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CN109096272B - 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用 Download PDF

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CN109096272B
CN109096272B CN201811131149.8A CN201811131149A CN109096272B CN 109096272 B CN109096272 B CN 109096272B CN 201811131149 A CN201811131149 A CN 201811131149A CN 109096272 B CN109096272 B CN 109096272B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物，具体涉及含有1,3,5‑三取代吲哚异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物的结构通式如I所示，其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基；m为4‑6的整数；n为0‑2之间的整数；

Description

一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合 物，具体涉及含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、 水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶 抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。
背景技术：
表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生 的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将 其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异 常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的 应用前景。
组蛋白乙酰化修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞 都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去 乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知 有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，Hos1， Hos2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8；与酵母Hda1，Hos3同源的IIa类包 括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10；与酵母Sir2同源的III类，包括 SIRT1～SIRT7；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类，有 HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn2+依赖的HDACs，而第III类属于Sirtuin 家族，为NAD+依赖的HDACs。研究表明，第I和II类HDACs能够抑制肿瘤细 胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs 为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。目前，国内外已有多种 HDACs上市，如伏立诺他、西达苯胺等，主要用于治疗非实体瘤。
溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是BET(bromodomain and extraterminal domain)蛋白家族中的一员，广泛存在于哺乳动物 组织细胞中，在基因转录、细胞增殖、凋亡过程中起重要调节作用。BRD4识别 并结合组蛋白上乙酰化的赖氨酸残基，与CDK9、cyclin T1形成复合体，该复合 体是P-TEFb(positivetranscription elongation factor b)的核心组件，而P-TEFb的 组装是多种致癌基因(c-Myc、c-Jun、MCL-1)转录的关键环节。靶向抑制BRD4 可通过阻止P-TEFb组装抑制致癌基因的转录与表达，这些蛋白在促肿瘤细胞 存活、抗凋亡、促转移机制中发挥着重要作用。目前，已有13个以BRD4为靶 点的药物进入临床研究，三唑并二氮
Figure BDA0001813548320000022
类药物是研究最深入的。
本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有1,3,5-三取代吲哚异 羟肟酸类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，尤 其是抗白血病活性，并表现出优异的HDAC抑制作用和一定的BRD4抑制作用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的吲哚异羟肟酸类化合物，具 体为含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物及其制备方法，以及该类化合物作 为HDAC和BRD4双抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
本发明提供了通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：
Figure BDA0001813548320000021
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷 基；
m为4-6的整数；
n为0-2之间的整数；
本发明优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷 基；
m为4-6的整数；
n为0-2之间的整数；
本发明优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、甲基、三氟甲基；
m为5-6的整数；
n为0-2之间的整数；
本发明优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：
Figure BDA0001813548320000041
Figure BDA0001813548320000051
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴； “烷基”是指直链或支链的烷基。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式I的化 合物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条 件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的含有1,3,5-三取代吲哚异羟 肟酸类化合物和药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可 用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成 分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些 赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可 注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即 使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服 制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、 矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀 释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮 下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制 成肠衣片剂。
