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CN110087617A - 口腔护理组合物 - Google Patents

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CN110087617A CN201780078993.6A CN201780078993A CN110087617A CN 110087617 A CN110087617 A CN 110087617A CN 201780078993 A CN201780078993 A CN 201780078993A CN 110087617 A CN110087617 A CN 110087617A
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Abstract

本公开涉及一种口腔护理组合物，其包含高水分口腔护理组合物，所述组合物包含口腔可接受的载体、磷酸锌、第一亚锡离子源(即，氟化亚锡)和第二亚锡离子源(即，氯化亚锡)。通篇还描述了关于该组合物的方法和用途。

Description

口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化、齿龈炎、牙菌斑和龋齿的口腔护理组合物。这种口腔护理组合物包括口腔可接受的载体、磷酸锌、第一亚锡离子源和第二亚锡离子源。
背景技术
牙齿侵蚀涉及由于来自非细菌来源的酸性侵袭对牙齿结构造成的脱矿化和损伤。侵蚀最初发现在牙釉质中，并且如果不加以抑制，则可能会进展到下面的牙本质。酸性食物和饮料、暴露于氯化游泳池水和胃酸返流可能引起或加剧牙齿侵蚀。
牙菌斑是在牙齿之间、沿牙龈线和在牙龈线边缘之下常见到的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和诸如齿龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成。
含有亚锡离子源的口腔护理组合物表现出优异的临床益处，特别是在减少齿龈炎以及治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化方面的临床益处。氟化亚锡因其在治疗效益方面超过四十年的历史而在临床牙科中广为人知。然而，直到最近，其普及性由于在水溶液中的不稳定性而受到限制。氟化亚锡在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(Sn2+)的反应性。亚锡盐容易在pH值4以上而水解，导致从溶液中沉淀，结果丧失了治疗特性。
克服亚锡离子稳定性问题的一种方法是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相体系。这两种解决亚锡离子问题的方案都有缺点。低水分口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，并且双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。
诸如柠檬酸锌的可溶性锌盐已经用于洁齿剂组合物中，但有几个缺点。溶液中的锌离子赋予令人不愉快的涩味口感，因此难以获得提供有效水平的锌并且还具有可接受的感官特性的制剂。此外，游离锌离子可能与氟离子反应以生成氟化锌，该氟化锌是不溶的，因此降低了锌和氟化物两者的可用性。最后，锌离子将与诸如月桂基硫酸钠的阴离子表面活性剂反应，从而干扰发泡和清洁。
尽管磷酸锌(Zn3(PO4)2)可溶于酸性或碱性溶液，例如无机酸、乙酸、氨或碱金属氢氧化物的溶液，但其不溶于水。参见，例如Merck Index，第13版，(2001)第1812页，专著号码10205。部分地因为磷酸锌是在本领域中将被视为通常惰性的材料，所以其通常用于牙科粘固剂中，例如用于镶嵌物、牙冠、牙桥和矫正器具的粘固中，其意欲在口中持续多年。磷酸锌牙科粘固剂通常通过将氧化锌和氧化镁粉末与主要由磷酸、水和缓冲剂组成的液体混合来制备，因此包含磷酸锌的粘固剂通过与磷酸反应原位形成。
因此，需要提供改善的含亚锡离子的产品，这些产品用于治疗或预防牙釉质的侵蚀，具有抗微生物效力，减少牙菌斑或治疗或控制齿龈炎。还期望在水中稳定且易于制造的新型抗微生物组合物。
发明内容
本文公开高水分口腔护理组合物，其包含口腔可接受的载体、磷酸锌、第一亚锡离子源(即，氟化亚锡)和第二亚锡离子源(即，氯化亚锡)。通篇还描述了关于该组合物的方法和用途。与现有技术相比，本文公开的组合物提供改善的脱矿化保护和增强的抗菌活性。在一些实施方案中，将磷酸锌作为预形成的盐添加到洁齿剂中。在一些实施方案中，口腔护理组合物是牙膏或口腔凝胶组合物。
本公开的其它适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易见。应理解的是，虽然详细说明和具体实例指出本公开的优选实施方案，但是这些详细描述和具体实例意图仅达到说明的目的，而无意限制本公开的范围。
具体实施方式
以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本公开、本公开的应用或用途。
通篇使用的范围是用作描述在所述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以被选为范围终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另外指明，否则在本文中和在本说明书中其它地方表述的所有百分比和量均应理解为是指整个组合物的重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。
已经惊奇地发现，与根据现有技术的制剂相比，包含以特定浓度和量选择的磷酸锌、第一亚锡离子源(即，氟化亚锡)和第二亚锡离子源(即，氯化亚锡)的高水分口腔护理组合物在提高含亚锡离子的制剂的抗侵蚀和抗微生物特性方面出乎意料地更加有效。
如本文所用，术语“高水分”是指包含以组合物的重量计10％至99％的水的诸如牙膏或口腔凝胶的口腔护理组合物。例如，该组合物可以包含以组合物的重量计至少10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的水，最多达例如60％、70％、80％、90％、95％或99％的水。如本文所用，水的量是指直接添加到组合物中的水，以及作为成分或组分的一部分添加的水，这些成分或组分作为水溶液而添加。在一些实施方案中，组合物包含以组合物的重量计10％至60％的水，或10％至50％的水，或10％至40％的水，或10％至30％的水，或15％至30％的水，或15％至20％的水，或约18％的水。
