌症和其它PTP介导的疾病。本文公开了基于吡唑并吡嗪化合物的新化合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。

Description

PTPN11的杂环抑制剂
本申请要求2016年5月31日提交的美国临时申请号62/343,455和2017年1月27日提交的美国临时申请号62/451,432的权益，其全部内容通过引用整体结合到本文中。
本文公开了新化合物和基于吡唑并吡嗪化合物及其它们作为药物用于治疗疾病的应用。本文还提供了抑制人或动物受试者体内PTPN11(SHP2)活性的方法，用于治疗疾病，例如癌症，包括白血病和黑素瘤，以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。
附图简要描述
图1显示与单独的载体相比，化合物实施例1对肿瘤体积的影响。
图2显示与单独的载体相比，化合物实施例1对体重的影响。
酪氨酰磷酸化调节人细胞过程，从细胞分化到生长和凋亡等。酪氨酰磷酸化受到蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的调节。PTK和PTP活性调控的调节紊乱被认为是导致癌症的原因。已经开发了PTK抑制剂作为潜在的癌症治疗剂。最近的研究还揭示了PTP在细胞调节中的可能作用。(AJ Barr等.细胞(Cell)2009,136,352-363.JN Andersen等.分子细胞生物学(Mol.Cell.BioI.).2001,21,7117-7136)。
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11，也称为Src同源性-2磷酸酶(SHP2))是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。该PTP含有两个串联的Src同源-2(SH2)结构域，其起到磷酸-酪氨酸结合结构域，催化结构域和C-末端尾部的作用。在基础状态下，蛋白质通常以无活性的、N末端SH2结构域阻断活性位点的自我抑制的构象存在。当细胞因子介导的信号转导和磷酸化蛋白与SH2结构域的生长因子结合刺激时，自身抑制作用减轻，这使得活性位点可用于PTPN11底物的去磷酸化(MG Mohl,BG Neel,遗传学与发展的最新观点(Curr.Opin.Genetics Dev.).2007,17,23–30.KS Grossmann，癌症研究进展(Adv.CancerRes.)2010,106,53-89.W.Q.Huang等.癌症药靶研究最新进展(Curf.Cancer DrugTargets).2014,14,567-588.C.Gordon等.癌症与转移评论.2008,27,179-192.)。
PTPNll的细胞系和体细胞突变在几种人类疾病中已有报道，导致催化活性的功能获得，，包括努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome)；以及多种癌症，如青少年髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病和乳腺癌、肺癌和结肠癌(MG Mohl,BG Neel,遗传学与发展的最新观点(Curf.Opin.Genetics Dev).2007,17,23-30)。最近的研究表明，单个PTPN11突变能够在小鼠中诱导努南综合征，JMML样骨髓增生性疾病和急性白血病。这些突变破坏了N-SH2结构域和催化位点之间的自我抑制，使得底物能够组成性地进入酶的催化位点。(E.Darian等,蛋白(Proteins),2011,79,1573-1588.Z-H Yu等,生物化学杂志(JBC),2013,288,10472,W Qiu等BMC结构生物学(BMC Struct.BioI)2014,14,10)。
PTPN11在大多数组织中广泛表达，其在各种对于多种细胞功能非常重要的细胞信号中起调节作用，这些细胞功能包括增殖、分化、细胞周期维持、EMT转换、促有丝分裂激活、代谢控制、转录调节和通过多种信号通路的细胞迁移，包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT通路(Tajan,M.等.欧洲医学遗传学(Eur.J.Medical Genetics),2015,58,509-525.Prahallad,A等.细胞报告(Cell Reports),2015,12,1978-1985)。
另外有越来越多的证据表明PTPN11/SHP2可能与肿瘤发生过程中的免疫逃避有关，因此SHP2抑制剂可以刺激癌症患者的免疫反应(癌症研究(Cancer Res).20150201；75(3):508-18.T Yokosuka T,实验医学杂志(Exp Med).2012,209(6),1201.S Amarnath.科学转化医学期刊(Sci Transl Med).2011,3,111ra120.T Okazaki,美国国家科学院院刊(PNAS).2001,98:24,13866-71).
已发现新的化合物和药物组合物，其中已被发现某些能够抑制PTPN11(SHP2)，以及合成和使用该化合物的方法，包括通过向患者给予所述化合物治疗PTP介导的疾病的方法。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式I结构：
或其盐或互变异构体，其中：
a选自0和1；
b选自0和1；
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S杂原子或基团的5-9元杂芳基。
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个R12基团取代，所述R12基团独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R2、R3、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R4、R5、R8和R9独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代；
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元饱和或不饱和环，所述的环可含有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团，并且所述环任选地被一个R17基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R18基团取代；
m选自0、1和2；
选自R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的任两个基团可以形成5-至6-元环，任选地含有N、O或S杂原子；
选自R2、R4、R6、R8和R10的任意两个基团可形成直连键，或1或2个原子碳桥；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
每个R17和R18独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
本文公开的某些化合物可具有有效的PTPN11抑制活性，并可用于治疗或预防PTPN11起积极作用的疾病或病症。因此，在广义方面，某些实施方式还提供包含一种或多种本文公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方式提供了抑制PTPN11的方法。其他实施方式提供了在需要这种治疗的患者中治疗PTPN11介导的病症的方法，包括给予所述患者治疗有效量的本发明所述的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物在制备用于治疗通过抑制PTPN11而改善的疾病或病症的药物中的用途。
在某些实施方式中，R6选自氨基、C1-4氨基烷基和甲氨基；
在某些实施方式中，每个R17独立地选自氨基、卤素、羟基和氰基。
在某些实施方式中，每个R17独立地选自氨基、羟基和氰基。
在某些实施方式中，R17为氨基。
在某些实施方式中，每个R18独立地选自卤素，羟基和氰基。
在某些实施方式中，R18为卤素。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C 14卤代烷基、C1-4氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；和
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R17选自氨基、卤素和羟基。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任意一个任选地被一个或多个R17基团取代。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R4、R5、R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基。
在某些实施方式中，R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11是氢。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代，和所述的环任选地被一个或多个R18基团取代。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R17选自氨基、卤素和羟基。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；和
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基,其中任意一个任选地被一个或多个R17基团取代。
在某些实施方式中，
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元饱和或不饱和环，其可含有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m杂原子或基团，并且所述的环任选地被一个R17基团取代，和所述的环其任选地被一个或多个R18基团取代。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代，和所述的环任选地被一个或多个R18基团取代。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元杂环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代，和所述的环任选地被一个或多个R18基团取代。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元杂环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元杂环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代，和所述的环任选地被一个或多个R18基团取代。
在某些实施方式中，
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元杂环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代。
在某些实施方式中，
R6为C1-4氨基烷基；和
R7选自羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任意一个任选地被一个或多个R17基团取代。
在某些实施方式中，
R6为氨基甲基；和
R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基。
在某些实施方式中，
R6为氨基；和
R7选自氨基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任意一个任选地被一个或多个R17基团取代。
在某些实施方式中，
R6为氨基；和
R7是C1-4羟基烷基。
在任何上述实施方式中，R7的酰氨基可具体为-C(O)NH2。
在某些实施方式中，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基，氰基和C1-4烷基；
在某些实施方式中，R1选自：
和
每个R12独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自：
在某些实施方式中，R1如上，其中每个R12独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，R1选自吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡唑基和哒嗪基。
在某些实施方式中，R1为苯基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式II结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个R12基团取代，所述R12基团独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
每个R17独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有结构式III：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任意一个任选地被一个或多个R17基团取代；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
每个R17独立地选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有结构式IV：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；和
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式V结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式VI结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；和
R18选自卤素、羟基和氰基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式VII结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；和
每个R18独立地选自卤素、羟基和氰基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有结构式VIII：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S杂原子或基团的5-9元杂芳基，
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；和
R18选自卤素、羟基和氰基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式IX结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素，C6-10烷芳基，C3-8环烷基，C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代，：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有式X结构：
或其盐或互变异构体，其中：
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；和
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在任何式II-X的某些实施方式中，R1、R6、R7、R17和R18可具有段落[013]-[041]中的任一个或多个中所述的含义。
在某些实施方式中，化合物选自：
或其盐或互变异构体。
在某些实施方式中，化合物选自：
或其盐或互变异构体。
在某些实施方式中，R6为氨基。
在某些实施方式中，R6为C1-4氨基烷基。
在某些实施方式中，R6为氨基甲基。
在某些实施方式中，R6为甲基氨基。
在某些实施方式中，R7为羟基。
在某些实施方式中，R7为C1-4羟基烷基。
在某些实施方式中，R7为羟甲基。
在某些实施方式中，R7选自氰基和酰氨基。
在某些实施方式中，R7选自氰基和-C(O)NH2。
在某些实施方式中，每个R12基团独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基。
在某些实施方式中，每个R12基团独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基。
还提供了这样的实施方式，其中上述任何实施方式可以与这些实施方式中的任何一个或多个组合，只要该组合不是相互排斥的。
如本文所用，当一个实施例被定义与另一个不同时，两个实施例“互斥”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施方式与其中一个基团为乙基，另一个基团为氢的实施方式互斥。类似地，其中一个基团为CH2的实施方式与其中相同基团为NH的实施方式互斥。
还提供了选自本文公开的实施例的化合物。
本发明还涉及抑制至少一种PTPN11功能的方法，包括使PTPN11与本文所述化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、PTPN11的活性、活性PTPN11产生的生化结果的变化、PTPN11的表达或PTPN11与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。
本文还提供了治疗PTPN11介导的疾病的方法，包括所需的患者给予治疗有效量的本文公开的化合物或其盐或互变异构体。
在某些实施方式中，所述疾病选自努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome)。
在某些实施方式中，该疾病是癌症。
在某些实施方式中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病或黑素瘤。
本文还提供了治疗PTP介导的疾病的方法，包括向所需的患者给予治疗有效量的本文公开的化合物或其盐或互变异构体。
在某些实施方式中，所述疾病选自努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome)。
在某些实施方式中，该疾病是癌症。
在某些实施方式中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、白血病或黑素瘤。
本文还提供了本文公开的化合物，其用作药物。
本文还提供了本文公开的化合物，其用作治疗PTPN11介导的疾病的药物。
本文还提供了本文公开的化合物，其用作治疗PTP介导的疾病的药物。
还提供了本文公开的化合物作为药物的用途。
还提供了本文公开的化合物作为治疗PTPN11介导的疾病的药物的用途。
还提供了本文公开的化合物，其用于制备用于治疗PTPN11介导的疾病的药物。
还提供了本文公开的化合物用于治疗PTPN11介导的疾病的用途。
还提供了本文公开的化合物用于治疗PTP介导的疾病的用途。
本文还提供抑制PTPN11的方法，包括使PTPN11与本文公开的化合物或其盐或互变异构体接触。
本文还提供抑制PTP的方法，包括使PTP与本文公开的化合物或其盐或互变异构体接触。
本文还提供了用于在患者中实现效果的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其盐或互变异构体，其中所述效果选自认知增强。
在某些实施方式中，所述PTPN11介导的疾病选自努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome)。
在某些实施方式中，所述PTPN11介导的疾病是癌症。
在某些实施方式中，所述PTPN11介导的疾病选自乳腺癌、结肠癌、白血病或黑素瘤。
还提供了在受试者中调节PTPN11介导的功能的方法，包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。
还提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物以及药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，药物组合物配制成用于口服给药。
在某些实施方式中，药物组合物配制成用于肠胃外给药。
在某些实施方式中，药物组合物配制成用于静脉内给药。
在某些实施方式中，药物组合物配制成用于皮下给药。
在某些实施方式中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。
术语
如本文所用，以下术语具有指示的含义。
当公开数值的范围，并且使用“从n1...到n2”或“在n1......和n2之间”的符号时，其中n1和n2是数字，那么除非另有说明，否则该符号旨在包括数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是端值之间的整数或连续，并且包括端值。举例来说，“2至6个碳”的范围旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位形式存在。举例来说，比较范围为“从1到3μM(微摩尔)”，其中包括1μM，3μM，以及介于两者之间的任意数量的有效数字的所有数据(例如，1.255μM，2.1μM，2.9999μM等)。
如本文所用，术语“约”旨在限定它修改的数值，表示这样的值在误差范围内是可变的。当没有特定的误差范围，例如对图表或数据表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为表示包含所述数值和，考虑到有效数字，可以通过向上或向下舍入到这个数字的范围也包括在内。
本文单独或组合使用的术语“酰基”是指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他基团连接的羰基，与羰基连接的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基与母体分子基团连接的烷基。这类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方式中，所述烯基包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置连接的碳-碳双键体系，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基如下所定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1-20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方式中，所述烷基包含1至10个碳原子。在进一步的实施方式中，所述烷基包含1-8个碳原子。烷基如本文所定义的任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置连接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，例如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基与母体分子基团连接的烷基。合适的烷基氨基可以是单-或二烷基化的，形成例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等基团。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上所定义，并且其中硫可以是单或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
本文单独或组合使用的术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”是指通过羰基与母体分子基团连接的如下所述的氨基，反之亦然。本文单独或组合使用的术语“C-酰氨基”是指-C(O)N(RR')基团，其中R和R'如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团定义。本文单独或组合使用的术语“N-酰氨基”是指RC(O)N(R')基团，其中R和R'如本文所定义或由指定的具体列举的“R”基团定义。本文单独或组合使用的术语“酰氨基”包括通过氨基与母体基团连接的酰基。“酰氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本文单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任何一个可以任选地被取代。另外，R和R'可以结合形成杂环烷基，其中任一个任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系，其中这些多环体系稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基与母体分子基团连接的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子基团连接的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基与母体分子基团连接的芳基。
本文单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过氧与母体分子基团连接的芳基。
本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯，其可以从氮或酸末端与母体分子基团连接，并且如本文定义任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR'，其中R和R'如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR'-基团，其中R和R'如本文所定义。
如本文所用，术语“羰基”，当单独时包括甲酰基[-C(O)H]和组合时是-C(O)-基团。
本文所用的术语“羧酸基”或“羧基”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，例如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”或者“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环状部分含有3至12碳原子的环成员，并且其任选地可以是苯并稠合的环系统，其如本文所定义任选地被取代。在某些实施方式中，所述环烷基包含5至7个碳原子。这种环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用的“双环”和“三环”旨在包括稠环系统，例如十氢化萘，八氢化萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后一种异构体通常由双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷举例说明。
本文单独或组合使用的术语“酯”是指与两个基团的碳原子桥连的羧基。
本文单独或组合使用的术语“醚”是指与两个基团的碳原子桥连的氧基。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子基团连接的卤代烷基。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有如上定义的烷基，其中一个或多个氢被卤素取代。具体包括单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，单卤代烷基可在基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤素基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链，或其组合，完全饱和或含有1至3个不饱和度，由规定数目的碳原子和来自选自N，O和S的一至三个杂原子组成，并且其中N和S原子可任选被氧化，并且N杂原子可任选被季铵化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环、或稠合单环、双环或三环环系，其中至少一个稠环是芳香环，其中含有至少一个选自N，O和S的原子。在某些实施方式中，所述杂芳基包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方式中，所述杂芳基包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方式中，所述杂芳基包含5至7个原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳环与其他杂芳环稠合，其中杂芳环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并吡喃基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、溴壬基、香豆基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基，二苯并呋喃基，吖啶基，菲啶基，吨基等。
本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和“杂环”，是可互换地，各自指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的(但非芳香的)单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述的杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施方式中，所述杂环烷基包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方式中，所述杂环烷基包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方式中，所述杂环烷基在每个环中包含3至8个环成员。在进一步的实施方式中，所述杂环烷基在每个环中包含3至7个环成员。在更进一步的实施方式中，所述杂环烷基在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合环系统；另外，这两个术语还包括杂环与如本文所定义的芳基或另外的杂环基团稠合的体系。杂环基的实例包括氮丙啶基，氮杂环丁烷基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基，二氢异吲哚基，二氢异喹啉基，二氢喹啉基，二氢苯并二恶二基，二氢[1,3]恶唑并[4,5-b]吡啶基，苯并噻唑基，二氢吲哚基，二氢吡啶基，1,3-二恶烷基。1,4-二恶烷基，1,3-二氧戊环基，异吲哚基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，四氢吡啶基，哌啶基，硫代吗啉基等。除非特别限定，否则杂环基团任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即-N-N-。
本文单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指通过烷基与母体分子基团连接的羟基。
本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
本文单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢和低级烷基，它们中的任一个任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“巯基”是指RS-基团，其中R如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“硝基”是指-N02.。
本文单独或组合使用的术语“氧”或“氧杂”是指-O-。
本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O.
