CN109232178B - 制备高纯度羟基酪醇的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了制备高纯度羟基酪醇的新方法，属于药物化学合成技术领域，该方法的具体步骤为：将氢化铝锂用溶剂混合均匀，然后分批次加入3,4‑二羟基苯乙酸进行反应，反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇。有益效果为：本发明制备新方法的原料易得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4‑二羟基苯乙酸为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪醇，适合工业化生产。

Description

制备高纯度羟基酪醇的新方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其是涉及制备高纯度羟基酪醇的新方法。

背景技术

羟基酪醇，又称3,4-二羟基苯乙醇，是橄榄中具有强抗氧化性的一种多酚类化合物，同时也是动物脑内多巴胺的代谢产物。研究表明，羟基酪醇具有良好的生物活性，主要包括广谱的抗微生物活性，预防多种自由基的直接损伤，预防糖尿病及提高脂肪组织对胰岛素的敏感性，减小动脉粥样硬化的病灶范围和防止心肌缺血/再灌注损伤，改善β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默症以及抑制肿瘤增殖等。国外很多机构已经把羟基酪醇作为添加剂加入到保健品和食品中，发现有很好的抗衰老和预防疾病的作用。

目前，羟基酪醇主要由以下方式获得：(1)从榨橄榄油所产生的废液中提取羟基酪醇。这种方法的优点是对生产橄榄油所产生的废水进行废物利用，减少对环境的污染。但此方法需消耗大量溶剂，且羟基酪醇收率较低，不适合工业化生产；(2)利用生物发酵法得到羟基酪醇。该方法涉及基因工程菌，对技术要求较高，生产周期长，目前技术还不成熟；(3)利用化学合成的方法制备羟基酪醇。近年来文献报道的羟基酪醇的人工合成方法有：

1)用3,4-二甲氧基苯乙醇为原料合成羟基酪醇，合成路线如下：

。此方法最后一步脱保护反应收率只有10％，而且合成步骤较长，成本过高。但用三氯化锡催化下直接对3,4-二甲氧基苯乙醇脱保护合成羟基酪醇收率也不理想，且反应不易控制，易发生傅克烷基化副反应。

2)Bovicelli等报道了一条以酪醇为原料合成羟基酪醇的路线，合成路线如下：

A)LiAlH₄TH F；B)C H₂Cl₂30％HCl；C)wheat germ lipase pH 7.5

。该路线需在苯环上引入一个羟基，这涉及到羟基保护与脱保护等过程，步骤繁琐，过程中也用到三溴化硼等不容易操作的试剂，该方法无论实验室合成还是工业生产都很少采用。

3)许超等报道另一种以邻苯二酚为原料合成羟基酪醇的方法，合成路线如下：

。该路线不仅反应步骤长，同时用到极其危险的三溴化硼，反应比较剧烈，实验室较少采用。

4)延永等以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，合成路线如下：

，但此反应使用腐蚀性强的溴化氢和易燃易爆的金属钠，因此具有一定的危险性。

目前可用于工业生产的帝斯曼公司发表的一条合成路线(WO2008128629)，但此项工艺存在耗费大量溶剂、反应时间较长、减压蒸馏温度过高(2000C)不适合大批量高纯度羟基酪醇产品的生产。因此，需要寻找一种制备高纯度羟基酪醇的新方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种原料易得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4-二羟基苯乙酸为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪醇的制备高纯度羟基酪醇的新方法。

本发明针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：

制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：

作为优选，制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：

步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.5-2.0mol/L的溶液，备用；

步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基苯乙酸，加入完毕后撤去冰浴，在20-100℃下反应2-20h；

步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和浓度为1.5-2.5M的盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤2-4次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇，该制备方法操作简便，对生产条件和设备要求不高，反应过程步骤短、选择性好，利用饱和碳酸氢钠洗涤即可除去未反应的原料，无需柱层析直接得到了高纯度的羟基酪醇，减少了有机溶剂用量，大大节省了制备时间，可进行大规模的工业化生产，且羟基酪醇的纯度和产率均较高。

进一步优选，氢化铝锂中含有0.023-0.025％的氯化铝和0.012-0.016％的泛酸钙，泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:90-95，氯化铝和泛酸钙的加入可进一步提高氢化铝锂的还原能力和还原选择性，提高氢化铝锂向极性不饱和键中带正电原子的进攻速率，使得3,4-二羟基苯乙酸能够更快、更有效地转化为羟基酪醇，同时的泛酸钙加入能够避免会产生Al(OH)₃胶状物，使得还原反应能够顺利进行，降低氢化铝锂和溶剂的用量，降低羟基酪醇的生产成本，具有很好的推广价值，且使得目前产物极易分离，也使得后处理时产物的损失减少，此外泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的特殊配比会发生协同增益效果，该协同增益效果可降低羧酸基团电荷中心所带负电量，从而可以降低偶极矩，偶极矩的降低可以进一步的提高质子化能力，将羧酸的羰基质子化，增强羰基碳的亲电性，使反应速率加快，提高还原反应的效率。