如本文所用，术语“预形成的盐”在关于磷酸锌使用时意指磷酸锌不是在口腔护理组合物中原位形成，例如通过磷酸和另一锌盐的反应形成。
在一个方面，本公开因此提供一种高水分口腔护理组合物(组合物1)，其包含口腔可接受的载体、磷酸锌和第一亚锡离子源(即，氟化亚锡)和第二亚锡离子源(即，氯化亚锡)。在这方面的其它实施方案中，本公开提供：
1.1组合物1，其中所述第一亚锡离子源由选自以下的成员组成：氟化亚锡、氯化亚锡、乙酸亚锡、酒石酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。
1.2组合物1或1.1，其中所述第二亚锡离子源由选自以下的成员组成：氟化亚锡、氯化亚锡、乙酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。
1.3任何前述组合物，其中所述第一亚锡离子源为氟化亚锡。
1.4任何前述组合物，其中所述第二亚锡离子源为氯化亚锡。
1.5任何前述组合物，其中所述第一亚锡离子源为氟化亚锡并且所述第二亚锡离子源为氯化亚锡。
1.6任何前述组合物，其中所述磷酸锌是磷酸锌的预形成的盐(例如，水合磷酸锌)。
1.7组合物1或1.2，其中磷酸锌以足以使氟化亚锡解离以在水溶液中提供治疗有效量的亚锡离子的量存在。
1.8任何前述组合物，其中相对于口腔护理组合物的重量而言，磷酸锌的量为0.05重量％至10重量％，例如0.1重量％至8重量％，或0.5重量％至5重量％，或0.5重量％至4重量％，或1重量％至4重量％，或1重量％至3重量％，或2重量％至3重量％，或约1重量％，或约2重量％，或约2.35重量％，或约2.5重量％。
1.9任何前述组合物，其中相对于口腔护理组合物的重量而言，第一亚锡离子源(即，氟化亚锡)的量为0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.45重量％(例如，0.454重量％)。
1.10任何前述组合物，其中相对于口腔护理组合物的重量而言，第二亚锡离子源(即，氯化亚锡)的量为0.01重量％至5重量％，例如，0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.5重量％。
1.11任何前述组合物，其中相对于口腔护理组合物的重量而言，水的量为10重量％或更大，例如组合物的10重量％至90重量％，或10重量％至80重量％，或10重量％至70重量％，或10重量％至60重量％，或10重量％至50重量％，或10重量％至40重量％，或10重量％至30重量％，或15重量％至30重量％，或15重量％至20重量％，或约18重量％。
1.12任何前述组合物，其还包含选自由以下项构成的组的阴离子聚合物：合成阴离子聚合聚羧酸酯、聚丙烯酸、多磷酸和交联羧基乙烯基共聚物。
1.13组合物1.12，其中阴离子聚合物为马来酸酐或酸与另一可聚合烯属不饱和单体的共聚物，例如，马来酸酐或酸与不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物。
1.14组合物1.12或1.13，其中阴离子聚合物是甲基乙烯基醚/马来酸酐或酸共聚物，其具有约30，000至约1，000，000，例如约300，000至约800，000的平均分子量(M.W.)。
1.15任何前述组合物，其还包含有机酸缓冲体系，例如包含羧酸和其一种或多种共轭碱盐，例如其碱金属盐的缓冲体系。
1.16组合物1.15，其中所述酸选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸和酒石酸。
1.17组合物1.15或1.16，其中所述一种或多种共轭碱盐独立地选自钠盐和钾盐或它们的组合。
1.18组合物1.15、1.16或1.17，其中所述酸为柠檬酸，并且所述一种或多种共轭碱盐包含柠檬酸单钠(单碱)、柠檬酸二钠(二碱)、柠檬酸三钠(三碱)以及它们的组合。
1.19组合物1.15至1.18中的任一项，其中所述组合物包含有机酸缓冲体系，所述有机酸缓冲体系的量为组合物的0.1重量％至5.0重量％，例如组合物的0.5重量％至4.0重量％，或1.0重量％至3.0重量％，或1.5重量％至3.0重量％，或1.0重量％至2.4重量％，或1.0重量％至2.0重量％，所述量以有机酸和任意共轭碱盐的组合量度量。
1.20组合物1.15至1.19中的任一项，其中缓冲体系包含柠檬酸和柠檬酸钠盐(例如，柠檬酸三钠、柠檬酸二钠或柠檬酸单钠)。
1.21任何前述组合物，其中口腔护理组合物还包含磨料，例如二氧化硅磨料、钙磨料和本文公开的其它磨料。
1.22任何前述组合物，其还包含一种或多种如本文所述的保湿剂，所述保湿剂例如选自山梨醇、甘油、木糖醇和丙二醇或它们的组合。
1.23任何前述组合物，其还包含一种或多种如本文所述的表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠或椰油酰胺丙基甜菜碱或它们的组合。
1.24任何前述组合物，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如正磷酸盐、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或更高级的聚磷酸盐。
1.25组合物1.24，其中所述碱金属磷酸盐包含焦磷酸四钠或焦磷酸四钾，例如其量为组合物的0.5重量％至5重量％，例如1重量％至3重量％，或1重量％至2重量％，或约2重量％。
1.26组合物1.24或1.25，其中所述碱金属磷酸盐包含三聚磷酸钠或三聚磷酸钾，例如其量为组合物的0.5重量％至6重量％，例如1重量％至4重量％，或2重量％至3重量％，或约3重量％。
1.27任何前述组合物，其还包含增白剂。
1.28任何前述组合物，除了磷酸锌外，其还包含一种或多种锌离子源，例如选自柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、焦磷酸锌、硫酸锌或氯化锌的锌盐。
1.29任何前述组合物，除了氟化亚锡外，其还包含一种或多种氟离子源，例如选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及它们的组合的氟离子源。
1.30任何前述组合物，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂，例如，牙膏或口腔凝胶。
1.31任何前述组合物，其中所述组合物的pH为6至9，诸如6.5至8，或6.5至7.5，或约7.5。
1.32任何前述组合物，其中所述组合物是单相组合物(例如，不是双相组合物)。