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。
本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子被卤素原子取代的烷基。
如本文所用，术语“环(ring)”或等同地，“环(cycle)”，关于化学结构或其基团，是指其中每个原子是共同环状结构的成员的基团。除非另有说明，否则环可以是饱和的或不饱和的，包括芳香环，并且可以具有3至9个成员。如果环是杂环，它可含有1至4个杂原子或选自B、N、O、S、C(O)、S(O)m的含杂原子的基团。除非特别限制，否则环任选地被取代。
本文单独或组合使用的术语“磺酸盐”，“磺酸”和“磺酸”是指-SO3H基团及其阴离子，因为磺酸用于盐的形成。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S-。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR'基团，其中R和R'如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR'基团，其中R和R'如本文所定义。
如本文所用，单独或组合使用的术语“互变异构体”是指两种或更多种快速相互转化的异构体中的一种。通常，这种相互转化足够快，使得不能分离单一的互变异构体(另一种互变异构体不存在)。互变异构体的量的比例可取决于溶剂组成，离子强度和pH，以及其他溶液参数。在特定溶液中和在所述溶液中的生物分子结合位点的微环境中，互变异构体的量的比例可以不同。本领域熟知的互变异构体的实例包括酮/烯醇，烯胺/亚胺和内酰胺/酰亚胺互变异构体。本领域熟知的互变异构体的实例还包括2-羟基吡啶/2(1H)-吡啶酮和2-氨基吡啶/2(1H)-亚氨基吡啶酮互变异构体。
本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫取代的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包括在硫杂和硫代的定义中。
本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。
如本文所用，术语“硫代羰基”，当单独使用时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且组合使用时为-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR'-基团，其中R和R'如本文所定义。
本文单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR'，其中R和R'如本文所定义。
术语“硫氰酸根”是指-CNS基团。
本文的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附着于母体就谈的元素。例如，复合基团烷基酰氨基表示通过酰胺基与母体分子连接的烷基，术语烷氧基烷基表示通过烷基与母体分子连接的烷氧基。
当一个基团被定义为“空”时，意思是所述基团不存在。
术语“任选地被取代”是指前置基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，“任选地被取代”的基团的取代基可单独或组合的包括但不限于一个或多个独立地选自下列基团或特定指定基团的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸盐、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级尿素。在结构上可行的情况下，两个取代基可以连接在一起形成由0至3个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)，完全取代的(例如-CF2CF 3)，单取代的(例如-CH 2CH 2F)或在完全取代的和单取代之间的任何水平取代的(例如-CH 2CF 3)。当列举取代基而没有取代限定时，包括取代和未取代的形式。当取代基被认定为“取代的”时，取代的形式是特别指定的。另外，可根据需要定义特定基团的不同基团的可选的取代基；在这些情况下，可选的取代基将按照定义，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
除非另外定义，否则术语R或术语R'自身出现且没有数字标记，是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中任何一个任选地被取代。此类R和R'基团应理解为如本文所定义的任选地被取代。R基团是否具有数字名称，每个R基团，包括R、R'和Rn，其中n＝(1,2,3，...n)，每个取代基和每个术语应理解为在基团选择方面独立于每个其他。如果任何变量，取代基或术语(例如芳基，杂环，R等)在式或通式结构中出现不止一次，则其在每次出现时的定义与其他每次出现时的定义是独立的。本领域技术人员将进一步认识到，某些基团可以如书写的从任一端与母体分子连接或者占据元素链中的位置。例如，不对称基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮上与母体部分连接。
不对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心用符号“R”或“S”表示，取决于手性碳原子周围取代基的构型。应当理解，本发明包括所有立体化学异构形式，包括非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式，以及D-异构体和L-异构体，及其混合物。化合物的单个立体异构体可以从含有手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备对映体产物的混合物，然后分离，例如转化成非对映异构体的混合物，然后分离或重结晶，色谱技术，用手性色谱柱直接分离对映体，或本领域已知的任何其他合适的方法。特定立体化学的起始化合物可商购获得，或者可通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本文公开的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有顺，反，顺式，反式，异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以以互变异构体的形式存在；本发明提供了所有互变异构体。另外，本文公开的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
术语“键”是指两个原子或两个基团之间的共价键连接，当原子通过键连接时被认为是较大结构的一部分。除非另有说明，否则键可以是单、双或三键。分子图中两个原子之间的虚线表示在该位置可能存在或不存在另外的键。
本文使用的术语“疾病”通常与术语“障碍”，“综合征”和“病症”(如在医学病症中)是同义词，并且可互换使用，因为它们都反映了人体或动物体或其正常功能受损的部分的异常情况，通常通过区分体征和症状来表现，并使人或动物寿命变短或生活质量下降。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性病症或疾病。这种给药包括以基本上同时的方式共同给予这些治疗剂，例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在每个活性成分的多个单独的胶囊中。此外，这种给药还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的病症或障碍中的有益效果。
在本文所用，“PTPN11抑制剂”是指在相对于PTPN11活性表现出IC50不大于约100μM且更通常不大于约50μM的化合物，如在本文中一般性描述的PTPN11测定中所测量的。“IC50”是抑制剂的浓度，其将酶(例如PTPN11)的活性降低至半数最大水平。已发现本文公开的某些化合物显示出对PTPN11的抑制。在某些实施方式中，化合物对PTPN11的IC50不大于约50μM；在进一步的实施方式中，化合物对PTPN11的IC50不大于约10μM；在更进一步的实施方式中，化合物对PTPN11的IC50不大于约1μM；在更进一步的实施方式中，化合物对PTPN11的IC50应不大于约200nM，如本文所述的PTPN11测定法测量。
体内通过口服给药可一直被可以制备短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症或影响临床终点的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指那些适合与患者组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐，前药，互变异构体，两性离子形式等)，且具有合理的利益/风险比，并且对其预期用途有效。
如本文所用，涉及患者的“治疗”旨在包括预防。治疗本质上也可以是先发制人的，即它可以包括预防疾病。预防疾病可涉及完全防止疾病，例如预防病原体感染，或可涉及预防疾病进展。例如，预防疾病可能并不意味着在任何水平上完全消除与疾病相关的任何影响，而是可以意味着疾病症状的预防达到临床上显著或可检测的水平。预防疾病还可以意味着预防疾病进展到疾病的晚期。。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜，如牛，山羊，绵羊，猪和兔，以及伴侣动物如狗，猫、兔和马。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内更具活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以作为前药存在。本文所述化合物的前药是以化合物的结构修饰形式，其在生理条件下易于发生化学变化以提供化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在有体内环境中转化为化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，可以将前药缓慢转化为化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比化合物或母体药物更容易给药。例如，问题通过口服给药它们可以是生物可利用的，而母药则不是。与母药相比，前药在药物组合物中的溶解度也可提高。本领域已知多种前药衍生物，例如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个实例(但不限于此)是作为酯(“前药”)给药的化合物，然后代谢水解成羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以盐形式列出的上述化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的盐。这种酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化的为有问题模制的的所述化合物。可以制备碱性加成盐并且是药学上可接受的。
本文所用的术语“治疗上可接受的盐”为本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或可分散的且如本文所定义的是治疗上可接受的。盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-丙酸苯酯、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)和十一酸盐。此外，本文公开的化合物中的碱性基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二甲基硫酸盐；癸基，月桂基，肉豆蔻基和苄基氯，溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴季铵化。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子配位形成。因此，本发明考虑了本文公开的化合物的钠盐，钾盐，镁盐和钙盐等。
碱性加成盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或氨或有机伯、仲或叔胺)反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-苯胺和N，N'-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可以通过使游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应来制备。
本发明化合物可以作为原料化学品给药，也可以将它们作为药物制剂给药。因此，本文提供药物制剂，其包含一种或多种本文公开的某些化合物，或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。适当的制剂取决于所选择的给药途径。如本领域所理解的那样，可以使用任何熟知的技术、载体和赋形剂。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压缩方法。
制剂包括适合口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、透粘膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药，尽管是最合适的途径可能依赖于例如接受者的障碍和病症。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起制备，然后，如果需要，将产物成型为所需的制剂。
适于口服给药的本文公开的化合物的制剂可以作为离散单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以以大丸剂，药糖剂或糊剂形式存在。
可口服使用的药物制剂包括片剂，由明胶制成的推进式(pushfit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。片剂可以通过压缩或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过使自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物、的模制来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并可制成分其中活性成分的缓慢或控制释放的制剂。用于口服给药的所有制剂应该具有适合于这种给药的剂量。推进式胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)，粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸芯具有合适的涂层。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石法法粉粉、聚乙烯吡咯烷酮、，卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以将化合物配制成用于通过注射进行肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。该组合物可以采取诸如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需要添加无菌液体载体，例如，在使用前立即使用生理盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；且水性和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以制备高浓度溶液。
除了先前描述的制剂之外，化合物还可以配制成储库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如作为微溶盐。
对于口腔或舌下给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂、含片、锭剂或凝胶的形式。此类组合物可包含在如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中的活性成分。
化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
本文公开的某些化合物可以局部给药，即通过非全身给药。这包括将本文公开的化合物从外部施用于表皮或口腔，并将这种化合物滴注到耳、眼和鼻中，使得化合物不会大量地进入血流。相反，全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于给予眼、耳或鼻的滴剂。用于局部给药的活性成分可包含，例如，制剂的0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方式中，活性成分可包含多达10％w/w。在其他实施方式中，可以包含小于5％w/w。在某些实施方式中，活性成分可以包含2％w/w至5％w/w。在其他实施方式中，其可包含制剂的0.1％至1％w/w。
对于吸入给药，化合物可以方便地从吹入器、雾化器加压包装或其他方便的递送气溶胶喷雾的方式递送。加压包装可包含合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量的阀来确定。或者，对于通过吸入或吹入给药，本发明化合物可以采用干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量存在，例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，粉末可以借助于吸入器或吹入器从其中给药。
优选的单位剂量制剂是含有有效剂量的如下文所述活活性成分，或其适当的占比。
应当理解，除了上面特别提到的成分之外，上述制剂可以包括本领域常规的关于所述制剂类型的其他试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。
化合物可以口服或通过注射给药，剂量为每天0.1至500mg/kg。成年人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他形式的递送可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，其在该剂量或其倍数下有效，例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。
可以与载体材料组合以制成单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和特定的给药方式而变化。
化合物可以以各种方式给药，例如，口服、局部或注射。给予患者的化合物的精确量将由主治医师负责。任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合，正在治疗的确切疾病，以及所治疗的障碍或病症的严重程度。此外，给药途径可根据病症及其严重程度而变化。
在某些情况下，将至少一种本文所述化合物(或其药学上可接受的盐、酯、互变异构体或前药)与另一种治疗剂组合给药可能是合适的。仅举例来说，如果患者在接受本文化合物之一时所经历的副作用之一是高血压，那么将抗高血压药与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅举例来说，本文所述一个化合物的治疗效果可通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身仅具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂组合，整体增强了对患者的治疗益处)或者，仅举例来说，通过给予本文一种所述化合物与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)，可以增加患者治疗益处。仅举例来说，在涉及施用本文所述一种化合物一的糖尿病治疗中，还可通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来增加治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所体验的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者可以体验到协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括将本发明的某些化合物与抗癌(化学治疗)药物一起使用。抗癌药物的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、检查点抑制剂、植物生物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂、抗类固醇和抗雄激素类、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
对于在癌症和肿瘤疾病中的用途，PTPN11(SHP2)抑制剂可以与一个或多个以下非限制性抗癌剂起最佳地使用：
(1)烷化剂，包括但不限于：卡莫司汀、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、顺铂(普拉廷)、卡铂(伯尔定)、奥沙利铂(乐沙定)、链脲佐菌素(链佐星)、白消安(马利兰)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀(环己亚硝脲)、美法仑(马法兰)、丙卡巴肼(马吐兰(MATULAN))、替莫唑胺(替莫达)、噻替派、和环磷酰胺(安道生)；
(2)抗代谢物，包括但不限于：克拉屈滨(克拉立平)、巯基嘌呤(乐疾宁)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(利喷特(NIPENT))、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷，ARA-C)、吉西他滨(健择)、氟尿嘧啶(5-FU，(卡瑞克)CARAC)、卡培他滨(希罗达)、甲酰四氢叶酸(福西来弗(FUSILEV))、甲氨蝶呤(瑞玛特斯(RHEUMATREX))、雷替曲塞；
(3)抗有丝分裂剂，通常是植物生物碱和萜类化合物，或其衍生物，包括但不限于：紫杉烷类如多西紫杉醇(紫杉特尔)和紫杉醇(阿伯瑞森(ABRAXANE))，他克唑)；长春花生物碱、如长春新碱(安可平)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(诺维本)；
(4)检查点抑制剂，如抗PD-1或PD-L1抗体：派姆单抗(帕博利珠单抗)、纳武单抗(欧狄沃)、MEDI4736和MPDL3280A；抗-CTLA-4抗体易普利姆玛(易普利姆玛)；和那些靶向LAG3(淋巴细胞活化基因3蛋白)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)、TIM3(T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域-3)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)；
(5)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于：喜树碱(CTP)、伊立替康(开普拓)、拓扑替康(和美新)、替尼泊苷(卫萌)和依托泊苷(爱博新(EPOSIN))；
(6)细胞毒性抗生素，包括但不限于：放线菌素D(更生霉素)、博来霉素(博来诺克森(BLENOXANE))多柔比星(阿霉素)、柔红霉素(佐柔比星)、表柔比星(艾伦斯(ELLENCE))、氟达拉滨(福达华)、伊达比星、丝裂霉素(莫托索(MITOSOL))、米托蒽醌(诺消灵)、普卡霉素；
(7)芳香酶抑制剂，包括但不限于：氨鲁米特、阿那曲唑(瑞宁得)、来曲唑(氟隆)、伏罗唑(瑞卫唑(RIVIZOR))、依西美坦(阿诺新)；
(8)血管生成抑制剂，包括但不限于：染料木黄酮、舒尼替尼(索坦)和贝伐单抗(阿瓦斯汀)；
(9)抗类固醇和抗雄激素类，如氨鲁米特(赛他得(CYTADREN))、比卡鲁胺(康士得)、环丙孕酮、氟他胺(优乐克辛(EULEXIN))、尼鲁米特(尼兰得(NILANDRON))；
(10)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于：伊马替尼(格列卫)、厄洛替尼(特罗凯)、拉帕替尼(泰克泊)、索拉非尼(多吉美)和阿西替尼(英立达)；
(11)mTOR抑制剂，如依维莫司、西罗莫司脂化物(驮瑞塞尔)和西罗莫司；
(12)单克隆抗体，如曲妥珠单抗(赫赛汀)和利妥昔单抗(美罗华)；
(13)其他试剂，如安吖啶；卡介苗；布舍瑞林(艾替兰米得(ETILAMIDE))；氯喹(奎宁)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；脱甲绿胶霉素；二氯乙酸；雌莫司汀；非格司亭(优保津)；氟氢可的松(弗罗瑞弗(FLORINEF))；戈舍瑞林(诺雷德)；干扰素；甲酰四氢叶酸；亮丙瑞林(利普安)；左旋咪唑；氯尼达明；美司钠；二甲双胍；米托坦(o，p'-DDD，利索德(Lysodren))；诺考达唑；奥曲肽(善得定)；福辛；卟菲尔钠(特别是与光疗和放疗相结合)；苏拉明；他莫昔芬；二茂钛二氯化物；维甲酸；合成代谢类固醇，如氟羟甲睾酮(哈乐泰斯停)；雌激素、如雌二醇、己烯雌酚(DES)和二烯雌酚等；孕激素如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮；和睾丸激素。
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以以任何顺序或甚至同时施用。如果同时，多种治疗剂可以以单一、统一的形式或以多种形式提供(仅作为示例，作为单个药丸或作为两个单独的药丸)。一种治疗剂可以多剂量给药，或两者都可以多剂量给药。如果不是同时的，则多剂量的时间可以是从几分钟到四周之间的任何持续时间。
因此，在另一个方面，某些实施方式提供了治疗需要这种治疗的人或动物受试者中PTPN11介导的障碍的方法，包括给所述受试者施用有效减少或预防受试者中所述病症的量的本文公开的化合物，与至少一种用于治疗本领域已知病症的其他药剂组合。在相关方面，某些实施方式提供治疗组合物，其包含至少一种本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂的组合，用于治疗PTPN11介导的障碍。
在一些实施方式中，本文所述用于治疗疾病病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症是对化学治疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
在一些实施方式中，本文所述用于治疗疾病病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症是对化学治疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
本文公开的化合物、组合物和方法可用于治疗疾病。在某些实施方式中，该疾病是失调的细胞增殖之一，包括癌症。癌症可能是激素依赖性的或激素抵抗性的，例如在乳腺癌的情况下。在某些实施方式中，癌症是实体瘤。在其他实施方式中，癌症是淋巴瘤或白血病。在某些实施方式中，癌症是本文公开的或本领域已知的癌症的抗药性表型。还可以使用本文公开的组合物和方法治疗肿瘤侵袭、肿瘤生长、肿瘤转移和血管生成。还使用本文公开的组合物和方法治疗癌前瘤。
通过本文公开的方法治疗的癌症包括：结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌；口腔和咽喉癌(唇、舌、口、喉、咽)、食道、胃、小肠、大肠、结肠、直肠、肝脏和胆道；胰腺、骨骼、结缔组织、皮肤、子宫颈、子宫、子宫内膜、睾丸、膀胱、肾脏和其他尿路组织，包括肾细胞癌(RCC)；眼、脑、脊髓和中枢和外周神经系统的其他组成部分的癌症，以及诸如脑膜的相关结构；和甲状腺和其他内分泌腺。术语“癌症”还包括不一定形成实体瘤的癌症，包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和造血系统恶性肿瘤，包括白血病(慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病)(CML)、急性髓性白血病(AML)、和淋巴瘤、包括淋巴细胞、粒细胞和单核细胞。可以使用本发明的化合物和方法治疗的其他类型的癌症，包括但不限于：腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、间变性星形细胞瘤、基底细胞癌、胚细胞瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤文氏瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系统癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤间皮瘤、骨髓瘤、粘液瘤神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨肉瘤、上皮性卵巢癌、乳头状癌、乳头状腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和威尔姆氏肿瘤。
在某些实施方式中，本文公开的组合物和方法可用于预防或减少肿瘤侵袭和肿瘤转移。
除了可用于人类治疗外，本文公开的某些化合物和制剂还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
缩略语表
NaOH＝氢氧化钠；M＝摩尔；mL＝ml；h＝小时；min＝分钟；HCl＝氯化氢；H2O＝水；MS＝质谱；ES+＝电喷雾正离子化；1H-NMR＝质子核磁共振；MHz＝兆赫兹；DMSO-d6＝二甲基亚砜氘代-6；H＝氢；rt＝室温；℃＝摄氏度；BR2＝溴；NaHSO3＝亚硫酸氢钠；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；MW＝微波；KF＝氟化钾；Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；CDCl3＝氘代氯仿；MeOH＝甲醇；D2O＝氘化水；HPLC＝高压液相色谱；DMSO＝二甲基亚砜；MeCN＝乙腈；NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺；DMF＝二甲基甲酰胺；K3PO4＝磷酸钾，三碱；N2＝氮气；TBDMS＝TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TFA＝三氟乙酸；DCM＝二氯甲烷；K2CO3＝碳酸钾；μl＝微升。
合成中间体
以下合成中间体可用于实施本发明。
中间体101
叔丁基甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
1-苄基-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.0mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苄基溴(178mg，1.05mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入H2O并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到1-苄基-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(267mg，88％)。