通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶活 力，因此，本发明化合物可用于与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病中 的应用，如各种癌症。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗肿瘤活 性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、 肺、结肠、直肠、肝、子宫、胰腺和卵巢癌。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿 瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制 备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范 围。
下面的合成路线描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这 些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可 商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似 的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用 的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，
当n＝0时，按照路线一的方法制得目标化合物。其他各取代基如发明内容 部分所定义。
Figure RE-GDA0001868323330000071
试剂与条件:(a)亚硝酸钠,氯化亚锡,浓盐酸,水,冰浴；(b)苯乙醛，乙醇，80℃；(c) 3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯，碳酸钾，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，乙二醇二甲醚，水，100℃；(d)碳酸铯，乙腈，78℃(e)水合羟胺，氢氧化钠 溶液(1mol/L)，甲醇，室温。
当n＝1,2时，按照路线二的方法制得目标化合物。其他各取代基如发明内 容所定义。
Figure RE-GDA0001868323330000081
试剂与条件:(a)取代或无取代酰氯，三氯化铝，二氯甲烷，室温；(b)四氢铝锂， 四氢呋喃，室温；(c)3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯，碳酸钾，[1,1'-双(二苯 基膦基)二茂铁]二氯化钯，乙二醇二甲醚，水，100℃；(d)碳酸铯，乙腈，78℃； (e)水合羟胺，氢氧化钠溶液(1mol/L)，甲醇，室温。
本发明制备方法操作简单、条件温和，所得化合物均具有组蛋白去乙酰化酶 和BRD4的抑制活性，具有一定的抗肿瘤作用。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用 途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何 限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1:6-(3-苯基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺的制备
步骤A：4-溴苯肼盐酸盐的合成
Figure BDA0001813548320000082
在0℃下将亚硝酸钠水溶液(20ml,1mol/l)滴加至对溴苯胺(3g,17.4mmol) 中，继续搅拌30分钟后转移至室温，再继续搅拌90分钟。将氯化亚锡(12g,52.2 mmol)溶于10ml浓盐酸中后，0℃下滴加至反应液中，继续搅拌2h。停止反 应，抽滤后得到白色固体，取5ml浓盐酸淋洗滤饼，真空干燥，收率89％。
步骤B：3-苯基-5-溴吲哚的合成
Figure BDA0001813548320000091
将4-溴苯肼盐酸盐(2.9g,13.2mmol)溶于50ml乙醇，加入苯乙醛(1.5g,12.5mmol)，氮气保护，回流反应3小时。反应结束后，乙酸乙酯(50ml×3) 萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离得白色固体3.08g，收率86％。ESI-MS:m/z, 196.0[M+H]+。
步骤C：3,5-二甲基-4-(3-苯基-1H-吲哚-5)-异噁唑的合成
Figure BDA0001813548320000092
将3-苯基-5-溴吲哚(0.6g,2.2mmol)，3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(0.54g,2.4mmol),碳酸氢钠(0.56g,6.6mmol)，加入至100mL乙二醇二甲 醚和水的混合溶剂(DME:H2O＝10:1)，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.1mmol)， 转移至80℃氮气保护条件下反应4小时。反应结束后，乙酸乙酯(50ml×3)萃 取,合并有机层，浓缩，柱层析分离得白色固体，得到白色固体0.38g，收率60％。 ESI-MS:m/z,289.1[M+H]+。
步骤D：6-[3-苯基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-己酸甲酯的合成
Figure BDA0001813548320000093
称取3,5-二甲基-4-(3-苯基-1H-吲哚-5)-异噁唑(0.5g,1.75mmol)溶于30ml 乙腈，加入碳酸铯(2.5g,5mmol)，然后向其中滴加6-溴已酸甲酯(0.41g,2.0 mmol)，70℃的条件下反应2h。反应结束后，乙酸乙酯萃取(40ml×3),合并 有机相，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后减压蒸去溶剂， 柱层析纯化，得白色固体0.38g，收率84％。ESI-MS:m/z,417.2[M+H]+。
步骤E：6-[3-苯基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰胺的合成
Figure BDA0001813548320000101