1.33任何前述组合物，其中所述组合物不包含氧化锌、柠檬酸锌或乳酸锌中的一种或多种。
1.34任何前述组合物，其中所述磷酸锌是唯一的锌离子源。
1.35任何前述组合物，其中所述组合物基本不含多于四个磷酸根基团的磷酸盐。
1.36任何前述组合物，其中所述组合物基本不含多于三个磷酸根基团的磷酸盐。
1.37任何前述组合物，其中组合物基本不含六偏磷酸盐(例如，六偏磷酸钠)。
1.38任何前述组合物，其中所述组合物不含柠檬酸和碱金属柠檬酸盐。
1.39任何前述组合物，其中所述组合物不含任何有机酸缓冲体系。
1.40前述组合物中的任一种，其中所述组合物在例如通过漱洗、任选地结合刷涂而施用到所述口腔时可有效地：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制牙釉质的早期龋变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)增加分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖侵袭之后，将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，(xi)减少牙菌斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生全身性感染的潜在性来促进。
可以采用有效防止牙釉质侵蚀和/或提供本文所述的任何其它益处的任何量的磷酸锌。相对于口腔护理组合物的重量，合适量的磷酸锌的实例可以为0.05重量％至5重量％，诸如0.1重量％至4重量％，或0.5重量％至3重量％，或0.5重量％至2重量％，或0.8重量％至1.5重量％，或0.9重量％至1.1重量％，或约1％。
虽然磷酸锌被认为是不溶于水(例如，水溶性差)，当例如在酸性或碱性pH下置于制剂中时，磷酸锌在使用时可以充分地溶解以向牙釉质提供有效浓度的锌离子，由此使其免受侵蚀，减少细菌定植和生物膜发展，并为牙齿提供增强的光泽。还已经发现，具有第二磷酸盐源的制剂中的磷酸锌增强磷酸盐沉积。如WO2014/088573中所解释，其公开内容通过引用整体并入本文，考虑到磷酸锌的溶解度差以及本领域认可的观点，完全出乎意料的是其在口腔中的条件下基本为惰性，如通过在牙科粘固剂中广泛使用所证明。同时，含有磷酸锌的制剂不会表现出与使用更可溶的锌盐的常规锌类口腔护理产品相关的不良味道和口感、不良氟化物递送以及不良发泡和清洁。
一定量的亚锡盐、优选有效量的氟化亚锡和/或氯化亚锡与本公开的组合物中的磷酸锌组合采用。例如，氟化亚锡和/或氯化亚锡可以以有效提供诸如防龋齿保护和/或抗齿龈炎保护的抗微生物益处和/或用于保护牙釉质的抗侵蚀益处的量采用。氟化亚锡的合适量的实例相对于口腔护理组合物的重量而言为0.01重量％至5重量％，例如相对于洁齿剂组合物的总重量而言为0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.45重量％(例如，0.454重量％)。氯化亚锡的合适量的实例相对于口腔护理组合物的重量而言范围为0.01重量％至5重量％，例如相对于洁齿剂组合物的总重量而言为0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.5重量％。制剂可以包括由氟化亚锡提供的亚锡水平，该亚锡水平范围例如为总组合物中1，000ppm至30,000ppm或3,000ppm至15,000ppm(质量分数)的亚锡离子。在实施方案中，以组合物的总重量计，可溶亚锡含量可以在0.1重量％至1.0重量％或更大，诸如0.4重量％至0.7重量％的范围内。
锌离子和亚锡离子的组合提供了以下一种或多种益处：与单独的锌离子相比具有改善的抗微生物益处；改善对牙菌斑和/或齿龈炎的控制；改善对免于牙釉质侵蚀的保护。
在包含大量水的组合物中，磷酸锌充当亚锡盐(即，氟化亚锡和/或氯化亚锡)的稳定剂，使得亚锡盐保留在水溶液中。如上所讨论，由于在口腔护理组合物中采用的典型pH范围内亚锡离子的水解和氧化损失，诸如氟化亚锡和氯化亚锡的亚锡盐通常被认为在水中不稳定。因此，亚锡盐通常在不含水或低水的组合物中采用，或者与螯合剂一起采用。采用繁琐的程序以提供稳定的溶液，其中抑制亚锡离子被氧化或水解的趋势。申请人已经惊奇地发现磷酸锌和亚锡盐可以在单相制剂中组合在一起并通过合适有机酸缓冲体系的存在来稳定。
所述组合物可以任选地包含适用于口腔护理组合物的另外成分。除了磷酸锌之外，这类成分的实例包括活性剂，诸如氟化物源和/或磷酸盐源。所述组合物可以在例如包含磨料如二氧化硅磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、另外的抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或它们的组合的合适洁齿剂基料中配制。合适的洁齿剂基料的实例在本领域中是已知的。或者，可以将组合物配制成凝胶(例如，在牙托中使用)、口香糖、锭剂或薄荷糖。以下将更详细地讨论可以用于本公开的组合物中的合适的另外成分的实例。
阴离子聚合物：本公开的组合物可以包括阴离子聚合物，例如量为1％至20％，例如，5％至20％，或8％至15％，或10％至14％，或11％至13％，或约12％。此类合适的阴离子聚合物的实例在美国专利第5,188,821号和第5,192,531号中有所描述，所述专利都全文以引用方式并入本文中。合适的阴离子聚合物包括合成阴离子聚合聚羧酸酯、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、多磷酸和交联羧基乙烯基共聚物。合成阴离子聚合聚羧酸酯的实例包括马来酸酐或酸与另一可聚合烯属不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有30,000至1，000,000、诸如300,000至800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISP Technologies，Inc.，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。其它合适的聚合物包括诸如以下的那些：马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这类酸的实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这类羧酸单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。另一类聚合剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，特别地讲，其中聚合物是分子量为1，000至2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸如2-丙烯酰胺2-甲基丙烷磺酸的不饱和磺酸。另一类适用的聚合剂包括含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的聚氨基酸，所述氨基酸诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸，例如，如颁发给Sikes等人的美国专利第4,866,161号中所公开，其也通过引用整体并入本文中。