进一步优选，步骤1中用溶剂为苯或1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或1,4-二氧六环或乙醚或四氢呋喃。

进一步优选，氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为4-6:1，上述氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的合理摩尔比可使氢化铝锂能够一步还原3,4-二羟基苯乙酸为羟基酪醇，大大缩短反应路线，优化了合成工艺，收率高，环境友好，进而解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、步骤多、原料价格昂贵等问题，且氢化铝锂还可控制反应的进程并具有一定空间的选择性，使得目标产物的产量高。

进一步优选，步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

与现有技术相比，本发明的优点在于：1)本发明羟基酪醇的制备新方法操作简便，对生产条件和设备要求不高，反应过程步骤短、选择性好，优化了合成工艺，收率高，环境友好，进而解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、步骤多、原料价格昂贵等问题；2)本发明用氢化铝锂的还原能力和还原选择性较强，使得3,4-二羟基苯乙酸能够更快、更有效地转化为羟基酪醇，且使得还原反应能够顺利进行，降低氢化铝锂和溶剂的用量，降低羟基酪醇的生产成本，具有很好的推广价值；3)本发明利用饱和碳酸氢钠洗涤除去未反应的原料，无需柱层析直接得到了高纯度的羟基酪醇，减少了有机溶剂用量，大大节省了制备时间，可进行大规模的工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明方案作进一步说明：

实施例1：

制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：

上述制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：

步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.5mol/L的溶液，备用；

步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基苯乙酸，加入完毕后撤去冰浴，在100℃下反应2h；

步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和浓度为2.5M的盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤4次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇，该制备方法操作简便，对生产条件和设备要求不高，反应过程步骤短、选择性好，利用饱和碳酸氢钠洗涤即可除去未反应的原料，无需柱层析直接得到了高纯度的羟基酪醇，减少了有机溶剂用量，大大节省了制备时间，可进行大规模的工业化生产，且羟基酪醇的纯度和产率均较高。

上述氢化铝锂中含有0.023％的氯化铝和0.016的泛酸钙，泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:90，氯化铝和泛酸钙的加入可进一步提高氢化铝锂的还原能力和还原选择性，提高氢化铝锂向极性不饱和键中带正电原子的进攻速率，使得3,4-二羟基苯乙酸能够更快、更有效地转化为羟基酪醇，同时的泛酸钙加入能够避免会产生Al(OH)₃胶状物，使得还原反应能够顺利进行，降低氢化铝锂和溶剂的用量，降低羟基酪醇的生产成本，具有很好的推广价值，且使得目前产物极易分离，也使得后处理时产物的损失减少，此外泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的特殊配比会发生协同增益效果，该协同增益效果可降低羧酸基团电荷中心所带负电量，从而可以降低偶极矩，偶极矩的降低可以进一步的提高质子化能力，将羧酸的羰基质子化，增强羰基碳的亲电性，使反应速率加快，提高还原反应的效率。

上述步骤1中用溶剂为苯。

上述氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为4:1，上述氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的合理摩尔比可使氢化铝锂能够一步还原3,4-二羟基苯乙酸为羟基酪醇，大大缩短反应路线，优化了合成工艺，收率高，环境友好，进而解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、步骤多、原料价格昂贵等问题，且氢化铝锂还可控制反应的进程并具有一定空间的选择性，使得目标产物的产量高。

上述步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

实施例2：

制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：

上述制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：

步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.8mol/L的溶液，备用；

步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基苯乙酸，加入完毕后撤去冰浴，在60℃下反应12h；

步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和浓度为2.0M的盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇。

上述氢化铝锂中含有0.024％的氯化铝和0.014％的泛酸钙，泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:93；步骤1中用溶剂为四氢呋喃；氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为5:1；步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

