CN109328092A

CN109328092A - 口腔护理组合物

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Publication number: CN109328092A
Application number: CN201680086969.2A
Authority: CN
Inventors: 尼哈·多古; 卡维塔·韦米谢蒂
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2019-02-12
Also published as: MX2018014969A; US11253444B2; RU2722821C2; WO2017222548A1; EP3461262A1; RU2018142540A; CA3023643A1; US20190209448A1; AU2016410613A1; RU2018142540A3; TW201803545A; BR112018075118A2; AU2016410613B2; US20220133607A1; ZA201807730B

Abstract

本发明涉及一种用于治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化、牙菌斑和龋齿的口腔护理组合物。这种口腔护理组合物包括乳酸锌二水合物、亚锡离子源、至少一种磷酸盐，和缓冲体系。

Description

口腔护理组合物

技术领域

背景技术

牙菌斑是在牙齿之间、沿牙龈线和在牙龈线边缘之下常见到的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和如牙龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成。

含有亚锡离子源的口腔护理组合物表现出优异的临床益处，特别是在减少牙龈炎以及治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化方面的临床益处。然而，可能难以用亚锡离子源配制口腔护理组合物。一个原因是亚锡离子可能是不稳定的，并且可能与口腔护理组合物的其它成分反应形成不溶性的无活性锡化合物，由此减少组合物中可用亚锡离子的量。克服亚锡离子稳定性问题的一种方法是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相体系。这两种解决亚锡离子问题的方案都有缺点。低水分口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，而双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。

因此，需要提供改善的含亚锡离子的产品，这些产品用于治疗或预防牙釉质的侵蚀，具有抗微生物效力，减少牙菌斑或治疗或控制牙龈炎。

发明内容

本文公开包含乳酸锌、亚锡离子源、至少一种磷酸盐和缓冲体系的口腔护理组合物。通篇还描述关于此组合物的方法和用途。与现有技术相比，本文公开的组合物提供改善的脱矿化保护和增强的抗菌活性。

本发明的其它适用领域从下文提供的详细说明中将变得显而易见。应了解，详细说明和具体实例虽然指示本发明的优选实施例，但旨在仅用于说明的目的而无意限制本发明的范围。

具体实施方式

已经意外地发现，与可含有氟化亚锡和乳酸锌的某些先前的商业产品相比，包括以特定浓度和量选择的乳酸锌、亚锡源、磷酸盐和缓冲体系在提高含亚锡离子的配制物的抗侵蚀和抗微生物特性方面出乎意料地更加有效。

在一个方面，本公开提供一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含口腔可接受的载剂和：

a.乳酸锌；

b.亚锡离子源；

c.磷酸盐；和

d.缓冲体系(例如，其中缓冲剂包含柠檬酸三钠和柠檬酸)。

在第一方面的其它实施例中，本公开进一步提供：

1.1组合物1.1，其中乳酸锌为L-(+)-乳酸锌、D-(-)-乳酸锌、DL-乳酸锌，或其组合。

1.2根据任何前述组合物，其中组合物包含乳酸锌二水合物，例如，L-(+)-乳酸锌二水合物。

1.3根据任何前述组合物，其中乳酸锌的量可有效防止牙齿腐蚀、龋齿和牙周问题，如牙龈炎和牙周炎。

1.4根据任何前述组合物，其中所述组合物包含按口腔护理组合物的重量计0.05至10重量％，例如，0.1％至8％、0.5％至5％、1％至4％、2％至3％、或2.5％。

1.5根据任何前述组合物，其中亚锡离子源包含卤化亚锡(例如氟化亚锡或氯化亚锡)、羧酸亚锡盐(例如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡或柠檬酸亚锡)、乙二醇亚锡或其混合物。

1.6根据任何前述组合物，其中亚锡离子源(例如氟化亚锡)以按口腔护理组合物的重量计0.01％至5％、例如0.05％至4％、0.1％至3％、0.2％至2％、0.3％至1％、0.4％至0，8％、0.4％至0.6％(例如，或约0.45％或约0.454％)的量存在。

1.7组合物1.5或1.6，其中所述亚锌离子源为氟化亚锡。

1.8组合物1.7，其中组合物包含按组合物的总重量计0.01重量％至5重量％、例如0.3％至1％(例如约0.45％或约0.454％)的量的氟化亚锡。

1.9根据任何前述组合物，其中所述组合物进一步包含氟离子源。

1.10根据1.9所述的组合物，其中氟离子源选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其组合。

1.11根据1.9或1.10所述的组合物，其中按组合物的总重量计，所述氟离子源以0.01至5％，例如0.1至3％、0.2至2％、或0.3至1％(例如0.45％)的量存在。