MS(ES+)C18H28N2O2理论值：304，测定值：305[M+H]+。
苄基-N，4-二甲基哌啶-4-胺向前一步骤的产物(267mg，0.88mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(100mg，2.64mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，加入2-3滴H2O并过滤。用EtOAc洗涤固体。浓缩合并的有机物，得到标题化合物，为无色油状物(180mg，94％)。
MS(ES+)C14H22N2理论值理论值：218，测定值：219[M+H]+。
苄基-4-甲基哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的产物(180mg，0.82mmol)和(BOC)2O(268mg，1.23mmol)在CH2Cl2中的溶液(向10mL)中加入TEA(166mg，1.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物，为无色油状物(190mg，73％)。
MS(ES+)C19H30N2O2理论值：318，测定值：319[M+H]+。
甲基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯使用10％Pd/C(20mg)作为催化剂，在75℃，大气压下过夜，将前一步骤的产物(190mg，0.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液氢化。通过硅藻土(TM)过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(120mg，88％)。
MS(ES+)C12H24N2O2理论值：228，测定值：229[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.84-2.8(m,5H),2.23-2.18(m,2H),1.71-1.67(m,4H),1.46(s,9H),1.28(s,3H).
中间体102
(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在室温、N2下，向1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g，7.9mmol)的THF(15mL)溶液中加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.79g，11.9mmol)和Ti(OEt)4(2mL)，然后在85℃下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，然后在室温下加入MeOH(10mL)，然后缓慢加入LiBH4(0.33g，15.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后用H2O(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(15mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(2.0g，66％)。
MS(ES+)C23H36N2O3理论值：388，测定值：389[M+H]+。
(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺将来自前一步骤的产物(2.0g，5.2mmol)在HCl/MeOH(3M，10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩。然后加入NaOH水溶液以将pH调节至10-12。用EtOAc(15mL×3)萃取混合物。分离合并的有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制标题产物，为无色油状物(1.2g，86％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C18H28N2理论值：288，测定值：289[M+H]+。
中间体103
(S)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
4-羟基-2-氧杂-8-氮杂螺[4-]癸烷-8-羧酸叔丁酯在室温下向2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-醇(1.0g，6.4mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.7g，7.6mmol)，然后在室温下加入Et3N(1.2mL，12.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(1.5g，90％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C13H23NO4理论值：257，测定值：280[M+Na]+。
4-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在室温下，向来自前一步骤的产物(1.5g，5.8mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(3.7g，8.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，然后用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝5：1)得到标题化合物，为无色油状物(1.2g，86％)。
MS(ES+)C13H21NO4理论值：255，测定值：200[M-55]+。
(S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在室温、N2下，向前一步骤的产物在THF(15mL)中的溶液中加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.06g，7.06mmol)和Ti(OEt)4(2mL)，然后在85℃下搅拌18小时。将残留物真空浓缩，然后加入MeOH(10mL)。在室温下缓慢加入LiBH4(0.35g，14.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。加入H2O(5mL)淬灭反应。用EtOAc(15mL×3)萃取混合物。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为无色油状物(1.3g，72％)。
MS(ES+)C22H34N2O4理论值：390，测定值：391[M+H]+。
(S)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺
将(S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.3g，3.3mmol)在HCl/MeOH(3M，10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，加入NaOH水溶液，将pH调节至10-12，用EtOAc(25mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到(S)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺粗品，为无色油状物(800mg，收率：89％)无需进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C17H26N2O2理论值：290，测定值：291[M+H]+。
中间体104
苄基4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸盐酸盐
4-(苄氧基羰基氨基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(355mg，1.54mmol)和氯甲酸苄酯(288mg，1.69mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入DIPEA(596mg，4.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物，为白色固体(450mg，80％)。
MS(ES+)C19H28N2O5理论值：364，测定值：387.2[M+Na]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.31(m,5H),6.94(s,1H),4.98(s,2H),4.73(t,J＝6.0Hz,1H),3.65-3.61(m,2H),3.41(d,J＝6.0Hz,2H),2.93-2.89(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.40-1.35(m,10H).
苄基4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸盐酸盐将来自前一步骤的产物(182mg，0.5mmol)在HCl/MeOH(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(150mg，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C14H21ClN2O3理论值：264，测定值：265.3[M+H]+。
中间体105
4-(氟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐
4-(苄氧基羰基氨基)-4-(氟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃，向4-(苄氧基羰基氨基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(255mg，0.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(147mg，0.9mmol)。将所得混合物在5℃下搅拌3小时。除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为白色固体(180mg，70％)。
MS(ES+)C19H27FN2O4理论值：366，测定值：389.2[M+Na]+。
4-(氟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐将来自前一步骤的产物(92mg，0.25mmol)在HCl/MeOH(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，得到标题化合物，为无色油状物(75mg，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C14H20ClFN2O2理论值：266，测定值：267[M+H]+。
中间体106
(2-氯吡啶-3-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(2-氯吡啶-3-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.65g，11.1mmol)的THF(10mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加2-氯烟碱醛(2.34g，16.6mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(3.6mL)/EtOH(15mL)/THF(18mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(880mg，27％)。
MS(ES+)C10H6Cl3N3O理论值：289，测定值：290[M+H]+。
(2-氯吡啶-3-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(0.88g，3.0mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中分批加入固体MnO2(5.28g，60.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(380mg，
43％)。
MS(ES+)C10H4Cl3N3O理论值：287，测定值：288[M+H]+。
中间体107
(3-氯吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(3-氯吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.65g，11.1mmol)的THF(5mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加3-氯异烟碱醛(2.34g，16.6mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(3.6mL)/EtOH(15mL)/THF(18mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物粗品，为黄色固体(900mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
MS(ES+)C10H6Cl3N3O理论值：289，测定值：290[M+H]+。
(3-氯吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的粗产物(0.9g，3.1mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中分批加入固体MnO2(5.46g，62.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(118mg，2步收率4％)。
MS(ES+)C10H4Cl3N3O理论值：287，测定值：288[M+H]+。
中间体108
(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(2,3-二氯吡啶-4-基)甲醇将2,3-二氯异烟酸(19.2g，10mmol)在BH3/THF(1M，300mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，缓慢加入MeOH(100mL)，然后浓缩反应混合物并用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物粗品(15.4g，收率87％)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C6H5Cl2NO理论值：177，测定值：178[M+H]+。
(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)甲醇将来自前一步骤的产物(15.4g，86.5mmol)在(4-甲氧基苯基)甲胺(15mL)中的混合物在150℃下搅拌4小时。将混合物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1～2：1)得到标题化合物，为黄色固体(20g，收率83.3％)。
MS(ES+)C14H15ClN2O2理论值：278，测定值：279[M+H]+。
氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟醛向分批加入前一步骤的产物(20g，71.9mmol)的DCM(2L)溶液中分批加入MnO2(125g，1.38mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应物，滤液用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝10:1-5:1)得到标题化合物，为黄色固体(15g，收率75.7％)。
MS(ES+)C14H13ClN2O2理论值：276，测定值：277[M+H]+。
(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。添加完成后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后逐滴加入前一步骤的产物(4.55g，16.5mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用HCl(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)得到标题化合物，为黄色固体(500mg，收率10.7％)。
MS(ES+)C18H15Cl3N4O2理论值：424，测定值：425[M+H]+。
(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向上一步骤的产物(500mg，1.18mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MSO3(2.05g，23.58mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。滤出反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(480mg，收率96％)。
MS(ES+)C18H13Cl3N4O2理论值：422，测定值：423[M+H]+。
中间体109
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇将新制备的NaOMe的MeOH溶液(Na(4.12g)的无水MeOH(45mL)溶液)滴加到(2,3-二氯吡啶-4-基)甲醇(15g，87.2mmol)的无水MeOH溶液中(20ml)。将反应混合物回流过夜，冷却至室温并浓缩。将得到的混合物用H2O(300mL)淬灭并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物粗品(13g，收率86.6％)。
MS(ES+)C7H8ClSO3理论值：173，测定值：174[M+H]+。
氯-2-(4-甲氧基)异烟醛向前一步骤的产物(13g，75.1mmol)的DCM(2L)溶液中分批加入MnO2(130g，1.5mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应物，滤液用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝10:1～8:1)得到标题化合物，为白色固体(10g，收率78.1％)。
MS(ES+)C7H6ClNO2理论值：171，测定值：172[M+H]+。
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。添加完成后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后逐滴加入前一步骤的产物(2.82g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用HCl(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)得到标题化合物，为白色固体(500mg，收率14.2％)。
MS(ES+)C11H8Cl3N3O2理论值：319，测定值：320[M+H]+。
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(500mg，1.56mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(2.71g，31.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体(480mg，收率96％)。
MS(ES+)C11H6Cl3N3O2理论值：317，测定值：318[M+H]+。
中间体110
(4-(4-甲氧基苄基氨基)哌啶-4-基)甲醇二盐酸盐
4-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苄基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-(氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)和K2CO3(119mg，0.86mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(81mg，0.52mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。加入H2O(20mL)，并将所得混合物用ETOAc(20mL×3)萃取，干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，用PE：EtOAc＝2：1洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(85mg，57％)。
MS(ES+)C19H30N2O4理论值：350，测定值：351[M+H]+。
(4-(4-甲氧基苄基氨基)哌啶-4-基)甲醇二盐酸盐将来自前一步骤的产物(85mg，0.24mmol)在4M HCl/MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(78mg，100％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C14H24Cl2N2O2理论值：250，测定值：251.2[M+H]+。
中间体111
(5-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
在0℃下，向(5-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-
二氯吡嗪-2-基)甲醇(170mg，0.4mmol)的DCM(20mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(255mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入NaHCO3水溶液中并用EtOAc(25mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，用PE：EtOAc＝3：1得到标题化合物，为黄色固体(137mg，80％)。
MS(ES+)C18H13Cl3N4O2理论值：422，测定值：423.1[M+H]+。
中间体112
(3-氨基-2-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(2-氯-3-硝基苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在-78℃、N2下，向2,6-二氯吡嗪(1.06g，7.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入2M LDA的THF溶液(7.2mL，14.4mmol)。然后将混合物在-78℃下搅拌1小时。加入2-氯-3-硝基苯甲醛(2.0g，10.8mmol)的THF(5mL)溶液，将混合物在-78℃下再搅拌1小时。然后用NH4Cl(10mL)水溶液淬灭反应，然后用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE：EtOAc＝3：1洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(1.2g，50％)。
MS(ES+)C11H6Cl3N3O3理论值：333，测定值：334[M+H]+。
(2-氯-3-硝基苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮在室温下，向前一步骤的产物在DCM(15mL)中的溶液中加入MSO3(3.1g，36mmol)，然后将混合物搅拌18小时，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE：EtOAc＝4：1洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.6g，50％)。
MS(ES+)C11H4Cl3N3O3理论值：331，测定值：332[M+H]+。
(3-氨基-2-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮在室温下，向前一步骤的产物(0.6g，1.8mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入SnCl2·2H2O(0.8g，3.6mmol)。然后将混合物在90℃下搅拌18小时，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用PE：EtOAc＝1：1洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.4g，74％)。
MS(ES+)C11H6Cl3N3O理论值：301，测定值：302[M+H]+。
中间体113
(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮
(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)甲醇向(2,3-二氯吡啶-4-基)甲醇(15.4g，87mmol)的CH3NH2(7M的H2O溶液，200mL)中的溶液中加入MeOH(20mL)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时，使其冷却至室温并浓缩。将混合物倒入H2O(100mL)中并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物粗品(13g，收率86.6％)。
MS(ES+)C7H9ClN2O理论值：172，测定值：173[M+H]+。
氯-2-(甲基氨基)异烟醛向前一步骤的产物(13g，75.5mmol)的DCM(2L)溶液中分批加入MnO2(131g，1.5mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应物，滤液用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝10:1～4:1)得到标题化合物，为黄色固体(11g，收率84.6％)。
MS(ES+)C7H7ClN2O理论值：170，测定值：171[M+H]+。
(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。添加完成后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后逐滴加入前一步骤的产物(2.8g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用HCl(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)得到标题化合物，为黄色固体(500mg，收率14.2％)。
MS(ES+)C11H9Cl3N4O理论值：318，测定值：319[M+H]+。
(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(500mg，1.56mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(2.71g，31.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(480mg，收率96％)。
MS(ES+)C11H7Cl3N4O理论值：316，测定值：317[M+H]+。
中间体114
(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基哌啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯向1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(15g，61.7mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12g，123.4mmol)和HATU(30.8g，80.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入TEA(25g)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(700mL)稀释，并用NH4Cl水溶液(200mL×5)洗涤。有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(15g，90％)。
MS(ES+)C14H26N2O4理论值：286，测定值：287[M+H]+。
乙酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向来自前一步骤的产物(5g，粗品)的THF(50mL)溶液中加入MeMgCl(2M的THF溶液，26mL，52mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物缓慢倒入冷的NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(4g，85％)。
MS(ES+)C13H23NO3理论值：241，测定值：242[M+H]+。
(R，E)-4-(1-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向前一步骤的产物(2.0g，8.3mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，16.6mmol)和Ti(OEt)4(6ml)。将混合物在85℃下搅拌过夜。浓缩混合物，直接用于下一步。
MS(ES+)C17H32N2O3S理论值：344，测定值：345[M+H]+。
4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯和非对映异构体在0℃下，向来自前一步骤的产物(2g，粗品)的MeOH(10mL)混合物中加入NaBH4(631mg，16.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(10mL)淬灭，然后在真空下浓缩。加入EtOAc(50mL)并通过短硅藻土柱过滤。将水相用EtOAc(50mL×3)萃取，然后合并有机相并用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(异构体1：500mg，异构体2：240mg).
