CN110240629A - 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 - Google Patents
蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110240629A CN110240629A CN201910175266.2A CN201910175266A CN110240629A CN 110240629 A CN110240629 A CN 110240629A CN 201910175266 A CN201910175266 A CN 201910175266A CN 110240629 A CN110240629 A CN 110240629A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- amino
- piperazine
- chloro
- dioxopiperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 BCR-ABL compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 420
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 title abstract description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 claims abstract 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 615
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 507
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 222
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4MTO Natural products CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 176
- GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CS1 GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 103
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 101
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 74
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidine Chemical compound C1=CN=CC(C=2N=CN=CC=2)=C1 PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 53
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 31
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 14
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 10
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 10
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N piperazine pyridine Chemical compound N1CCNCC1.N1=CC=CC=C1.N1=CC=CC=C1 ZTRPYTHOEREHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008217 Aggressive systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C#N)=CN=C21 QZZYYBQGTSGDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MDRKEUXLMJBPCY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(OC)=NC2=C1 MDRKEUXLMJBPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims 11
- XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1 XWINCPYLXQTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 10
- IDPWXVBDDIYDKT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OC1=CC=CC=C1 IDPWXVBDDIYDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 7
- RABBMOYULJIAFU-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;thiophene Chemical class C=1C=CNC=1.C=1C=CSC=1 RABBMOYULJIAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NOFKRSIAHWXISD-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC2=CC=CC=C2N=C1OC1=CC=CC=C1 NOFKRSIAHWXISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UOMXFXGAXPFDHO-UHFFFAOYSA-N quinoline quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=NC2=CC=CC=C2C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C12 UOMXFXGAXPFDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 claims 1
- QQEXMHVHLWKOQT-UHFFFAOYSA-N benzene;formamide Chemical compound NC=O.C1=CC=CC=C1 QQEXMHVHLWKOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims 1
- VDBXLXRWMYNMHL-UHFFFAOYSA-N decanediamide Chemical compound NC(=O)CCCCCCCCC(N)=O VDBXLXRWMYNMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N n-nonadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 70
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 23
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 238000013461 design Methods 0.000 abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 210
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 150
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 description 135
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000004922 Dasatinib derivatives Chemical class 0.000 description 43
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 42
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 37
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- 150000004919 Bosutinib derivatives Chemical class 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 14
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 12
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 11
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 10
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 8
- 101000776133 Viola hederacea Leaf cyclotide 1 Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 6
- UCXLORGVYGHVRR-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C2C(=O)CC=CC2=O Chemical class C1CCN(CC1)C2C(=O)CC=CC2=O UCXLORGVYGHVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000783817 Agaricus bisporus lectin Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 101000588130 Homo sapiens Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Proteins 0.000 description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 4
- RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 RQQDJYROSYLPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CC#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 GFZFAQOKWZGMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000017869 myelodysplastic/myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- PWLXTFFHCFWCGG-UHFFFAOYSA-N Heneicosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PWLXTFFHCFWCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 2
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical class CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIGVVZUWCLSUEI-UHFFFAOYSA-N n-tricosane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC FIGVVZUWCLSUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- PSELCIMQRLODQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromohexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCBr PSELCIMQRLODQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-chlorohexane Chemical compound ClCCCCCCBr JTYUIAOHIYZBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWHSEHEEMLEEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethyl carbamate Chemical compound NCCOCCOC(N)=O WKWHSEHEEMLEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCHYHXOFAKMHS-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=COC=C12 ZCCHYHXOFAKMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZFFIDUIUEPIB-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanamide Chemical compound NC(=O)CC=O OFZFFIDUIUEPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHMBUEWQJDGKGS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C=CC=2)C=C1 JHMBUEWQJDGKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZDNFKAFEYXBOQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopentanamide Chemical compound NC(=O)CCCC=O WZDNFKAFEYXBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=O VBKPPDYGFUZOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFMTFUTWFAVGC-UHFFFAOYSA-N 7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC=O OOFMTFUTWFAVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940124290 BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHNCJJLZJDKOZ-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCOC(=O)O)CCCCCCCC(=O)O Chemical compound C(CCCCCCCCOC(=O)O)CCCCCCCC(=O)O ZAHNCJJLZJDKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFQDMFFJQZHHU-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC=C2)N2NC1=C1NN(C=CC=N2)C2=C1 Chemical compound C1=C(C=CC=C2)N2NC1=C1NN(C=CC=N2)C2=C1 BDFQDMFFJQZHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BJQWYEJQWHSSCJ-UHFFFAOYSA-N Heptacosane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC BJQWYEJQWHSSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010026851 Marrow hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 1
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100022942 Retinol-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 206010041047 Slow virus infection Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N Tetradecane Natural products CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 108010011716 cellular retinoic acid binding protein II Proteins 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940126678 chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004978 cyclooctylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940127263 dual kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108091008559 estrogen-related receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- LJJQENSFXLXPIV-UHFFFAOYSA-N fluorenylidene Chemical group C1=CC=C2[C]C3=CC=CC=C3C2=C1 LJJQENSFXLXPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N n-propyl-nonadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HOWGUJZVBDQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 1
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- MOVFAUAADQBPRE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound S1C=CN2C=CC=C21 MOVFAUAADQBPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NSCCYXHEZRMPPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-aminoethoxy)propanoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CCOCCN NSCCYXHEZRMPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCN XFZZZOMHBHBURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUJPZBBBNJPTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-aminopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCN ZJUJPZBBBNJPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开提供式(I)的蛋白降解靶向BCR‑ABL化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对BCR‑ABL靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分BCR‑ABL‑TKIs是具有BCR‑ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是链接单元；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL或者CRBN蛋白酶的小分子配体；以及第四部分基团A为羰基，其将BCR‑ABL‑TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本公开设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解BCR‑ABL蛋白和抑制BCR‑ABL活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。
Description
技术领域
本公开涉及用于蛋白降解靶向BCR-ABL融合蛋白的化合物及其抗肿瘤应用。
背景技术
T(9；22)(q34；q11)染色体异位，又称费城染色体易位(Philadelphiatranslocation)或费城染色体(Philadelphia chromosome,Ph)，表现为9号染色体长臂与22号染色体长臂进行相互易位，使位于9号染色体的Abelson白血病病毒(abelsonleukemia virus，ABL)1基因易位至22号染色体上的断裂从集区(breakpoint clusterregion，Bcr)基因，形成Bcr-Abl融合基因[1,2]。该特征性染色体异位存在在大部分慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)，部分急性淋巴细胞性白血病(acutelymphoblastic leukemia,ALL)及少数急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中。在正常状况下，酪氨酸蛋白激酶的活性受到严格的调控。与正常酪氨酸蛋白激酶比较，BCR-ABL融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性(tyrosine kinase，TK)，激活下游信号通路，包括RAS,Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转录子和转录激活蛋白(signaltransducers and activators of transcription,STAT)和磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI-3K)等，从而促进细胞增殖、生长因子依赖性减弱、凋亡受抑等，从而引起细胞的恶性转化,是Ph+白血病(费城染色体阳性白血病)发病的根本原因[3]。
过去以干扰素或者化疗为主的传统治疗方案疗效差、副作用大，且不能从根本上消除致病的Bcr-Abl基因，因而无法使患者获得遗传学或分子生物学缓解。异基因造血干细胞移植受到年龄与合适供体的限制，且移植相关并发症发生率高、死亡风险大，因而只有小部分患者能做异基因造血干细胞移植。目前酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitors,TKIs)使Ph+白血病的治疗获得重大突破,目前已成为CML的一线治疗方法[4,5]；同时诱导化疗中加入TKI抑制剂已经成为Ph+ALL患者诱导化疗的金标准[6]，从而整体上提高了患者无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。随着对TKI的进一步研究，现在已有一代药物(伊马替尼)、二代药物(如达沙替尼、伯舒替尼)用于Ph+白血病的临床治疗。
伊马替尼(Gleevec)是第一个用于治疗肿瘤的分子靶向药物，于2001年在美国获准上市，作为首个针对BCR-ABL蛋白的TKI抑制剂，成为治疗CML的一线药物[7]。其作用机理是通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的磷酸腺苷(ATP)，使酪氨酸激酶催化中心位点不能与ATP相结合，竞争性抑制BCR-ABL自身磷酸化和底物磷酸化，从而达到抑制BCR-ABL阳性白血病细胞的增殖并促进其凋亡的作用。具有较好的疗效及安全性，作为一线药物能诱导绝大部分CML慢性期患者获得长期持续的临床缓解，但对于加速期、急变期患者远期疗效不甚理想，而且一旦治疗中止，疾病常常会复发，因此病人需要长期服药，由此带来的继发耐药问题以及患者的经济负担都是无法回避的严峻问题。随着对耐药机制的深入研究，Bcr-Abl激酶区基因点突变或基因表达增加导致的酪氨酸激酶活性增强是引起耐药的主要原因[8]。目前已证实的点突变类型逐渐增多，可发生在ATP结合环(P-环)、伊马替尼结合位点、激活环(A-环)、催化区(C-环)，这些点突变直接阻断或间接干扰药物与Bcr-Abl蛋白的结合，因而降低了患者对治疗的敏感性。为了克服伊马替尼的耐药问题，第2代BCR-ABL的TKI抑制剂应运而生，包括达沙替尼-dasatinib(Sprycel)[9][10]和伯舒替尼bosutinib(Bosulif)[11]可抑制除T315I以外的绝大部分BCR-ABL突变导致的伊马替尼耐药。
达沙替尼是一个Bcr-Abl酪氨酸激酶和Src家族激酶的双重激酶抑制剂。研究表明Ph+白血病的发生同时依赖于Src激酶和BCR-ABL激酶的双活化[12]，达沙替尼同时抑制酪氨酸激酶和Src激酶，以及能透过血脑屏障，于2006年6月28日通过美国FDA用于治疗CML和Ph+ALL。与伊马替尼不同的是，达沙替尼的抑制作用不依赖构象，与活化和非活化形式的Bcr-Abl激酶均能结合，因此能够克服许多ABL激酶区点突变导致的耐药(T3151突变体除外)。另外达沙替尼亦能抑制多种人肿瘤细胞中Src激酶蛋白的自主磷酸化，对一些实体瘤也有效[13]。
伯舒替尼是一种强效的蛋白激酶Src-ABL双重抑制剂,可以有效抑制野生型BCR-ABL和大多数Imatinib耐药的BCR-ABL突变(除V299L和T315I外)，2012年9月4日FDA批准主要用于治疗慢性期、加速期或急变期对伊马替尼等治疗不耐受或有耐药的CML患者，同时临床研究表明其对一些实体瘤也有效[14]。
尽管新一代的TKIs可以克服耐药问题，但TKI单独使用并不能清除CML白血病干细胞[16]，这群白血病干细胞是疾病复发的根源，因此CML病人需要终生长期服药。研究表明TKI无法清除CML白血病干细胞的一种理论假设是：TKI虽然可以抑制白血病干细胞内BCR-ABL的激酶活性，但BCR-ABL可以发挥非激酶活性功能，作为脚手架蛋白“proteinscaffold”启动代偿信号通路，帮助白血病干细胞存活[17]。因此靶向降解BCR-ABL的治疗策略或许能够有效清除CML白血病干细胞，解决病人需要长期服药的问题以及由此带来的继发耐药。
恶性肿瘤极大地威胁着人类健康，针对靶蛋白，可以通过降解蛋白表达以达到治疗肿瘤的目的。泛素介导的蛋白降解通路控制着真核细胞内绝大多数蛋白质的选择性降解，在此降解途径中，蛋白质先被泛素标记，然后被蛋白酶体识别和降解。其中泛素连接酶(Ubiquitin-protein ligase，E3)直接与蛋白质结合，决定了降解的特异性[18]。利用生物体内泛素化过程设计具有蛋白降解靶向药物(Proteolysis Targeting Drug,PROTAD)是药物开发的新模式。PROTAD小分子药物就是利用细胞固有的泛素-蛋白酶体系统调控靶向蛋白质降解[19]。PROTAD可以同时与靶蛋白和E3泛素连接酶结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。与传统的针对蛋白激酶活性位点的小分子不同，PROTAD的靶蛋白可以是没有明显活性位点的蛋白质，如转录因子和支架蛋白等，而这类蛋白质往往很难通过传统方式设计小分子抑制剂[20]。因此PROTAD具有非常广泛的应用前景，目前对PROTAD技术的应用研究已有成功的报导，包括雌激素相关受体α[21]，细胞维甲酸结合蛋白(CRABP-II)[22]和BRD4[20]。
目前为止，未见到有报道采用招募Von Hippel Lindau(VHL)E3连接酶对BCR-ABL蛋白有降解作用的PROTAD化合物。本公开首次设计合成的PROTAD系列化合物通过招募VHLE3连接酶可以有效降解BCR-ABL和c-ABL蛋白；另外虽然采用招募Cereblon(CRBN)E3连接酶对BCR-ABL蛋白有降解作用的PROTAD化合物已有报道[23]，但本公开设计全新的PROTAD对BCR-ABL蛋白降解作用优于现有的文献报道[23]。
发明概述
本公开提供一种式(I)化合物：
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中BCR-ABL-TKIs、LIN、ULM、A部分以及所有取代基如发明详述中所定义。
本公开还提供一种医药组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂：
本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
本公开还提供一种所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
本公开还提供一种治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。
附图说明
图1显示了采用Western-blot法检测根据本公开一实施方式的PROTAD一系列化合物(图1中的(1)-(27)和(30)-(35))相比于比较实施例化合物(图1中的(28)和(29))对BCR-ABL和c-ABL蛋白的降解活性的结果。
图2显示了根据本公开一实施方式的Dasa-Lin-VHL体系化合物(SIAIS151178)对BCR-ABL耐药突变体的降解活性。
图3显示了根据本公开一实施方式的Dasa-Lin-VHL体系PROTAD化合物(SIAIS151178)对BCR-ABL+K562细胞移植瘤小鼠模型的影响。
图4显示了根据本公开一实施方式的Dasa-Lin-VHL体系PROTAD化合物(SIAIS151178)在体内水平对BCR-ABL蛋白的降解活性。
具体实施方式
目前为止，未见到有报道采用招募Von Hippel Lindau(VHL)E3连接酶对BCR-ABL蛋白有降解作用的PROTAD化合物。本公开首次设计合成的PROTAD系列化合物通过招募VHL可以有效降解BCR-ABL和c-ABL蛋白。另外本公开设计合成的另一系列全新的PROTAD系列化合物通过招募Cereblon(CRBN)E3连接酶可以高效降解BCR-ABL蛋白。虽然采用招募Cereblon(CRBN)E3连接酶的PROTAD化合物已有报道[23]，但本公开的PROTAD系列化合物对BCR-ABL蛋白降解作用优于现有的文献报道[23]。
因此，本公开的一方面提供一种式(I)化合物：
其中Bcr-abl-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及其中ULM共价连接LIN；
其中Bcr-abl-TKIs是Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；
LIN是连接基团，其是直链或支链的亚烷基链，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及
基团A为-CO-；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
在本公开的一实施方式中，所述Bcr-abl-TKIs表示由以下结构通式所表示的化合物部分：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12分别独立地表示烷基或H。
在本公开的一子实施方式中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12分别独立地表示直链或支链C1-10烷基或H。在本公开的一子实施方式中，所述C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和特戊基。
在本公开的一实施方式中，所述ULM表示以下式(II)结构：
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z1表示羰基或Z1不存在。
在本公开的一实施方式中，所述ULM表示以下式(III)结构：