1.12根据任何前述组合物，其中所述磷酸盐包含口腔可接受的单磷酸盐和/或多磷酸盐，例如，P_1-6磷酸盐，或P_1-4磷酸盐，如正磷酸盐(例如正磷酸一碱式正磷酸盐、二碱式正磷酸盐或三碱式正磷酸盐)、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐和六磷酸盐。

1.13组合物1.12，其中磷酸盐选自一碱式磷酸盐、二碱式或三碱式磷酸盐的碱金属盐，和多磷酸盐的碱金属盐，例如选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、三聚磷酸钾以及其混合物。

1.14根据1.12或1.13所述的组合物，其中所述组合物包含呈0.5重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％，或1重量％至5重量％(例如约2重量％或约3重量％)的量的磷酸盐。

1.15根据任何前述组合物，其中所述组合物包含一种或多种焦磷酸盐或三聚磷酸盐，如焦磷酸四钠(TSPP)和/或三聚磷酸钠(STPP)，例如按组合物的重量计，其中TSPP的量为约0.5重量％至约5重量％(例如约2重量％)，和/或其中STPP的量为0.5至6重量％(例如约3重量％)。

1.16根据任何前述组合物，其中所述组合物包含TSPP和STPP，例如以所述组合物的重量计，其中TSPP的量为约0.5重量％至约10重量％，例如0.5重量％至5重量％，或1重量％至3重量％，或约2重量％；并且STPP的量为0.5至10重量％，例如0.5重量％至6重量％，或2-4重量％，或约3重量％。

1.17根据任何前述实施例，其中组合物不含超过四个磷酸基的磷酸盐(例如，不含六磷酸盐或六偏磷酸盐)。

1.18根据任何前述组合物，其中所述组合物包含一种或多种碱金属正磷酸盐、一种或多种碱金属焦磷酸盐和/或一种或多种碱金属三聚磷酸盐，作为唯一磷酸盐，例如，磷酸钠(一碱式、二碱式或三碱式)、焦磷酸四钠和多磷酸三钠中的一种或多种的混合物作为唯一磷酸盐。

1.19根据任何前述组合物，其中唯一磷酸盐是碱金属焦磷酸盐和碱金属三聚磷酸盐，例如，焦磷酸钠和三聚磷酸钠。

1.20根据任何前述组合物，其中组合物包含水性缓冲体系，例如其中缓冲体系包含有机酸及其碱金属盐，例如其中有机酸是柠檬酸，并且盐是柠檬酸单、二和/或三碱金属盐，例如柠檬酸单、二和/或三锂、钠、钾或铯盐和柠檬酸。举例来说，其中组合物包含1-10重量％的有机酸盐和0.1-5重量％的有机酸。

1.21根据1.20所述的组合物，其中缓冲体系包含柠檬酸缓冲剂，其中柠檬酸缓冲剂包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如，以组合物的重量计1至10％)，例如其中柠檬酸单、二和/或三钠和柠檬酸的摩尔比为1.5至5(例如2至4)。。缓冲体系按重量计的存在量可大于亚锡离子源的按重量计的量。

1.22根据任何前述组合物，其中所述组合物的pH值为5至8，例如6至8，或6至7，或7至8。

1.23根据任何前述组合物，其中所述组合物包含按口腔护理组合物的重量计呈10至40重量％，例如10-30％、或10-20％、或10-15％(例如12.7重量％)的水。

1.24根据任何前述组合物，其进一步包含以下中的一种或多种：磨料、二氧化硅磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、其它抗微生物剂、防腐剂、起泡剂、甜味剂(如糖精钠)、调味剂、美观剂、着色剂，和/或其组合。