MS(ES+)C17H34N2O3S理论值：346，测定值：347[M+H]+。
(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基哌啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺在0℃下，向4-(1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)乙基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(异构体1,200mg)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入TFA(2mL)并在该温度下搅拌30分钟，浓缩并直接用于下一步骤。
MS(ES+)C12H26N2OS理论值：246，测定值：247[M+H]+。
使用相同的方法制备另一种非对映异构体。
中间体115
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲酮
2-氟-4-碘-3-甲基吡啶在-78℃下向LDA(68mL，135mmol)溶液中加入2-氟-3-碘吡啶(30g，135mmol)的THF(100mL)溶液，混合物在-78℃、氮气下搅拌1小时。然后加入MeI(25mL，405mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为棕色固体(22g，69％)。
MS(ES+)C6H5FIN理论值：237，测定值：238[M+H]+。
2-氟-3-甲基异烟酸甲酯来自前一步骤的产物(22g，93mmol)，Pd(OAc)2(2.2g，9.8mmol)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁(5.1g，9.2mmol)和NaHCO3(46.7g，556mmol)的混合物的MeOH(1L)溶液在80℃的CO气氛中搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后加入水和NaHCO3饱和水溶液。然后将混合物用EtOAc萃取。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并减压浓缩，并将获得的残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为无色油状物(12g，77％)。
MS(ES+)C8H8FSO3理论值：169，测定值：170[M+H]+。
(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)甲醇向前一步骤的产物(12g，71mmol)的MeOH(100mL)溶液中分批加入NaBH4(11g，290mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：
1)得到标题化合物，为棕色固体(9g，90％)。
MS(ES+)C7H8FNO理论值141，测定值：142[M+H]+。
(2-(4-甲氧苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲醇将前一步骤的产物(9.7g，69mmol)、甲氧基苄胺(14.1g，103mmol)和K2CO3(14.1g，103mmol)的DMSO(100mL)溶液密封并在150℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冷水(500mL)中并用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的EtOAc溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(DCM：MeOH＝100：3)得到标题化合物，为棕色固体(8g，45％)。
MS(ES+)C15H18N2O2理论值：258，测定值：259[M+H]+。
2-(4-甲氧苄基氨基)-3-甲基异烟醛向前一步骤的产物(8g，31mmol)的CH2Cl2(1.5L)溶液中加入MnO2(54g，620mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为棕色固体(7.2g，91％)。
MS(ES+)C15H16N2O2理论值：256，测定值：257[M+H]+。
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲醇在Ar下，向-78℃的LDA(26mL，52mmol)的无水THF(100mL)溶液中滴加2,6-二氯吡嗪(3.9g，26mmol)的20mLTHF溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃下将来自前一步骤的产物(6.7g，26mmol)的THF(20mL)溶液滴加到该混合物中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后用HCl(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭并温热至室温。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离合并的有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(1.1g，11％)。
MS(ES+)C19H18Cl2N4O2理论值：404，测定值：405[M+H]+。
((3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲酮向前一步骤的产物(1.1g，2.7mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入MSO3(4.7g，54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，并在减压下浓缩，并将得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物，为棕色固体(600mg，55％)。
MS(ES+)C19H16Cl2N4O2理论值：402，测定值：403[M+H]+。
中间体116
(R)-N-((1R，3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧烷)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
2-氧代-6-氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯在0℃下，向搅拌的1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸叔丁酯(500mg；1.99mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入H2O 2(13.93mmol，1.58mL)，然后加入NaOH(656μmol；131μL)。45分钟后，通过加入一滴AcOH淬灭反应。将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用NaHSO3洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(440mg，收率82.7％)，为浅棕色油状物，将其直接用于下一步骤。
MS(ES+)：C14H21NO4理论值：267.1，测定值：290.0[M+Na]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.08-3.95(m,1H),3.92(t,J＝2.0Hz,1H),3.88-3.73(m,1H),3.48(d,J＝2.2Hz,1H),2.92(d,J＝11.5Hz,2H),2.44(d,J＝14.6Hz,1H),1.87(d,J＝14.6Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.4,11.4,4.3Hz,1H),1.70-1.62(m,1H),1.45(s,9H),1.32-1.18(m,2H).
3-羟基-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯
将来自前一步骤的产物(979mg，3.7mmol)的丙酮(25mL)溶液用NaI(2.0g，13.5mmol)、NaOAc(1.36mmol，111mg)和AcOH(13.55mmol，776μL)处理，在25℃下保持30分钟。通过加入Na2S2O3饱和水溶液(25mL)还原反应形成碘，并通过蒸发除去丙酮。将剩余的含水混合物用EtOAc(75mL)稀释，并用水(2×25mL)、Na2CO3饱和水溶液(3×25mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物在硅胶上纯化，用EtOAc-DCM 10-50％洗脱，得到标题化合物(819mg，83％收率)，为白色固体。
MS(ES+)：C14H23NO4理论值：269.2，测定值：292.1[M+Na]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.67-4.56(m,1H),3.99-3.75(m,2H),3.10-2.90(m,2H),2.65(dd,J＝18.4,5.9Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.97(s,1H),1.85-1.76(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.45(s,9H).
3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯将来自前一步骤的产物(819mg，3.04mmol)、咪唑(4.56mmol，320.12mg)和TBDMSCl(3.80mmol，590.61mg)混合物的DMF(5mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入含有NH4Cl饱和水溶液：H2O(1：1，50mL)的分液漏斗中并用Et2O(5×20mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并过滤，并在减压下除去挥发物。得到的残留物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷洗脱液)纯化，得到标题化合物(965mg，82.7％收率)，为无色油状物。
MS(ES+)：C20H37NO4Si理论值：383.2，测定值：406.2[M+Na]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.47-4.42(m,1H),3.92-3.74(m,2H),3.04-2.84(m,2H),2.49(dd,J＝18.2,5.7Hz,1H),2.29(d,J＝18.1Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.64-1.56(m,2H),1.40(s,9H),1.24-1.21(m,1H),0.81(s,9H),0.01(s,3H),-0.00(s,3H).
(R，E)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-((R)-叔丁基亚磺酰亚胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯和(S,E)-3-(叔丁基二甲基硅氧烷)-1-((R)-叔丁基亚磺酰亚胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯将来自前一步骤的产物(0.21g，547μmol)、Ti(OEt)4(2.19mmol，462μL)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.09mmol，132.7mg)的THF溶液(3mL)在65℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc(15mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，并将残留物在硅胶上纯化，用EtOAc-PE 0-45％洗脱，首先得到(R，E)-异构体。(Rf＝0.75，74mg，28％收率)，为白色固体：
MS(ES+)：C24H46N2O4SSi理论值：486.3，测定值：509.3[M+Na]+，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.42-4.34(m,1H),4.05-3.83(m,2H),3.16(dd,J＝19.0,3.3Hz,1H),3.04-2.73(m,3H),1.88-1.77(m,2H),1.75-1.63(m,3H),1.40(s,J＝3.3Hz,9H),1.31-1.25(m,1H),1.19(s,9H),0.80(s,9H),0.00(d,J＝3.0Hz,6H).
然后是(S，E)-异构体(Rf＝0.35，75mg，28％收率)，为无色油状物：
MS(ES+)：C24H46N2O4SSi理论值：486.3,测定值：509.3[M+Na]+,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.47-4.38(m,1H),4.01-3.81(m,2H),3.07(dd,J＝18.8,5.6Hz,1H),2.96-2.78(m,3H),1.91(d,J＝13.4Hz,1H),1.77(dd,J＝13.5,5.0Hz,2H),1.73-1.65(m,2H),1.41(s,9H),1.35-1.30(m,1H),1.19(s,9H),0.80(s,9H),-0.00(s,6H).
(1R，3S)-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在-78℃下向前一步骤的产物(0.072g，148μmol)的THF(5mL)溶液中加入MeOH(0.5mL)，然后加入LiBH4(444μmol，222μL)。将所得混合物在-78℃下搅拌4小时。然后缓慢加入NH4Cl饱和溶液以淬灭过量的硼氢化物，然后加入EtOAc(25mL)。将所得混合物剧烈搅拌15分钟，然后通过垫过滤。减压除去挥发物，并将得到的残留物通过硅胶色谱(0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(56mg，77％收率)，为无色油状物。
MS(ES+)：C24H48N2O4SSi理论值：488.3，测定值：489.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.26(s,1H),4.04-3.78(m,2H),3.27(s,1H),2.95-2.75(m,2H),2.29(s,1H),1.891.51(m,7H),1.41(s,9H),1.26-1.20(m,1H),1.16(s,9H),0.83(s,9H),-0.00(s,6H).
(R)-N-((1R，3S)-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向来自前一步骤的产物(50mg，102μmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物(40mg，100％收率)，为浅色油状物，其不经进一步纯化而使用。
MS(ES+)：C19H40N2O2SSi理论值：388.3，测定值：389.3[M+H]+。
中间体117
4-氨基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐
4-氨基-4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯向4-氨基-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)的DMSO(1mL)溶液中缓慢加入H2O2(30％水溶液，25mg，0.44毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用Na2S2O3水溶液(15mL)淬灭，用CHCl3：i-PrOH萃取(4：1，30mL×3)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为无色浆状固体(60mg，粗品)。
MS(ES+)C11H21N3O3理论值：243，测定值266[M+Na]+.