活性剂：本公开的组合物可以包含各种其它活性剂，这些活性剂保护并增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整度和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病或提供其它期望的益处。本文中使用的活性成分的有效浓度将取决于所使用的特定试剂和递送系统。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。举例来说，在以盐形式提供活性剂的情况下，抗衡离子将影响盐的重量，以使得如果抗衡离子较重，则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。
本公开的组合物可以含有0.1重量％至1重量％的抗菌剂，诸如约0.3重量％的抗菌剂。可以采用任何合适的抗微生物活性物质。
氟离子源：口腔护理组合物可以包含一种或多种另外的氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可以使用多种产生氟离子的物质作为本发明的组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于颁予Briner等人的美国专利第3,535,421号；颁予Parran，Jr等人的美国专利第4,885,155号，和颁予Widder等人的美国专利第3,678,154号中，其各自的公开内容据此通过引用整体并入本文。代表性氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及它们的组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本公开的口腔护理组合物可以含有氟化亚锡和氟离子或提供氟的试剂的任何另外的来源，所述氟化亚锡和氟离子或提供氟的试剂的量足以提供总计25ppm至25，000ppm(质量分数)，通常至少500ppm，例如500ppm至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如约1450ppm的氟离子。氟化物的适当含量将取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有1000ppm至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可以具有多达5，000ppm或甚至约25，000ppm的氟化物。另外的氟离子源可以按组合物的重量计以下水平添加到本公开的组合物中：在一个实施方案中0.01重量％至10重量％，或0.03重量％％至5重量％，以及在另一实施方案中0.1重量％至1重量％。如上所讨论，提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量而变化。
金属离子源：本公开的组合物包含提供亚锡离子、锌离子或其混合物的金属离子源。已发现亚锡和锌离子有助于减少齿龈炎、牙菌斑、过敏症并且提供改善口气的益处。金属离子源可以是亚锡或锌的可溶性或微溶性化合物以及无机或有机反离子。实例包括氟化物、氯化物、氯氟化物、乙酸盐、六氟锆酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甘氨酸盐、多磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、磷酸盐、碳酸盐以及亚锡和锌的氧化物。
亚锡离子和锌离子来源于以有效量存在于洁齿剂组合物中的金属离子源。有效量被定义为至少约1000ppm，优选约2，000ppm至约15，000ppm金属离子。金属离子更优选以约3，000ppm至约13，000ppm，并且甚至更优选约4，000ppm至约10，000ppm的量存在。这代表了递送至牙表面的组合物中存在的金属离子(亚锡和锌和其混合物)的总量。
含有亚锡盐，特别是氟化亚锡和氯化亚锡的洁齿剂描述于美国专利第5,004,597号中。亚锡盐洁齿剂的其它描述见于美国专利第5,578,293号中。优选的亚锡盐为氟化亚锡和氯化亚锡二水合物。其它合适的亚锡盐包括乙酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。合适的锌离子源的实例为氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和列于美国专利第4,022,880号中的其它盐。
磨料：本公开的组合物可以包含磨料。合适磨料的实例包括二氧化硅磨料，如标准清洁二氧化硅、高清洁二氧化硅或任何其它合适的磨料二氧化硅。除了二氧化硅磨料或代替二氧化硅磨料可以使用的磨料的另外实例包括例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料的磨料或它们的组合。