1.25根据任何前述组合物，其中组合物包含按组合物的重量计0.5-5％乳酸锌、0.05-3％氟化亚锡，和0.5-10％的磷酸盐，和缓冲体系。

1.26根据任何前述组合物，其中组合物包含：

a.约2.5乳酸锌

b.约3.6％柠檬酸盐缓冲剂(例如，其中缓冲剂为约3.0％柠檬酸三钠和0.6％柠檬酸)

c.约0.45％氟化亚锡(例如约0.454％)

d.约3％三聚磷酸钠(STPP)；以及

e.约2％焦磷酸四钠(TSPP)。

1.27根据任何前述组合物，其中组合物基本不含六偏磷酸盐(例如六偏磷酸钠)。

1.28根据任何前述组合物，其中所述组合物不含超过四个磷酸酯基的磷酸盐或不含超过三个磷酸酯基的磷酸盐。

1.29根据任何前述组合物，其中所述组合物包含三聚磷酸钠和焦磷酸四钠作为唯一的磷酸盐化合物。

1.30根据任何前述组合物，其中按组合物的重量计，所述组合物包含约0.05到3％锌离子，例如0.1到1％、或0.25到0.75％、或约0.6％锌离子。

1.31根据任何前述组合物，其中所述组合物不进一步包含柠檬酸锌、磷酸锌或氧化锌。

1.32根据任何前述组合物，其中乳酸锌是存在的唯一锌源。

1.33根据任何前述组合物，其为单相组合物(例如，并非双相组合物)。

1.34根据任何前述组合物，其在施加到口腔时(例如通过漱洗，任选地结合刷动)有效地：(i)减少或抑制龋齿形成，(ii)减少、修补或抑制牙釉质的早期龋损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减少牙齿的过敏反应，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产生酸的细菌的含量，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对含量，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑战之后，将牙斑pH升高和/或维持在至少pH5.5的水平，(xi)减少牙斑积累，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能。

1.35根据任何前述口腔组合物，其中所述口腔组合物为牙膏或洁牙剂、漱口水或口腔清洗剂、局部口服凝胶和义齿清洁剂。

1.36一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.37一种用于如前述组合物中的任一种中阐述的用途的组合物。

在另一个方面中，本公开提供一种改善口腔健康的方法，其包含将有效量的本文中所阐述的实施例中的任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)施用于有需要的受试者的口腔，例如，用于以下的方法

i.减少或抑制龋齿形成，

ii减少、修补或抑制牙釉质的早期龋损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的过敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进嘴中溃疡或割口的愈合，

vii.降低产酸细菌的含量，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对含量，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战之后，将牙斑的pH值升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙斑积累，

xii.治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿腐蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌及其作用产生免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。

如本文所用，“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐。

如本文所用的术语“抗细菌活性”意指如通过任何公认的体外或体内抗细菌分析或试验所确定的活性。

水：用于制备根据本公开的口腔组合物的水可以是去离子的(有时称为去矿物质水)和/或不含有机杂质。如本文所用，组合物中所述量的水包括所添加的游离水加上与其它材料一起引入的量的水。组合物可以包含按口腔护理组合物的重量计呈10重量％至40重量％，例如10-30％、或10-20％、或10-15％；(例如12.7重量％)的量的水。在一特定的实施例中，本公开的口腔护理组合物含有12.7重量％的水，所述水由8.7％游离水以及所添加的其它成分中所包括的水组成，所述成分如Gantrez、椰油酰胺丙基甜菜碱(CAPB)，和甘油。

氟化物源：在本公开的各种实施例中，组合物进一步包含氟离子源。此氟离子源可以是除了存在的任何氟化亚锡之外。合适的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。合适的产氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利第3,535,421号；和授予Widder等人的美国专利第3,678,154号，其各自的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

牙垢控制剂：在本公开的各种实施例中(例如，组合物1.0以及下列等等)，组合物进一步包含一种或多种抗牙结石剂(牙垢控制剂)。合适的抗牙结石剂包括但不限于单磷酸盐(例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐或三碱式磷酸盐)和P_1-6多磷酸盐(例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐和六偏磷酸盐)、(甲基乙烯基醚(PVM)和马来酸(MA)的共聚物)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二膦酸盐。在某些实施例中，其它抗牙结石剂为碱金属和/或碱土金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。在某些实施例中，组合物包括单磷酸盐(例如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐或三碱式磷酸盐)、P1-6多磷酸盐、Gantrez或其组合。仍然在某些实施例中，组合物包括三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、Gantrez或其组合。