其中Z2表示羰基或不存在。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是亚甲基或直链或支链的C2-C30亚烷基链(优选C2-C29亚烷基链，C2-C28亚烷基链，C2-C27亚烷基链，C2-C26亚烷基链，C2-C25亚烷基链，C2-C24亚烷基链，C2-C23亚烷基链，C2-C22亚烷基链，C2-C21亚烷基链，C2-C20亚烷基链，C2-C19亚烷基链，C2-C18亚烷基链，C2-C17亚烷基链，C2-C16亚烷基链，C2-C15亚烷基链，C2-C14亚烷基链，C2-C13亚烷基链，C2-C12亚烷基链，C2-C11亚烷基链，C2-C10亚烷基链，C2-C9亚烷基链，C2-C8亚烷基链，C2-C7亚烷基链，C2-C6亚烷基链，C2-C5亚烷基链，C2-C4亚烷基链，C2-C3亚烷基链)，其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代；在所述LIN是直链或支链的C2-C30亚烷基链时，所述直链或支链的C2-C30亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：直链或支链的C1-C20亚烷基链、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CR13R14)n1-(O(CR15R16)n2)m1-、-(CR17R18)n1-(O(CR19R20)n2)m1-O-(CR21R22)n3-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CR23R24)n1-(O(CR25R26)n2)m1-O-(CR27R28)n3-CONH-(CR29R30)n4-(O(CR31R32)n5)m2-O-(CR33R34)n6-、-(CR35R36)n1-CONH-(O(CR37R38)n2)m1-、-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链、和其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R13、R14、R15、R16，R17、R18、R19、R20、R21、R22，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34，或R35、R36、R37、R38不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-或-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-，其中n1、n2、n3、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-CH2O(CH2)2OCH2-；-CH2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)3O(CH2)3-；-(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2OCH2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)5-；-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)6-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；或
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示可选地被一或多个取代基取代的直链或支链的C1-C20亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)10-；-(CH2)11-；-(CH2)12-；-(CH2)13-；-(CH2)14-；-(CH2)15-；-(CH2)16-；-(CH2)17-；-(CH2)18-；-(CH2)19-；或-(CH2)20-。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是被一或多个取代基取代一或多次的直链或支链的亚烷基链，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C30亚烷基链(优选C1-C29亚烷基链，C1-C28亚烷基链，C1-C27亚烷基链，C1-C26亚烷基链，C1-C25亚烷基链，C1-C24亚烷基链，C1-C23亚烷基链，C1-C22亚烷基链，C1-C21亚烷基链，C1-C20亚烷基链，C1-C19亚烷基链，C1-C18亚烷基链，C1-C17亚烷基链，C1-C16亚烷基链，C1-C15亚烷基链，C1-C14亚烷基链，C1-C13亚烷基链，C1-C12亚烷基链，C1-C11亚烷基链，C1-C10亚烷基链，C1-C9亚烷基链，C1-C8亚烷基链，C1-C7亚烷基链，C1-C6亚烷基链，C1-C5亚烷基链，C1-C4亚烷基链，C1-C3亚烷基链，或C1-C2亚烷基链)。在本公开的一子实施方式中，所述取代基可以是例如1-30个，1-25个，1-20个，或者1-15，1-10，1-9，1-8，1-7，1-6，1-5，1-4，1-3，或1-2个，或是20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1个。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示由一或多个亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链、或者其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-，其中n1、n2、m1分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-(CH2)n1-三唑基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-三唑基-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CH2)n1-三唑基-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O-(CH2)n4-或-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-三唑基-(CH2)n4-；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、或-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-；其中n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN表示：
-CH2CONHCH2-；-(CH2)2CONH(CH2)2-；-(CH2)3CONH(CH2)3-；-(CH2)4CONH(CH2)4-；-(CH2)3CONH(CH2)4-；-(CH2)5CONH(CH2)5-；-(CH2)6CONH(CH2)7-；-(CH2)6CONH(CH2)6-；-(CH2)7CONH(CH2)7-；-(CH2)8CONH(CH2)8-；-(CH2)9CONH(CH2)9-；-(CH2)10CONH(CH2)10-；或-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数。
在本公开的一实施方式中，所述LIN是-CH2NHCOCH2-、-(CH2)2NHCO(CH2)2-、-(CH2)3NHCO(CH2)3-、-(CH2)4NHCO(CH2)4-、-(CH2)5NHCO(CH2)5-、-(CH2)6NHCO(CH2)6-、-(CH2)6NHCO(CH2)6-、-(CH2)7NHCO(CH2)7-、-(CH2)8NHCO(CH2)8-、-(CH2)9NHCO(CH2)9-、-(CH2)10NHCO(CH2)10-、-(CH2)11NHCO(CH2)11-、-(CH2)12NHCO(CH2)12-、或-(CH2)4NHCO(CH2)8-。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示由一或多个亚烯基中断一或多次的直链或支链的亚烷基链；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数。
在本公开的一实施方式中，所述LIN表示由一或多个亚炔基中断一或多次的直链或支链的亚烷基链；其中所述LIN可选地被一或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。在本公开的一实施方式中，所述LIN是-(CH2)n1-C≡C-(CH2)n2-或-(CH2)n1-C≡C-C≡C-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30的整数。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(IV)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R1、R2、R3、R4如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(V)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R1、R2、R3、R4如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(VI)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R5、R6、R7、R8如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(VII)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R5、R6、R7、R8如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(VIII)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R9、R10、R11、R12如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
在本公开的一实施方式中，所述式(I)化合物还可以是式(IX)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R9、R10、R11、R12如上文所定义，且包括其各实施方式中的定义。
特别优选的是本公开表1中的以下式I化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐)：
表1化合物结构式及其名称
应认识到本公开的式(I)化合物可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本公开还涉及具有立体构型的基本上纯异构体形式的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
本公开的另一方面还提供一种医药组合物，其包含如本公开所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
本公开所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗癌症。
在一实施方式中，所述癌症选自：Ph+慢性粒细胞白血病(chronic myeloidleukemia,CML)：包括慢性期患者chronic phase(CP)，加速期患者accelerated phase(AP)以及急变期患者blast crisis(BC)；Ph+急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia,ALL)；PDGFR(platelet-derived growth factor receptor)基因重排相关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative diseases，MDS/MPD)；侵袭性系统性肥大细胞增生症(aggressive systemic mastocytosis,ASM)；高嗜酸性细胞增多综合症(Hypereosinophilic Syndrome，HES)；慢性嗜酸性粒细胞白血病(Chronic Eosinophilic Leukemia,CEL)；隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcomaprotuberans,DFSP)；和Kit+胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)。
在一子实施方式中，所述Ph+慢性粒细胞白血病处于慢性期、加速期或急变期。
本公开的式I化合物及其医药学上可接受的盐可用作例如用于经胃肠道或非经胃肠道给药的医药组合物形式的药剂。
医药组合物可根据任何本领域普通技术人员已知的方式制备，通过由将所述式I化合物或其医药学上可接受的盐可选地与其它具医疗价值的物质组合，连同合适、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体载体物质及(必要时)常用医药佐剂一起生成合适的所需制剂给药形式来实现。在药物组合物中，活性成分化合物的含量足以对疾病的过程或病症产生所需的影响。
医药组合物可根据制药领域已知的方法除菌后制备成各种不同的剂型。根据所需的给药途径，可将本公开的医药组合物配制成适于口服给药的粉末剂、锭剂、片剂(例如常规片剂、分散片、口腔崩解片)、颗粒剂、丸剂、乳剂、水性或油性混悬剂、胶囊剂(例如软胶囊、硬胶囊、肠溶胶囊)；或者适合于静脉内、肌肉内、体腔内、组织内、皮内或者皮下给药的可注射的溶液剂(例如根据本领域已知方法采用水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液等作为载体或溶剂来配制的无菌注射溶液)等；或者适合于局部给药或通过皮肤或粘膜吸收给药的喷雾剂、含片或栓剂等。
在本公开的另一方面，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。在一子实施方式中，所述癌症选自：Ph+慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)：包括慢性期患者chronic phase(CP)，加速期患者accelerated phase(AP)以及急变期患者blast crisis(BC)；Ph+急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)；PDGFR(platelet-derived growth factorreceptor)基因重排相关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative diseases，MDS/MPD)；侵袭性系统性肥大细胞增生症(aggressivesystemic mastocytosis,ASM)；高嗜酸性细胞增多综合症(Hypereosinophilic Syndrome，HES)；慢性嗜酸性粒细胞白血病(Chronic Eosinophilic Leukemia,CEL)；隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP)；和Kit+胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)。在一实施方式中，所述Ph+慢性粒细胞白血病处于慢性期、加速期或急变期。
本公开的另一方面还提供治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物。在一实施方式中，所述癌症选自：Ph+慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)：包括慢性期患者chronic phase(CP)，加速期患者accelerated phase(AP)以及急变期患者blast crisis(BC)；Ph+急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)；PDGFR(platelet-derived growth factor receptor)基因重排相关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病(myelodysplastic/myeloproliferative diseases，MDS/MPD)；侵袭性系统性肥大细胞增生症(aggressive systemic mastocytosis,ASM)；高嗜酸性细胞增多综合症(Hypereosinophilic Syndrome，HES)；慢性嗜酸性粒细胞白血病(ChronicEosinophilic Leukemia,CEL)；隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcomaprotuberans,DFSP)；和Kit+胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)。在一子实施方式中，所述Ph+慢性粒细胞白血病处于慢性期、加速期或急变期。
在本公开所述的治疗或预防癌症的方法中，本公开所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或所述的药物组合物，可以通过任何合适方法给药，例如通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。
定义
在本文中，式(Ia)表示的化合物部分：
是伊马替尼(Imatinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分，其中R1、R2、R3、R4如上文所定义。
在本文中，式(Ib)表示的化合物部分：
是达沙替尼(Dasatinib)的哌嗪去除氮上的羟乙基衍生得到的化合物部分，其中R5、R6、R7、R8如上文所定义。
在本文中，式(Ic)表示的化合物部分：
是伯舒替尼(Bosutinib)的哌嗪去除氮上的甲基衍生得到的化合物部分，其中R9、R10、R11、R12如上文所定义。
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团连接至分子的其他部分的点。例如，下文所绘示的基团
表示所述式(Ia)的化合物部分是通过哌嗪的N原子连接至式(I)化合物的基团A。
在本文中，所述ULM表示以下的式(II)结构
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z1表示羰基或Z1不存在。其是CRBN泛素连接酶小分子配体沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、或泊马度胺(Pomalidomide)的衍生物。
在本文中，所述ULM表示以下的式(III)结构
其中Z2表示羰基或不存在。其是VHL-1(化学名称为(2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)的衍生物。
在本文中，本公开的式(I)化合物亦称为PROTAD化合物、PROTAD小分子、或降解剂，它们之间可互换使用。
在本文中，术语“LIN”和“linker”可交换使用，均表示式I化合物中的连接基团LIN。
在本公开中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，且优选为F、Cl或Br。
在本公开中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“Cx-Cy烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“C1-10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本公开的C1-10烷基优选为C1-9烷基，较优选为C1-8烷基，还较优选为C2-8烷基，更优选为C1-7烷基，甚至更优选为C1-6烷基，C1-5烷基，或C1-4烷基。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本公开的术语“C1-3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其表示性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的C1-C30亚烷基优选为C1-C29亚烷基，C1-C28亚烷基，C1-C27亚烷基，C1-C26亚烷基，C1-C25亚烷基，C1-C24亚烷基，C1-C23亚烷基，C1-C22亚烷基，C1-C21亚烷基，C1-C20亚烷基，C1-C19亚烷基，C1-C18亚烷基，C1-C17亚烷基，C1-C16亚烷基，C1-C15亚烷基，C1-C14亚烷基，C1-C13亚烷基，C1-C12亚烷基，C1-C11亚烷基，C1-C10亚烷基，C1-C9亚烷基，C1-C8亚烷基，C1-C7亚烷基，C1-C6亚烷基，C1-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代1-3次的亚芳基，其中取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、氨基或羟基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“C1-3烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-3烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。优选为甲氧基及乙氧基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃基。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘、八氢并环戊二烯、八氢-1H-茚、螺环基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环环烃二价基团。亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、亚螺环基。根据明确的定义，亚环烷基基团可未被取代或被取代。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的二价芳香环基团。该种亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。根据明确的定义，亚杂芳基基团可未被取代或被取代。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”是指4-至6-元饱和的二价单环基团，其包含有一个或多个独立地选自硫、氧和氮的杂原子。所述亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚三唑基、亚四氢呋喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基和亚二氧杂环己基。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个碳碳叁键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的包含2至10个(优选2至6个、较优选2至4个)碳原子的直链或支链二价烃基。优选亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基、1-丙烯亚基、1-丁烯亚基。
本公开所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式I化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本公开的化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
本公开研制开发的化合物属于一种蛋白降解靶向小分子化合物，其主要由四部分组成，第一部分BCR-ABL-TKIs是具有BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是链接单元；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL或者CRBN蛋白酶的小分子配体；以及第四部分基团A为羰基，其将BCR-ABL-TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。通过Bcr-abl-TKIs对靶蛋白的特异识别，抑制Bcr-abl的酪氨酸激酶活性，同时E3连接酶特异性使Bcr-abl蛋白泛素化从而被蛋白酶体系统降解，靶向BCR-ABL的本公开的PROTAD小分子通过降解消除致病性的BCR-ABL融合蛋白，一方面可以使Ph+白血病患者获得遗传学或分子生物学缓解，另一方面对于克服靶向药物的耐药性也有重大意义。除此之外，本公开设计开发的PROTAD小分子还可以降解其他酪氨酸激酶受体，如KIT，SRC蛋白激酶以及PDGFR等，对于这些靶点相关的肿瘤的治疗也有潜在价值。
实施例
在下列说明中，为了提供对本公开的彻底了解而提出许多具体细节。本公开可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本公开造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本公开将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本公开限制于这些实施例。
整个说明书及实例中使用下列缩写：
Boc 叔丁氧基羰基
n-BuOH 正丁醇
tBuOH 叔丁醇
Con. 浓度
DCM 二氯甲烷
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDCI 碳化二亚胺
ESI 电喷雾离子化
equiv 当量
EtOH 乙醇
HATU O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAT 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑
HPLC 高效液相层析
HRMS 高分辨率质谱
LC-MS 液相色谱-质谱联用
LRMS 低分辨率质谱
LC 液相层析
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
MW 微波
NMM N-甲基吗啡啉
NMP N-甲基吡咯烷酮
1H NMR 核磁共振氢谱
rt 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基硅烷基
HO2C-LIN-ULM 连接基团与ULM(Ubiquitin Ligase binding Moiety)共价连接形
成的中间体
PROTAD 蛋白降解靶向药物(Proteolysis Targeting Drug)
在本公开中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS的CD3OD做溶剂，其中1H NMR谱以CD3OD(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％TMS的CDCl3做溶剂，其中1H NMR谱以CDCl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％TMS的DMSO-d6做溶剂，其中1H NMR谱以DMSO-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；LRMS谱在AB Triple 4600型质谱仪上测定，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters1525型仪器上测定；产品经柱层析(硅胶:200-300目),C18反相柱(100g)制备分离。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、NMP、无水EtOH、无水MeOH等均购自国药集团；
HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；
中间体去甲基伊马替尼，达沙替尼中间体(N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺)，伯舒替尼中间体(7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉)，以及各种不同长度碳链链接单元linker(本公开式I化合物的连接基团LIN)均可直接购买得到。
其它试剂和药品未经特别说明均从商业途径买来直接使用。
合成中间体
中间体制备例1：达沙替尼衍生物的制备
方案1
根据方案1制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151055)：
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(1.0g,2.54mmol)，无水哌嗪(1.31g,15.21mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.9g,38.0mmol)和无水n-BuOH(8mL)一起加入30mL的微波反应管中,室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，密封后，将反应管放入微波反应器中，缓慢升温至120℃，并搅拌1h。将反应液降至室温，放置过夜，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用无水正丁醇洗涤2次，减压除去溶剂得化合物SIAIS151055，为白色固体,0.9g，收率80％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.23(s,1H),7.43–7.38(m,1H),7.31–7.24(m,2H),6.04(s,1H),3.45(d,J＝4.6Hz,4H),2.79–2.71(m,4H),2.44–2.37(m,3H),2.25(s,3H).HRMS(ESI)C20H23ClN7OS+[M+H]+,计算值444.1368；实测值,444.1301.
中间体制备例2：伯舒替尼衍生物的制备
方案2
根据方案2制备4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-3-甲腈(SIAIS151151)：
将7-(3-氯丙氧基)-4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-氰基喹啉(1.0g,2.14mmol)，无水哌嗪(0.93g,10.7mmol)，碘化钠(0.4g,2.14mmol)和乙二醇二甲醚(8mL)一起加入30mL的微波反应管中,室温下搅拌10min，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至95℃并搅拌1h。将反应液降至室温，减压蒸去反应溶剂，随后加入20mL的饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，饱和食盐水洗(20mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得化合物SIAIS151151，为浅棕色固体，0.55g，收率50％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),5.75(s,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.76(t,J＝4.8Hz,4H),2.43(t,J＝7.1Hz,2H),2.39–2.32(m,4H),1.99–1.91(m,2H).HRMS(ESI)：计算值C25H28Cl2N5O3 +[M+H]+,516.1564；实测值,516.1699.
制备泊马度胺聚乙二醇(PEG)系列HO2C-LIN-ULM中间体的通用方法：
方案3
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉--1,3-二酮(5mmol,1equiv)，相应的胺(6mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(25mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体；随后将该化合物加入50mL单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终的目标化合物HO2C-LIN-ULM。
中间体制备例3：3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酸(SIAIS151001)的制备
根据方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是3-(2-氨基乙氧基)丙酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151001)为黄色固体，1.0g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),11.09(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.59(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.65(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(t,J＝5.5Hz,2H),3.46(q,J＝5.5Hz,2H),2.91–2.83(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.05–2.00(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O7 +[M+H]+,390.1301；实测值,390.1261.