称取6-[3-苯基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-己酸甲酯(0.36g,1mmol)，溶于30ml甲醇，冰浴条件滴加3ml氢氧化钠溶液(1mol/L)和3ml羟胺 水溶液(30％)，转移至室温继续反应3h。反应结束后，减压蒸除甲醇，盐酸水溶 液(1mol/L)调pH至7左右，析出白色固体，抽滤，水洗涤滤饼(5ml×3)，真空 干燥，得白色固体0.17g，收率65％。ESI-MS:m/z,416.2[M-H]-.1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H), 7.68(d,J＝7.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.23(t,J＝ 7.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.22 (s,3H),1.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.56(dd,J＝15.0, 7.5Hz,2H),1.30(dd,J＝15.0,7.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ:69.40, 164.83,158.83,136.22,135.54,129.29,127.93,126.94,125.91,123.10,121.55, 120.17,117.42,115.49,111.17,45.94,32.51,29.87,26.27,25.10,11.67,10.95； HRMS(ESI+)m/zcalcd for C25H26N3O3[M-H]-416.2052found:416.1970。
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例2。
实施例2:7-[3-苯基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率62％。ESI-MS:m/z,430.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ: 10.31(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.67(d, J＝7.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.23(t,J＝7.4Hz, 1H),7.18(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),2.23(s,3H), 1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.81(dd,J＝13.6,6.7Hz,2H),1.51–1.44(m,2H),1.33–1.27(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.44,164.82,158.82,136.24, 135.55,129.28,127.94,126.91,125.90,123.10,121.55,120.19,117.43,115.49, 111.15,46.03,32.57,30.04,28.57,26.43,25.39,11.67,10.95；HRMS(ESI+)m/z calcd for C26H28N3O3[M-H]-430.2209found:430.2125。
实施例3:6-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
步骤A：1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-苯基乙酮的合成
Figure BDA0001813548320000111
称取1.5g(11.6mmol)的三氯化铝加入到250ml烧瓶中，再加入30ml的干燥 二氯甲烷，在冰浴条件下滴加1.1ml(8.5mmol)的苯甲酰氯，再称取1.5g的5-溴 吲哚用20ml的干燥二氯甲烷溶解，用滴液漏斗在冰浴条件下滴加至反应液中。 反应3小时后终止反应，浓缩，柱层析以二氯甲烷：甲醇(v:v＝98:2)的条件下洗 脱，得淡粉色固体。收率82％
步骤B：5-溴-3-苄基-1H吲哚的合成
Figure BDA0001813548320000112
称取1.27g(4.05mmol)的1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-苯基乙酮加入250ml烧瓶中，加入50ml的干燥四氢呋喃使其溶解，在室温搅拌的条件下加入0.46g(12mmol) 的四氢铝锂，再加入3ml(24mmol)的三氟化硼乙醚溶液，继续反应1小时。反应 结束后，转移至冷阱中，向其中缓慢滴加盐酸水溶液(2mol/L)萃灭，乙酸乙酯萃 取(30ml*3),合并有机层，浓缩，柱层析以纯石油醚洗脱，得白色固体。收率 68％
步骤C：3,5-二甲基-4-(3-苯乙基-1H-吲哚-5)异噁唑的合成
Figure BDA0001813548320000113
称取0.6g(2.2mmol)的5-溴-3-苄基-1H吲哚，0.54g(2.4mmol)的3,5-二甲基异 恶唑-4-硼酸频哪醇酯,0.56g(6.6mmol)的碳酸氢钠，加入乙二醇二甲醚和水的混合 溶剂(DME:H2O＝10:1)使其溶解，然后加入0.1g(0.1mmol)de Pd(dppf)Cl2,转移至 80℃条件下反应4小时。反应结束后加入10ml乙酸乙酯，柱层析，以石油醚： 乙酸乙酯(v:v＝90:10)的条件下洗脱，得到白色固体。收率60％
步骤D：6-甲基-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯乙基-1H-吲哚基)庚酸甲 酯的合成
Figure BDA0001813548320000121
称取0.5g(1.75mmol)的3,5-二甲基-4-(3-苯乙基-1H-吲哚-5)异噁唑加入到100ml烧瓶中，加入30ml乙腈使其溶解，再加入2.5g(5mmol)的碳酸铯，然后向 其中滴加0.65g(2.0mmol)7-溴庚酸甲酯,在70℃的条件下反应2小时。反应结束 后，向反应液中加入20ml水，再用乙酸乙酯萃取(40ml*3),合并有机层，浓缩， 柱层析，以石油醚：乙酸乙酯(v:v＝95:5)的条件下洗脱，得白色固体。收率84％
步骤E：6-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺的合成
Figure BDA0001813548320000122
取0.2g的6-甲基-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯乙基-1H-吲哚基)庚酸甲酯加入到100ml烧瓶中，加入15ml甲醇使其充分溶解，在冷阱中滴加4ml氢氧 化钠溶液(1mol/L)，再滴加4ml的50％水合羟胺溶液，滴加完毕后转移至室温 反应。3小时后终止反应，蒸除甲醇，在冷阱中用盐酸水溶液(0.5mol/L)调pH至 5，出现油状液体，用二氯甲烷(50ml*3)萃取，合并有机层，浓缩，柱层析，以 二氯甲烷：甲醇(v:v＝97:3)的条件下洗脱得无色的油状液体。收率74％。ESI-MS: m/z,430.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32(s,1H),8.65(dd,J＝7.9, 1.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz, 2H),7.27(s,1H),7.25(t,J＝6.3Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4, 1.6Hz,1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.94(t,J ＝7.3Hz,2H),1.74(dt,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.53(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.29– 1.24(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.40,164.54,158.72,141.96, 134.98,129.87,129.55,128.88,128.59,126.77,126.05,122.41,119.90,117.35, 114.00,110.49,48.98,36.45,32.50,30.00,28.94,26.29,25.11,11.56,10.84；HRMS (ESI+)m/z calcd forC26H28N3O3[M-H]-430.2209found:430.2078.