本文中适用的二氧化硅磨料抛光材料以及其它磨料通常具有在0.1微米与30微米之间、如在5微米与15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶，如在授予Pader等人的美国专利第3,538,230号和授予Digiulio的美国专利第3,862,307号中所述的二氧化硅干凝胶，这些专利的公开内容全文以引用方式并入本文中。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace & Co.Davison Chemical Division以商标名出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名出售的那些，包括带有标示Zeodent 105、115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利第4,340,583号中描述，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文中。在某些实施方案中，可用于根据本公开的口腔护理组合物的实践的磨料材料包括二氧化硅凝胶和沉淀无定形二氧化硅，其具有小于100cc/100g二氧化硅，如45cc/100g二氧化硅至70cc/100g的吸油值。吸油值使用ASTA Rub-Out Method(擦掉法)D281来测量。在某些实施方案中，二氧化硅是具有3微米至12微米和5微米至10微米的平均粒度的胶态颗粒。可用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料的实例以商标名Sylodent下由W.R.Grace & Co.，Baltimore，Md.21203的Davison Chemical Division出售。Sylodent 650是可用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒的水含量为29重量％，直径平均为7微米至10微米，并且吸油量低于70cc/100g二氧化硅。
可以采用任何合适量的二氧化硅磨料。合适量的实例包括以组合物的总重量计10重量％或更多干重的二氧化硅颗粒，诸如15重量％至30重量％或15重量％至25重量％的高清洁二氧化硅。
发泡剂：本公开的口腔护理组合物还可以包含当刷涂口腔时增加所产生的泡沫的量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可以增加由本公开的口腔护理组合物产生的泡沫的量和泡沫的厚度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于本公开的组合物的聚氧乙烯可以具有200，000至7，000，000的分子量。在一个实施方案中，分子量可以是600，000至2，000，000，并且在另一实施方案中800，000至1，000，000。是由联合碳化物公司(Union Carbide)生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。发泡剂(例如，聚氧乙烯)可以以本公开的口腔护理组合物的重量计0.1％至50％，在一个实施方案中0.5％至20％，并且在另一实施方案中1％至10％，或2％至5％的量存在。
表面活性剂：可用于本公开的组合物中的组合物可以含有阴离子表面活性剂，例如：
i.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，
ii.高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠，
iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)，
iv.高级烷基芳基磺酸盐，诸如十二烷基基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)，
v.高级烷基磺基乙酸盐，诸如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在某些实施方案中，可用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基基团中具有10至18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有10至18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。在一个特定的实施方案中，本公开的组合物包含月桂基硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的(例如，大于制剂的0.01重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，小于10％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.3重量％至4.5重量％，例如约1.5重量％存在于牙膏中。本公开的组合物可以任选地含有表面活性剂的混合物，例如，包含阴离子表面活性剂和可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其它表面活性剂。通常，合适的表面活性剂是在宽pH范围内相当稳定的表面活性剂。表面活性剂例如在授予Agricola等人的美国专利第3,959,458号；授予Haefele的美国专利第3,937,807号；和授予Gieske等人的美国专利第4,051,234号中更充分描述，这些专利的公开内容通过引用整体并入本文中。
除了阴离子表面活性剂外还包含的表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5.0％、在另一实施方案中0.3％至3.0％以及在另一实施方案中0.5％至2.0％存在于本公开的组合物中。这些范围不包括阴离子表面活性剂的量。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，例如，量为0.1重量％至4.5重量％，例如，0.5重量％至2重量％的椰油酰胺丙基甜菜碱。
牙垢控制剂：在本公开的各种实施方案中，组合物包含防牙垢剂(牙垢控制剂)。合适的防牙垢剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐和三聚磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二膦酸盐。因此，本公开的组合物除了磷酸锌之外还可以包含磷酸盐。在特定的实施方案中，这些盐是碱金属磷酸盐，例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。本文使用的“磷酸盐”涵盖口服可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，诸如一元磷酸盐、二元磷酸盐或三元磷酸盐；和二聚磷酸盐，诸如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，诸如三聚磷酸盐、四磷酸盐、六磷酸盐和六偏磷酸盐(例如，六偏磷酸钠)。在特定的实例中，选定的磷酸盐选自碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个特定的实施方案中，例如，组合物可以包含以组合物的重量计0.5重量％至5重量％，例如1重量％至3重量％、或1重量％至2重量％、或约2重量％的量的焦磷酸四钠。在另一实施方案中，所述组合物可以包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)的混合物，例如，按组合物的重量计，TSPP的比例为0.5重量％至5重量％，诸如1重量％至2重量％，例如，2重量％，且STPP的比例为0.5重量％至6重量％，诸如1重量％至4重量％，或2重量％至3重量％。以有效减少牙釉质的侵蚀以有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上的牙垢积聚的量，例如0.2重量％至20重量％，例如1重量％至15重量％的量提供此类磷酸盐。