实施例3：

制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：

上述制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：

步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.8mol/L的溶液，备用；

步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基苯乙酸，加入完毕后撤去冰浴，在60℃下反应12h；

步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和浓度为2.0M的盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤3次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇，上述乙酸乙酯中含有8.9‰的N-苯基吡咯烷、1.3‰的碳酸二甲酯，乙酸乙酯中添加特殊配比的N-苯基吡咯烷、碳酸二甲酯可以增强对羟基酪醇的持留能力，极性很小的乙酸乙酯与水分子主要以偶极-偶极这种相对较弱的相互作用结合，一方面，乙酸乙酯中N-苯基吡咯烷、碳酸二甲酯的存在可使水溶液体系的极性进一步增强，而使乙酸乙酯的溶解度更小，降低酪醇酚酸酯类化合物分散于水相中的乙酸乙酯的量，另一方面，依据相似相容原理，碳酸二甲酯与乙酸乙酯中的酯基可以在一定程度上增加羟基酪醇在乙酸乙酯中的溶解度，从而降低羟基酪醇通过饱和碳酸氢钠水溶液造成的散失，最终提高羟基酪醇的产率与产量，降低制备成本。

上述氢化铝锂中含有0.024％的氯化铝和0.014％的泛酸钙，泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:93；步骤1中用溶剂为四氢呋喃；氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为5:1；步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。

实施例4：

将氢化铝锂(3.33g，225mmol，5equiv)放入干燥的单口瓶中，加入125mL四氢呋喃后置于0℃下搅拌溶解。称取3,4-二羟基苯乙酸(3.0g，45mmol，1.0equiv)，分批加入上述溶液中，低温加料后撤去冰浴，在60℃下反应6h，将反应液置于0℃下，缓慢滴加水和2M盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物，即为羟基酪醇，高效液相色谱仪检测纯度为95％，产率74％。

核磁共振波谱数据为：¹H-NMR(DMSO-d₆，600MHz，ppm):8.68(s，1H，-OH)，8.57(s，1H，-OH)，6.59-6.63(q，2H)，6.43-6.45(q，1H)，4.55(s，1H，-OH)，3.51(t，2H)，2.54(t，2H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆，150MHz，ppm):δ144.9，143.4，130.3，119.5，116.3，115.4，62.7，38.6。

实施例5：

将氢化铝锂(3.33g，225mmol，5equiv)放入干燥的单口瓶中，加入125mL无水四氢呋喃后置于0℃下搅拌溶解。称取3,4-二羟基苯乙酸(3.0g，45mmol，1.0equiv)，分批加入上述溶液中，低温加料后撤去冰浴，在60℃下反应8h，将反应液置于0℃下，缓慢滴加水和2M盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物，即为羟基酪醇，高效液相色谱仪检测纯度为95％，产率85％。

实施例6：

将氢化铝锂(2.00g，135mmol，3equiv)放入干燥的单口瓶中，加入125mL无水四氢呋喃后置于0℃下搅拌溶解。称取3,4-二羟基苯乙酸(3.0g，45mmol，1.0equiv)，分批加入上述溶液中，低温加料后撤去冰浴，在60℃下反应8h，将反应液置于0℃下，缓慢滴加水和2M盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物，即为羟基酪醇，高效液相色谱仪检测纯度为95％，产率87％。

实施例7：

将氢化铝锂(2.00g，135mmol，3equiv)放入干燥的单口瓶中，加入125mL无水四氢呋喃后置于0℃下搅拌溶解。称取3,4-二羟基苯乙酸(3.0g，45mmol，1.0equiv)，分批加入上述溶液中，低温加料后撤去冰浴，在60℃下反应8h，将反应液置于0℃下，缓慢滴加水和2M盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯进行多次萃取，乙酸乙酯中含有8.9‰的N-苯基吡咯烷、1.3‰的碳酸二甲酯，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后抽滤，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物，即为羟基酪醇，高效液相色谱仪检测纯度为97％，产率90％。

对比实施例6和实施例7可知，实施例7可以得到较高的目标产物收率与目标产物纯度，是一种高效率、高收率的羟基酪醇的制备方法。

本发明的操作步骤中的常规操作为本领域技术人员所熟知，在此不进行赘述。

以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述羟基酪醇的合成路线如下：

所述方法具体包括以下步骤：

步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得溶液，备用；

步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基苯乙酸，加入完毕后撤去冰浴，使其反应；

步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤2-4次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇；所述步骤1中用氢化铝锂中含有0.023-0.025％的氯化铝和0.012-0.016％的泛酸钙；

所述泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:90-95；

所述步骤3)的乙酸乙酯中含有8.9‰的N-苯基吡咯烷、1.3‰的碳酸二甲酯。

2.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述步骤1中用溶剂为苯或1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或1,4-二氧六环或乙醚或四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述步骤1中溶液浓度为1.5-2.0mol/L。

4.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述氢化铝锂和3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为4-6:1。

5.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述步骤2中反应温度为20-100℃、时间为2-20h。

6.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述步骤3中盐酸溶液的浓度为1.5-2.5M。

7.根据权利要求1所述的制备羟基酪醇的方法，其特征在于：所述步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。