按照实施例3的制备方法，选择适当的原料，制得实施例4-实施例17的化 合物。
实施例4:7-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
收率49％。ESI-MS:m/z,444.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.64(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H), 7.26(s,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz, 1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.92(t,J＝7.4 Hz,2H),1.74(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.49–1.43(m,2H),1.28–1.24(m,4H)； 13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.46,164.59,158.84,142.43,135.57,128.79, 128.53,128.13,126.99,126.10,122.47,119.95,119.66,117.51,114.14,110.36,45.65, 36.45,32.59,30.14,28.59,26.39,25.39,11.67,10.95；HRMS(ESI+)m/z calcd for C27H30N3O3[M-H]-444.2365found:444.2222。
实施例5:6-[3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰胺
收率53％。ESI-MS:m/z,444.3[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.65(s,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(s,2H),7.26(s,2H), 7.19(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.10(t,J＝7.0 Hz,2H),3.01–2.96(m,2H),2.97–2.92(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.94(d, J＝8.6Hz,2H),1.72(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.51(d,J＝8.6Hz,2H),1.39–1.31 (m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.37,165.04,158.62,143.29,141.61, 134.02,130.15,129.68,128.93,128.71,128.65,126.29,124.95,123.68,116.39, 109.08,60.96,44.68,32.60,31.71,26.28,25.15,11.69,10.85；HRMS(ESI+)m/z calcd for C27H30N3O3[M-H]-444.2365found:444.2279。
实施例6:7-[3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺
收率51％。ESI-MS:m/z,458.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.65(s,1H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(s,2H), 7.25(s,2H),7.18(s,1H),7.17–7.15(m,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.10(t, J＝7.0Hz,2H),3.01–2.97(m,2H),2.97–2.93(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H), 1.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.27–1.21(m, 4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.48,164.54,158.72,141.97,134.98,129.87, 129.64,129.55,129.16,128.95,128.87,128.80,128.58,127.92,117.34,114.00, 110.48,48.98,32.57,30.38,28.61,26.41,25.37,11.57,10.83；HRMS(ESI+)m/z calcd for C28H32N3O3[M-H]-458.2522found:458.2187。
实施例7:6-[3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰胺
收率55％。ESI-MS:m/z,448.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.66(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝2.3Hz,2H),7.32(t,J＝2.8 Hz,1H),7.27(s,1H),7.08(dd,J＝6.7,2.0Hz,2H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),4.14– 4.10(m,2H),4.03(s,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H),1.93(t,J＝7.3Hz,2H),1.77– 1.70(m,2H),1.53(p,J＝7.5Hz,2H),1.28–1.20(m,3H)；13C NMR(101MHz, DMSO)δ:169.35,164.55,158.71,135.74,130.58,130.53,127.83,127.59,122.47, 120.06,119.84,117.34,115.29,115.15,113.91,110.53,45.65,32.53,30.40,29.99, 26.30,25.11,11.55,10.83；HRMS(ESI+)m/zcalcd for C26H27FN3O3[M-H]- 448.2115found:448.2089。
实施例8:7-[3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺
收率53％。ESI-MS:m/z,462.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.65(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.9Hz,2H),7.32(d,J＝ 5.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.09–7.08(m,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.07–7.05 (m,1H),4.14–4.10(m,2H),4.03(s,2H),2.32(s,3H),2.15(s,3H),1.92(t,J＝7.4 Hz,2H),1.73(dt,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.50–1.43(m,2H),1.30–1.24(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.46,164.55,158.71,135.75,130.57,130.52,127.82, 127.59,122.46,120.05,119.84,117.34,115.28,115.14,113.92,110.52,45.70,32.56, 30.39,30.12,28.54,26.41,25.41,11.56,10.83；HRMS(ESI+)m/z calcd for C27H29FN3O3[M-H]-462.2271found:462.2182。