水性缓冲体系：在一些实施方案中，本公开的组合物还包含有机酸缓冲体系，例如，包含羧酸和其一种或多种共轭碱盐，例如其碱金属盐的缓冲体系。所述酸可以例如选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸和酒石酸。所述一种或多种共轭碱盐可以独立地选自钠盐和钾盐或它们的组合。在某些实施方案中，所述有机酸为柠檬酸，并且所述一种或多种共轭碱盐包含柠檬酸单钠(单碱)、柠檬酸二钠(二碱)、柠檬酸三钠(三碱)以及它们的组合。所述组合物可以包含有效量的，例如按所述组合物的重量计0.1％至5.0％的量的所述有机酸缓冲体系，所述量以有机酸和任意共轭碱盐的组合量度量。例如，组合物可以包含按组合物的重量计0.5％至4，0％，或1.0％至3.0％，或1.5％至3.0％，或1.0％至2.4％，或1.0％至2.0％的量的有机酸缓冲体系。在一些实施方案中，按组分的重量计，酸与共轭碱的比率可以是例如1∶1至1∶10，例如，1∶2至1∶8，或1∶3至1∶6，或1∶4至1∶6，或1∶5至1∶6，或约1∶5。在其它实施方案中，按组分的重量计，酸与共轭碱的比率可以颠倒，例如1∶1至10∶1，例如，2∶1至8∶1，或6∶1至3∶1，或4∶1至6∶1，或约5∶1。在具体实施方案中，缓冲体系包含柠檬酸和柠檬酸钠盐(例如，柠檬酸三钠、柠檬酸二钠或柠檬酸单钠)，所述柠檬酸与柠檬酸钠盐的重量比为1∶3至1∶6，或1∶4至1∶6，或1∶5。
调味剂：本公开的口腔护理组合物还可以包含调味剂。用于本公开的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇以及类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷醇、香芹胴和大茴香脑等化学物质也是适用的。某些实施方案采用胡椒薄荷油和留兰香。调味剂可以以0.1重量％至5重量％，例如0.5重量％至1.5重量％的浓度掺入口腔组合物中。
其它聚合物：本公开的口腔护理组合物还可以包含另外的聚合物以调节制剂的粘度或增强其它成分的溶解性。此类另外的聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素或多糖胶，例如黄原胶、瓜尔胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。在一个实施方案中，口腔护理组合物可以含有PVP。PVP通常是指含有乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(N-vinyl-2-pyrrolidione)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮(N-vinyl-2-pyrrolidinone))作为单体单元的聚合物。该单体单元由一个极性酰亚胺基团、四个非极性亚甲基基团和一个非极性甲烷基团组成。
在一些实施方案中，本公开的组合物包含一种或多种聚乙二醇，例如分子量范围为200至800的聚乙二醇。例如，组合物可以包含聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的一种或多种。
在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂可以存在。应注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少作用或无研磨作用。其它增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计0.5％至5.0％的量的增稠剂。
保湿剂：在口腔组合物的某些实施方案内，掺入保湿剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化也是合乎需要的。某些保湿剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予洁齿剂组合物。合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。在本公开的一个实施方案中，主要的保湿剂是甘油、山梨醇或它们的组合中的一种。保湿剂可以按组合物的总重量计以大于15重量％，诸如15重量％％至55重量％，或20重量％至50重量％，或20重量％至40重量％，或约20重量％，或约30重量％，或约40重量％的水平存在。
其它任选成分：除上述组分之外，本公开的实施方案还可以含有多种任选的口腔护理成分，其中的一些在下文描述。任选的成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂如糖精钠、另外的防牙菌斑剂、磨料、美观剂如TiO2涂布的云母或其它着色剂如染料和/或颜料。
在一些实施方案中，本公开的组合物可以具有适合用于口腔护理的产品中的任何pH。合适pH范围的实例为6至9，诸如6.5至8，或6.5至7.5，或约7.0。
在一些实施方案中，本公开的口腔护理组合物基本上不含、不含或不包含任何六偏磷酸钠。在一些实施方案中，本公开的口腔护理组合物基本上不含、不含或不包含任何卤化二苯醚(例如，三氯生)。
“基本上不含”意指组合物具有不超过0.01重量％的这些化合物。