4-氨基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐向4-氨基-4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.25mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入HCl/二恶烷(4M，3mL，12mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。过滤沉淀的固体，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。
MS(ES+)C6H13N3O理论值：143，测定值：144[M+H]+。
中间体118
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)甲酮
2-氟-5-甲基异烟酸甲酯将2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(3.4g，14mmol)，Pd(OAc)2(314mg，1.4mmol)、1,1'-双二苯基膦基二茂铁(776mg，1.4mmol)、TEA(7g，70mmol)的混合物的MeOH(200mL)溶液在80℃的CO气氛中搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为白色固体(1.5g，75％)。
MS(ES+)C8H8FNO理论值：169，测定值：170[M+H]+。
(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)甲醇向上述步骤的产物(1.2g，7.1mmol)的MeOH(20mL)溶液中分批加入NaBH4(1.1g，29mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时，将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(50mL)中，用盐水(50mL×3)洗涤，浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(970mg，粗品)。
MS(ES+)C7H8FNO理论值：141，测定值：142[M+H]+。
(2-(4-甲氧基苄氨基)-5-甲基吡啶-4-基)甲醇将(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)甲醇(0.97g，6.9mmol)的4-甲氧基苄胺(5mL)溶液密封，在135℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶柱色谱法纯化(DCM：MeOH＝100：3)得到标题化合物，为棕色固体(800mg，粗品)。
MS(ES+)C15H18N2O2理论值：258，测定值：259[M+H]+。
2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基异烟醛向前一步骤的产物(0.8g，3.1mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液中加入MnO2(5.4g，62mmol)，将混合物搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，并将所得残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为棕色固体(720mg，90％)。
MS(ES+)C15H16N2O2理论值：256，测定值：257[M+H]+。
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.6mL，5.2mmol)的无水THF(10mL)溶液中，在-78℃下滴加2,6-二氯吡嗪(390mg，26mmol)的THF(4mL)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃下将来自前一步骤的产物(670mg，2.6mmol)的THF(4mL)溶液滴加到该混合物中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后用HCl(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)并用制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，6％)。
MS(ES+)C19H18Cl2N4O2理论值：404，测定值：405[M+H]+。
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)甲酮在0℃下，向来自前一步骤的产物(80mg，0.20mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(127mg，0.3mmol)，将混合物在0℃下搅拌。1小时，然后加入另一批戴斯-马丁试剂(127mg，0.3mmol)并将混合物在0℃下再搅拌4小时。将混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物，为棕色固体(20mg，25％)。
MS(ES+)C19H16Cl2N4O2理论值：402，测定值：403[M+H]+。
合成方案
以下方案可用于实施本发明。
方案I
所公开化合物的一般非限制性合成策略在以上方案I中说明。适当取代的哌啶与氯化吡嗪缩合。吡唑并[3,4-b]吡嗪核心在中间体与肼反应时形成。应当理解，其他合成路线可用于实施本发明。
方案II
本文公开的实施例可使用方案II中所述的一般合成方法合成。吡嗪201的邻位金属化可以用金属化的仲胺(R106)2NLi完成，其可以由(R106)2NH和BuLi(未示出)制备。非限制性地，用于该转化的合适的仲胺(R106)2NH的实例包括二异丙胺和2,2,6,6-四甲基哌啶。金属化的吡嗪与取代的芳基甲醛缩合，得到苄醇202。氧化成酮203后，接下来用适当取代的哌啶取代芳基卤，得到胺204。与肼反应得到吡唑并[3,5-b]吡嗪环205。
显而易见的是，可以修饰方案II以适应哌啶中的官能度。受保护的胺可以作为-NHP1基团掺入哌啶中。在该方案中，基团“P1”是合适的氨基保护基团。非限制性地，P1可以是氨基甲酸酯保护基如BOC或CBz，或不稳定的芳族保护基，如对甲氧基苄基。从205中除去保护基团P1，得到产物。可以在酸性条件下除去氨基甲酸酯保护基团，得到产物。
方案III
本文公开的实施例可使用方案III中所述的一般合成方法合成。将螺酮301(z＝1)与对映纯的1-(4-甲氧基苯基)乙胺缩合，然后还原，得到手性仲胺302。在酸性条件下除去BOC保护基团，得到胺303。在该方案中，符号P2旨在表示1-(4-甲氧基苯基)乙基。与酮如203反应(方案II)，得到胺304。与肼反应得到吡唑并[3,5-b]吡嗪环305。最后，在酸性条件下除去1-(4-甲氧基苯基)乙基。可以修改该程序以获得不同环大小的螺环化合物，即z≠1。然后可以通过本领域已知的方法将化合物分离为游离碱。
方案IV
本文公开的实施例可使用方案IV中所述的一般合成方法合成。伯胺401与CBz-Cl反应得到保护的胺402。在酸性条件下除去BOC保护基，得到胺403，并使CBz基团保持完好。与先前提供的酮203反应，得到胺404。与肼反应得到吡唑并[3,5-b]吡嗪环405.最后，在更剧烈的酸性条件下除去CBz基团，得到产物。然后可以通过本领域已知的方法将化合物分离为游离碱。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例可以作为游离碱或TFA盐合成和分离。
实施例1
1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺
(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-20℃的正丁基锂(2.5M的己烷溶液，6.6mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(1.15mL，6.6mmol)。将所得溶液在0.5小时内温热至0℃。然后将溶液冷却至-78℃，缓慢加入2,6-二氯吡嗪(824mg，5.5mmol)的THF(5mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加2,3-二氯苯甲醛(1.44g，8.3mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)，得到标题化合物，为黄色固体(740mg，41％)。
MS(ES+)C11H6Cl4N2O理论值：322，测定值：323[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝6.0Hz,1H),6.33(d,J＝6.0Hz,1H).
(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(97mg，0.3mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中分批加入固体MnO2(522mg，6.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(80mg，83％)。
MS(ES+)C11H4Cl4N2O理论值：320，测定值：321[M+H]+。
1-(6-氯-5-(2,3-二氯苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向前一步骤的产物(80mg，0.25mmol)在5mL DMF中的溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg)，0.5毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用H2O和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色油状物(64mg，52％)。
MS(ES+)C22H25Cl3N4O3理论值：498，测定值：499[M+H]+。
1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的产物(64mg，0.13mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(13mg，0.26mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(61mg，100％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H26Cl2N6O2理论值：476，测定值：477[M+H]+。
1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺TFA盐(1)：向前一步骤的产物(61mg，0.13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为白色固体(34.5mg，54％)。然后可以通过本领域已知的方法分离游离碱。
MS(ES+)C19H19Cl2F3N6O2理论值：376，测定值：377[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.49(s,1H),7.94(s,3H),7.76(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.20-4.17(m,2H),3.49-3.43(m,2H),1.77-1.76(m,4H),1.40(s,3H).
以下实施例用与实施例1所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表1实施例2-14
实施例15
1-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺
(4-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加4-氯苯甲醛(2.34g，16.6mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(650mg，20％)。
MS(ES+)C11H7Cl3N2O理论值：288，测定值：289[M+H]+。
(4-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向(4-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(650mg，2.3mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(3.99g，
46mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(620mg，95％)。
MS(ES+)C11H5Cl3N2O理论值：286，测定值：287[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.44–7.38(m,4H),6.41(d,J＝5.7Hz,1H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H).
1-(6-氯-5-(4-氯苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向(4-氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮在2mL DMF中的溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(53.5mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H26Cl2N4O3理论值：464，测定值：465[M+H]+。
1-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗品产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H27ClN6O2理论值：442，测定值：443[M+H]+。
1-(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐(15)向前一步骤的粗品产物(100mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(43.4mg，50％，3步)。
MS(ES+)C17H19ClN6理论值：342，测定值：343[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.54(s,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(br,3H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),4.17(d,J＝14.1Hz,2H),3.49(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),1.78(m,4H),1.40(s,3H).
以下实施例用与实施例15所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表2实施例16-20
实施例21
4-甲基-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中缓慢加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF溶液(10ml)。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加3-(三氟甲基)苯甲醛(2.89g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(720mg，20％)。
MS(ES+)C12H7Cl2N3O2理论值：322，测定值：323[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝5.7Hz,1H),6.24(d,J＝5.7Hz,1H).
(3,5-二氯吡嗪-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮向来自前一步骤的产物(720mg，2.23mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(3.88,44.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(650mg，90％)。
MS(ES+)C12H5Cl2F3N2O理论值：320，测定值：321[M+H]+。
1-(6-氯-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向前一步骤的产物(80mg，0.25mmol)在2mL DMF中的溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(53.6mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H26Cl3N4O3理论值：498，测定值：499[M+H]+。
4-甲基-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的产物(64mg，0.13mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(13mg，0.26mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H27F3N6O2理论值：476，测定值：477[M+H]+。
4-甲基-1-(3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺三氟乙酸盐(21)向前一步骤的粗品产物(100mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(34.6mg，3步收率36.8％)。
MS(ES+)C18H19F3N6理论值：376，测定值：377[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.72(s,1H),8.64–8.57(m,2H),8.02(br,3H),7.76(t,J＝6.6Hz,2H),4.19(dd,J＝9.4,4.6Hz,2H),3.53–3.44(m,2H),1.79(d,J＝4.6Hz,4H),1.41(s,3H).
以下实施例用与实施例21所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表3实施例22-24
实施例25
(1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺
(3-氯-2-氟苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加3-氯-2-氟苯甲醛(2.61g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(700mg，20％)。
MS(ES+)C11H6Cl3FN2O理论值：306，测定值：307[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.61(t,J＝6.6Hz,1H),7.59–7.45(m,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.66(d,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝6.0Hz,1H).
(3-氯-2-氟苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(700mg，2.3mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(3.99g，46.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(670mg，95％)。
MS(ES+)C11H4Cl3FN2O理论值：304，测定值：305[M+H]+。
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-氟苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向来自前一步骤的产物(76mg，0.25mmol)在2mL DMF中的溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H27Cl2FN4O3理论值：496，测定值：497[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H28ClFN6O2理论值：474，测定值：475[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺三氟乙酸盐(25)向前一步骤的粗产物(100mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(50.6mg，3步收率54％)。
MS(ES+)C18H20ClFN6理论值：374，测定值：375[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.51(s,1H),8.14–8.09(m,1H),7.77(br,3H),7.68–7.63(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),4.03(dd,J＝9.0,5.1Hz,2H),3.55–3.49(m,2H),2.80(d,J＝4.6Hz,2H),1.61–1.54(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.10(s,3H).
以下实施例用与实施例25所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表4实施例26-32
实施例33
(1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺
(4-氯-3-甲氧基苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加4-氯-3-甲氧基苯甲醛(2.81g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物(600mg，17％)。
MS(ES+)C12H9Cl3N2O2理论值：318，测定值：319[M+H]+。
(4-氯-3-甲氧基苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(600mg，1.875mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(3.26g，37.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(495mg，83％)。
MS(ES+)C12H7Cl3N2O2理论值：316，测定值：317[M+H]+。
(1-(6-氯-5-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向前一步骤的产物(80mg，0.25mmol)在2mL DMF中的溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.25mmol)和K2CO3。(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C24H30Cl2N4O4理论值：508，测定值：509[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C24H31ClN6O3理论值：486，测定值：487[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺三氟乙酸盐(33)向前一步骤的粗产物(100mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(15.3mg，15％％，3步)。
MS(ES+)C19H23ClN6O理论值：386，测定值：387[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.54(s,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.71(br,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(d,J＝14.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.51(d,J＝10.0Hz,2H),2.80(d,J＝5.7Hz,2H),1.57(t,J＝9.6Hz,2H),1.46(d,J＝14.4Hz,2H),1.10(s,3H).
以下实施例用与实施例33所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表5实施例34-36
实施例37
4-(氨基甲基)-1-(3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-醇
(2-氯-3-氟苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇在氩气下，向-78℃的LDA(2.0M的己烷溶液，22.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入2,6-二氯吡嗪(1.648g，11.0mmol)的THF(10mL)溶液。加完后，将所得混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后滴加2-氯-3-氟苯甲醛(2.61g，16.5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物再搅拌1小时，然后用盐酸(1.8mL)/EtOH(7.5mL)/THF(9.0mL)混合物淬灭，并温热至室温。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝4：1)得到标题化合物，为黄色固体(700mg，20％)。
MS(ES+)C11H6Cl3FN2O理论值：306，测定值：307[M+H]+。
(2-氯-3-氟苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮向前一步骤的产物(700mg，2.3mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入固体MnO2(3.99g，46.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体(650mg，93％)。
MS(ES+)C11H4Cl3FN2O理论值：304，测定值：305[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.78-7.67(m,1H),7.61-7.50(m,2H).
(1-(6-氯-5-(2-氯-3-氟苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向前一步骤的产物的DMF(2mL)溶液中加入(4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(57.5mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H25Cl2FN4O4理论值：498，测定值：499[M+H]+。
(1-(3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H26ClFN6O3理论值：476，测定值：477[M+H]+。
4-(氨基甲基)-1-(3-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-醇三氟乙酸盐(37)向前一步骤的粗产物(100mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体((69.8mg，74％，3步)。
MS(ES+)C17H18ClFN6O理论值：376，测定值：377[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H),8.50(s,1H),7.77(br,3H),7.66-7.64(m,1H),7.53-7.50(m,2H),5.20(s,1H),4.21-4.18(m,2H),3.47-3.43(m,2H),2.83-2.81(m,2H),1.64-1.62(m,4H).
实施例38
(S)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2氧杂-8氮杂螺[4.5]癸4-胺
(3-氯-5-((S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)(2,3-二氯苯基)甲酮在N2下，向(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(80mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入中间体103(72mg，0.25mmol))和K2CO3(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集形成的固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C28H29Cl3N4O3理论值：574，测定值：575[M+H]+。
(S)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C28H30Cl2N6O2理论值：552，测定值：553[M+H]+。
(S)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺2，2,2-三氟乙酸盐(38)将来自前一步骤的粗产物(100mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波下在130℃下搅拌15分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(28mg，3步收率24％)。
MS(ES+)C19H20Cl2N6O理论值：418，测定值：419[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),8.49(s,1H),8.04(br,3H),7.76-7.68(m,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.21(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.71-3.25(m,4H),1.76-1.62(m,4H).
以下实施例用与实施例38所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表6实施例39-42
实施例43
(R)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺
(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在室温、N2下向1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g，7.9mmol)的THF(15mL)溶液中加入(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.79g，11.9mmol)和Ti(OEt)4(2mL)，然后在85℃下搅拌18小时。真空浓缩并在室温下加入MeOH(10mL)，在室温下缓慢加入LiBH4(0.33g，15.8mmol)，然后在室温下搅拌2小时。用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯，为无色油状物(2.0g，66％)。
MS(ES+)C23H36N2O3理论值：388，测定值：389[M+H]+。
(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺将(R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-羧酸叔丁酯(2.0g，5.2mmol)在HCl/MeOH(3M，10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩，加入NaOH水溶液，将pH调节至10-12，用EtOAc(15mL×3)萃取。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗品(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺，为无色油状物(1.2g，86％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C18H28N2O理论值：288，测定值：289[M+H]+。
(3-氯-5-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)(2,3-二氯苯基)甲酮在N2下，向(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(80mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入中间体103(72mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(114mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H31Cl3N4O2理论值：572，测定值：573[M+H]+。
(R)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺向前一步骤的粗产物(114mg，0.2mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(20mg，0.4mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H32Cl2N6O理论值：550，测定值：551[M+H]+。
(R)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺三氟乙酸盐(43)将来自前一步骤的粗产物(100mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波、在130℃下搅拌15分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(46.9mg，3步收率35％)。
MS(ES+)C20H22Cl2N6理论值：416，测定值：417[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.48(s,1H),7.76-7.74(m,4H),7.69(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.03-2.01(m,1H),1.86-1.42(m,9H).
以下实施例用与实施例43所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表7实施例44-56
实施例57
(4-氨基-1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇
1-(6-氯-5-(2,3-二氯苯甲酰基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯在N2下，向(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(80mg，0.25mmol)在2mL DMF中的溶液中加入中间体104(75mg，0.25mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(126mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C25H23Cl3N4O4理论值：548，测定值：549[M+H]+。
1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯向前一步骤的粗产物(126mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到粗标题产物，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C25H24Cl2N6O3理论值：526，测定值：527[M+H]+。
(4-氨基-1-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇三氟乙酸盐(57)将来自前一步骤的粗产物(100mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波、130℃下搅拌15分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(21.6mg，3步收率17％)。
MS(ES+)C17H18Cl2N6O理论值：392，测定值：393[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),8.48(s,1H),7.88(br,3H),7.76(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),5.59(s,1H),4.10-4.04(m,2H),3.63-3.55(m,4H),1.88-1.72(m,4H).
以下实施例用与实施例57所用类似的合成方法合成，并且通常可通过本文公开的方法制备。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
表8实施例58-63
实施例64A/B
8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺非对映异构体A和B
苄基1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯在0℃下，向8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(1g，粗品)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入TEA(1.6g，15.8mmol)和N-苄氧羰氧基丁二酰亚胺(CbzOSu)(1.18g，4.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层用NH4Cl(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过柱硅胶纯化(石油醚：EtOAc＝10：1-1：1)，得到标题化合物，为白色固体(940mg，83％)。
MS(ES+)C17H21NO3理论值：287，测定值：288[M+H]+。
2-氟-1-氧代-8-氮杂螺[4]癸烷-8-羧酸苄酯在15mL H2O中合并来自前一步骤的产物(940mg，3.3mmol)、氟试剂(SELECTFLUOR(TM))(1.3g，3.63mmol)和十二烷基硫酸钠(0.8g)。将混合物用N2排气并在80℃下搅拌48小时。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱硅胶纯化(石油醚：EtOAc＝20：1-4：1)，得到标题化合物，为白色固体(500mg)。
MS(ES+)C17H20FNO3理论值：305，测定值：306[M+H]+。
(Z)-苄基-1-(叔丁基亚磺酰亚胺基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯向前一步骤的产物(500mg，1.6mmol)的THF(8mL，干燥)溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(581mg，4.8mmol)和Ti(OEt)4(2mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩混合物，并直接用于下一步。
MS(ES+)C21H29FN2O3S理论值：408，测定值：409[M+H]+。
1-(1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯在0℃下，向来自前一步骤的粗产物(2g，粗品)在MeOH(10mL)中的混合物中加入LiBH4(105mg，4.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用H2O(10mL)淬灭并浓缩。加入EtOAc(20mL)，并将残留物通过短CELITE(TM)柱过滤。用EtOAc(20mL×3)萃取水相。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(异构体A：200mg，异构体B：120mg).