实施例9:6-[3-(4-氟苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰 胺的合成
收率50％。ESI-MS:m/z,462.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.66(s,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝4.3Hz,1H),7.28(dd,J＝ 10.3,3.9Hz,2H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H), 4.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.95–2.91(m,2H),2.39(s,3H),2.22 (s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.55–1.49(m,2H),1.24–1.20 (m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.35,164.59,158.84,135.57,130.54, 130.49,128.12,127.01,122.49,119.97,119.67,117.51,115.21,115.08,113.99, 110.38,45.58,35.60,32.52,30.00,27.16,26.26,25.12,11.65,10.93；HRMS(ESI+) m/z calcd for C27H29FN3O3[M-H]-462.2271found:462.2193。
实施例10:7-[3-(4-氟苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率47％。ESI-MS:m/z,476.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.64(s,1H),7.48(s,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,5.7Hz, 2H),7.17(s,1H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.3Hz,2H),4.10(t,J＝ 7.0Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.95–2.92(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.92 (t,J＝7.4Hz,2H),1.74–1.68(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.23(dd,J＝17.4,10.3 Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.45,164.59,158.84,135.57,130.53, 130.48,128.12,127.04,122.48,119.96,119.67,117.51,115.20,115.06,113.95, 110.36,45.64,35.59,32.57,30.13,28.57,27.12,26.38,25.37,11.65,10.93；HRMS (ESI+)m/z calcd for C28H32FN3O3[M-H]-476.2428found:476.2341。
实施例11:6-[3-(2-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰 胺的合成
收率54％。ESI-MS:m/z,444.3[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.31 (s,1H),8.65(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.25–7.22(m, 1H),7.15–7.12(m,1H),7.11–7.09(m,2H),7.09–7.06(m,2H),4.11(t,J＝7.0Hz, 2H),4.03(s,2H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),1.92(t,J＝7.4Hz,2H), 1.75–1.69(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.23(d,J＝3.3Hz,2H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:169.34,164.53,158.71,139.57,136.35,135.68,130.40,129.59, 128.09,127.82,126.35,126.11,122.39,119.97,119.91,117.37,112.76,110.50,45.63, 32.52,30.01,29.22,26.28,25.11,19.55,11.60,10.88；HRMS(ESI+)m/z calcd for C27H30N3O3[M-H]-444.2365found:444.2221。
实施例12:7-[3-(2-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率50％。ESI-MS:m/z,458.3[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.31 (s,1H),8.64(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.25–7.21(m, 1H),7.15–7.12(m,1H),7.11–7.09(m,2H),7.09–7.06(m,2H),4.11(t,J＝7.0Hz, 2H),4.03(s,2H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.16(s,3H),1.91(t,J＝7.4Hz,2H), 1.74–1.68(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.23(s,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO) δ:169.44,164.53,158.71,139.58,136.34,135.68,130.41,129.59,128.09,127.85, 126.36,126.11,122.39,119.97,119.92,117.38,112.76,110.49,45.67,32.57,30.12, 29.22,28.55,26.40,25.42,19.54,11.61,10.88；HRMS(ESI+)m/z calcd for C28H32N3O3[M-H]-458.2522found:458.2438。
实施例13:6-[3-(3-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰胺的合成