在一些实施方案中，本公开的组合物基本上不含、不含或不包含用于增加磷酸锌的溶解度和/或用于维持溶液中的氟化亚锡的任何络合剂。可以从本公开的组合物中排除的已知络合剂的实例包括美国专利申请第2007/0025928号中教导的螯合剂，其公开内容通过引用整体并入本文。这类螯合剂包括矿物质表面活性剂，包括矿物质表面活性剂，其为聚合物和/或聚电解质并选自磷酸化聚合物，其中如果磷酸化聚合物为聚磷酸盐，那么所述聚磷酸盐的平均链长为3.5或更大，诸如4或更大；聚膦酸盐；以下物质的共聚物：含磷酸盐或膦酸盐的单体或聚合物与烯属不饱和单体、氨基酸、蛋白质、多肽、多糖、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、聚(乙烯醇)、聚(马来酸酐)、聚(马来酸酯)、聚(酰胺)、聚(乙烯胺)、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯基苯甲基氯)；以及它们的混合物。可以从本公开的组合物中排除的其它已知的络合剂包括在CA 2634758中教导的络合剂，其公开内容通过引用整体并入本文中。实例包括多磷酸化肌醇化合物，诸如植酸、肌醇五(磷酸二氢酯)、肌醇四(磷酸二氢酯)、肌醇三(磷酸二氢酯)以及任何上述肌醇化合物的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。植酸也被称为肌醇1，2，3，4，5，6-六(磷酸二氢酯)或肌醇六磷酸。
在另一方面，本公开提供一种治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化、齿龈炎、牙菌斑和/或龋齿的方法，所述方法包括对有需要的人的口腔施用根据本发明的组合物(例如，组合物1.0及以下等等)，例如通过每天刷涂一次或多次。
在另一方面，本公开提供一种使用本文所述的组合物(例如，组合物1.0及以下等等中的任一种)来增加牙釉质中的锌水平并治疗、减少或控制牙釉质侵蚀发生的方法。所述方法包括对牙齿施用如本文所述的任何组合物，例如通过刷涂或以其它方式将组合物施用到有需要的受试者的口腔。组合物可以定期施用，例如每天施用一次或多次。在各种实施方案中，对患者施用本公开的组合物可以提供以下益处中的一个或多个：(i)降低牙齿的超敏性，(ii)减少牙菌斑的蓄积，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中微生物生物膜形成，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)增加非龋齿和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修补或抑制牙釉质的早期龋变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)美白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如，通过减少经口腔组织引起全身性感染的潜在性来促进。本公开进一步提供用于任何上述方法中的组合物。另外的实施方案提供如下方法，其中在施用如本文所述的组合物之后使至少一颗牙齿再矿化。
本申请还公开一种制备本公开的组合物中的任一种的方法。所述方法包括将磷酸锌和氟化亚锡在水中组合以形成水性磷酸锌混合物。在一些实施方案中，将磷酸锌作为预形成的盐添加到洁齿剂组合物中，并且基本保持不溶于水性混合物中。混合物中采用的水的量可以是本文对于本公开的组合物所列举的任何量。可以采用任何标准混合技术来组合成分并形成稳定的组合物，而不需要另外的络合剂来增溶亚锡离子源，诸如以上公开的络合剂或螯合剂中的任一种，或使用无水混合技术如将亚锡盐溶解在无水物质如甘油中。
实施例
实施例1-洁齿剂制剂
根据本公开的代表性洁齿剂制剂根据下表1制备：
表1
根据本公开的实验制剂(制剂1)在表2中示出。仅含有单一亚锡源(即，氟化亚锡)的比较组合物(比较实施例)也在表2中示出。表2中的成分按组合物的重量百分比列出。商业乳酸锌/氟化亚锡牙膏组合物(商业制剂)也用于比较。表3中示出了这种制剂。
表2
表3
实施例2-亚锡和锌摄取
在亚锡和锌离子摄取实验中，使用Vitro-Skin，模拟人类皮肤的表面特性的基材，比较以上示出的两种洁齿剂组合物。
使用Vitro-Skin软组织方案测量金属离子摄取。将Vitro-Skin(IMS Inc.，Portland，Me)切成直径为20-21mm的均匀圆形物，并用己烷整体冲洗圆形物并空气干燥以除去硅酮涂层。将圆形物浸没在灭菌的澄清人类唾液中3小时后，除去唾液并将Vitro-Skin圆添加到测试组合物在水中的新鲜浆液中(1mL浆液由2.0g组合物加上4mL水形成)。在37℃下孵育10分钟后，除去浆液，并用蒸馏水冲洗三次Vitro-skin圆形物。然后将圆形物在1mL浓硝酸中浸泡过夜。用蒸馏水稀释至10mL体积后，通过原子吸收光谱法分析所得混合物的亚锡浓度和锌浓度。基于所测试的Vitro-Skin圆形物的两侧，以微克每平方厘米为单位测量摄取。
结果表明，与不含氯化亚锡并且含有乳酸锌代替磷酸锌的商业制剂相比，制剂1中磷酸锌、氟化亚锡和氯化亚锡的组合导致亚锡和锌离子两者的摄取实质性增加。具体来说，式1惊奇地展示亚锡摄取的约50％提高和锌摄取的约500％增加。关于仅包括一种亚锡源的比较实施例，其展示亚锡摄取的适度增加和锌摄取的超过1000％增加。这些结果很大程度上暗示，磷酸锌、氟化亚锡和氯化亚锡的组合产生高度优越的活性离子可用性和原位摄取。
实施例3-活性离子可用性和稳定性测试
针对活性金属和氟离子在13周时间段内的稳定性和可用性，测试含有磷酸锌、氟化亚锡和氯化亚锡的制剂。在室温下获取亚锡、锌和氟离子的可用量的初始测量值。将样品分成两个组：一组在室温条件下测试，并且另一组在加速老化条件下在40℃下测试。在4周、8周和13周获取测量值以对可用亚锡、锌和氟离子的浓度进行测试。下文示出结果。
测试表2中的如上文所定义的制剂1的稳定性数据。结果在表4中示出。
表4
老化持续时间 可用亚锡(重量％) 可用锌(重量％) 可用氟离子(ppm)
初始(25℃) 0.49 0.28 1114
4周(25℃/40℃) 0.52/0.48 0.29/0.31 1058/1001
8周(25℃/40℃) 0.48/0.43 0.28/0.27 1054/967
13周(25℃/40℃) 0.41/0.37 0.28/0.25 1031/858
测试类似于制剂1的另一制剂的稳定性数据，其在下文概述于表5中。这种另一制剂与制剂1含有类似组分，但不含有任何柠檬酸三钠/柠檬酸缓冲剂。
表5
老化持续时间 可用亚锡(重量％) 可用锌(重量％) 可用氟离子(ppm)
初始(25℃) 0.53 0.13 1065
4周(25℃/40℃) 0.35/0.27 0.13/0.13 997/958
8周(25℃/40℃) 0.40/0.33 0.12/0.12 784/857
13周(25℃/40℃) 0.35/0.17 0.13/0.13 983/893