中间体制备例4：3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151004)的制备
根据方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151004)为黄色固体,0.95g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.62–3.58(m,4H),3.56–3.54(m,2H),3.52–3.49(m,2H),3.46(dd,J＝11.1,5.5Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.98(m,1H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O8 +[M+H]+,434.1558；实测值,434.1445.
中间体制备例5：(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151005)的制备
根据方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151005)为黄色固体,0.95g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.61(t,J＝5.8Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.48(m,14H),2.92–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.18(t,J＝8.1Hz,2H),2.07–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H28N3O9 +[M+H]+,478.1820；实测值,478.1159.
中间体制备例6：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(SIAIS151006)的制备
根据方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151006)为黄色固体,0.87g,收率53％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.48(m,18H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.07–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C24H32N3O10 +[M+H]+,522.2082；实测值,522.2178.
中间体制备例7：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸(SIAIS151007)的制备
根据方案3的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是基1-氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151007)为黄色固体,0.8g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.63–3.54(m,8H),3.54–3.48(m,12H),3.30(dd,J＝7.0Hz,4H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.06–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H36N3O11 +[M+H]+,566.2344；实测值,566.2679.
制备泊马度胺烷基碳链系列HO2C-LIN-ULM中间体的通用方法：
方案4
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(7mmol,1equiv)，相应的胺(8.4mmol,1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(35mmol,5equiv)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(8mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体；随后将该系列化合物加入50mL单口瓶中，加入88％的20mL甲酸,室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得最终的目标化合物HO2C-LIN-ULM。
中间体制备例8：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酸(SIAIS151025)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是氨基乙酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151025)为黄色固体,1.2g,收率48％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),7.59(dd,J＝15.9,8.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(dt,J＝15.1,7.6Hz,1H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.07–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,332.0877；实测值,332.0720.
中间体制备例9：3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酸(SIAIS151026)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是3-氨基丙酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151026)为黄色固体,0.93g,收率39％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.59(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),6.67(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,4H),2.08–1.98(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H16N3O6 +[M+H]+,346.1034；实测值,346.0868.
中间体制备例10：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酸(SIAIS151019)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是4-氨基丁酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151019)为黄色固体,0.8g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.14(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.65(t,J＝6.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.32(dd,J＝13.7,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.82–1.75(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H18N3O6 +[M+H]+,360.1190；实测值,360.1223.
中间体制备例11：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS151020)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是5-氨基戊酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151020)为黄色固体,0.9g,收率50％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),11.11(s,1H),7.57(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.32–3.28(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.27–2.25(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.62–1.53(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,374.1347；实测值,374.1384.
中间体制备例12：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酸(SIAIS151027)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是6-氨基己酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151027)为黄色固体,1.26g,收率61％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.30–3.27(m,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),1.60–1.50(m,4H),1.38–1.31(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H22N3O6 +[M+H]+,388.1503；实测值,388.1119.
中间体制备例13：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酸(SIAIS151086)的制备
根据方案4的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的胺是7-氨基庚酸叔丁酯。得到化合物(SIAIS151086)为黄色固体,1.3g,收率64％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),11.09(s,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.9Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.28(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),2.94–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.05–2.00(m,1H),1.60–1.53(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.37–1.28(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O6 +[M+H]+,402.1660；实测值,402.1643.
制备来那度胺烷基碳链系列HO2C-LIN-ULM中间体的通用方法：
方案5
将相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),来那度胺(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物HO2C-LIN-ULM。
中间体制备例14：3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酸(SIAIS171004)的制备
根据方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是丙二酸。得到化合物(SIAIS171004)为白色固体,0.32g,收率24％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.03(s,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,1H),7.62–7.43(m,2H),5.15(dd,J＝13.4,4.9Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),3.42(s,2H),2.95–2.87(m,1H),2.63–2.59(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.07–2.01(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H16N3O6 +[M+H]+,346.1034；实测值,346.1015.
中间体制备例15：4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164084)的制备
根据方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是琥珀酸。得到化合物(SIAIS164084)为白色固体,0.11g,收率44％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),11.02(s,1H),9.86(s,1H),7.81(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.57–7.40(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.96–2.87(m,1H),2.65–2.58(m,3H),2.55–2.53(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H18N3O6 +[M+H]+,360.1190；实测值,360.1198.
中间体制备例16：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS171005)的制备
根据方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是戊二酸。得到化合物(SIAIS171005)为白色固体,0.52g,收率35％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.80(s,1H),7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.36(dd,J＝35.5,17.5Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.77–2.75(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.42–2.39(m,1H),2.35(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.30–2.27(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.85–1.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H20N3O6 +[M+H]+,374.1347；实测值,374.1526.
中间体制备例17：6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酸(SIAIS164101)的制备
根据方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是己二酸。得到化合物(SIAIS164101)为白色固体,0.4g,收率27％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.79–1.66(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H22N3O6 +[M+H]+,388.1503；实测值,388.1714.
中间体制备例18：7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酸(SIAIS164102)的制备
根据方案5的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是庚二酸。得到化合物(SIAIS164102)为白色固体,0.45g,收率28％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.49(t,J＝10.1Hz,2H),2.94–2.87(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.54–2.48(m,1H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.22–2.16(m,1H),1.77–1.72(m,2H),1.70–1.63(m,2H),1.48-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H24N3O6 +[M+H]+,402.1660；实测值,402.1890.
制备VHL-1系列聚乙二醇(PEG)系列HO2C-LIN-ULM中间体的通用方法：
方案6
将相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完在冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％)，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物HO2C-LIN-ULM。
中间体制备例19：2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸(SIAIS151010)的制备
根据方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是2,2'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二乙酸。得到化合物(SIAIS151010)为白色固体,0.2g,收率23％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(s,4H),4.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.47–4.37(m,2H),4.35(s,1H),4.29–4.22(m,1H),4.07(d,J＝12.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.69–3.59(m,8H),2.44(s,3H),2.07–2.03(m,1H),1.93–1.87(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H39N4O8S+[M+H]+,591.2483；实测值,591.2365.
中间体制备例20：3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酸(SIAIS151002)的制备
根据方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是3,3'-(乙烷-1,2-二基二(氧基))二丙酸。得到化合物(SIAIS151002)为白色固体,0.53g,收率44％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.46–4.40(m,2H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),3.69–3.56(m,7H),3.49–3.46(m,4H),2.58–2.53(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.06–2.01(m,1H),1.95–1.88(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O8S+[M+H]+,619.2796；实测值,619.2973.
中间体制备例21：(S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酸(SIAIS151003)的制备
根据方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二丙酸。得到化合物(SIAIS151003)为白色固体,0.63g,收率59％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),7.41(dd,J＝18.5,8.2Hz,4H),4.56(d,J＝9.4Hz,1H),4.47–4.41(m,2H),4.36(s,1H),4.23(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.70–3.57(m,8H),3.51–3.47(m,7H),2.58–2.52(m,1H),2.47–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H47N4O9S+[M+H]+,663.3058；实测值,663.3008.
中间体制备例22：(S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酸(SIAIS151008)的制备
根据方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸。得到化合物(SIAIS151008)为白色固体,0.53g,收率51％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(dd,J＝18.8,8.3Hz,4H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.8,5.5Hz,1H),3.69–3.54(m,10H),3.48(d,J＝2.7Hz,9H),2.56–2.52(m,1H),2.45–2.41(m,2H),2.45(s,3H),2.38–2.32(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C34H51N4O10S+[M+H]+,707.3320；实测值,707.2945.
中间体制备例23：(S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酸(SIAIS151009)的制备
根据方案6的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是4,7,10,13,16-五氧杂十九烷二酸。得到化合物(SIAIS151009)为白色固体,0.82g,收率85％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(dd,J＝18.6,7.9Hz,4H),4.55(d,J＝9.3Hz,1H),4.47–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.7,5.2Hz,1H),3.68–3.56(m,11H),3.51-3.49(s,9H),2.56–2.53(m,1H),2.45–2.41(m,5H),2.44(s,3H),2.36(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.08–2.00(m,1H),1.94–1.86(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H55N4O11S+[M+H]+,751.3583；实测值,751.3199.
VHL-1系列聚烷基碳链系列HO2C-LIN-ULM中间体的制备方法：
方案7
将相应的二酸(5.0mmol,2.5equiv)加入250mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(10mL)和无水二氯甲烷(150mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(10.0mmol,5equiv),VHL-1(2mmol,1equiv)，HOAT(2.4mmol,1.2equiv)和EDCI(2.4mmol,1.2equiv)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物。
中间体制备例24：4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS074011)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是琥珀酸。得到化合物(SIAIS074011)为白色固体,0.82g,收率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.88(s,1H),8.85(s,J＝11.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.37–7.29(m,4H),6.09(br,1H),4.67–4.54(m,3H),4.49(s,1H),4.29(dd,J＝15.0,5.0Hz,1H),4.05(d,J＝11.3Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),2.73–2.58(m,1H),2.57–2.41(m,3H),2.50(s,3H),2.31–2.14(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H35N4O6S+[M+H]+,531.2272；实测值,531.2275.
中间体制备例25：5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS074012)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是戊二酸。得到化合物(SIAIS074012)为白色固体,0.85g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.65(br,1H),8.10(s,1H),7.38–7.29(m,4H),4.72–4.64(m,3H),4.52(s,1H),4.25(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝10.5Hz,1H),3.73(d,J＝10.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.39–2.13(m,6H),1.92–1.74(m,2H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C27H37N4O6S+[M+H]+,545.2428；实测值,545.2428.
中间体制备例26：6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酸(SIAIS074013)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是己二酸。得到化合物(SIAIS074013)为白色固体,0.79g,收率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.66(s,1H),7.39–7.33(m,4H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H).7.14(br,1H),4.67–4.61(m,3H),4.52(s,1H).4.28(dd,J＝15.4,5.0Hz,1H),4.09(d,J＝11.4Hz,1H),3.74–3.63(m,1H),2.52(s,3H),2.31–2.17(m,6H),1.65–1.53(m,4H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C28H40N4O6S+[M+H]+,559.2585；实测值,559.3632.
中间体制备例27：7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酸(SIAIS074014)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是庚二酸。得到化合物(SIAIS074014)为白色固体,0.8g,收率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.42–7.38(m,1H),7.41–7.33(m,4H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(br,1H),4.79–4.46(m,3H),4.55(s,1H),4.28(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.12(d,J＝11.3Hz,1H),3.72–3.63(m,1H),2.51(s,3H),2.38–2.33(m,1H),2.28–2.21(m,4H),2.18–2.12(m,1H),1.62–1.52(m,3H),1.33–1.23(m,3H),0.96(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H41N4O6S+[M+H]+,573.2741；实测值,573.3804.
中间体制备例28：8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酸(SIAIS074015)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是辛二酸。产物(SIAIS074015)为白色固体,0.95g,收率68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.34(s,4H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.69–4.65(m,1H),4.63–4.51(m,2H),4.55–4.50(m,1H),4.38–4.27(m,1H),4.11(d,J＝16.7Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H),2.39–2.13(m,6H),1.58–1.54(m,4H),1.33–1.21(m,4H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C30H43N4O6S+[M+H]+,587.2898；实测值,587.2917.
中间体制备例29：9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酸(SIAIS074016)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是壬二酸。产物(SIAIS074016)为白色固体,0.92g,收率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.35(s,4H),7.02(t,J＝14.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.74–4.49(m,4H),4.30(dd,J＝15.2,5.1Hz,1H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.51(s,3H),2.42–2.36(m,1H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.24–2.12(m,3H),1.67–1.48(m,4H),1.35–1.22(m,6H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C31H45N4O6S+[M+H]+,601.3054；实测值,601.3150.
中间体制备例30：10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酸(SIAIS074019)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是癸二酸。产物(SIAIS074019)为白色固体,0.96g,收率66％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.39–7.36(m,1H),7.35(s,4H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.80(s,1H),4.68–4.52(m,4H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.2Hz,1H),3.72–3.62(m,1H),2.51(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.32–2.23(m,2H),2.23–2.11(m,3H),1.65–1.48(m,4H),1.32–1.21(m,8H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H47N4O6S+[M+H]+615.3211；实测值,615.4391.
中间体制备例31：11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸(SIAIS074020)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是十一烷二酸。产物(SIAIS074020)为白色固体,1g,收率67％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.39–7.32(m,4H),7.30(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(br,1H),4.69–4.59(m,3H),4.53(s,1H),4.29(dd,J＝15.2,5.0Hz,1H),4.14(d,J＝11.3Hz,1H),3.68–3.64(m,1H),2.51(s,3H),2.44–2.40(m,1H),2.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.26–2.12(m,3H),1.68–1.48(m,4H),1.30–1.20(m,10H),0.95(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C33H49N4O6S+[M+H]+,629.3367；实测值,629.4540.
中间体制备例32：14-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-14-氧代十四烷酸(SIAIS164185)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是十四烷二酸。产物(SIAIS164185)为白色固体,523mg,收率70％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.41(m,2H),4.64(s,1H),4.58–4.49(m,3H),4.36(d,J＝15.4Hz,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.81(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.32–2.22(m,11H),2.12–2.05(m,1H),1.63–1.56(m,10H),1.29–1.28(m,8H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H55N4O6S+[M+H]+,671.3837；实测值,671.0892.
中间体制备例33：16-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酸(SIAIS164189)的制备
根据方案7的方法、在本领域可理解的适当条件下制备得到，不同之处在于采用的二酸是十六烷二酸。产物(SIAIS164189)为白色固体,488mg,收率68％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.40(m,2H),4.64(s,1H),4.59–4.48(m,3H),4.40–4.31(m,1H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.48(s,3H),2.30–2.25(m,8H),2.23–2.19(m,1H),2.11–2.06(m,1H),1.62–1.59(m,10H),1.30–1.29(m,6H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H59N4O6S+[M+H]+,699.4150；实测值,699.0566.
其它HO2C-LIN-ULM中间体的通用制备方法：
中间体制备例34：6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸(SIAIS171104B)的制备
方案8
步骤1：根据方案8制备6,6'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二己酸(SIAIS171082B)
将二乙二醇(500mg,4.71mmol)，6-溴己酸叔丁酯(2370mg,9.42mmol)和无水DMF(15mL)一起加入干燥的100mL的三口瓶中，随后鼓入氮气，冰水浴下缓慢加入NaH(566mg,14.13mmol,60％in oil)，加毕，冰水浴下搅拌10min，随后升至室温并搅拌过夜。反应结束后，冰水浴下加水缓慢淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x1)，随后水相用2N的稀盐酸水溶液调至溶液pH＝2-3，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，水洗(50mL x 3)，饱和食盐水洗(500mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得目标化合物(SIAIS171082B)，为淡黄色油状物，620mg,收率39％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.67–3.62(m,4H),3.60–3.54(m,4H),3.49–3.45(m,4H),2.38–2.35(m,4H),1.68–1.57(m,8H),1.46–1.40(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H31O7 +[M+H]+,335.2064；实测值,334.9111.粗品未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：根据方案8制备6,6'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))二(氧基))二己酰氯(SIAIS171104A)
将化合物(SIAIS171082B)(100mg,0.30mmol)加入50mL的蛋形瓶中，加入无水THF(10mL)，室温下缓慢滴加二氯亚砜(0.2mL)，滴毕，升温至回流状态并搅拌2h。反应完全后，随后减压蒸去反应溶剂，得目标产物(SIAIS171104A)为红棕色油状物，150mg。该产物未被进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：根据方案8制备6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸(SIAIS171104B)：
将泊马度胺(40mg,0.15mmol)和无水THF(3mL)加入一个25mL的蛋形瓶中，室温搅拌下缓慢滴加(SIAIS171104A)(150mg,粗品)，滴毕,缓慢升温至回流状态，并搅拌4h。原料反应完后，将反应液冷却至室温，加入1mL的水淬灭并搅拌30min,减压除去反应溶剂，得固体粗品；随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS171104B)，为淡黄色固体,20mg,收率23％；HRMS(ESI)m/z:计算值C29H40N3O10 +[M+H]+,590.2708；实测值,590.2694.
其它HO2C-LIN-ULM中间体的通用制备方法：
方案9
中间体制备例35：4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151103)的制备
步骤1：根据方案9制备4-((2-氨基乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151103):
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g,7.24mmol)，叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(1.28g,7.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.68g,36.2mmol)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(10mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。反应结束后，将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体；随后将该化合物加入50mL单口瓶中，加入甲酸(20mL),室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物(SIAIS151103)。产物为黄色固体,1.6g,两步收率70％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),7.64–7.58(m,1H),7.18(t,J＝6.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),6.84(t,J＝6.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.56(dd,J＝12.2,6.0Hz,2H),2.96(t,J＝6.1Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.61–2.51(m,2H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H17N4O4 +[M+H]+,317.1244；实测值,317.1236.