收率57％。ESI-MS:m/z,444.2[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.65(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(s,1H),7.13(d,J＝ 7.2Hz,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5 Hz,1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H), 1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.74(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.52(dd,J＝14.8,7.4Hz, 2H),1.28–1.24(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.35,164.52,158.70, 141.88,137.54,135.70,129.52,128.48,127.95,127.47,127.28,126.69,126.01, 122.37,119.94,117.35,114.08,110.48,45.64,32.53,31.28,30.00,26.30,25.12, 21.38,11.56,10.84；HRMS(ESI+)m/z calcd forC27H30N3O3[M-H]-445.2365found: 444.2287。
实施例14:7-[3-(3-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率51％。ESI-MS:m/z,458.4[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ: 10.32(s,1H),8.64(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.14(t, J＝7.4Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.96(d,J＝ 7.3Hz,1H),4.12(t,J＝6.9Hz,2H),3.99(s,2H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),2.16(s, 3H),1.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.74(dd,J＝13.0,6.7Hz,2H),1.46(dd,J＝13.9,6.8 Hz,2H),1.26(d,J＝2.6Hz,4H)；13CNMR(101MHz,DMSO)δ:169.44,164.52, 158.71,141.90,137.54,135.69,129.51,128.47,127.95,127.50,127.28,126.69, 126.00,122.37,119.94,117.35,114.08,110.47,45.68,32.57,31.26,30.13,28.57, 26.43,25.42,21.38,11.56,10.85；HRMS(ESI+)m/z calcdfor C28H32N3O3[M-H]- 459.2522found:458.2470。
实施例15:6-[3-(4-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基己酰胺的合成
收率45％。ESI-MS:m/z,444.3[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.66(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),7.18(d,J＝ 7.6Hz,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,3H),4.11(s,3H),3.99(s,2H),2.32(s,3H),2.23(s, 3H),2.15(s,3H),1.93(s,2H),1.73(s,2H),1.52(s,2H),1.25(s,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:169.35,164.52,158.71,145.64,138.83,135.72,134.93,130.11, 129.98,129.14,128.79,122.38,119.92,117.36,114.25,110.46,45.63,32.53,30.92, 30.01,26.30,25.11,20.95,11.55,10.83；HRMS(ESI+)m/z calcd for C27H30N3O3 [M-H]-444.2365found:444.2281。
实施例16:7-[3-(4-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率42％。ESI-MS:m/z,458.0[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝1.0Hz,1H), 7.23(s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,3H),4.11(t,J＝7.2Hz, 2H),3.99(s,2H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.92(t,J＝7.3Hz,2H), 1.73(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H),1.49–1.42(m,2H),1.29–1.24(m,4H)；13C NMR (101MHz,DMSO)δ:169.46,164.52,158.71,145.64,138.84,135.72,134.93,130.11, 129.97,129.13,128.78,122.37,119.92,117.36,114.26,110.45,45.68,32.57,30.91, 30.13,28.55,26.41,25.41,20.95,11.55,10.83；HRMS(ESI+)m/z calcd for C28H32N3O3[M-H]-458.2522found:458.2446。
实施例17:7-[3-(3-三氟甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4)-1H-吲哚-1]-N-羟基庚酰胺的合成
收率47％。ESI-MS:m/z,512.1[M-H]-；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.32 (s,1H),8.65(s,1H),7.68(s,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(s,2H),7.49(s,1H), 7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.08(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.15(s,2H),4.13(t,J＝7.1 Hz,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.91(d,J＝7.7Hz,2H),1.76–1.71(m,2H),1.51 –1.47(m,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ:169.41, 164.54,158.69,143.68,135.67,133.07,129.62,127.83,127.76,125.18,122.86, 122.54,120.18,119.77,117.31,113.20,110.60,45.72,35.49,32.79,30.09,28.88, 28.04,27.61,25.31,19.03,11.49,10.77；HRMS(ESI+)m/z calcd for C28H29F3N3O3 [M-H]-512.2239found:512.2143。
实施例18.本发明产物药理作用研究
实验设空白对照组(不加药)和阳性对照组(伏立诺他)。室温下将待测化合物 和Hela核提取物(50ng)预培养15min，加入荧光底物Boc–Lys(Ac)–AMC或 Boc–Lys(TFA)–AMC。37℃下培养60min后，加入25μL终止剂(含Trypsin和 SAHA)终止反应。15min后，应用全波长多功能酶标仪在激发和发射波长分别为 355nm和460nm时检测荧光强度，计算抑制率。目标化合物对HDACS酶抑制 活性见表1。
表1.目标化合物HDAC总酶与部分亚型酶活性测试①.