磨料：本公开的组合物(例如组合物1.0以及下列等等)可包括磨料。合适磨料的实例包括二氧化硅磨料，如标准清洁二氧化硅、高清洁二氧化硅、合成研磨二氧化硅或任何其它合适的磨料二氧化硅。可以除了二氧化硅磨料以外使用或代替二氧化硅磨料使用的磨料的其它实例包括磷酸盐磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，在本文中有时也称为DiCal)、焦磷酸钙、偏磷酸钠或偏磷酸钾；碳酸钙磨料；或磨料，如无水三水合氧化铝、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料或其组合。磨料一般以约10至约40重量％和优选地约15至约20或约30重量％的浓度存在于本发明的组合物中。

保湿剂：在口腔组合物的某些实施例内，掺入保湿剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化也是合乎需要的。合适的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、丙二醇，和聚乙二醇(例如，分子量在200-8000范围内的聚乙二醇)，以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。在本公开的一个实施例中，主要的保湿剂为甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇中的一种。以组合物的总重量计，一种或多种保湿剂可以大于约25重量％，如约25重量％至约55重量％，或约30重量％或约40重量％至约50重量％的含量存在。

聚合物：在口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)的某些实施例内，包括聚合物以调节配制物的粘度或增强其它成分的溶解度。此类聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。在一个实施例中，口腔护理组合物可以含有聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。PVP一般是指含有乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。

本公开的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)可包括阴离子型聚合物(例如，作为抗菌增强剂)，例如量为0.05至5％。此类试剂的实例公开于美国专利第5,188,821号和第5,192,531号中，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。这些聚合物包括合成阴离子聚合聚羧酸盐，如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选地甲基乙烯醚/马来酸酐。优选地，共聚物具有30,000至1,000,000，如300,000至800,000的分子量(M.W.)。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISPTechnologies公司，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和S-97药物级(M.W.700,000)。聚合物当存在时以范围为约0.05至约3重量％的量存在。其它起作用的聚合物包括例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103，M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。另一类聚合剂包括含有被取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物基于选自具有1,000至2,000,000的分子量的丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其描述于1989年6月27日授予Zahid的美国专利第4,842,847号，其以全文引用的方式并入本文。另一类适用的聚合剂包括含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的聚氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，例如，如颁发给Sikes等人的美国专利第4,866,161号，其也以全文引用的方式并入本文中。

增稠剂：增稠剂或胶凝剂可以包括在组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)中。增稠剂的合适实例为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可并入天然胶，如刺梧桐树胶、阿拉伯胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。可以存在在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅。应注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少作用或无研磨作用。在某些实施例中，按所用总组合物的重量计，增稠剂以约0.1至约15％；约0.2、约0.3或约0.4至约10％；约0.5％至约1、约2、约3、约4％或约5％的量存在。

表面活性剂：可以将表面活性剂(surfactants/surface active agent)并入口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)以提供发泡特性，以及有助于产生一种均匀的组合物，其中所述组合物均匀分布。表面活性剂本质上可以是阴离子的、阳离子的或两性离子的(两性)。在一些实施例中，使用表面活性剂的混合物，例如不同性质的表面活性剂的混合物。一般来说，合适的表面活性剂是在宽pH范围内合理稳定的那些表面活性剂。

阴离子表面活性剂的合适实例为高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂醇醚硫酸钠；高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)和十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基苯磺酸钠)、1，2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-30烷基。在某些实施例中，可用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基基团中具有10至18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有10至18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。在特定实施例中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。在一特定的实施例中，本公开的组合物包含月桂基硫酸钠。一种或多种阴离子表面活性剂可以有效量(例如按配制物的重量计＞约0.01％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下的量(例如小于10％)存在，并且最佳浓度取决于特定配制物和特定表面活性剂。在一个实施例中，一种或多种阴离子表面活性剂以按组合物的总重量约0.3重量％至约4.5重量％，例如约0.5、1至约2、3、或4重量％，例如，约1.84重量％存在于牙膏中。本公开的组合物可以任选地含有表面活性剂的混合物，例如，包含阴离子表面活性剂和可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂，例如椰油酰氨基丙基甜菜碱。

水溶性非离子表面活性剂的实例为环氧乙烷与各种含氢化合物的缩合产物，所述含氢化合物可与环氧乙烷反应并具有长疏水链(例如约12至20个碳原子的脂族链)，所述缩合产物(“乙沙姆”)含有亲水性聚氧乙烯部分，如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其它脂肪部分的缩合产物，以及与环氧丙烷和聚环氧丙烷的缩合产物(例如普朗尼克材料)。