中间体制备例36：4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151012B)的制备
步骤1：根据方案9制备4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS151012B):
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.35g,4.90mmol)，叔丁基(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.5g,5.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.16g,24.5mmol)一起加入30mL的微波反应管中，随后加入NMP(10mL),室温下搅拌10分钟，然后缓慢向微波管中鼓入氩气，将反应管放入微波反应器上，升至110℃，并搅拌2h。反应结束后，将反应液降至室温，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到中间体；随后将该化合物加入50mL单口瓶中，加入甲酸(20mL),室温搅拌12h。减压蒸去反应溶剂，加水冻干得目标化合物(SIAIS151012B)。产物为淡黄色固体,856.6mg,两步收率49％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),7.61–7.57(m,1H),7.16(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.05(dd,J＝7.0,4.3Hz,1H),6.67–6.57(m,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.64–3.60(m,3H),3.58–3.55(m,2H),3.51–3.46(m,3H),2.90–2.88(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.06–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C17H21N4O5 +[M+H]+,361.1506；实测值,361.1685.
中间体制备例37：4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164119)的制备
根据方案9制备4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164119):
将化合物丁二酸(325mg,2.75mmol)加入100mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(5mL)和无水二氯甲烷(50mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(1.12g,11mmol),化合物(SIAIS151103)(350mg,1.10mmol)，HOAt(180mg,1.32mmol)和EDCI(252mg,1.32mmol)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS164119)。产物为黄色固体,170mg,收率41％。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.55–7.50(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(t,J＝6.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),3.47-3.39(m,4H),2.89-2.82(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.45(t,J＝7.0Hz,2H),2.16–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N4O7 +[M+H]+,417.1405；实测值,417.0916。
中间体制备例38：4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164118)的制备
根据方案9制备4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸(SIAIS164118):
将化合物丁二酸(325mg,2.75mmol)加入100mL的三口瓶中,随后加入无水DMF(5mL)和无水二氯甲烷(50mL)，冰水浴搅拌下分别加入NMM(1.12g,11mmol),化合物(SIAIS151012B)(390mg,1.10mmol)，HOAt(180mg,1.32mmol)和EDCI(252mg,1.32mmol)，加完冰水浴下搅拌5h，随后升至室温搅拌过夜。反应完全后加入1mL的去离子水淬灭，减压蒸去二氯甲烷，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS164118)。为淡黄色固体,280mg,收率61％。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.59–7.53(m,1H),7.12–7.04(m,2H),5.11–5.03(m,1H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.58(dd,J＝11.4,5.6Hz,2H),3.50(dd,J＝10.8,5.4Hz,2H),3.45–3.37(m,2H),3.32–3.31(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.63–2.56(m,1H),2.55–2.48(m,1H),2.15–2.07(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H25N4O8 +[M+H]+,461.1667；实测值,461.1672。
中间体制备例39：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS184044)的制备
方案10
根据方案10制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酸(SIAIS184044)：
将化合物泊马度胺(273.2mg,1mmol,1equiv)和无水THF(15mL)加入一个100mL的蛋形瓶中，室温搅拌下缓慢滴加戊二酰氯(0.64mL,5mmol,5.0equiv)，滴加完成之后，缓慢升温至80℃，并搅拌3h。随后将反应液冷却至室温，加入0.5mL的水淬灭,减压除去反应溶剂；随后粗品利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得淡黄色固体化合物SIAIS184044,193.7mg,收率50％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.73(s,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.93–2.86(m,1H),2.65–2.51(m,4H),2.37–2.26(m,2H),2.12–2.02(m,1H),1.91–1.78(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H18N3O7 +[M+H]+,388.1139；实测值,388.1149.
其它HO2C-LIN-ULM中间体的通用制备方法：
方案11
中间体制备例40：叔丁基5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸酯(SIAIS184046)的制备
根据方案11制备叔丁基5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸酯(SIAIS184046)：
将化合物来那度胺(259.3mg,1mmol)加入一个25mL的蛋形瓶中，随后加入无水NMP(5mL),N,N-二异丙基乙胺(387.7mg,3mmol)和5-溴戊酸叔丁酯(284.6mg,1.2mmol)，加毕，缓慢升温至100℃，并搅拌过夜。反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS184046),为淡黄色固体,260mg,收率63％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.22(d,J＝17.1Hz,1H),4.12(d,J＝17.1Hz,1H),3.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.95–2.89(m,1H),2.62(d,J＝16.7Hz,1H),2.36–2.19(m,3H),2.08–1.96(m,1H),1.59(dd,J＝8.4,5.1Hz,4H),1.39(d,J＝6.1Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C22H30N3O5 +[M+H]+,416.2180；实测值,416.1274.
中间体制备例41：5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS184047)的制备
根据方案11制备5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酸(SIAIS184047)：
将化合物(SIAIS184046)(260mg,0.63mmol)加入25mL的蛋形瓶中，随后加入DCM(5mL),TFA(15mL),室温下搅拌1h。反应结束后，减压蒸去溶剂，加水冻干得目标产物(SIAIS184047)，为淡黄色固体,210mg,收率93％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(t,J＝10.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.07–4.83(m,3H),4.23(d,J＝17.2Hz,1H),4.13(d,J＝17.1Hz,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.38–2.21(m,3H),2.06–1.98(m,1H),1.67–1.55(m,4H)；HRMS(ESI)m/z:计算值C18H22N3O5 +[M+H]+,360.1554；实测值,360.0739.
中间体制备例42：(S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代-11,14,17-三氧杂-4-二十三烷-23-酸(SIAIS180127)的制备
方案12
根据方案12制备(S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代-11,14,17-三氧杂-4-二十三烷-23-酸(SIAIS180127)：
室温下，将化合物SIAIS171082B(46mg,0.14mmol)，VHL-1(32mg,0.07mmol),HOAt(14mg,0.10mmol),EDCI(20mg,0.10mmol),无水DMF(0.3mL)和DCM(1.2mL)，NMM(35mg,0.34mmol)加入10mL的蛋形瓶中，随后室温搅拌过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干得目标产物(SIAIS180127),为白色固体,33mg,收率64％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),4.64(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.63–3.61(m,4H),3.58–3.56(m,4H),3.50–3.44(m,4H),2.50(s,3H),2.36–2.19(m,5H),2.11–2.05(m,1H),1.66–1.55(m,8H),1.44–1.36(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H59N4O9S+[M+H]+,747.3997；实测值,746.6856.
中间体制备例43：5-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰氨基)戊酸(SIAIS164178B)的制备
方案13
根据方案13制备5-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰氨基)戊酸(SIAIS164178B)：
室温下，在反应瓶中，依次加入化合物SIAIS074019(40mg,0.07mmol)，5-氨基戊酸叔丁酯(11.3mg,0.07mmol),HOAt(17.7mg,0.14mmol),EDCI(24.9mg,0.14mmol),无水DMF(2mL)和NMM(32.9mg,0.35mmol)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得目标化合物；将得到的该化合物加入25mL的蛋形瓶中，随后加入无水二氯甲烷(1mL)和TFA(3mL),室温搅拌2h。反应完全后，减压蒸去溶剂，加水冻干得目标化合物(SIAIS164178B)，为白色固体,24mg,收率92％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.58–8.51(m,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.73(t,J＝5.6Hz,1H),7.40(q,J＝8.4Hz,4H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.24–4.20(m,2H),3.69–3.63(m,3H),3.03–2.97(m,2H),2.45(s,3H),2.22–2.17(m,2H),2.13–2.07(m,1H),2.05–1.99(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.49–1.44(m,6H),1.41–1.34(m,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,8H),0.92(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H56N5O7S+[M+H]+,714.3895；实测值,714.1117.
其它HO2C-LIN-ULM中间体的通用制备方法：
方案14
中间体制备例44：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-叠氮基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164050)的制备
根据方案14制备(2S,4R)-1-((S)-2-(4-叠氮基丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS164050)：
室温下，在反应瓶中，依次加入VHL-1(934mg,2mmol,1equiv)，4-叠氮丁酸(258.2mg,2mmol,1equiv),HOAt(54.4mg,0.4mmol,0.2equiv),EDCI(766.8mg,4mmol,2equiv),DMF(5mL),DCM(20mL)，NMM(2.02g,20mmol,10equiv)，室温反应过夜。LC-MS检测反应结束后，旋去DCM，倾入90％食盐水中，乙酸乙酯萃取(4x 50mL),合并有机相，水洗(2x 30mL),饱和食盐水洗(50mL),无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到化合物(SIAIS164050)，为淡黄色液体，734mg,收率68％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),7.48–7.41(m,4H),4.62(s,1H),4.58–4.50(m,3H),4.38–4.33(m,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),3.33(t,J＝5.0Hz,2H),2.48(d,J＝5.3Hz,3H),2.41–2.32(m,2H),2.22(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.11–2.06(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C26H36N7O4S+[M+H]+,542.2544；实测值,542.2256.
中间体制备例45：4-(1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(SIAIS164128)的制备
根据方案14制备4-(1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(SIAIS164128)：
室温下，在反应瓶中，依次加入5-乙炔酸(22.4mg,0.2mmol,1equiv)，化合物(SIAIS164050)(108.3mg,0.2mmol,1equiv),CuSO4(31.9mg,0.2mmol,1equiv),抗坏血酸钠(39.6mg,0.2mmol,1equiv),DMF(1mL),tBuOH(1mL)，H2O(1mL)，室温反应2h。LC-MS检测反应结束后，随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物SIAIS164128，白色固体，100mg,收率76％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.19(d,J＝3.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.51–7.42(m,4H),4.60(s,1H),4.59–4.54(m,2H),4.51(s,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),4.36(d,J＝15.3Hz,1H),3.93(d,J＝11.1Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),2.77(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(d,J＝3.8Hz,3H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),2.32-2.28(m,2H),2.25–2.15(m,3H),2.11–2.06(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C32H44N7O6S+[M+H]+,654.3068；实测值,654.2990.
中间体制备例46：N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-6-(2-(2-(6-碘己基氧基)乙氧基)乙氧基)己酰胺(SIAIS171116)的制备
方案15
将叔丁基6-(2-(2-((6-碘己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸酯(500mg,1.03mmol)加入25mL的三口瓶中，随后加入TFA(3mL)和无水DCM(3mL)，室温下搅拌过夜。反应完全后，减压除去溶剂，加水冻干得目标产物6-(2-(2-((6-碘己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰氯(SIAIS171115)(淡黄色固体,440mg，粗品)；随后将化合物SIAIS171115(100mg,粗品)加入25mL的蛋形瓶中，加入无水THF(3mL)，室温下缓慢滴加氯化亚砜(0.2mL)，滴毕，升温至回流状态并搅拌2h，减压蒸去反应溶剂，得粗品酰氯，随后向蛋形瓶中加入无水THF(3mL)和泊马度胺(40mg,0.15mmol)，加毕缓慢升温至回流状态，并搅拌4h。原料反应完后，将反应液冷却至室温，加入1mL的水淬灭并搅拌30min,减压除去反应溶剂，得固体粗品；随后利用C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS171116)为淡黄色固体,50mg,收率50％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.83(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.72(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.53(dd,J＝36.0,18.0Hz,1H),4.96(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.68–3.62(m,4H),3.61–3.54(m,4H),3.47(dt,J＝13.1,6.6Hz,4H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.96–2.88(m,1H),2.85–2.72(m,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.23–2.13(m,1H),1.87–1.74(m,4H),1.67–1.56(m,4H),1.49–1.33(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C29H40IN3O8 +[M+H]+,686.1933；实测值,686.1941.
中间体制备例47：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-氯-4-氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二碳酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS180114)的制备
方案16
步骤1：根据方案16制备2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)-1-乙醇(SIAIS180112)：
将二乙二醇(5.3g,50.12mmol)，1-溴-6-氯己烷(10g,50.12mmol)和DMSO(100mL)一起加入250mL的蛋形瓶中，冰水浴下缓慢滴加15％的KOH水溶液(50mL)，滴毕，升至室温并搅拌过夜。乙酸乙酯萃取(150mL x3)，合并有机相，水洗(100mL x 3)，饱和食盐水洗(100mL)，无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，粗品经柱层析分离(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，旋去溶剂得目标产物(SIAIS180112)，为淡黄色油状物，1.7g,收率15％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.76–3.71(m,2H),3.69–3.67(m,2H),3.64–3.61(m,2H),3.59(dd,J＝5.7,3.6Hz,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.49(s,1H),1.84–1.73(m,2H),1.71–1.53(m,4H),1.49–1.43(m,2H),1.41–1.35(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C10H22ClO3 +[M+H]+,225.1252；实测值,225.0804.
步骤2：根据方案16制备6-(2-(2-((6-氯己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酸(SIAIS171094B)：
将SIAIS180112(700mg,3.11mmol)，6-溴己酸叔丁酯(784mg,3.11mmol)和无水DMF(15mL)一起加入干燥的100mL的三口瓶中，随后鼓入氮气，冰水浴下缓慢加入NaH(375mg,9.30mmol,60％in oil)，加毕，冰水浴下搅拌10min，随后升至室温并搅拌过夜。反应结束后，冰水浴下加水缓慢淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x1)，随后水相用2N的稀盐酸水溶液调至溶液pH＝2-3，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合并有机相，水洗(50mL x 3)，饱和食盐水洗(500mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得目标化合物(SIAIS171094B)，为淡黄色油状物，600mg,收率57％,1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.65–3.63(m,4H),3.60–3.57(m,4H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(td,J＝6.6,1.6Hz,4H),2.37–2.33(m,2H),1.79–1.73(m,2H),1.68–1.57(m,6H),1.46–1.33(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H32ClO5 +[M+H]+,339.1933；实测值,338.8928；粗品未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：根据方案16制备(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-氯-4-氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二碳酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS180114)：
将(SIAIS171094B)(210mg,0.62mmol)，VHL-1(289.4mg,0.62mmol)，HATU(471.3mg,1.24mmol)和无水DMF(10mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，随后加入N,N-二异丙基乙胺(400.5mg,3.10mmol),室温搅拌过夜。反应结束后，反应液经反相C18柱分离，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％TFA)＝10％–100％，旋去乙腈，冻干得目标产物(SIAIS180114).(白色固体，270mg,收率58％).1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.89(s,1H),7.52–7.45(m,2H),7.43–7.41(m,2H),4.64(s,1H),4.60–4.52(m,2H),4.50(m,1H),4.39–4.32(m,1H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.62–3.55(m,10H),3.49–3.46(m,4H),2.49–2.48(m,3H),2.34–2.18(m,3H),2.10–2.08(m,1H),1.80–1.72(m,2H),1.63–1.56(m,6H),1.49–1.36(m,6H),1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H60ClN4O7S+[M+H]+,751.3866；实测值,750.6442.
其它HO2C-LIN-ULM中间体的通用制备方法：
方案17
中间体制备例48：4-溴-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS172136)的制备
根据方案17制备4-溴-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS172136):
将底物4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(500mg,2.20mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮(400mg,2.42mmol)和无水醋酸钠(220mg,2.64mmol)一起加入到100mL的蛋形瓶中，随后加入冰乙酸(10mL)。随后将反应液缓慢升至140℃，并搅拌12h。反应结束后，将反应液降至室温，有大量白色固体析出；随后抽滤，将滤饼，水(10mL)和甲醇(2mL)一起加入到蛋形瓶中，充分搅拌0.5h，随后抽滤，滤饼用水洗涤。减压干燥得化合物(SIAIS172136),产物为白色固体,700mg,收率94％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.93–2.85(m,1H),2.65–2.50(m,2H),2.08–2.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C13H10BrN2O4 +[M+H]+,336.9818；实测值,336.9810.
中间体制备例49：(E)-3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙烯酸叔丁酯(SIAIS172145)的制备
根据方案17制备(E)-3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙烯酸叔丁酯(SIAIS172145):
将配体三叔丁基膦四氟硼酸(110mg,0.38mmol),N-甲基二环己基胺(250mg,1.28mmol)，Pd2(dba)3(163mg,0.64mmol)和无水二氧六环(6mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，室温下搅拌30min。随后加入化合物(SIAIS172136)(300mg,0.89mmol)和丙烯酸叔丁酯(228mg,1.98mmol)。加毕后，将反应液在氮气保护下缓慢升至55℃，并搅拌12h。反应结束后，减压蒸去反应溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：40％EA/PE)纯化得化合物(SIAIS172145),产物为淡黄色固体,270mg,收率79％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),5.00(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),2.94–2.72(m,3H),2.20–2.13(m,1H),1.54(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H21N2O6 +[M+H]+,385.1394；实测值,385.1389.