MS(ES+)C21H31FN2O3S理论值：410，测定值：411[M+H]+。
N-(2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A向前一步骤的化合物(150mg)的异构体A的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(10％，30mg)和BOC2O(0.4mL)。将混合物填充H 2并在室温、H2下搅拌1小时。过滤除去固体。浓缩所得溶液。将残留物溶解在CH2Cl2(10mL)中，在0℃下缓慢加入TFA(2mL)，并将所得混合物在该温度下搅拌30分钟。用LCMS监测反应直至所有原料都被消耗。此时，浓缩残留物并直接用于下一步骤。
MS(ES+)C13H25FN2OS理论值：276，测定值：277[M+H]+。
异构体B使用类似的方法。
N-(8-(6-氯-5-(2,3-二氯苯甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A向上述步骤的产物(300mg，粗品)在DMF(5mL)中的混合物中加入(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(120mg)和K2CO3(300mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入H2O(20mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(500mg)。
MS(ES+)C24H28Cl3FN4O2S理论值：562,测定值：563[M+H]+.
异构体B使用类似的方法。
N-(8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A向来自前一步骤的产物(500mg，粗品)的EtOH(10mL)溶液中加入NH2NH2(98％，0.5mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(600mg，粗品)。
MS(ES+)C24H29Cl2FN6OS理论值：538,测定值：539[M+H]+。
异构体B使用类似的方法。
8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺，异构体A(64A)将来自前一步骤的产物(600mg，粗品)在4M HCl/二恶烷(10mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并溶于DMF中，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(异构体1：42mg)。
异构体AMS(ES+)C20H21Cl2FN6理论值：435，测定值：436[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.44(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),4.84(dd,J＝59.9,4.0Hz,1H),4.41(d,J＝13.5Hz,2H),3.11(dt,J＝23.3,15.0Hz,2H),2.58(dd,J＝32.0,4.0Hz,1H),2.24–0.87(m,10H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-184.34(s).
异构体B使用类似的方法。
异构体B(33mg)：MS(ES+)C20H21Cl2FN6理论值：435，测定值：436[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),8.44(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),4.84(dd,J＝59.9,4.0Hz,1H),4.41(d,J＝13.0Hz,2H),3.24–2.94(m,2H),2.58(dd,J＝32.4,3.5Hz,1H),2.20–0.87(m,10H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-184.34(s).
实施例65A/B
8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺，对映体A和B
2,2-二氟-1-氧代-8-氮杂螺[1,4]癸烷-8-羧酸叔丁酯在-78℃下，向NaHMDS(2M在THF中，21.7mL，43.4mmol)溶液中加入1-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(10.0g，39.5mmol)的THF溶液(25mL)。在该温度下搅拌30分钟后，加入N-氟苯磺酰胺(12.5g，39.5mmol)的THF(50mL)溶液。在-78℃下搅拌3小时后，将溶液NaHCO3饱和水溶液(200mL)稀释并用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0至5％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化得到的残留物，得到标题化合物，为白色固体(800mg，7.3％)。
MS(ES+)C14H21F2NO3理论值：289，测定值：234[M+H-56]+。
(R，Z)-1-(叔丁基亚磺酰亚胺基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[1-4]癸烷-8-羧酸叔丁酯向前一步骤的产物(500mg，1.6mmol)的THF(8mL，干燥)溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(581mg，4.8mmol)和Ti(OEt)4(2mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩混合物，并直接用于下一步。
MS(ES+)C18H30F2N2O3S理论值：392，测定值：293[M+H-100]+。
(S)-1-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯在0℃下，向来自前一步骤的产物(2g，粗品)在MeOH(10mL)中的混合物中加入LiBH4(180mg，8.1mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用H2O(10mL)淬灭，并浓缩。加入EtOAc(20mL)，并将得到的溶液通过短CELITE(TM)柱过滤。用EtOAc(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(异构体A：450mg，异构体B：330mg).
MS(ES+)C18H32F2N2O3S理论值：394，测定值：295[M+H-100]+。
(R)-N-(2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A在0℃下，对前一步骤的粗产物的异构体A的CH2Cl2(10mL)溶液(异构体1：150mg)中缓慢加入TFA(2mL)。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后浓缩，直接用于下一步骤。
MS(ES+)C13H24F2N2OS理论值：294，测定值：295[M+H]+。
异构体B使用类似的方法。
(R)-N-(8-(6-氯-5-(2,3-二氯苯甲酰基)吡嗪-2-基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A向前一步骤的产物(300mg，粗品)在DMF(5mL)中的混合物中加入(2,3-二氯苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(120mg)和K2CO3(300mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入H2O(20mL)，并用EA(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(500mg，粗品)。
MS(ES+)C24H27Cl3F2N4O2S理论值：578，测定值：579[M+H]+。
异构体B使用类似的方法。
(R)-N-(8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，异构体A向来自前一步骤(异构体1：500mg，粗品)的产物的EtOH(10mL)溶液中加入NH2NH2(98％，0.5mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(600mg，粗品)。
MS(ES+)C24H28Cl2F2N6OS理论值：556，测定值：557[M+H]+。
异构体B使用类似的方法。
8-(3-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2,2-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺，异构体A(65A)将来自前一步骤的产物(600mg，粗品)的4M HCl/二恶烷(10mL)溶液在50℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并溶于DMF中，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(异构体1：70mg，异构体2：49mg).
异构体AMS(ES+)C20H20Cl2F2N6理论值：453，测定值：454[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.45(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),4.37(d,J＝10.5Hz,2H),3.24–2.99(m,2H),2.83(dd,J＝18.0,13.0Hz,1H),2.27–1.08(m,10H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.16(d,J＝226.1Hz),-99.39(d,J＝226.0Hz).
异构体B使用类似的方法。
异构体BMS(ES+)C20H20Cl2F2N6理论值：453，测定值：454[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.44(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),4.37(d,J＝12.6Hz,2H),3.14(dt,J＝23.5,11.8Hz,2H),2.95–2.70(m,1H),2.30–0.99(m,10H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-97.20(d,J＝226.1Hz),-99.44(d,J＝226.0Hz).
实施例101
4-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺
1-(6-氯-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮(62.2mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(42.8mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到粗标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C20H24ClF3N6O3理论值：488，测定值：489[M+H]+。
4-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.24mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到粗标题化合物，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C20H25F3N8O2理论值：466，测定值：467[M+H]+。
4-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(31.2mg，收率42％)。
MS(ES+)C15H17F3N8理论值：366，测定值：367[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.86(s,1H),13.24(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.94(s,3H),4.16(s,2H),3.46(s,2H),1.77(s,4H),1.40(s,3H).
实施例102
(R)-8-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
(3-氯-5-((1R)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮在N2下向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮(62.2mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(1R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(57.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到粗标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C27H30ClF3N6O2理论值：562，测定值：563[M+H]+。
(1R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺向前一步骤的粗产物(120mg，0.21mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C27H31F3N8O理论值：540，测定值：541[M+H]+。
(R)-8-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺想来自前一步骤的产物(100mg，0.18mmol)的TFA(5mL)溶液在微波辐射120℃下搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(13.4mg，收率16％)。
MS(ES+)C18H21F3N8理论值：406，测定值：407[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.85(s,1H),13.17(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),7.77(s,3H),4.35(dd,J＝28.1,13.5Hz,2H),3.16(dd,J＝18.2,10.1Hz,3H),2.06(s,1H),1.85–1.42(m,9H).
实施例103
(R)-8-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
(1-(6-氯-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮(62.2mg，0.2mmol)在2mL DMF中的溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(45.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到粗制标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C21H26ClF3N6O3理论值：502，测定值：503[M+H]+。
(4-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.24mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到粗标题化合物，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C21H27F3N8O2理论值：480，测定值：481[M+H]+。
(4-甲基-1-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.2mmol)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(25.3mg，收率32％)。
MS(ES+)C16H19F3N8理论值：380，测定值：381[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.83(s,1H),13.14(s,1H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),7.70(s,3H),4.02(d,J＝15.0Hz,2H),3.49(d,J＝9.9Hz,2H),2.80(d,J＝5.6Hz,2H),1.55(d,J＝9.7Hz,2H),1.46(s,2H),1.09(s,3H).
实施例104
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯N-甲基吡啶-2-胺
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-(甲氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体113(63.2mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(45.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H30Cl2N6O3理论值：508，测定值：509[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.24mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到粗标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H31ClN8O2理论值：486，测定值：487[M+H]+。
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯-N-甲基吡啶-2-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(50mg，收率65％)。
MS(ES+)C18H23ClN8理论值：386，测定值：387[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),8.49(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(s,3H),7.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(s,1H),4.04–4.00(m,2H),3.51(t,J＝10.1Hz,2H),2.93(s,3H),2.80(d,J＝6.0Hz,2H),1.56(dd,J＝16.2,6.6Hz,2H),1.46(d,J＝13.8Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例105
1-(3-(3-氨基-2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺
1-(5-(3-氨基-2-氯苯甲酰基)-6-氯吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体112(30mg，0.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.1mmol)和K2CO3(27mg，0.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物粗品(43mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H27Cl2N5O3理论值：479，测定值：480.2[M+H]+。
1-(3-(3-氨基-2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(43mg，0.09mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(9mg，0.18mmol)。将得到的混合物在N2下回流过夜。除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(35mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H28ClN7O2理论值：457，测定值：458.2[M+H]+。
1-(3-(3-氨基-2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐将来自前一步骤的粗产物(35mg)在TFA(2mL)和DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(15.4mg，3步收率33％)。
MS(ES+)C19H21ClF3N7O2理论值：357，测定值：358.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.44(s,1H),7.98(br,3H),7.11(t,J＝10.0Hz,1H),6.89(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.82(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),4.19-4.16(m,2H),3.48-3.41(m,2H),1.78-1.76(m,4H),1.40(s,3H).
实施例106
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡嗪-3-基)-3氯吡啶2-胺
1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体108(84mg，0.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.2mmol)和K2CO3(55mg，0.4毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物粗品(108mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H34Cl2N6O4理论值：600，测定值：601.2[M+H]+。
1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(108mg，0.18mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(18mg，0.36mmol)。将得到的混合物在N2下回流过夜。除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(90mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H35ClN8O3理论值：578，测定值：579.2[M+H]+。
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-胺三氟乙酸盐将来自前一步骤的粗产物(90mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波、120℃下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(55mg，3步收率56％)。
MS(ES+)C18H20ClF3N8O2理论值：358，测定值：359[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),8.52(s,1H),8.02(d,J＝5.5Hz,1H),7.97(br,3H),7.12(s,1H),6.87(br,2H),4.20-4.17(m,2H),3.50-3.44(m,2H),1.78-1.76(m,4H),1.40(s,3H).
实施例107
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-胺
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体108(84.4mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(45.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C30H36Cl2N6O4理论值：614，测定值：615[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.19mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C30H37ClN8O3理论值：592，测定值：593[M+H]+。
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.16mmol)和TFA(3mL)的混合物在微波辐射120℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(19.2mg，收率24％)。
MS(ES+)C17H21ClN8理论值：372，测定值：373[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.50(s,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(s,3H),7.08(s,1H),6.71–6.54(m,2H),4.01(s,2H),2.80(d,J＝5.8Hz,2H),2.36(s,2H),1.56(s,2H),1.47(s,2H),1.09(s,3H).
实施例108
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶2胺
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(3-氯-5-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲酮在N2下，向中间体109(84mg，0.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[[4.5]癸-1-胺(76mg，0.26mmol)和K2CO3(72mg，0.52mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物粗品，为黄色固体(130mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H33Cl2N5O3理论值：569，测定值：570.3[M+H]+。
(R)-8-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-胺向来自前一步骤的粗产物(130mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将得到的混合物在N2下回流过夜。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H34ClN7O2理论值：547，测定值：548.3[M+H]+。
(R)-4-(6-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-醇三氟乙酸盐将来自前一步骤的粗产物(100mg)在HBr/AcOH(5mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂，将残留物溶于TFA(2mL)中。将混合物在微波、120℃下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。在酸性条件下通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(11mg，3步收率8％)。
MS(ES+)C21H23ClF3N7O3理论值：399，测定值：400.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),12.24(br,1H),8.53(s,1H),7.75(br,3H),7.49(s,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.42-4.32(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.05-1.42(m,10H).
实施例109
(S)-4-(6-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶-丙-2-醇
(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)(3-氯-5-((S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲酮将中间体109(61mg，0.2mmol)、中间体103(58mg，0.2mmol)、K2CO3(55mg，0.4mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应。通过过滤除去形成的固体并真空干燥，得到标题化合物，为浅色固体(100mg，收率88％)。
MS(ES+)C28H31Cl2N5O4理论值：571，测定值：572[M+H]+。
(S)-8-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.18mmol)、N2H4.H2O(0.5mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时，真空浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(80mg，收率81％)。
MS(ES+)C28H32ClN7O3理论值：549,测定值：550[M+H]+.
(S)-4-(6-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯-2-醇将来自前一步骤的产物(80mg，0.15mmol)和HBr在CH3COOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时，真空浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(20mg，收率42％)。MS(ES+)C18H20ClN7O2理论值：401，测定值：402[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.42(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),4.49-4.42(m,2H),4.39(m,1H),4.04(d,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.61(t,1H),3.59(m,1H),1.86-1.80(m,4H).
实施例110
4-(6-(4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶-2-醇
1-(6-氯-5-(3-氯-2-甲氧基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯将中间体109(61mg，0.2mmol)，4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(52mg，0.2mmol)、K2CO3(55mg，0.4mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应。通过过滤除去形成的固体并真空干燥，得到标题化合物，为浅色固体(100mg，收率91％)。
MS(ES+)C25H25Cl2N5O5理论值：545，测定值：546[M+H]+。
1-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯将来自前一步骤的产物(100mg，0.18mmol)、N2H4.H2O(0.5mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(80mg，收率83％)。
MS(ES+)C25H26ClN7O4理论值：523，测定值：524[M+H]+。
(4-氨基-1-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇将前一步骤的产物(80mg，0.15mmol)和TFA(5mL)的混合物在微波辐120℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(50mg，收率86％)。
MS(ES+)C17H20ClN7O2理论值：389，测定值：390[M+H]+。
4-(6-(4-氨基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-醇将来自前一步骤的产物(80mg，0.15mmol)和HBr在CH3COOH(5mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时，真空浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(25mg，收率56％)。
MS(ES+)C16H18ClN7O2理论值：375，测定值：376[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.44(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.24-4.20(m,2H),3.81(s,2H),3.68-3.62(m,2H),2.71(s,1H),2.09(m,2H),1.92(m,2H).