如上文所说明，制剂1的组合物对于所测试的活性离子中的每一种都展现优越的稳定性。制剂1在整个测试时段内几乎未显示可用锌的损失，即使在加速老化条件下也是这样。制剂1还被证明在亚锡和氟离子方面令人惊奇地稳定，在加速老化条件下整个测试时段内仅分别失去约24％和23％的可用亚锡和氟离子。当与不具有柠檬酸三钠/柠檬酸缓冲剂的制剂相比时，制剂1展示高得多的总稳定性。具体来说，制剂1在测试时段内展示优越得多的可用亚锡稳定性，不具有柠檬酸三钠/柠檬酸缓冲剂的制剂在加速老化条件下13周之后展示68％可用亚锡损失。
尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (20)

1.一种高水分口腔护理组合物，其包含：
口腔可接受的载体；
磷酸锌；
第一亚锡离子源；和
第二亚锡离子源。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一亚锡离子源由选自以下的成员组成：氟化亚锡、氯化亚锡、乙酸亚锡、酒石酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述第二亚锡离子源由选自以下的成员组成：氟化亚锡、氯化亚锡、乙酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡和柠檬酸亚锡钠。
4.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一亚锡离子源为氟化亚锡。
5.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一亚锡离子源为氯化亚锡。
6.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述第一亚锡离子源为氟化亚锡并且所述第二亚锡离子源为氯化亚锡。
7.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述磷酸锌是磷酸锌的预形成的盐(例如，水合磷酸锌)。
8.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述口腔护理组合物的重量而言，磷酸锌的量以0.05重量％至10重量％，例如0.1重量％至8重量％，或0.5重量％至5重量％，或0.5重量％至4重量％，或1重量％至4重量％，或1重量％至3重量％，或2重量％至3重量％，或约1重量％，或约2重量％，或约2.35重量％，或约2.5重量％的量存在。
9.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述口腔护理组合物的所述重量而言，所述第一亚锡离子源的量为0.01重量％至5重量％，例如，0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.45重量％(例如，0.454重量％)。
10.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述口腔护理组合物的所述重量而言，所述第二亚锡离子源的量为0.01重量％至5重量％，例如，0.05重量％至4重量％，或0.1重量％至3重量％，或0.2重量％至2重量％，或0.3重量％至1重量％，或0.4重量％至0.8重量％，或0.4重量％至0.6重量％，或0.4重量％至0.5重量％，或约0.5重量％。
11.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述口腔护理组合物的所述重量而言，所述水的量为10重量％或更大，例如，所述组合物的10重量％至90重量％，或10重量％至80重量％，或10重量％至70重量％，或10重量％至60重量％，或10重量％至50重量％，或10重量％至40重量％，或10重量％至30重量％，或15重量％至20重量％，或约18重量％。
12.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其还包含一种或多种如本文所述的保湿剂，所述保湿剂例如选自山梨醇、甘油、木糖醇和丙二醇或它们的组合。
13.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其还包含一种或多种如本文所述的表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠或椰油酰胺丙基甜菜碱或它们的组合。
14.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如正磷酸盐、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或更高级的聚磷酸盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述碱金属磷酸盐包含焦磷酸四钠或焦磷酸四钾，例如其量为所述组合物的0.5重量％至5重量％。
16.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其除了所述磷酸锌外还包含一种或多种锌离子源，例如选自柠檬酸锌、氧化锌、乳酸锌、焦磷酸锌、硫酸锌或氯化锌的锌盐。
17.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其还包含有机酸缓冲体系，例如包含羧酸和其一种或多种共轭碱盐，例如其碱金属盐的缓冲体系。
18.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂，例如牙膏或口腔凝胶。
19.一种治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化、齿龈炎、牙菌斑和/或龋齿的方法，所述方法包含对有需要的人的口腔施用根据任一项前述权利要求所述的组合物，例如通过例如每天刷涂一次或多次。
20.一种根据权利要求1至16中任一项所述的组合物的用途，其用于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制牙釉质的早期龋变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴部中疱疹或割口的愈合，(vii)降低产酸菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖侵袭之后，将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少5.5的水平，(xi)减少牙菌斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生全身性感染的潜在性来促进。
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