中间体制备例50：3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙酸(SIAIS172147)的制备
根据方案17制备3-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)丙酸(SIAIS172147):
将反应物SIAIS172145(250mg,0.65mmol)加入100mL的蛋形瓶中，随后分别加入二氧六环(20mL)和10％湿Pd/C，反应体系用H2(25psi)置换三次，将反应液室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，二氧六环洗涤，滤液在减压下浓缩得淡黄色油状物，粗品未进行进一步纯化，直接用于下步反应；将上述所得的粗品,TFA(1mL)和无水二氯甲烷(5mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，随后室温下搅拌2h。反应完全后，减压除去反应溶剂，将所得的粗品进行C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS172147)，产物为白色固体,180mg,两步收率84％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),11.12(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.77–7.70(m,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.01(t,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.64(t,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.50(m,2H),2.08–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C16H15N2O6 +[M+H]+,331.0925；实测值,331.0919.
中间体制备例51：2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(SIAIS172101B)的制备
方案18
步骤1:根据方案18制备2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(SIAIS180151)：
将底物4-羟基异苯并呋喃-1,3-二酮(500mg,3.05mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮(502mg,3.05mmol)和三乙胺(340mg,3.36mmol)一起加入到100mL的蛋形瓶中，随后加入无水甲苯(20mL)。随后将反应液缓慢升至110℃，并搅拌12h。反应结束后，将反应液降至室温，有大量棕色固体析出；随后抽滤，将滤饼加入到装有10mL的30％乙酸乙酯/石油醚溶液的蛋形瓶中，充分搅拌0.2h，随后抽滤，滤饼用石油醚洗涤。减压干燥得化合物(SIAIS180151),产物为白色固体,770mg,收率92％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.17(s,1H),11.08(s,1H),7.65(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.92–2.85(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.07–1.96(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C13H11N2O5 +[M+H]+,275.0662；实测值,275.0666.
步骤2：根据方案18制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸叔丁酯(SIAIS180152):
将化合物SIAIS180151(412mg,1.50mmol),溴乙酸叔丁酯(350mg,1.80mmol)，无水碳酸氢钠(190mg,2.25mmol)，碘化钾(25mg,0.15mmol)和无水DMF(10mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，缓慢升温至60℃并搅拌12h。反应结束后，向反应瓶中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，减压蒸去反应溶剂，硅胶拌样，粗品经柱层析(洗脱剂：40％EA/PE)纯化得化合物(SIAIS180152),产物为淡黄色固体,520mg,收率89％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.82–7.78(m,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.97(s,2H),2.95–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.44-1.43(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H21N2O7 +[M+H]+,389.1343；实测值,389.1339.
步骤3：根据方案18制备2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酸(SIAIS172101B):
将上述所得化合物SIAIS180152(500mg,1.29mmol),TFA(2mL)和无水二氯甲烷(10mL)一起加入50mL的蛋形瓶中，随后室温下搅拌2h。反应完全后，减压除去反应溶剂，将所得的粗品进行C18反相柱制备，洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.1％TFA)＝10％–100％，减压蒸去乙腈，冻干后得到目标化合物(SIAIS172101B)，产物为白色固体,400mg,收率92％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.25(s,1H),11.11(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.98(s,2H),2.93–2.85(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.08–2.00(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C15H13N2O7 +[M+H]+,333.0717；实测值,333.0719.
本公开蛋白降解靶向BCR-ABL蛋白PROTAD化合物的通用合成方法:
方案19
根据方案19，室温下，在反应瓶中，依次加入相应的抑制剂(1equiv)，相应的HO2C-LIN-ULM中间体(1equiv),HOAt(2equiv),EDCI(2equiv),无水DMF(2mL)，NMM(5equiv)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束后，HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得目标化合物。
制备实例
实施例1：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151063)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151001制备得到化合物(SIAIS151063)，为黄色固体,30.2mg,收率82％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21(s,1H),7.55–7.47(m,1H),7.37(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),6.13(s,1H),5.02(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.84(t,J＝5.8Hz,2H),3.79–3.62(m,10H),3.52–3.45(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.77–2.61(m,4H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),2.13–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H40ClN10O7S+[M+H]+,815.2485；实测值,815.3241.
实施例2：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151064)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151004制备得到化合物(SIAIS151064)，为黄色固体,13.7mg,收率35％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.49–7.43(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.29–7.21(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),6.09(s,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.79(t,J＝5.8Hz,4H),3.70(dd,J＝11.6,6.3Hz,6H),3.64(t,J＝3.8Hz,6H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),2.89–2.79(m,1H),2.78–2.65(m,4H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),2.15–2.09(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H44ClN10O8S+[M+H]+,859.2747；实测值,859.3538.
实施例3：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151067)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151005制备得到化合物(SIAIS151067)，为黄色固体,15.7mg,收率38％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),7.54–7.46(m,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),6.99(dd,J＝14.0,7.8Hz,2H),6.17(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.84–3.72(m,10H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.65–3.62(m,6H),3.61–3.59(m,2H),3.43(t,J＝5.2Hz,2H),2.92–2.81(m,1H),2.77–2.66(m,4H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),2.15–2.09(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H48ClN10O9S+[M+H]+,903.3009；实测值,903.2500.
实施例4：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151068)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151006制备得到化合物(SIAIS151068)，为黄色固体,18.6mg,收率43％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.17(s,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),7.06–6.95(m,2H),6.19(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.85–3.71(m,10H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.66–3.57(m,12H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.90–2.82(m,1H),2.76–2.65(m,4H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.16–2.07(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H52ClN10O10S+[M+H]+,947.3272；实测值,947.2704.
实施例5：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151069)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151007制备得到化合物(SIAIS151069)，为黄色固体,35mg,收率78％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.54–7.48(m,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.03(dd,J＝16.0,7.8Hz,2H),6.23(s,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.86–3.73(m,10H),3.71(t,J＝5.1Hz,2H),3.78–3.68(m,10H),3.65–3.60(m,7H),3.59–3.57(m,9H),3.46(t,J＝5.1Hz,2H),2.89–2.81(m,1H),2.76–2.65(m,4H),2.57(s,3H),2.32(s,3H),2.15–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H56ClN10O11S+[M+H]+,991.3534；实测值,991.2469.
实施例6：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151072)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151025制备得到化合物(SIAIS151072)，为黄色固体,19.1mg,收率56％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(s,1H),4.98(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.19(s,2H),3.83–3.63(m,8H),2.82–2.73(m,1H),2.69–2.61(m,2H),2.50(s,3H),2.22(s,3H),2.06–1.99(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H34ClN10O6S+[M+H]+,757.2067；实测值,757.1286.
实施例7：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151074)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151026制备得到化合物(SIAIS151074)，为黄色固体,24.4mg,收率70％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.20(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),6.22(s,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.78–3.66(m,10H),2.90–2.82(m,1H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.75–2.63(m,2H),2.57(s,3H),2.32(s,3H),2.10–2.03(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H36ClN10O6S+[M+H]+,771.2223；实测值,771.1824.
实施例8：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151070)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151019制备得到化合物(SIAIS151070)，为黄色固体,31.2mg,收率88％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),11.09(s,1H),9.89(s,1H),8.22(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.07(s,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),3.51–3.48(m,8H),3.34(t,J＝7.1Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),2.04–2.00(m,1H),1.86–1.79(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H38ClN10O6S+[M+H]+,785.2380；实测值,785.1578.
实施例9：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151071)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151020制备得到化合物(SIAIS151071)，为黄色固体,10mg,收率28％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21(s,1H),7.56(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.30(s,1H),5.04(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.83–3.69(m,8H),3.40(t,J＝6.1Hz,2H),2.89–2.80(m,1H),2.76–2.67(m,2H),2.61(s,3H),2.53(d,J＝6.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.80–1.72(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H40ClN10O6S+[M+H]+,799.2536；实测值,799.1711.
实施例10：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151075)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151027制备得到化合物(SIAIS151075)，为黄色固体,26.7mg,收率73％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.19(s,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.04(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),3.81–3.64(m,8H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.88–2.80(m,1H),2.76–2.65(m,2H),2.56(s,3H),2.48(t,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.13–2.07(m,1H),1.74–1.67(m,4H),1.53–1.47(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42ClN10O6S+[M+H]+,813.2693；实测值,813.2278.
实施例11：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151181)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151086制备得到化合物(SIAIS151181)，为黄色固体,22.3mg,收率60％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.36(d,J＝6.1Hz,1H),7.28–7.22(m,3H),7.03(dd,J＝10.7,7.8Hz,2H),6.15(s,1H),5.04(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.89–3.62(m,8H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.87–2.80(m,1H),2.77–2.68(m,2H),2.56(s,3H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.13–2.08(m,1H),1.72–1.64(m,4H),1.53–1.39(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H44ClN10O6S+[M+H]+,827.2849；实测值,827.3884.
实施例12：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164108)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS171004制备得到化合物(SIAIS164108)，为白色固体,12.6mg,收率49％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),6.32(s,1H),5.15(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.51(dd,J＝22.0,17.5Hz,2H),3.83(s,8H),2.96–2.88(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.70(s,1H),2.62(s,3H),2.53–2.43(m,2H),2.32(s,3H),2.23–2.17(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H36ClN10O6S+[M+H]+,771.2223；实测值,771.3122.
实施例13：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164109)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164084制备得到化合物(SIAIS164109)，为白色固体,12.7mg,收率48％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),6.32(s,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.48(dd,J＝20.0,17.5Hz,2H),4.04–3.65(m,8H),2.96–2.88(m,1H),2.86–2.76(m,5H),2.63(s,3H),2.50–2.42(m,1H),2.31(s,3H),2.23–2.16(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C37H38ClN10O6S+[M+H]+,785.2380；实测值,785.3319.
实施例14：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164110)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS171005制备得到化合物(SIAIS164110)，为白色固体,13.1mg,收率49％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),11.01(s,1H),9.94(s,1H),9.85(s,1H),8.26(s,1H),7.83(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.34–7.21(m,2H),6.13(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(dd,J＝22.0,17.5Hz,2H),3.62–3.51(m,8H),2.97–2.86(m,1H),2.63–2.58(m,1H),2.45(s,3H),2.47–2.40(m,4H),2.39–2.30(m,1H),2.24(s,3H),2.06–1.99(m,1H),1.91–1.82(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H40ClN10O6S+[M+H]+,799.2536；实测值.799.3481.
实施例14：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164181)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164101制备得到化合物(SIAIS164181)，为白色固体,7mg,收率38％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.34(s,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.55–4.44(m,2H),3.76(s,8H),2.91(dd,J＝22.3,9.1Hz,1H),2.78(d,J＝15.5Hz,1H),2.65(s,3H),2.57–2.44(m,5H),2.32(s,3H),2.22–2.14(m,1H),1.84–1.69(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42ClN10O6S+[M+H]+,813.2693；实测值.813.2683.
实施例15：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164182)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164102制备得到化合物(SIAIS164182)，为白色固体,9.7mg,收率52％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.24(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.33(s,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.48(t,J＝9.6Hz,3H),3.75(s,8H),2.91(ddd,J＝18.7,13.5,5.4Hz,1H),2.81–2.75(m,1H),2.65(s,3H),2.49(dt,J＝15.8,6.0Hz,6H),2.32(s,3H),2.23–2.16(m,1H),1.80–1.66(m,5H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H42ClN10O6S+[M+H]+,827.2849；实测值.826.8941.
实施例16：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151080)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151010制备得到化合物(SIAIS151080)，为白色固体,23mg,收率45％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.92(s,1H),8.19(s,1H),7.44–7.35(m,5H),7.28–7.22(m,2H),6.20(s,1H),4.73(s,1H),4.58(t,J＝8.5Hz,1H),4.53–4.46(m,2H),4.44–4.35(m,3H),4.07(dd,J＝21.0,16.0Hz,2H),3.88–3.66(m,14H),2.55(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.29–2.24(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H59ClN11O8S2 +[M+H]+,1016.3673；实测值,1016.3214.
实施例17：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151076)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151002制备得到化合物(SIAIS151076)，为白色固体,26.7mg,收率73％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.21(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.44–7.39(m,2H),7.37(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),6.27(s,1H),4.66(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),3.89(d,J＝11.0Hz,1H),3.86–3.69(m,13H),3.64–3.60(m,4H),2.71(t,J＝6.1Hz,2H),2.58(s,3H),2.56–2.52(m,1H),2.50(d,J＝6.1Hz,1H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),2.25–2.20(m,1H),2.11–2.06(m,1H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C50H63ClN11O8S2 +[M+H]+,1044.3986；实测值,1044.3367.
实施例18：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十七烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151077)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151003制备得到化合物(SIAIS151077)，为白色固体,41.5mg,收率84％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.11(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.34–7.30(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.18–7.12(m,2H),6.20(s,1H),4.54(s,1H),4.49–4.37(m,3H),4.25(d,J＝15.5Hz,1H),3.78–3.65(m,12H),3.62–3.57(m,2H),3.54–3.46(m,8H),2.61(t,J＝6.1Hz,2H),2.49(s,3H),2.47–2.43(m,1H),2.39–2.34(m,4H),2.22(s,3H),2.15–2.09(m,1H),2.01–1.95(m,1H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H67ClN11O9S2 +[M+H]+,1088.4248；实测值,1088.3640.
实施例19：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151078)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151008制备得到化合物(SIAIS151078)，为白色固体,23mg,收率45％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.95(s,1H),8.20(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.44–7.39(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.29(s,1H),4.64(s,1H),4.59–4.47(m,3H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),3.91–3.82(m,3H),3.81–3.75(m,9H),3.73–3.67(m,2H),3.62–3.57(m,12H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.57–2.53(m,1H),2.49–2.44(m,4H),2.32(s,3H),2.27–2.18(m,1H),2.11–2.05(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H71ClN11O10S2 +[M+H]+,1132.4510；实测值,1132.3996.
实施例20：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151079)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151009制备得到化合物(SIAIS151079)，为白色固体,27.5mg,收率53％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.11(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.34–7.29(m,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.22(s,1H),4.54(s,1H),4.53–4.38(m,3H),4.35(d,J＝15.5Hz,1H),3.80–3.73(m,3H),3.71–3.65(m,9H),3.63–3.57(m,2H),3.52–3.48(m,16H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.47–2.43(m,1H),2.39–2.34(m,1H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),2.15–2.09(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H75ClN11O11S2 +[M+H]+,1176.4772；实测值,1176.4277.
实施例21：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151174)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074011制备得到化合物(SIAIS151174)，为白色固体,8.5mg,收率26％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.40(s,1H),8.24(s,1H),7.52–7.46(m,4H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.39(s,1H),4.61(s,1H),4.58–4.47(m,3H),4.40–4.36(m,1H),4.08–3.67(m,10H),2.79–2.57(m,4H),2.65(s,3H),2.53(s,3H),2.32(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H55ClN11O6S2 +[M+H]+,956.3461；实测值,956.2902.
实施例22：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151175)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074012制备得到化合物(SIAIS151175)，为白色固体,7.6mg,收率24％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),8.23(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.30–7.22(m,2H),6.39(s,1H),4.62(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.41–4.36(m,1H),3.98–3.66(m,10H),2.64(s,3H),2.53(s,3H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.40–2.34(m,2H),2.32(s,3H),2.25–2.21(m,1H),2.13–2.05(m,1H),2.10–2.05(m,2H),1.09–1.03(m,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H57ClN11O6S2 +[M+H]+,970.3618；实测值,970.3060.
实施例23：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151176)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074013制备得到化合物(SIAIS151176)，为白色固体,7.8mg,收率23％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.49(s,1H),8.23(s,1H),7.53–7.51(m,2H),7.48–7.46(m,2H),7.38–7.35(m,1H),7.30–7.23(m,2H),6.39(s,1H),4.63(s,1H),4.58–4.48(m,3H),4.41-4.37(m,1H),3.96–3.74(m,10H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.35–2.29(m,5H),2.25–2.19(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.70–1.62(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H59ClN11O6S2 +[M+H]+,984.3774；实测值,984.3125.
实施例24：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151177)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074014制备得到化合物(SIAIS151177)，为白色固体,8.3mg,收率25％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.45(s,1H),8.24(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.49–7.46(m,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),6.39(s,1H),4.64(s,1H),4.60–4.48(m,3H),4.41–4.37(m,1H),4.05–3.65(m,10H),2.65(s,3H),2.54(s,3H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.36–2.19(m,3H),2.32(s,3H),2.10–2.05(m,1H),1.68–1.62(m,4H),1.43–1.37(m,2H),1.02(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H61ClN11O6S2 +[M+H]+,998.3931；实测值,998.3324.