实施例111
(R)-8-(3-(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺
(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)(3-氯-5-((1R)-1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)甲酮在氮气下，向(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(63.2mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(1R)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(57.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H34Cl2N6O2理论值：568，测定值：569[M+H]+。
(1R)-8-(3-(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺向前一步骤的粗产物(120mg，0.21mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在氮气下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H35ClN8O理论值：546，测定值：547[M+H]+。
(R)-8-(3-(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(33.3mg，收率65％)。
MS(ES+)C20H25ClN8理论值：412，测定值：413[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.50(s,1H),8.50(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.78(s,3H),7.00(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(s,1H),4.38–4.31(m,2H),3.17(dd,J＝23.7,9.1Hz,3H),2.93(s,3H),2.06(d,J＝7.0Hz,1H),1.85–1.40(m,9H).
实施例112
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯-N甲基吡啶-2-胺
1-(6-氯-5-(3-氯-2-(甲氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向(3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(63.2mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(42.8mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜1小时，然后倒入水(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H28Cl2N6O3理论值：494，测定值：495[M+H]+。
1-(3-(3-氯-2-(甲氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.24mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在氮气下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。MS(ES+)C22H29ClN8O2理论值：472，测定值：473[M+H]+。
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯-N-甲基吡啶-2-胺将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)的TFA(5mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体。(15mg，收率20％).
MS(ES+)C17H21ClN8理论值：372，测定值：373[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.57(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(s,3H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.18(d,J＝14.0Hz,2H),3.49–3.37(m,2H),2.93(s,3H),1.77(d,J＝4.6Hz,4H),1.40(s,3H).
实施例113a/b
4-(6-(4-(1-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶-2-胺
(R)-N-(1-(1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基哌啶-4-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(异构体1：300mg，粗品)在DMF(5mL)中的混合物中加入(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(200mg)和K2CO3(300mg)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(20mL)并将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(500mg，粗品)。
MS(ES+)C30H38Cl2N6O3S理论值：632，测定值：633[M+H]+。
异构体2的方法相同。
(R)-N-(1-(1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向来自前一步骤的产物(异构体1：500mg，粗品)的EtOH(10mL)溶液中加入NH2NH2(98％，0.5mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物，为棕色固体(600mg，粗品)。
MS(ES+)C30H39ClN8O2S理论值：611，测定值：612[M+H]+。
异构体2使用相同的方法。
4-(6-(4-(1-氨基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-胺将来自前一步骤的产物(异构体1：600mg，粗品)的TFA(2mL)溶液在微波辐射120℃下搅拌20分钟。将混合物浓缩并溶解在DMF中通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(异构体1：40mg；异构体2：42mg)。
异构体1(实施例114a)：MS(ES+)C18H23ClN8理论值：386，测定值：387[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.99(d,J＝5.0Hz,1H),6.36(s,2H),4.16(m,2H),3.30–3.05(m,3H),2.54(m,1H),1.49(m,3H),1.35(m,1H),1.06–0.79(m,6H).
异构体2(实施例114b)：MS(ES+)C18H23ClN8理论值：386，测定值：387[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.99(d,J＝5.0Hz,1H),6.37(s,2H),4.18(m,2H),3.26(m,2H),2.54(m,1H),1.47(m,3H),1.34(m,1H),1.06–0.73(m,6H).
实施例114
1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-醇
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体108(84.4mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H34Cl2N6O5理论值：616，测定值：617[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.19mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C29H35ClN8O4理论值：594，测定值：595[M+H]+。
1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-氨基甲基)哌啶-4-醇将来自前一步骤的产物(100mg，0.16mmol)和TFA(3mL)的混合物在微波辐射120℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(36mg，收率48％)。
MS(ES+)C16H19ClN8O理论值：374，测定值：375[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),8.52(s,1H),8.00(d,J＝5.2Hz,1H),7.76(s,3H),7.10(s,1H),6.74(s,2H),5.23–5.15(m,1H),4.20(d,J＝14.0Hz,2H),3.45(d,J＝9.4Hz,2H),2.82(d,J＝5.9Hz,2H),1.64(s,4H).
实施例115
7-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-7氮杂螺[3.5]壬-1-胺
7-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-1-基氨基甲酸苄酯将中间体108(150mg，0.35mmol)、7-氮杂螺[3.7]壬烷-1-基氨基甲酸苄酯(97mg，0.35mmol)、K2CO3(193mg，1.4mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应。通过过滤除去形成的固体并真空干燥，得到标题化合物，为浅色固体(200mg，收率87％)。
MS(ES+)C34H34Cl2N6O4理论值：660，测定值：661[M+H]+。
7-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-基氨基甲酸苄酯将来自前一步骤的产物(200mg，0.30mmol)、N2H4.H2O(1mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物(160mg，收率84％)。
MS(ES+)C34H35ClN8O3理论值：638，测定值：639[M+H]+。
7-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-胺将来自前一步骤的产物(160mg，0.25mmol)和TFA(5mL)的混合物在微波辐射120℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩，并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(50mg，收率52％)。
MS(ES+)C18H21ClN8理论值：384，测定值：385[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.44(s,1H),7.99(d,J＝6Hz,1H),7.44(d,1H),4.59(d,1H),4.45(d,1H),3.53(m,1H),3.28-3.25(m,2H),3.12(m,1H),2.43(m,1H),2.17(m,2H),1.97-1.86(m,4H),1.82(m,1H).
手性HPLC得到两种异构体，保留时间为12.13和14.24分钟[柱：IC(4.6×250mm，5um)，流动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝50:50流量：1.0mL/min，温度40℃]。
实施例116
(S)-8-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2氧杂8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)(3-氯-5-((S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲酮将中间体108(84mg，0.2mmol)、中间体103(58mg，0.2mmol)、K2CO3(55mg，0.4mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应，过滤除去形成的固体，真空干燥，得到标题化合物，为浅色固体(100mg，收率74％)。
MS(ES+)C35H38Cl2N6O4理论值：676，测定值：677[M+H]+。
(S)-8-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺将(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3-氯-5-((S)-4-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)甲酮(100mg，0.15mmol)、N2H4.H2O(0.5mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(80mg，收率81％)。MS(ES+)C35H39ClN8O3理论值：654，测定值：655[M+H]+。
(S)-8-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺将(S)-8-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(80mg，0.12mmol)和TFA(5mL)的混合物在微波辐射120℃下搅拌20分钟，真空浓缩，通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(20mg，收率42％)。
MS(ES+)C18H21ClN8O理论值：400，测定值：401[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,1H),7.99(d,J＝9Hz,1H),7.47(d,J＝9Hz,1H),4.24-4.20(m,2H),4.04(m,1H),3.95(t,1H),3.87(t,1H),3.84(t,1H),3.62(t,1H),3.33(m,1H),3.20(m,1H),1.88-1.80(m,4H).
实施例117
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶-2-醇
1-(6-氯-5-(3-氯-2-甲氧基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体109(63.7mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(42.8mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，并倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到粗标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H27Cl2N5O4理论值：495，测定值：496[M+H]+。
1-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到粗标题化合物，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H28ClN7O3理论值：473，测定值：474[M+H]+。
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-醇将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)在HBr/CH3COOH(45％，10mL)中的溶液在40℃下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(43.2mg，收率60％)。
MS(ES+)C16H18ClN7O理论值：359，测定值：360[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),12.23(s,1H),8.53(s,1H),7.95(s,3H),6.69(d,J＝6.7Hz,1H),4.19(d,J＝13.9Hz,2H),3.46(d,J＝6.9Hz,2H),1.77(d,J＝4.9Hz,4H),1.40(s,3H).
实施例118
1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(氨基甲基)哌啶-4-醇
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-甲氧基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体109(63.7mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(45.6mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到标题化合物粗品，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H29Cl2N5O4理论值：509，测定值：510[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C23H30ClN7O3理论值：487，测定值：488[M+H]+。
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-醇将来自前一步骤的产物(100mg，0.20mmol)的HBr/CH3COOH(45％，10mL)溶液在40℃下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(42.3mg，收率56％)。
MS(ES+)C17H20ClN7O理论值：373，测定值：374[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.57(s,1H),12.22(s,1H),8.51(s,1H),7.71(s,3H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),6.70(d,J＝6.7Hz,1H),4.03(d,J＝14.1Hz,2H),3.51(t,J＝10.1Hz,2H),2.80(d,J＝5.8Hz,2H),1.56(t,J＝9.8Hz,2H),1.45(d,J＝14.3Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例119
(4-氨基-1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶4基)甲醇
1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯将中间体108(84mg，0.2mmol)、4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(52mg，0.2mmol)、K2CO3(55mg，0.4mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应。通过过滤除去形成的固体并真空干燥，得到标题化合物，为浅色固体(100mg，收率77％)。
MS(ES+)C32H32Cl2N6O5理论值：650，测定值：651[M+H]+。
1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(羟甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯将来自前一步骤的产物(100mg，0.15mmol)，N2H4.H2O(0.5mL)和EtOH(5mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物，为灰色固体(90mg，收率96％)。
MS(ES+)C32H33ClN8O4理论值：628，测定值：629[M+H]+。
(4-氨基-1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇将来自前一步骤的产物和TFA(5mL)的混合物在120℃、微波辐射下搅拌20分钟，真空浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(30mg，收率58％)。
MS(ES+)C16H19ClN8O理论值：374，测定值：375[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.48(s,1H),7.99(d,J＝6Hz,1H),7.46(d,J＝6Hz,1H),4.24(dd,J＝14.5Hz,1H),3.81(s,2H),3.69(dd,J＝14.5Hz,2H),2.09(d,J＝18Hz,1H),1.91(d,J＝18Hz,2H).
实施例120
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3氯吡啶-2-醇
(1-(6-氯-5-(3-氯-2-甲氧基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向中间体109(63.7mg，0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.2mmol)和K2CO3(55.3mg，0.4毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，倒入H2O(20mL)中。通过过滤除去形成的固体并干燥，得到粗标题化合物，为黄色固体(120mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H27Cl2N5O5理论值：511，测定值：512[M+H]+。
(1-(3-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.19mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C22H28ClN7O4理论值：489，测定值：490[M+H]+。
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-氯吡啶-2-醇将来自前一步骤的产物(100mg，0.21mmol)的HBr/CH3COOH(45％，10mL)溶液在40℃下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体(11mg，收率15％)。
MS(ES+)C16H18ClN7O2理论值：375，测定值：376[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),7.51(d,J＝6.7Hz,1H),6.81(d,J＝6.7Hz,1H),4.37(d,J＝13.6Hz,2H),3.62–3.49(m,2H),2.96(s,2H),1.90–1.67(m,4H).
实施例121
(4-氨基-1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇
(3-氯-5-(4-(羟甲基)-4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)(2-氯-6-氟苯基)甲酮在N2下向(2-氯-6-氟苯基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(73mg，0.24mmol)的DMF(5mL)溶液中加入(4-(4-甲氧基苄氨基))哌啶-4-基)甲醇二盐酸盐(78mg，0.24mmol)和K2CO3(136mg，0.96mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物粗品，为黄色固体(103mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C25H25Cl2FN4O3理论值：518，测定值：519[M+H]+。
(1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲醇向前一步骤的粗产物(103mg，0.2mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(20mg，0.4mmol)。将所得混合物在N2下回流3天。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(90mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C25H26ClFN6O2理论值：496，测定值：497.2[M+H]+。
(4-氨基-1-(3-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇三氟乙酸盐将来自前一步骤的粗产物(90mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波120℃下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(16mg，3步收率14％)。
MS(ES+)C19H19ClF4N6O3理论值：376，测定值：377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),4.12-4.09(m,2H),3.69(s,2H),3.55-3.50(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.75-1.73(s,2H).
实施例122
3-(2,3-二氯苯基)-6-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡嗪
(3-氯-5-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-吡啶-4-基)甲酮向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲酮(180mg，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(161mg，0.45mmol)和K2CO3(247mg，1.8mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(220mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C37H43ClN6O3理论值：654，测定值：655[M+H]+。
(R)-8-(3-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺向前一步骤的粗产物(220mg，0.33mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(180mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C37H44N8O2理论值：632，测定值：633[M+H]+。
(R)-8-(3-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺在Ar下，将来自前一步骤的粗产物(180mg，0.28mmol)在TFA(5mL)中的溶液在微波辐射120℃、Ar下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(80mg，3步收率37％)。
MS(ES+)C22H27F3N8O2理论值：378，测定值：379[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),8.57(s,1H),7.97(d,J＝6.5Hz,1H),7.82(s,5H),7.46(d,J＝6.5Hz,1H),4.36(dd,J＝8.5,14Hz,1H),3.21(m,4H),2.40(s,3H),2.07(t,J＝8.0Hz,2H),1.3(m,9H).
实施例123
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺
1-(6-氯-5-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯在N2下，向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲酮(180mg，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.45mmol)和K2CO3(185mg，1.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品(220mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C30H37ClN6O4理论值：580，测定值：581[M+H]+。
1-(3-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(120mg，0.23mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(23mg，0.46mmol)。将所得混合物在氮气下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(200mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C30H38N8O3理论值：558，测定值：559[M+H]+。
4-(6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺将来自前一步骤的粗产物(200mg，0.36mmol)在TFA(5mL)中的溶液在微波辐射120℃、Ar下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(83mg，3步收率41％)。
MS(ES+)C19H23F3N8O2理论值：338，测定值：339[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),8.57(s,1H),8.02(s,3H),7.82-7.87(m,2H),7.46(t,1H),4.18(d,J＝14.0Hz,2H),3.47–3.52(m,2H),2.40(s,3H),1.78(d,J＝5.1Hz,4H),1.39(d,J＝7.9Hz,3H).
实施例124
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3甲基吡啶-2-胺
(1-(6-氯-5-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基异烟酰基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯在氮气下，向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)甲酮(180mg，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.45mmol)和K2CO3(185mg，1.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(20mL)中。收集固体并干燥，得到标题化合物粗品(220mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C31H39ClN6O4理论值：594，测定值：595[M+H]+。
(1-(3-(2-(4-甲氧基苄基氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯向前一步骤的粗产物(220mg，0.37mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(38mg，0.76mmol)。将所得混合物在氮气下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(200mg)，将其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C31H40N8O3理论值：572，测定值：573[M+H]+。
4-(6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺将来自前一步骤的粗产物(200mg，0.35mmol)的TFA(5mL)溶液在微波辐射120℃、Ar下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(85mg，3步收率41％)。
MS(ES+)C20H25F3N8O2理论值：352，测定值：353[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.76(s,1H),8.55(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝10.0Hz,5H),7.46-7.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.02(d,J＝14.1Hz,2H),3.51–3.55(m,2H),2.81(d,J＝5.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.54(dd,J＝30.2,20.9Hz,4H),1.08(s,3H).
实施例125
(R)-8-(3-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
(5-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)(3-氯-5-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲酮在N2下，向中间体111(78mg，0.18mmol)的DMF(5mL)溶液中加入(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(53mg，0.18mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入H2O(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物粗品，为黄色固体(108mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C36H40Cl2N6O3理论值：674，测定值：675.3[M+H]+。
(R)-8-(3-(5-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺向前一步骤的粗产物(108mg，0.16mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入水合肼(16mg，0.32mmol)。将得到的混合物在N2下回流过夜。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C36H41ClN8O2理论值：652，测定值：653.1[M+H]+。
(R)-8-(3-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺三氟乙酸盐将来自前一步骤的粗产物(100mg)在TFA(2mL)中的混合物在微波120℃下搅拌30分钟。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为浅黄色固体(27.2mg，3步收率30％)。
MS(ES+)C21H24ClF3N8O2理论值：398，测定值：399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),7.78(br,3H),7.09(s,1H),6.68(br,2H),4.40-4.32(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.07-1.40(m,10H).