表面活性剂更加充分地描述于例如授予Haefele的美国专利第3,937,807号；和授予Gieske等人的美国专利第4,051,234号中，这些专利的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

增白剂：在一些实施例中，本公开的洁牙剂组合物包括增白剂。适用于本发明的增白剂(例如，组合物1.0以及下列等等)可能包括任何适合在口腔中使用的治疗性有效剂。合适的美白剂包括但不限于：二氧化钛、过氧化氢、三聚磷酸钠等等。在一个实施例中，本发明的组合物进一步地包括二氧化钛和/或三聚磷酸钠。

颜料和染料：可并入本公开的洁牙剂中的其它组分(例如，组合物1.0以及下列等等)包括颜料和染料。在牙齿配制物中，颜料和染料可以是二氧化钛涂布的云母和/或FD.&C级染料。颜料的比例将通常在约0.05重量％至约3重量％，优选地约0.1重量％至约1.0重量％的范围内。可以合适量使用FD.和&C级染料，以提供所需的颜色，例如，约0.0001至约0.05重量％，例如约0.002重量％。

调味剂：本公开的口腔护理组合物(例如组合物1.0以及下列等等)还可以包括调味剂。合适的调味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。其它合适的调味剂包括此类化学品，如薄荷醇、卡波酮，和茴香脑。某些实施例采用薄荷油和绿薄荷油。调味剂可以约0.1至约5重量％、例如约0.5至约2.5重量％的浓度并入口腔组合物中。

根据本发明的组合物可以在例如包含磨料(如二氧化硅磨料)、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、其它抗微生物剂、防腐剂、起泡剂、甜味剂(如钠糖精)、调味剂、美观剂、着色剂和/或其组合的合适洁牙剂基料中配制。合适的洁牙剂基料的实例在本领域中是已知的。或者，可以将组合物配制成凝胶(例如，在牙托中使用)。这些和其它任选的组分在授予Majeti的美国专利第5,004,597号、授予Agricola等人的美国专利第3,959,458号和授予Haefele的美国专利第3,937,807号中进一步描述，所有这些专利以全文引用的方式并入本文。

本申请进一步公开使用本文所述的组合物治疗或防止牙釉质、牙菌斑和牙龈炎侵蚀的方法。所述方法包含对牙齿施用如本文所述的任何组合物，例如通过刷涂或以其它方式将组合物施用到有需要的受试者的口腔。可以定期施用组合物，例如每天施用一次或多次。在各种实施例中，向患者施用本公开的组合物可以提供以下益处中的一个或多个：(i)降低牙齿的超敏性，(ii)减少牙菌斑积累，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产酸菌的含量，(viii)增加非龋齿和/或非牙菌斑形成细菌的相对含量，(ix)减少或抑制龋齿形成，(x)减少、修补或抑制牙釉质的早期龋损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减少口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)美白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如，通过减少经由口腔组织引起全身性感染的潜在性来促进。本公开进一步提供用于任何上述方法中的组合物。其它实施例提供如下方法，其中在施用如本文所述的组合物之后使至少一颗牙齿再矿化。

实例

实例1：配方组成

代表性配制物

成分	重量％
		保湿剂	25-55(例如47)
磨料	30-40(例如24)
		纯化水(游离)	5-15(例如9)
有机酸盐(例如，柠檬酸三钠)	1-10(例如3.0)
		三聚磷酸钠	0.5-15(例如3.0)
二水合L-乳酸锌	0.05-10(例如2.5)
		调味剂和着色剂	1-10(例如2.9)
焦磷酸四钠	0.5-15(例如2.0)
		阴离子表面活性剂	0.01-10(例如1.8)
聚合物	0.05-5(例如1.85)
		两性表面活性剂	0.01-10(例如1.00)
增稠剂	0.1-15(例如1.6)
		有机酸(例如柠檬酸)	0.1-5(例如0.60)
氟化亚锡	0.454

实例2：脱矿化/再矿化研究

下文提供本发明的示例性组合物(实例2)，以及对照，和两种比较性商业组合物(比较A、比较B)的脱矿化/再矿化研究。对照组合物与实例2相同，除了其含有0，12％氟化亚锡而非0.454％氟化亚锡外。比较组合物A为含有氟化钠但不含亚锡或锌离子剂的商业牙膏配制物。组合物B为商业牙膏配制物，其中包括氟化亚锡、乳酸锌和六偏磷酸钠。两种商业比较组合物都不含任何羧酸缓冲体系。实例2和组合物B的配方示于下表2中。