实施例25：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151178)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074015制备得到化合物(SIAIS151178)，为白色固体,12.1mg,收率36％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.23(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.48–7.45(m,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.38(s,1H),4.64(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.40–4.36(m,1H),4.03–3.68(m,10H),2.65(s,3H),2.53(s,3H),2.46(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.30–2.19(m,3H),2.11–2.04(m,1H),1.67–1.60(m,4H),1.42–1.35(m,4H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C50H63ClN11O6S2 +[M+H]+,1012.4087；实测值,1012.3439.
实施例26：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151179)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074016制备得到化合物(SIAIS151179)，为白色固体,9.3mg,收率27％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.23(s,1H),7.54–7.51(m,2H),7.49–7.46(m,2H),7.41–7.33(m,1H),7.30–7.23(m,2H),6.39(s,1H),4.64(s,1H),4.59–4.49(m,3H),4.40–4.36(m,1H),4.09–3.69(m,10H),2.65(s,3H),2.54(s,3H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.30–2.19(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.66–1.59(m,4H),1.40–1.32(m,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H65ClN11O6S2 +[M+H]+,1026.4244；实测值,1026.5215.
实施例27：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS151180)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074019制备得到化合物(SIAIS151180)，为白色固体,8.4mg,收率24％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.33(s,1H),8.23(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.47–7.45(m,2H),7.38–7.35(m,1H),7.28–7.23(m,2H),6.38(s,1H),4.63(s,1H),4.59–4.48(m,3H),4.41–4.35(m,1H),3.96–3.72(m,10H),2.64(s,3H),2.52(s,3H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.29–2.19(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.64–1.58(m,4H),1.40–1.30(m,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H67ClN11O6S2 +[M+H]+,1040.4400；实测值,1040.3784.
实施例28：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(14-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-14-氧代十四烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164193)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164185制备得到化合物(SIAIS164193)，为白色固体,6.2mg,收率25％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),9.90(s,1H),9.00(s,1H),8.56(t,J＝5.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.40(q,J＝8.1Hz,5H),7.31–7.23(m,3H),6.09(s,1H),4.54(d,J＝9.4Hz,1H),4.44–4.41(m,2H),4.34(s,1H),4.21(dd,J＝15.7,5.4Hz,1H),3.50–3.45(m,8H),3.43–3.40(m,2H),2.46–2.41(m,8H),2.33(t,J＝7.6Hz,3H),2.28–2.23(m,6H),2.13–2.08(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.50(s,6H),1.24–1.22(m,10H),0.93(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H74ClN11O6S2 +[M+H]+,1096.5026；实测值,1096.6575.
实施例29：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(16-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164194)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164189制备得到化合物(SIAIS164194)，为白色固体,6.8mg,收率27％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),9.91(s,1H),9.00(s,1H),8.57(t,J＝6.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(t,J＝8.7Hz,5H),7.31–7.25(m,3H),6.09(s,1H),4.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.48–4.41(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝16.0,5.5Hz,1H),3.48–3.45(m,8H),3.43–3.38(m,2H),2.45(t,J＝5.0Hz,8H),2.34(t,J＝6.5Hz,3H),2.27–2.24(m,6H),2.14–2.08(m,1H),2.04–2.00(m,1H),1.50(d,J＝6.2Hz,6H),1.24–1.23(m,14H),0.94(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H78ClN11O6S2 +[M+H]+,1124.5339；实测值,1123.6957.
实施例30：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171114)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS171104B制备得到化合物(SIAIS171114)，为黄色固体,3.0mg,收率17％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.81–7.71(m,1H),7.57(t,J＝9.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.27–7.24(m,2H),6.36(s,1H),5.13(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.00–3.75(m,8H),3.66–3.53(m,8H),3.50–3.42(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.80–2.70(m,2H),2.66(s,3H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),2.48–2.42(m,2H),2.31(s,3H),2.20–2.11(m,1H),1.77–1.74(m,2H),1.70–1.55(m,6H),1.52–1.35(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H60ClN10O10S+[M+H]+,1015.3898；实测值,1015.3921.
实施例31：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164133)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164119制备得到化合物(SIAIS164133)，为黄色固体,11.4mg,收率60％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.33(s,1H),5.05(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.75(s,8H),3.50–3.41(m,4H),2.88–2.81(m,1H),2.76–2.65(ddd,J＝20.8,15.5,5.6Hz,7H),2.52(t,J＝6.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.15–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C39H41ClN11O7S+[M+H]+,842.2594；实测值,842.0407.
实施例32：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164132)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164118制备得到化合物(SIAIS164132)，为黄色固体,7.9mg,收率40％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.30–7.22(m,2H),7.07(dd,J＝17.6,7.8Hz,2H),6.36(s,1H),5.10(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.97–3.69(m,10H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.49(t,J＝5.1Hz,2H),3.42(t,J＝4.9Hz,2H),2.92–2.84(m,1H),2.77–2.55(m,9H),2.32(s,3H),2.13–2.09(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H45ClN11O8S+[M+H]+,886.2856；实测值,886.0532.
实施例33：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS184053)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS184044制备得到化合物(SIAIS184053)，为黄色固体,10mg,收率55％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),11.14(s,1H),9.92(s,1H),9.73(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.93–7.76(m,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.35–7.20(m,2H),6.11(s,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.76–3.68(m,8H),2.96–2.82(m,1H),2.60(dd,J＝26.0,6.5Hz,2H),2.53(d,J＝4.4Hz,2H),2.47(d,J＝7.4Hz,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),2.10–2.01(m,1H),1.94–1.81(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H38ClN10O7S+[M+H]+,813.2329；实测值,813.2346.
实施例34：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS184052)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS184047制备得到化合物(SIAIS184052)，为白色固体,10.9mg,收率41％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),11.00(s,1H),9.93(s,1H),8.25(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(td,J＝15.2,7.4Hz,3H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.12(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.3Hz,1H),4.25(d,J＝16.7Hz,1H),4.15(d,J＝17.3Hz,1H),3.59(s,8H),3.16(s,2H),2.92(t,J＝12.8Hz,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.41(s,2H),2.30(d,J＝8.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.04(s,1H),1.63(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C38H42ClN10O5S+[M+H]+,785.2743；实测值.785.2776.
实施例35：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代-11,14,17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS180147)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS180127制备得到化合物(SIAIS180147)，为白色固体,2.9mg,收率8％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.54(d,J＝5.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.35(m,1H),7.29–7.23(m,2H),6.40(s,1H),4.63(s,1H),4.58–4.53(m,2H),4.49(s,1H),4.38(d,J＝15.7Hz,1H),3.95–3.73(m,10H),3.63–3.61(m,4H),3.59–3.55(m,4H),3.50–3.45(m,4H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(s,3H),2.30–2.19(m,3H),2.10–2.05(m,1H),1.67–1.57(m,8H),1.46–1.37(m,4H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H79ClN11O9S2 +[M+H]+,1172.5187；实测值,1172.3144.
实施例36：N1-(5-(4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺(SIAIS184032)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164178B制备得到化合物(SIAIS184032)，为白色固体,10.2mg,收率45％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.88(s,1H),8.24(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.38–7.35(m,1H),7.27–7.22(m,2H),4.63(s,1H),4.56(dd,J＝16.1,8.0Hz,2H),4.49(s,1H),4.40(d,J＝15.8Hz,1H),3.95–3.87(m,4H),3.82–3.75(m,6H),3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.66(s,2H),2.58(s,3H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.30–2.26(m,1H),2.25–2.21(m,2H),2.18(t,J＝7.5Hz,3H),2.12–2.02(m,1H),1.65–1.56(m,8H),1.32(s,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H76ClN12O7S2 +[M+H]+,1139.5084；实测值,1139.4847.
实施例37：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-(1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS164134)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164128制备得到化合物(SIAIS164134)，为白色固体,9.1mg,收率37％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.73(s,1H),8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.36(m,1H),7.29–7.24(m,2H),6.40(s,1H),4.62–4.55(m,3H),4.53–4.50(m,3H),4.43–4.39(m,1H),3.94–3.75(m,10H),2.86(t,J＝7.7Hz,2H),2.65(s,3H),2.58–2.54(m,5H),2.38–2.31(m,5H),2.26–2.22(m,3H),2.10–2.02(m,3H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H64ClN14O6S2 +[M+H]+,1079.4258；实测值,1079.1240.
实施例38：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS172150)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS172147制备得到化合物(SIAIS172150)，为白色固体,24.2mg,收率47％.1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.94(s,1H),8.25(s,1H),7.88–7.82(m,2H),7.78(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.23(m,2H),6.12(s,1H),5.14(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.59(s,6H),3.49(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),3.41(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.52(m,2H),2.45(s,3H),2.24(s,3H),2.06–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C36H35ClN9O6S+[M+H]+,756.2114；实测值,756.2140.
实施例39：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS184128)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用达沙替尼衍生物SIAIS151055和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS172101B制备得到化合物(SIAIS184128)，为白色固体,18.5mg,收率52％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.30(s,1H),5.17(d,J＝2.3Hz,2H),5.14–5.08(m,1H),3.80(d,J＝29.3Hz,8H),2.90–2.80(m,1H),2.78–2.68(m,2H),2.61(s,3H),2.31(s,3H),2.16–2.10(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C35H33ClN9O7S+[M+H]+,758.1907；实测值,758.1913.
实施例40：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151157)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151001制备得到化合物(SIAIS151157)，为黄色固体，12.3mg,收率48％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.55(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.77–4.69(m,1H),4.38(t,J＝4.9Hz,3H),4.06(s,3H),3.94(s,3H),3.88–3.80(m,2H),3.78–3.68(s,4H),3.53–3.49(m,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,2H),3.23–2.94(m,3H),2.90–2.81(m,2H),2.74–2.66(m,2H),2.43–2.35(m,2H),2.14–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H45Cl2N8O9 +[M+H]+,887.2681；实测值,887.2507。
实施例41：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151158)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151004制备得到化合物(SIAIS151158)，为黄色固体，14mg,收率52％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.51–7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.78–4.65(m,1H),4.38(t,J＝5.5Hz,2H),4.36–4.24(m,1H),4.06(s,3H),3.95(s,3H),3.81–3.60(m,12H),3.48(t,J＝5.1Hz,2H),3.46–3.40(m,2H),3.28–3.12(m,2H),3.10–2.95(m,1H),2.92–2.83(m,2H),2.76–2.66(m,2H),2.46–2.39(m,2H),2.14–2.09(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H49Cl2N8O10 +[M+H]+,931.2943；实测值,931.2866.
实施例42：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151159)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151005制备得到化合物(SIAIS151159)，为黄色固体，13.2mg,收率46％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.47(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.78–4.70(m,1H),4.46–4.32(m,3H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.81–3.58(m,16H),3.50–3.43(m,4H),3.27–3.00(m,3H),2.95–2.83(m,2H),2.78–2.65(m,2H),2.48–2.39(m,2H),2.15–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H53Cl2N8O11 +[M+H]+,975.3205；实测值,975.3144.
实施例43：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151160)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151006制备得到化合物(SIAIS151160)，为黄色固体，9.8mg,收率33％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),7.96(s,1H),7.66(s,1H),7.48(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.76(s,1H),4.45–4.34(m,3H),4.07(s,3H),3.95(s,3H),3.76–3.72(m,6H),3.65–3.55(m,14H),3.49–3.44(m,4H),3.24–3.04(m,3H),2.90–2.83(m,2H),2.77–2.67(m,2H),2.53–2.43(m,2H),2.13–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H57Cl2N8O12 +[M+H]+,1019.3468；实测值,1019.3348.
实施例44：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151161)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151007制备得到化合物(SIAIS151161)，为黄色固体，13.2mg,收率43％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),7.98(s,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.41(t,J＝9.8Hz,2H),7.00(dd,J＝18.1,7.8Hz,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.73(s,1H),4.44(t,J＝5.3Hz,2H),4.39–4.30(m,1H),4.07(s,3H),3.95(s,3H),3.80–3.70(m,6H),3.67–3.58(m,18H),3.50–3.44(m,4H),3.28–3.00(m,3H),2.91–2.82(m,2H),2.76–2.63(m,2H),2.52–2.4(m,2H),2.16–2.07(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H61Cl2N8O13 +[M+H]+,1063.3730；实测值,1063.3582.
实施例45：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151164)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151025制备得到化合物(SIAIS151164)，为黄色固体，8.6mg,收率36％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.57–7.51(m,1H),7.40(d,J＝4.4Hz,2H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.76–4.58(m,1H),4.50–4.42(m,2H),4.26(s,3H),4.09(s,3H),4.40–4.14(m,3H),3.81–3.61(s,3H),3.57–3.47(m,2H),3.30–2.97(m,3H),2.91–2.82(m,1H),2.77–2.69(m,2H),2.52–2.45(m,2H),2.18–2.10(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C40H39Cl2N8O8 +[M+H]+,829.2262；实测值,829.2137.
实施例46：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151165)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151026制备得到化合物(SIAIS151165)，为黄色固体，9.2mg,收率38％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.40(s,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.79–4.64(m,1H),4.44(t,J＝5.3Hz,2H),4.33–4.13(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.82–3.52(m,5H),3.47–3.42(m,2H),3.26–2.92(m,3H),2.90–2.79(m,2H),2.79–2.63(m,3H),2.47–2.43(m,2H),2.13–2.08(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H41Cl2N8O8 +[M+H]+,843.2419；实测值,843.1989.
实施例47：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151162)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151019制备得到化合物(SIAIS151162)，为黄色固体，11.3mg,收率45％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.57(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.78–4.62(m,1H),4.44(t,J＝5.5Hz,2H),4.34–4.14(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.79–3.52(m,3H),3.49–3.40(m,4H),3.25–2.95(m,3H),2.91–2.78(m,1H),2.76–2.68(m,2H),2.59(s,2H),2.49–2.43(m,2H),2.13–2.08(m,1H),2.03–1.98(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H43Cl2N8O8 +[M+H]+,857.2575；实测值,857.2471.
实施例48：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151163)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151020制备得到化合物(SIAIS151163)，为黄色固体，12mg,收率47％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.01(s,1H),7.67(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.41(s,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H),5.05(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.77–4.62(m,1H),4.45(t,J＝5.3Hz,2H),4.32–4.15(s,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.82–3.56(m,3H),3.50–3.43(m,2H),3.42–3.36(m,2H),3.22–2.94(m,3H),2.87–2.80(m,1H),2.75–2.67(m,2H),2.55(s,2H),2.49–2.43(m,2H),2.12–2.06(m,1H),1.80–1.71(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H45Cl2N8O8 +[M+H]+,871.2732；实测值,871.2615.
实施例49：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151166)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151027制备得到化合物(SIAIS151166)，为黄色固体，12.8mg,收率50％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.55(dd,,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.9Hz,2H),7.04(dd,J＝12.2,7.8Hz,2H),5.05(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.79–4.64(m,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.35–4.18(m,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),3.84–3.54(m,3H),3.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.27–2.95(m,3H),2.89–2.82(m,1H),112.78–2.65(m,2H),2.54–2.43(m,4H),2.13–2.08(m,1H),1.76–1.65(m,4H),1.53–1.47(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H47Cl2N8O8 +[M+H]+,885.2888；实测值,885.2423.
实施例50：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151167)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151086制备得到4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(SIAIS151167)，为黄色固体，14.1mg,收率54％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.82(s,1H),7.97(s,1H),7.66(s,1H),7.55(dd,,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.39(d,J＝6.1Hz,2H),7.05(t,J＝8.3Hz,2H),5.05(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.79–4.63(m,1H),4.44(t,J＝5.5Hz,2H),4.32–4.14(m,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),3.80–3.54(m,3H),3.48(t,J＝7.2Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.25–3.00(m,3H),2.89–2.81(m,1H),2.78–2.65(m,2H),2.54–2.43(m,4H),2.14–2.07(m,1H),1.72–1.62(m,4H),1.52–1.43(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H49Cl2N8O8 +[M+H]+,899.3045；实测值,899.2559.
实施例51：3-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3-氧代丙酰胺(SIAIS164104)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS171004制备得到化合物(SIAIS164104)，为黄色固体,13.2mg,收率54％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),11.03(s,1H),10.22(s,1H),8.95(s,1H),8.23(s,1H),7.88(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.57–7.47(m,4H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.42(m,2H),4.38–4.30(m,3H),4.14(d,J＝15.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.65–3.59(m,2H),3.34–3.28(m,2H),3.25–3.08(m,3H),3.03–2.88(m,2H),2.64–2.60(m,1H),2.41–2.28(m,3H),2.09–2.02(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C41H41Cl2N8O8 +[M+H]+,843.2419；实测值,843.3409.