实施例126
(2S，4R)-4-氨基-8-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇
(R)-N-((1R,3S)-8-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)-3-羟基-8-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向(R)-N-((1R，3S)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40mg，102)和(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(43.6mg，102μmol)的DMF(1mL)溶液加入K2CO3(44mg，309μmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(40mg，59％收率)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。
MS(ES+)：C31H38Cl2N6O4S理论值：660.2，测定值：661.3[M+H]+。
N-((1R，3S)-8-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向来自前一步骤的产物(40mg，60.45μmol)的EtOH(3mL)溶液中加入水合肼(302μmol，15μL)。将混合物回流4小时，然后浓缩，得到标题化合物粗品(32mg，82％收率)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。
MS(ES+)：C31H39ClN8O3S理论值：638.3，测定值：639.3[M+H]+。
(2S，4R)-4-氨基-8-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-醇将来自前一步骤的产物(32mg；50.06μmol)在TFA(1mL)中的溶液在120℃下用微波辐射加热20分钟，冷却至室温，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物(1.6mg；6％收率)，为黄色固体。
MS(ES+)：C19H23ClN8O理论值：414.2，测定值：415.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.71-4.54(m,1H),4.54-4.35(m,2H),3.31-3.20(m,3H),2.49-2.35(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.79(s,2H),1.66-1.58(m,1H).
实施例127
(1R)-8-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡嗪向6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(90mg，0.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(260mg，0.8mmol)和4-甲氧基苄基氯(75mg，0.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用盐水(50ml×3)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝2：1)得到标题化合物，为白色固体(70mg，55％)。
MS(ES+)C6H5FIN理论值：400，测定值：401[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),5.50(s,2H),3.71(s,3H).
氯-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡嗪将来自前一步骤的产物(60mg，0.15mmol)的二恶烷/H2O(6/2mL)溶液用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(39mg，0.18mmol)，PdCl2dppf(20mg，0.03mmol)和KOAc(36mg，0.36mmol)处理。将所得混合物在N2下回流过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，并将所得残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚：EtOAc＝1：1)得到标题化合物，为白色固体(25mg，45％)。
MS(ES+)C18H17ClN6O理论值：368，测定值：369[M+H]+。
(1R)-8-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺向前一步骤的产物(25mg，0.07mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(20mg，0.07mmol)和K2CO3(28mg，0.2mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(18mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C36H44N8O2理论值：620，测定值：621[M+H]+。
(1R)-8-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺将来自前一步骤的粗产物(18mg，0.03mmol)和TFA(2mL)的混合物在微波辐射120℃、Ar下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC在酸性条件下纯化残留物，得到标题化合物，为黄色固体((7mg，2步收率28％)。
MS(ES+)C19H26N8理论值：366，测定值：367[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD-d4)δ8.36(s,1H),4.52(d,J＝13.5Hz,1H),4.45(d,J＝13Hz,1H),3.25-3.30(m,4H),2.40(s,6H),2.23-2.30(m,1H),1.17-1.98(m,10H).
实施例128
4-氨基-1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺
4-氨基-1-(6-氯-5-(3-氯-2-(4-甲氧基苄氨基)异烟酰基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺在氮气下，向(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲酮(30mg，0.07mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-氨基哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(15mg，0.07mmol)和K2CO3(48mg，0.35mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入水(20mL)中。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩，并通过快速色谱法纯化粗产物(DCM：MeOH＝10：1得到标题化合物，为黄色固体(13mg)。
MS(ES+)C24H25Cl2N7O3理论值：529，测定值：530[M+H]+。
4-氨基-1-(3-(3-氯-2-(4-甲氧基苄基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺向前一步骤的粗产物(12mg，0.022mmol)的EtOH(1.7mL)溶液中加入水合肼(98％，2.4mg，0.044mmol)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为黄色固体(7mg，收率63％)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C24H26ClN9O2理论值：507，测定值：508[M+H]+。
4-氨基-1-(3-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺将来自前一步骤的产物(6mg，0.012mmol)在TFA(1.5mL)中的混合物在微波辐射120℃下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。(2mg，收率43％)。
MS(ES+)C16H18ClN9O理论值：387，测定值：388[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.39(s,1H),7.99(d,J＝5.1Hz,1H),7.00(d,J＝5.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.6Hz,2H),3.63(t,J＝10.8Hz,2H),2.20(d,J＝10.1Hz,2H),1.65(d,J＝13.5Hz,2H).
实施例129
(R)-8-(3-(2-氨基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺
3-氯-5-((R)-1-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧苄基)-5-甲基吡啶-4-基)甲酮向(3,5-二氯吡嗪-2-基)(2-(4-甲氧基苄基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)甲酮(20mg，0.05mmol)的DMF(2mL)溶液中加入(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(19mg，0.05mmol)和K2CO3(30mg，0.2mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，得到标题化合物粗品，为棕色油状物(100mg)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C37H43ClN6O3理论值：654，测定值：655[M+H]+。
(R)-8-(3-(2-(4-甲氧苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺向前一步骤的粗产物(100mg)的EtOH(5mL)溶液中加入水合肼(0.5ml)。将所得混合物在N2下回流2小时。除去溶剂，得到标题化合物，为棕色油状物(100mg，粗品)，其不经进一步纯化直接使用。
MS(ES+)C37H44N8O2理论值：632，测定值：633[M+H]+。
(R)-8-(3-(2-氨基-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺将粗产物(100mg)和TFA(2mL)的混合物在微波辐射120℃、Ar下搅拌20分钟，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题化合物，为白色固体(1mg)。
MS(ES+)C22H27F3N8O2理论值：378，测定值：379[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.11(s,1H),4.56–4.29(m,2H),3.26(t,J＝7.9Hz,2H),2.90(t,J＝7.3Hz,1H),2.32(s,3H),2.21–1.28(m,10H).
表9实施例130-138
使用如前所述的方法合成以下化合物。
通常可以使用上述方法制备以下化合物。预计这些化合物在制备时将具有与已制备的那些相似的活性。实施例可以制成游离碱或TFA盐。
生物活性测定
本文公开的实施例中的化合物作为PTPN11抑制剂的活性在以下测定中说明。预计尚未制备和/或测试的本文列出的其他化合物也在这些测定中具有活性。
PTPN11酶测定
克隆，表达(大肠杆菌系统)重组全长野生型和E76K突变体人PTPN11蛋白，并通过Ni亲和色谱然后进行S75尺寸排阻色谱两步纯化分离。
使用荧光的6,8-二氟-4-甲基伞形基磷酸酯(DiFMUP；分子探针)作为底物测量全长野生型PTPN11(PTPN11-WT)或PTPN11-E76K突变酶的磷酸酶活性。将酶(250pM)在有或没有增加浓度的化合物的测定缓冲液(62.5mM HEPES，125mM NaCl，1mM EDTA，1.25mM TECP，0.1％BSA)中在室温下孵育30分钟。室温下通过在384孔黑色板中加入DiFMUP(50μM)引发反应，在测定缓冲液中的最终反应体积为20μL。1小时后，使用Envision读板仪测量DiFMUP荧光信号(激发波长(Ex)：340/发射波长(Em)：460)。使用IC50回归曲线拟合(数据分析平台(GeneData Screener))分析剂量-反应曲线。将曲线标准化为不含抑制剂的高对照，和不含酶的低对照。结果如下表1所示。预期本文公开的其他化合物具有与以下结果类似的活性，显示出作为PTPN11抑制剂的活性。
pERK放大发光近似均匀法(pERKAlphaScreen protocol)
KYSE-520细胞(10k细胞/孔)在384孔板上的20uL培养基(RPMI-1640，不含酚红，含有10％FBS)中，于37℃、5％CO2下培养过夜。将DMSO(对照)或增加浓度的化合物在培养基中稀释，加入到384孔板中(5μL/孔，最终DMSO浓度为1％)，然后将细胞与化合物一起温育2小时。使用磷酸-ERK1/2放大发光近似均匀法(phospho-ERKI/2AlphaScreen SureFire)(珀金埃尔默，TGRESB10K)按照制造商的推荐测量磷酸-ERK水平。使用IC50回归曲线拟合(GeneData Screener数据分析平台)分析剂量-反应曲线。将曲线标准化为不含抑制剂的高对照(仅DMSO)和低对照(1μM司美替尼)
表10用于抑制PTPN11-E76K突变酶和pERK放大发光近似均匀(pERK AlphaScreen)的生 物活性
N.A.＝没有得到
ERK磷酸化(磷酸-ERK)靶标接合测定
将KYSE-520细胞(10k细胞/孔)接种到384孔板上的20μL培养基(RPMI-1640，不含酚红，含有10％FBS)中，并在37℃、5％CO2下孵育16小时。将DMSO(对照)或增加浓度的化合物在培养基中稀释，加入到384孔板中(10uL/孔，最终DMSO浓度为0.5-1％)，然后将细胞与化合物一起温育2小时。根据制造商的推荐，使用基于磷酸-ERK1/2HTRF试剂盒(CisBio，64ERKPEH)的TR-FRET测量磷酸-ERK水平，并使用协同新读板仪(Synergy Neo platereader)在665nm和620nm下测量荧光信号。使用IC50回归曲线拟合(GeneData Screener数据分析平台)分析剂量-反应曲线。将曲线标准化为不含抑制剂的高对照，并用1μM的司美替尼进行低对照。本发明的一些化合物显示IC 50<1μM。
表11.pERK靶标接合测定
菌落形成测定
将KYSE-520细胞(2000个细胞/孔)接板在含有2mL培养基(RPMI-1640，含有10％FBS)的6孔板中，在DMSO存在下(对照；1％终浓度)或增加化合物浓度。在37℃，加湿的5％CO2培养箱中培养14天后，固定菌落并用0.1％结晶紫和15％乙醇溶液染色。使用图像J、菌群面积插件(ImageJ，Colony Area plugin)对平板进行成像并对菌落区域进行定量并标准化为DMSO。(Guzmán,Camilo,PloS one 2014)。预期本文公开的化合物在前述测定中具有抑制细胞增殖和/或菌落形成的活性。
体内肿瘤模型
用BT474人乳腺癌细胞系启动异种移植，并通过在CB-17/SCID小鼠(CharlesRiver)连续皮下移植中维持。在肿瘤植入当天，每只测试小鼠在右侧皮下接受植入的1mm3BT474片段，当平均大小接近100至150mm3的目标范围时监测肿瘤生长。植入后约三周，将动物随机化并基于肿瘤体积和小鼠体重进行分组。然后每天一次以100mg/kg给动物施用实施例1，通过口服强饲法，以5天给药/2天不给药的日程表为期4周，其中给药的第一天指定为研究第1天。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤，并使用以下公式计算体积：肿瘤体积(mm3)＝w2×l/2。
结果见图1和2。在耐受剂量下，在小鼠BT474(HER2+)异种移植模型中，PTPN11的抑制诱导了对肿瘤生长的显著抑制。
本申请中引用的所有参考文献，专利或申请(美国或外国)均通过引用结合到本文中，如同在此以其整体书写一样。在出现任何不一致的情况下，以本文字面上公开的材料为准。
根据前述描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

Claims (50)

1.权利要求是：
式I化合物
或其盐或互变异构体，其中：
a选自0和1；
b选自0和1；
R1选自卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O、S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；
R2、R3、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R4、R5、R8和R9独立地选自氢、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基、卤素和C1-4烷基氨基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基,或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任何一个任选地被一个或多个R17基团取代；
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元饱和或不饱和环，所述环可含有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团，并且所述环任选地被一个R17基团取代，和所述环任选地被一个或多个R18基团取代；
m选自0、1和2；
选自R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11的任两个基团可以形成5-至6-元环，任选地含有N、O或S杂原子；
选自R2、R4、R6、R8和R10的任两个基团可形成直连键，或1或2个原子碳桥；
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代；
R17选自氨基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；和
每个R18独立地选自卤素、羟基和氰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4-氨基烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13和S(O)2R13；和
R13、R15和R16独立地选自氢、C1-4烷基和C3-8环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被一个或多个选自羟基、氰基和卤素的取代基取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R17选自氨基、卤素和羟基。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R4、R5、R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和R11是氢。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环烷基环，所述环可任选地被一个R17基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R18基团取代。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；和
R17选自氨基、卤素和羟基。
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-至9-元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组的R12基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4氨基烷基；
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；和
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元饱和或不饱和环，所述的环可含有1-3个独立地选自N、C(O)、O和S(O)m的杂原子或基团，并且所述环任选地被一个R17基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R18基团取代。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环烷基环，所述环任选地被一个R17基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R18基团取代。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元杂环烷基环，所述环任选地被一个R17基团取代，并且所述环任选地被一个或多个R18基团取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元杂环烷基环，所述环任选地被一个R17基团取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R6为C1-4氨基烷基；和
R7选自羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R6为氨基甲基；和
R7选自羟基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R6为氨基；和
R7选自氨基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-6环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中任何一个任选地被一个或多个R17基团取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R6为氨基；和
R7是C1-4羟基烷基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自C6-10芳基和含有1至4个独立地选自N、C(O)、O和S的杂原子或基团的5-9元杂芳基；
所述R1的芳基或杂芳基任选地被1至5个独立地选自下组R12基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基，氰基、C1-4烷基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：
和
每个R12独立地选自卤素、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R1选自：
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，每个R12独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡唑基和哒嗪基。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为苯基。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，
R6选自氨基、C1-4氨基烷基和C1-4烷基氨基；
R7选自氢、氰基、酰氨基、卤素和羟基，或选自C1-4烷基、C1-4羟基烷基，其中任一个任选地被一个或多个R17基团取代；和
每个R17独立地选自：氨基、卤素和羟基。
26.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
或其盐或互变异构体。
27.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
或任何一种上述结构的对映体，
或任何上述结构的盐或互变异构体，
或任何一种上述结构的对映异构体的盐或互变异构体。
28.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
或任何上述结构的盐或互变异构体。
29.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构为
30.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构为
31.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构为
32.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构为
33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
或其盐或互变异构体。
34.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述结构选自：
或其盐或互变异构体。
35.如权利要求1所述的化合物，作为药物的用途。
36.如权利要求1所述的化合物，治疗由一种或多种PTPN11突变导致的疾病的用途。
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，所述疾病选自努南综合征(NoonanSyndrome)或豹皮综合征(LEOPARD Syndrome)。
38.如权利要求1所述的化合物，治疗癌症的用途。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，所述癌症选自：白血病、黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌。
40.如权利要求1所述的化合物，在制备用于治疗通过抑制PTPN11改善疾病或病症的药物中的用途。
41.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
42.一种抑制PTPN11的方法，包括使PTPN11与权利要求1所述的化合物接触。
43.一种治疗PTPN11介导的疾病的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其盐或互变异构体。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、白血病和黑色素瘤。
46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述疾病选自努南综合征(NoonanSyndrome)或豹皮综合征(LEOPARD Syndrome)。
47.一种治疗PTPN11介导的疾病的方法，包括给药：
治疗有效量的如权利要求1所述的化合物的；和
另一种治疗剂。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：乳腺癌、结肠癌、白血病和黑色素瘤。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述疾病选自努南综合征(NoonanSyndrome)或豹皮综合征(LEOPARD Syndrome)。
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