表2

测试实例2、一个对照样品和两个比较实例的洁牙剂。在脱矿化/再矿化研究期间，通过10天pH循环方案获得所有样品。整体上，将牙齿浸没于加热唾液中隔夜以形成表膜。然后用1∶2牙膏：水浆液每天处理牙齿两次，并且利用1.0％柠檬酸溶液进行三次2分钟酸挑战。使用共聚焦显微镜来定量牙釉质的脱矿化。结果在下表3中示出：

表3

用实例2的洁牙剂组合物处理的牙齿仅显示21.63％的矿物质损失，而未进行治疗(对照)的牙齿展现75.56％的矿物损失，并且用比较A和比较B处理的牙齿分别展示出71.29％和53.12％的矿物损失。因此，与现有技术组合物相比，实例2的洁牙剂组合物展示出增强的防止矿物质损失。

实例3：抗微生物试验

在厌氧生物膜模型中研究实例2和比较实例的洁牙剂组合物的抗微生物特性，所述厌氧生物膜模型在富含萘啶酸和万古霉素的琼脂上含有革兰氏阴性厌氧细菌。将细菌培养物在厌氧条件下在羟基磷灰石(HAP)盘上生长，以首先生长生物膜。然后也在厌氧条件下，每天两次用测试组合物处理圆盘，持续五天。在第五天，仅处理一次HAP圆盘，以允许生物膜的再生。然后将HAP圆盘涂覆5％绵羊血并且将菌落放置过夜以进行生长。然后将菌落计数并报告为log₁₀集落形成单位/mL(CFU/mL)。结果示于下表3中。

如表4中所述的数据所说明，本公开的示例性组合物展示比对比组合物更高的抗菌功效。测试配方A，在统计学上显著比在测试期期间抑制细菌生长的比较性商业组合物B、C和D更佳。

表4

组合物	8天后的Log<sub>10</sub>CFU/ml
		实例2	4.29
比较D	5.40
		比较C	5.29
比较B	5.56

比较组合物B是在上述矿物质损失测试中使用的商业比较组合物。比较组合物C和D是与B类似的商业组合物，其中每一种也含有0.454％氟化亚锡、2.5％乳酸锌和六偏磷酸钠，并且其还缺少羧酸缓冲体系

如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献借此以全文引用的方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。

除非另外规定，否则本文和本说明书中其它处表达的所有的百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。

尽管已参照实施例描述本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims

1.一种口腔护理组合物，其包含口腔可接受的载剂和：

乳酸锌；

亚锡离子源；

磷酸盐；和

缓冲体系。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述乳酸锌为乳酸锌二水合物。

3.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计呈0.05％到10％的量的乳酸锌。

4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源包含氟化亚锡、氯化亚锡、甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡、柠檬酸亚锡、乙二醇亚锡或其混合物。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其进一步包含氟离子源。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源包含氟化亚锡。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述口腔护理组合物的重量计，所述亚锡离子源以0.01％到5％的量存在。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸盐选自由具有一至六个磷酸根基团的碱金属磷酸盐组成的群组。

9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钾、三聚磷酸钾，以及其混合物。

10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述磷酸盐选自焦磷酸四钠和/或三聚磷酸钠。

11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述口腔护理组合物的重量计，所述磷酸锌的量为0.5％至15％。

12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述缓冲体系包含有机酸或其碱金属盐中的至少一种。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述有机酸为柠檬酸。

14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述缓冲体系包含

柠檬酸和柠檬酸三钠的混合物。

15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中按所述口腔护理组合物的重量计，水的量为10到40％。

16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其为单相组合物。

17.根据前述权利要求任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含：

0.5重量％至5重量％的乳酸锌；

0.05重量％至3重量％的氟化亚锡；

0.5重量％至10重量％的磷酸盐中的一种；和

缓冲体系。

18.根据前述权利要求任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含：

a)约2.5％乳酸锌

b)约3.6％柠檬酸盐缓冲剂；

c)约0.45％氟化亚锡；

d)约3％三聚磷酸钠(STPP)；以及

e)约2％焦磷酸四钠(TSPP)。

19.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为牙膏或牙齿凝胶。

20.一种治疗或减少牙釉质侵蚀、牙菌斑和龋齿的方法，其包含将根据前述权利要求中任一项所述的组合物施用于有需要的受试者的口腔。