实施例52：4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-4-氧代丁酰胺(SIAIS164105)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164084制备得到化合物(SIAIS164105)，为黄色固体,11.8mg,收率48％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝6.2Hz,2H),5.18(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.77–4.66(m,1H),4.48(s,2H),4.45(t,J＝5.6Hz,2H),4.40–4.32(m,1H),4.07(s,3H),3.94(s,3H),3.80–3.72(m,2H),3.71–3.61(m,1H),3.51–3.45(m,2H),3.25–3.15(m,1H),3.12–3.03(s,1H),3.00–2.55(m,7H),2.50–2.43(m,3H),2.22–2.16(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C42H43Cl2N8O8 +[M+H]+,857.2575；实测值,857.3555.
实施例53：5-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-5-氧代戊酰胺(SIAIS164106)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS171005制备得到化合物(SIAIS164106)，为黄色固体,14.1mg,收率56％,1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),11.02(s,1H),9.92(s,1H),8.92(s,1H),8.21(s,1H),7.84–7.81(m,2H),7.56–7.45(m,4H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.42–4.30(m,4H),4.09(d,J＝13.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.88(s,3H),3.57–3.54(m,3H),3.31–3.24(m,2H),3.16–3.05(m,3H),2.98–2.87(m,2H),2.63–2.59(m,1H),2.47–2.42(m,3H),2.38–2.30(m,3H),2.08–1.99(m,1H),1.88–1.82(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H45Cl2N8O8 +[M+H]+,871.2732；实测值,871.3725.
实施例54：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172082)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151003制备得到化合物(SIAIS172082)，为白色固体,6.2mg,收率46％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.95(s,1H),8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝6.1Hz,2H),4.64(s,1H),4.60–4.56(m,2H),4.50–4.47(m,3H),4.42(d,J＝15.9Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.82–3.76(m,4H),3.74–3.70(m,3H),3.67–3.59(m,10H),3.53–3.47(m,2H),3.27–3.17(m,2H),3.11–3.05(m,1H),2.88–2.80(m,1H),2.69–2.55(m,6H),2.51–2.45(m,3H),2.26–2.22(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H72Cl2N9O11S+[M+H]+,1160.4444；实测值,1160.4225.
实施例55：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172083)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151008制备得到化合物(SIAIS172083)，为白色固体,5.0mg,收率36％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.90(s,1H),8.88(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝5.0Hz,2H),4.64(s,1H),4.59–4.52(m,2H),4.50–4.46(m,3H),4.42(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.90(d,J＝10.9Hz,1H),3.82–3.71(m,7H),3.64–3.60(m,14H),3.53–3.47(m,2H),3.26–3.15(m,2H),3.12–3.05(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.55(m,5H),2.51–2.46(m,3H),2.28–2.21(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C63H84Cl2N9O8S+[M+H]+,1204.4706；实测值,1204.4476.
实施例56：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二碳酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172084)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151009制备得到化合物(SIAIS172084)，为白色固体,6.0mg,收率42％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.88(d,J＝3.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝4.4Hz,2H),4.63(s,1H),4.58–4.52(m,2H),4.49–4.45(m,3H),4.41–4.37(m,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),3.89(d,J＝11.1Hz,1H),3.81–3.68(m,9H),3.62–3.60(m,20H),3.50–3.46(m,2H),2.63–2.53(m,3H),2.55(s,3H),2.51–2.45(m,3H),2.25–2.21(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.03(s,9H),HRMS(ESI)m/z:计算值C61H80Cl2N9O13S+[M+H]+,1248.4968；实测值,1248.4678。
实施例57：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172072)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074011制备得到化合物(SIAIS172072)，为白色固体,10mg,收率83％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.97(s,1H),8.86(s,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.43–7.39(m,4H),4.62–4.48(m,4H),4.44(t,J＝5.4Hz,2H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),3.89(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.49(t,J＝7.3Hz,2H),3.33–3.31(m,6H),2.78–2.58(m,4H),2.48(s,3H),2.48–2.43(m,2H),2.24–2.20(m,1H),2.11–2.06(m,1H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C51H60Cl2N9O8S+[M+H]+,1028.3657；实测值,1028.3466.
实施例58：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172073)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074012制备得到化合物(SIAIS172073)，为白色固体,10.7mg,收率87％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.61(s,1H),8.88(s,1H),8.01(s,1H),7.67(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.49–7.47(m,2H),7.41(d,J＝2.7Hz,2H),4.63–4.49(m,4H),4.46(t,J＝5.4Hz,2H),4.40(d,J＝15.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H),3.82–3.59(m,4H),3.51–3.45(m,2H),3.34–3.31(m,2H),3.30–3.00(m,4H),2.55(s,3H),2.47(s,4H),2.37(t,J＝7.1Hz,2H),2.28–2.21(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.97–1.89(m,2H),1.05(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H62Cl2N9O8S+[M+H]+,1042.3814；实测值,1042.3593.
实施例59：(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172074)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074013制备得到化合物(SIAIS172074)，为白色固体,9.0mg,收率73％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.93(s,1H),8.88(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.58–7.56(m,2H),7.53–7.51(m,2H),7.42(d,J＝4.2Hz,2H),4.64–4.45(m,6H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝11.2Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.70–3.46(m,4H),3.30–3.06(m,4H),2.60(s,3H),2.53–2.44(m,4H),2.38–2.28(m,2H),2.27–2.20(m,1H),2.10–2.02(m,1H),1.72–1.62(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C53H64Cl2N9O8S+[M+H]+,1056.3970；实测值,1056.3754.
实施例60：(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172075)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074014制备得到化合物(SIAIS172075)，为白色固体,9.6mg,收率77％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.99(s,1H),8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.58–7.56(m,2H),7.53–7.51(m,2H),7.42(d,J＝5.5Hz,2H),4.64–4.45(m,6H),4.41(d,J＝15.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.90(d,J＝11.1Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.72–3.43(m,4H),3.30–3.04(m,4H),2.60(s,3H),2.52–2.44(m,4H),2.34–2.21(m,3H),2.11–2.04(m,1H),1.68–1.61(m,4H),1.42–1.36(m,2H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H66Cl2N9O8S+[M+H]+,1070.4127；实测值,1070.3939.
实施例61：(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172076)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074015制备得到化合物(SIAIS172076).为白色固体,6.0mg,收率48％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.99(s,1H),8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.67(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.54–7.52(m,2H),7.43(d,J＝4.2Hz,2H),4.64(s,1H),4.59–4.54(m,2H),4.50–4.46(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.70–3.46(m,4H),3.30–3.04(m,4H),2.61(s,3H),2.51–2.45(m,4H),2.33–2.22(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.66–1.60(m,4H),1.42–1.36(m,4H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H68Cl2N9O8S+[M+H]+,1084.4238；实测值,1084.4072.
实施例62：(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172077)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074016制备得到化合物(SIAIS172077)，为白色固体,6.4mg,收率48％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.93(s,1H),8.88(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.51(m,2H),7.42(d,J＝2.6Hz,2H),4.64(s,1H),4.60–4.53(m,2H),4.50–4.46(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝11.1Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.68–3.46(m,4H),3.30–3.08(m,4H),2.60(s,3H),2.51–2.44(m,4H),2.34–2.20(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.66–1.60(m,4H),1.38–1.34(m,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H70Cl2N9O8S+[M+H]+,1098.4440；实测值,1098.4216.
实施例63：(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172078)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074019制备得到化合物(SIAIS172078)，为白色固体,7.3mg,收率56％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.80(d,J＝2.7Hz,1H),8.88(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝1.8Hz,2H),4.64(s,1H),4.56(dd,J＝11.8,6.1Hz,2H),4.50–4.46(m,3H),4.40(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.83–3.72(m,3H),3.70–3.46(m,4H),3.30–3.06(m,4H),2.59(s,3H),2.51–2.44(m,4H),2.33–2.20(m,3H),2.10–2.05(m,1H),1.66–1.58(m,4H),1.38–1.32(,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H72Cl2N9O8S+[M+H]+,1112.4596；实测值,1112.4366.
实施例64：(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS172079)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074020制备得到化合物(SIAIS172079)，为白色固体,6.6mg,收率50％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.86(s,1H),8.88(s,1H),8.03(s,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝1.5Hz,2H),4.64(s,1H),4.56(dd,J＝16.5,9.5Hz,2H),4.50–4.46(m,3H),4.41(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.94(s,3H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.83–3.73(m,3H),3.66–3.46(m,4H),3.30–3.04(m,4H),2.59(s,3H),2.50–2.44(m,4H),2.33–2.21(m,3H),2.10–2.04(m,1H),1.64–1.58(m,4H),1.38–1.32(m,10H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H74Cl2N9O8S+[M+H]+,1126.4753；实测值,1126.4546.
实施例65：4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代丁酰胺(SIAIS164136)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用伯舒替尼衍生物SIAIS151151和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS164119制备得到化合物(SIAIS164136)，为黄色固体，12.4mg,收率71％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.40(d,J＝5.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.45(t,J＝5.4Hz,2H),4.26(s,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H),3.73(s,2H),3.53(d,J＝59.0Hz,8H),3.10(s,2H),2.86(ddd,J＝19.1,13.9,5.2Hz,1H),2.78–2.67(m,3H),2.49(dd,J＝26.8,20.9Hz,5H),2.11(dd,J＝10.2,5.1Hz,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H46Cl2N9O9 +[M+H]+,914.2790；实测值,914.0165.
实施例66：4-((4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197001)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151001制备得到化合物(SIAIS1197001)，为黄色固体,13.3mg,收率38％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.86(d,J＝8.1Hz,1H),8.74(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝10.5,7.8Hz,2H),5.04(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.79(t,J＝5.7Hz,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.48(t,J＝5.0Hz,2H),3.38–3.31(m,8H),2.91–2.84(m,2H),2.78–2.60(m,3H),2.33(s,3H),2.13–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H47N10O7 +[M+H]+,851.3624；实测值,851.3165.
实施例67：4-((4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197015)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151004制备得到化合物(SIAIS1197015)，为黄色固体,12.5mg,收率33％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),8.89(d,J＝8.3Hz,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝24.0,7.8Hz,2H),5.03(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.78–3.69(m,8H),3.48(t,J＝5.0Hz,2H),3.30–3.16(m,8H),2.87–2.78(m,2H),2.76–2.66(m,3H),2.33(s,3H),2.12–2.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H51N10O7 +[M+H]+,895.3886；实测值,895.4430.
实施例68：4-((4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197017)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151005制备得到化合物(SIAIS1197017)，为黄色固体,16.6mg,收率43％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.38(s,1H),8.76(d,J＝8.2Hz,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(dd,J＝7.4,5.9Hz,1H).7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),5.06–5.02(m,1H),4.41(s,2H),3.78–3.61(m,19H),3.43(t,J＝5.0Hz,4H),2.90–2.79(m,1H),2.77–2.64(m,3H),2.52(t,J＝6.0Hz,1H),2.33(s,3H),2.13–2.05(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C50H55N10O7 +[M+H]+,939.4148；实测值,939.4696.
实施例69：4-((4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197019)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151006制备得到化合物(SIAIS1197019)，为黄色固体,18.4mg,收率45％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),8.90(d,J＝8.2Hz,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(t,J＝8.1Hz,2H),5.03(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.43(s,2H),3.83–3.58(m,18H),3.41–3.35(m,9H),2.89–2.78(m,1H),2.78–2.59(m,3H),2.33(s,3H),2.12–2.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C52H59N10O7 +[M+H]+,983.4410；实测值,983.3912.
实施例70：4-((4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197021)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151007制备得到化合物(SIAIS1197021)，为黄色固体,9.5mg,收率21％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.44(s,1H),8.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(dd,J＝8.0,5.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.53–7.46(m,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝7.9,4.5Hz,2H),5.03(dd,J＝12.7,5.4Hz,2H),4.45(s,2H),3.77–3.58(m,20H),3.42(t,J＝5.1Hz,2H),3.34–3.31(m,8H),2.88–2.78(m,1H),2.75–2.64(m,3H),2.32(s,3H),2.12–2.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H63N10O7 +[M+H]+,1027.4672；实测值,1027.4310.
实施例71：4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197003)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151025制备得到化合物(SIAIS1197003)，为黄色固体,11.1mg,收率33％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(d,J＝7.6Hz,1H),8.79–8.72(m,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(dd,J＝8.1,5.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.48(s,2H),4.26(s,2H),3.45–3.32(m,8H),2.92–2.80(m,1H),2.80–2.63(m,2H),2.33(s,3H),2.18–2.06(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C43H41N10O6 +[M+H]+,793.3205；实测值,793.2798.
实施例72：4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197005)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151026制备得到化合物(SIAIS1197005)，为黄色固体,16.8mg,收率50％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.91(d,J＝8.2Hz,1H),8.76(d,J＝4.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),5.06(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.68(t,J＝6.1Hz,2H),3.30–3.15(m,8H),2.93–2.63(m,5H),2.33(s,3H),2.15–2.04(m,1H).HRMS(ESI)m/z:计算值C44H43N10O6 +[M+H]+,807.3362；实测值,807.2928.
实施例73：4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197007)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151019制备得到化合物(SIAIS1197007)，为黄色固体,14.0mg,收率40％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.91(d,J＝8.1Hz,1H),8.78(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.44(s,2H),3.44(t,J＝6.7Hz,2H),3.41–3.32(m,8H),2.96–2.64(m,3H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.35(s,3H),2.17–2.08(m,1H),2.07–1.95(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C45H45N10O6 +[M+H]+,821.3518；实测值,821.3642.
实施例74：4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197009)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151020制备得到化合物(SIAIS1197009)，为黄色固体,14.8mg,收率43％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.75(d,J＝5.1Hz,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.44(d,J＝5.3Hz,1H),7.40(d,J＝10.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,2H),5.07(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.46(s,2H),3.45–3.36(m,10H),2.92–2.66(m,3H),2.53(s,2H),2.35(s,3H),2.17–2.07(m,1H),1.76(s,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C46H47N10O6 +[M+H]+,835.3675；实测值,835.3783.
实施例75：4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197011)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151027制备得到化合物(SIAIS1197011)，为黄色固体,15.4mg,收率43％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.76(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(dd,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝7.8,4.3Hz,2H),5.07(dd,J＝12.5,5.5Hz,1H),4.47(s,2H),3.43–3.35(m,10H),2.92–2.82(m,1H),2.79–2.66(m,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.15–2.08(m,1H),1.77–1.65(m,4H),1.54–1.46(m,2H).HRMS(ESI)m/z:计算值C47H49N10O6 +[M+H]+,849.3831；实测值,849.3960.
实施例76：4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(SIAIS1197095)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151086制备得到化合物(SIAIS1197095)，为黄色固体,16.0mg,收率45％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.91(s,1H),8.76(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,4.0Hz,2H),5.04(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H),4.45(s,2H),3.37–3.32(m,10H),2.89–2.80(m,1H),2.77–2.65(m,2H),2.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.13–2.06(m,1H),1.73–1.57(m,4H),1.51–1.37(m,4H).HRMS(ESI)m/z:计算值C48H51N10O6 +[M+H]+,863.3988；实测值,863.4003.
实施例77：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197043)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151010制备得到化合物(SIAIS1197043)，为白色固体,15.2mg,收率33％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.8(s,1H),8.76(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.52(t,J＝4.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.37(m,5H),7.35(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.69(s,1H),4.50(dd,J＝16.5,6.8Hz,1H),4.47–4.39(m,3H),4.30(d,J＝11.6Hz,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(dd,J＝10.9,3.7Hz,3H),3.77–3.70(m,4H),3.43–3.32(m,10H),2.49–2.42(m,3H),2.32(s,3H),2.28–2.21(m,1H),2.11–2.03(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H66N11O8S+[M+H]+,1052.4811；实测值,1052.4419.
实施例78：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-(3-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197029)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151002制备得到化合物(SIAIS1197029)，为白色固体,13.2mg,收率29％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.45(s,1H),8.88(s,1H),8.76(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.50–7.37(m,6H),7.36(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(s,1H),4.54(dd,J＝22.1,14.0Hz,2H),4.49–4.46(m,3H),4.35(d,J＝15.4Hz,1H),3.82–3.67(m,7H),3.59(s,4H),3.38–3.32(m,8H),2.56–2.51(m,1H),2.50–2.48(m,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.20(s,1H),2.07(s,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H70N11O8S+[M+H]+,1080.5124；实测值,1080.4665.
实施例79：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197031)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151003制备得到化合物(SIAIS1197031)，为白色固体,14.5mg,收率31％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.53(s,1H),8.91(s,1H),8.81(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.36(m,6H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(s,1H),4.56(dd,J＝17.0,8.2Hz,1H),4.49–4.45(m,3H),4.35(dd,J＝15.6,4.4Hz,1H),3.82–3.66(m,8H),3.64–3.57(m,10H),3.41–3.31(m,4H),2.66(t,J＝13.2Hz,2H),2.55–2.50(m,1H),2.48–2.45(m,3H),2.50–2.40(m,2H),2.32(s,3H),2.22–2.16(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H74N11O9S+[M+H]+,1124.5386；实测值,1124.4786.