Figure BDA0001813548320000181
Figure BDA0001813548320000191
①缓冲盐溶液(pH＝8.0)包含25mmol·L-1盐酸三(羟甲基)氨基甲烷,137 mmol·L-1氯化钠,2.7mmol·L-1氯化钾,1mmol·L-1氯化镁,0.1mg·mL-1牛血清白 蛋白.所有试验都在96孔板中进行。
②伏立诺他为阳性对照药。
实施例19BRD4酶活性测试试验。
目的蛋白GST-BRD4 20nM；实验缓冲液(Cisbio Bioassays,USA)；底物肽 段，[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)biotinylated peptide 20nM；HTRF检测试剂，GST 抗体-Tb2+配位复合物(供体)2nM，链霉亲和素-XL665复合物(受体)2nM。 反应体系中：蛋白4μL，实验缓冲液2μL，底物Peptide 4μL，受体5μL，供 体5μL，小分子化合物2μL。按上述体积将小分子化合物和各组分加入到 Greiner 384孔白色板中，室温避光孵育3h。多功能酶标仪检测665nm和620nm 波长下荧光强度。目标化合物对BRD4抑制率见表2。
表2.目标化合物和(+)-JQ1的BRD4酶活性试验.
Figure BDA0001813548320000192
Figure BDA0001813548320000201
实施例20抗细胞增殖的体外抑制活性试验
1.细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)在37～40℃水浴中迅速全部融化，使细胞迅 速越过极易受损的0～5℃温度范围。在无菌条件下用移液枪吸出细胞放入离心管 中，在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入培养液，吹打混匀细胞， 移入培养瓶中放入二氧化碳培养箱中培养，4h后换液一次。
2.细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以细胞贴 满培养瓶底部90％为准。
3.细胞埋板
细胞生长贴满培养瓶底部时用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化 下来。轻轻弃去上胰蛋白酶溶液后加入10mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10uL 细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为3.5×104个/孔。96孔板中除 A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培 养箱中培养24h。
4.细胞加药
先用50μL DMSO溶解药物。而后加入适量培养液，使药物溶解成2 mmol/mL药液。然后在96孔板中将药物溶解成100,50,25,12.5,6.25μmol/mL。 每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细 胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养24h。
MTT试验测定方法
将细胞按1.5～3×104细胞密度埋96孔板，每孔100uL，细胞贴壁24h加入不同 浓度的药物(100uL/孔)，药物与细胞孵育96h后加入MTT，放入培养箱中4h后， 弃去MTT(四氮唑)溶液，加入DMSO 200uL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与 MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中在570nm波长处读出OD值。按下式 计算抑制率：
Figure BDA0001813548320000211
以SAHA和(+)-JQ1为阳性对照药，目标化合物的抗细胞增殖的体外抑制活 性试验。试验结果见表3。
表3.目标化合物对THP-1和MDA-MB-231两个细胞株的抗增殖活性试验。
Figure BDA0001813548320000212
伏立诺他和(+)-JQ1为阳性对照药。
上述试验结果表明，本发明要保护的通式的化合物具有良好的抗肿瘤活性和HDAC抑制作用。本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Claims (11)

1.如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
m为4-6的整数；
n为0-2之间的整数。
2.权利要求1的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、甲基、三氟甲基。
4.权利要求1或2的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
m为5或6的整数。
5.权利要求3的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
m为5或6的整数。
6.权利要求1的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
6-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-(4-氟苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-(4-氟苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-(2-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-(2-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-(3-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-(3-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
6-(3-(4-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺
7-(3-(4-甲基苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺
7-(3-(3-(三氟甲基)苄基)- 5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺。
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病药物中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌或白血病药物中的应用。
11.如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述的化合物及其药学上可接受的盐或药物组合物单独使用，或与其它抗肿瘤药物联合使用。
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