实施例80：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197039)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151008制备得到化合物(SIAIS1197039)，为白色固体,16.0mg,收率36％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.90(s,1H),8.78(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(dd,J＝8.0,5.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.49–7.37(m,6H),7.35(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,1H),4.54(dd,J＝15.0,6.2Hz,2H),4.50–4.45(m,3H),4.34(dd,J＝15.5,7.6Hz,1H),3.79–3.66(m,7H),3.63–3.57(m,16H),3.35–3.32(m,4H),2.53(t,J＝6.3Hz,1H),2.49–2.42(m,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.22–2.15(m,1H),2.10–2.03(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C62H78N11O10S+[M+H]+,1168.5648；实测值,1168.5174.
实施例81：(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二碳酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS1197041)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS151009制备得到化合物(SIAIS1197041)，为白色固体,16.4mg,收率33％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.81(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.37(m,6H),7.35(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,1H),4.55(dd,J＝18.0,7.0Hz,2H),4.51–4.46(m,3H),4.35(dd,J＝15.7,7.4Hz,1H),3.82–3.66(m,7H),3.63–3.57(m,20H),3.40–3.34(m,4H),2.56–2.51(m,1H),2.50–2.43(m,1H),2.46(s,4H),2.32(s,3H),2.23–2.16(m,1H),2.09–2.03(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C64H82N11O11S+[M+H]+,1212.5910；实测值,1212.5910.
实施例82：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074027)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074011制备得到化合物(SIAIS074027)，为白色固体,42.2mg,收率68％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(d,J＝1.8Hz,1H),9.14–9.07(m,1H),8.96(s,1H),8.85(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.41(m,5H),7.35–7.28(m,2H),4.58–4.47(m,5H),4.36(d,J＝15.5Hz,1H),4.23–3.71(m,5H),3.73–3.46(m,2H),3.38(s,4H),2.76–2.52(m,4H),2.53–2.38(m,3H),2.33(s,3H),2.21–2.19(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C54H62N11O6S+[M+H]+,992.4600；实测值,992.2307.
实施例83：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(5-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074028)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074012制备得到化合物(SIAIS074028)，为白色固体,40.3mg,收率64％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.59(s,1H),9.14(d,J＝8.1Hz,1H),9.04–8.91(m,1H),8.86(d,J＝4.7Hz,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.13–7.94(m,3H),7.71–7.55(m,2H),7.56–7.36(m,5H),7.34–7.28(m,2H),4.70–4.40(m,6H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),4.02–3.72(m,4H),3.67–3.48(m,2H),3.48–3.32(m,4H),2.51–2.42(m,4H),2.42–2.27(m,5H),2.23–2.18(m,1H),2.15–1.95(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.04(d,J＝14.1Hz,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C55H64N11O6S+[M+H]+,1006.4756；实测值,1006.4807.
实施例84：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074029)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074013制备得到化合物(SIAIS074029)，为白色固体,38.4mg,收率60％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.58(d,J＝1.7Hz,1H),9.14(d,J＝8.3Hz,1H),9.04–8.93(m,1H),8.88–8.83(m,1H),8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.09–7.99(m,3H),7.66(d,J＝9.1Hz,2H),7.52–7.37(m,5H),7.35–7.29(m,2H),4.68–4.29(m,8H),3.97–3.72(m,4H),3.68–3.51(m,2H),2.57–2.41(m,5H),2.39–2.24(m,5H),2.24–2.18(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.64–1.63(m,5H),1.02(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C56H66N11O6S+[M+H]+,1020.4913；实测值,1020.4922.
实施例85：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(7-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074030)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074014制备得到化合物(SIAIS074030)，为白色固体,40.2mg,收率62％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.60(s,1H),9.16(d,J＝8.2Hz,1H),9.07–8.96(m,1H),8.87(d,J＝5.3Hz,1H),8.57(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.09–8.02(m,3H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.56–7.38(m,5H),7.34–7.29(m,2H),4.74–4.19(m,8H),4.01–3.73(m,4H),3.69–3.49(m,2H),2.54–2.36(m,5H),2.36–2.15(m,6H),2.13–1.98(m,2H),1.72–1.54(m,4H),1.46–1.31(m,4H),1.02(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C57H68N11O6S+[M+H]+,1034.5069；实测值,1034.5069.
实施例86：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(8-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074031)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074015制备得到化合物(SIAIS074031)，为白色固体,33.3mg,收率61％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.59(s,1H),9.14(d,J＝8.2Hz,1H),9.05–8.94(m,1H),8.86(d,J＝5.3Hz,1H),8.55(d,6.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.13–7.95(m,3H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.59–7.37(m,5H),7.35–7.29(m,2H),4.79–4.21(m,8H),3.99–3.70(m,4H),3.71–3.47(m,2H),2.53–2.36(m,5H),2.36–2.14(m,6H),2.14–1.96(m,2H),1.61(s,4H),1.43–1.30(m,6H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H70N11O6S+[M+H]+,1048.5226；实测值,1048.5218.
实施例87：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074032)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074016制备得到化合物(SIAIS074032)，为白色固体,32.1mg,收率58％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.62(s,1H),9.20(d,J＝8.2Hz,1H),9.06–8.98(m,1H),8.89(d,J＝5.3Hz,1H),8.58(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.09–8.04(m,3H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.60–7.39(m,5H),7.34–7.29(m,2H),4.79–4.25(m,8H),4.10–3.74(m,4H),3.44–3.39(m,2H),2.55–2.14(m,11H),2.14–1.95(m,2H),1.60(s,4H),1.35–1.30(m,8H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C59H72N11O6S+[M+H]+,1062.5382；实测值,1062.5299.
实施例88：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(10-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074033)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074019制备得到化合物(SIAIS074033)，为白色固体,33.6mg,收率60％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(s,1H),9.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.99–8.93(m,1H),8.85(d,J＝5.4Hz,1H),8.56(d,J＝7.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.38(m,5H),7.35–7.29(m,2H),4.70–4.30(m,8H),3.99–3.74(m,4H),3.71–3.52(m,2H),2.53–2.36(m,5H),2.35–2.17(m,6H),2.12–1.99(m,2H),1.60(s,4H),1.34–1.30(m,10H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C60H74N11O6S+[M+H]+,1076.5539；实测值,1076.5445.
实施例89：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(11-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(SIAIS074034)的制备
根据方案19所述通用方法，在本领域可理解的适当条件下，采用相应的底物去甲基伊马替尼和HO2C-LIN-ULM中间体SIAIS074020制备得到化合物(SIAIS074034)，为白色固体,32.4mg,收率57％,1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.57(s,1H),9.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.97(d,J＝6.7Hz,1H),8.85(d,J＝5.0Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.53–7.37(m,5H),7.37–7.27(m,2H),4.69–4.28(m,8H),4.02–3.76(m,4H),3.63–3.61(m,2H),2.52–2.37(m,5H),2.34–2.17(m,6H),2.13–1.99(m,2H),1.60(s,4H),1.32–1.30(m,12H),1.03(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C61H76N11O6S+[M+H]+,1090.5695；实测值,1090.5593.
比较实施例1：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代-11,14,17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS180138；Dasa-6-2-2-6-VHL)的制备
方案20
根据方案20，将达沙替尼衍生物SIAIS151055(0.45mmol,1equiv)加入25mL的蛋形瓶中，随后加入无水DMF(2mL),N,N-二异丙基乙胺(2.25mmol,5equiv)和NaI(0.90mmol,2equiv)，室温搅拌下加入相应的氯代底物(SIAIS180114)(0.90mmol,2equiv)，加毕缓慢升温至80℃，并搅拌过夜。LC-MS检测反应结束后，反应液过滤，滤液经HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得到化合物(SIAIS180138；Dasa-6-2-2-6-VHL)，为白色固体,2.7mg，收率9％。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.93(s,1H),8.26(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.52(s,1H),4.63(s,1H),4.60–4.53(m,2H),4.52–4.48(m,1H),4.42–4.39(m,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),3.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.68–3.60(m,6H),3.59–3.54(m,4H),3.51–3.46(m,4H),3.34–3.31(m,2H),3.30–3.18(m,4H),2.65(s,3H),2.60(s,3H),2.36–2.19(m,3H),2.32(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.88–1.80(m,2H),1.69–1.54(m,6H),1.47–1.37(m,6H),1.04(s,9H).HRMS(ESI)m/z:计算值C58H81ClN11O8S2 +[M+H]+,1158.5394；实测值,1158.3389.
比较实施例2：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺(SIAIS171119；Dasa-6-2-2-6-CRBN)的制备
方案21
根据方案21，将达沙替尼衍生物SIAIS151055(9.7mg,0.022mmol)加入一个25mL的蛋形瓶中，随后加入无水DMF(1.5mL),N,N-二异丙基乙胺(18.8mg,0.15mmol)，室温搅拌下加入碘代底物(SIAIS171116)(10mg,0.015mmol)，加毕缓慢升温至80℃，并搅拌过夜。LC-MS检测反应结束后，反应液过滤，滤液经HPLC制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水+0.05％HCl)＝10％–100％)，旋去乙腈，冻干后得最终化合物(SIAIS171119；Dasa-6-2-2-6-CRBN)，为黄色固体,2mg,收率14％.1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.64(d,J＝10.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.77(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),7.30–7.20(m,2H),6.47(s,1H),5.13(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),3.74(d,J＝11.6Hz,2H),3.66–3.44(m,14H),3.31–3.29(m,4H),3.23–3.19(m,2H),2.92–2.83(m,1H),2.78–2.68(m,2H),2.62(s,3H),2.52(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.19–2.12(m,1H),1.90–1.73(m,4H),1.70–1.62(m,4H),1.52–1.36(m,6H).HRMS(ESI)m/z:计算值C49H62ClN10O9S+[M+H]+,1001.4105；实测值,1001.4128.
生物活性检测实验
实验试剂
实验细胞
BCR-ABL阳性细胞-K562细胞(人慢性髓系白血病细胞)购自美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection(ATCC))；
BCR-ABL阴性细胞：
U937细胞人单核细胞白血病细胞系购自美国模式培养物保藏所(American TypeCulture Collection(ATCC))；
HEK293细胞(人胚肾细胞)购自美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection(ATCC))。
实验方法
细胞培养
使用的细胞培养在含5％CO2的37℃培养箱中。细胞完全培养基为RPMI l640培养基中加入10％胎牛血清，青霉素、链霉素终浓度为100U/mL。所有细胞实验前用支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
一.PROTAD化合物肿瘤细胞半数抑制浓度(IC50)测定
细胞以2000-5000个细胞/每孔的数量接种在含有100μL RPMI1640完全培养基中。将待测化学物从最高浓度10μM进行3倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开实施例PROTAD化合物100μL加入接种好的100μL细胞中，药物处理细胞48小时后，按照CCK-8的试剂操作说明书进行细胞活性测定，阴性对照为DMSO，阳性对照为商品化的抑制剂。CCK-8处理2小时后，使用酶标仪测定O.D.450的值。本公开PROTAD化合物对细胞的生长抑制率计算公式为细胞抑制率％＝(对照组O.D.值-实验组O.D.值)/对照组O.D.值*100％，进一步通过Prism Graphpad软件进行绘制抑制曲线和统计本公开化合物的IC50。
结果显示：本公开中的PROTAD系列化合物可以显著抑制BCR-ABL阳性K562细胞的增殖(如表2所示)，对其他非BCR-ABL驱动的细胞株，如U937细胞或HEK293细胞没有明显增殖抑制作用，说明本公开PROTAD化合物具有显著的增殖抑制活性和很好的选择性。所有的实施例化合物的IC50都低于100nM。值得一提的是抑制剂Dasatinib的IC50为0.4nM，我们设计合成的PROTAD化合物的IC50最低达到了1.47nM，对肿瘤细胞生长抑制的效果达到了与母本药物Dasatinib极为接近的水平。
表2：CCK-8测定本公开实施例化合物对于肿瘤细胞增殖抑制活性的IC50值。
注：NA：表示最高浓度10μM处理时未见有明显的增殖抑制作用。
二.PROTAD化合物对靶蛋白半数降解浓度(DC50)测定
蛋白质免疫印迹Western-blot测定
(1)细胞种板：K562细胞加入24孔板中，细胞密度3×105/mL，总体积为1.5mL；本公开实施例PROTAD系列化合物和比较实施例化合物(Dasa-6-2-2-6-VHL,Dasa-6-2-2-6-CRBN)分别设置1nM、10nM、100nM、1μM、10μM 5个浓度梯度，同时设置加入DMSO和商品化母本抑制剂组(Dasatinib(达沙替尼)、(Bosutinib(伯舒替尼))、(Imatinib(伊马替尼)))作为阴性对照和阳性对照，药物处理16h后收集细胞于1.5mL EP管中，3000rpm离心3分钟，收集细胞沉淀后加入30μL PBS悬细胞后再加入30ul的2×SDS裂解液，金属浴100℃，加热5分钟，然后冰上放置5分钟，10000rpm离心5分钟，吸取上清为提取的细胞总蛋白。用Bradford法测定蛋白浓度，每个样品等浓度后，加入溴酚蓝作为上样指示剂；
(2)电泳：在Bio Rad电泳仪中开始时，电压80V电泳，当染料进入分离胶后，电压调成120V；
(3)转膜：裁剪相应大小的滤纸和硝酸纤维素膜(NC膜)；滤纸和NC膜均在转移电泳缓冲液中浸透。按“滤纸-凝胶-NC膜-滤纸”的顺序装置好放入电泳槽中转膜；恒压100V，1.5h；之后抗体孵育和显影等操作按照Cell Signaling Technology的抗体说明书进行。
结果如表3所示：采用Western-blot检测了本公开PROTAD系列化合物处理后的K562细胞16小时后的BCR-ABL以及c-ABL蛋白的表达，免疫蛋白印记实验表明：(1)本公开的PROTAD系列化合物(即所述降解剂)能够诱导BCR-ABL和c-ABL蛋白的降解,并且这种降解作用呈剂量依赖性。而商品化母本抑制剂仅是抑制了BCR-ABL的酪氨酸激酶的活性，而不像本公开的降解剂那样可以将靶蛋白BCR-ABL降解。(2)本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物是首次报道可以有效降解BCR-ABL以及c-ABL蛋白，而比较实施例1的Dasa-6-2-2-6-VHL化合物并不能降解BCR-ABL蛋白；(3)本公开设计合成的Dasa-Lin-CRBN体系化合物降解活性优于报道的比较实施例化合物Dasa-6-2-2-6-CRBN。所有原始blotting结果见图1。
表3本公开实施例PROTAD化合物对BCR-ABL蛋白和c-ABL蛋白的降解结果.
| 化合物名称 | BCR-ABL(DC<sub>50</sub>,nM) | c-ABL(DC<sub>50</sub>,nM) |
| Dasatinib(达沙替尼) | NA | NA |
| Bosutinib(伯舒替尼) | NA | NA |
| Imatinib(伊马替尼) | NA | NA |
| SIAIS171114 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151063 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS151064 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151067 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151068 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151069 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151072 | <1 | 1-10 |
| SIAIS172150 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS184128 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS151070 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS151071 | <1 | 1-10 |
| SIAIS151075 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS151181 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS184053 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS164108 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS164109 | 100-1000 | 100-1000 |
| SIAIS164110 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS184052 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151078 | 100-1000 | >1000 |
| SIAIS151174 | 100-1000 | 100-1000 |
| SIAIS151175 | 10-100 | 100-1000 |
| SIAIS151176 | 10-100 | 100-1000 |
| SIAIS151177 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151178 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151179 | 10-100 | 100-1000 |
| SIAIS151180 | 1-10 | 10-100 |
| SIAIS151158 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151159 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151160 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151161 | 100-1000 | 100-1000 |
| SIAIS151164 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151162 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151163 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151166 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS151167 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS164136 | 1-10 | 1-10 |
| SIAIS164105 | 10-100 | 10-100 |
| SIAIS1197039 | 1000-1000 | 1000-1000 |
| SIAIS074031 | 100-1000 | 100-1000 |
注：NA：表示最高浓度10μM处理时未见明显降解。
三.PROTAD化合物SIAIS151178对BCR-ABL耐药突变体的降解活性
临床Ph+CML患者在使用TKI抑制剂时常面临的问题是获得性耐药，BCR-ABL激酶区点突变是导致耐药的主要原因。基于此，我们研究本公开实施例PROTAD化合物对临床BCR-ABLTKI耐药相关的BCR-ABL突变体的降解情况。我们先以Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178为代表性化合物，检测其对BCR-ABL系列突变体的降解活性。
(1)BCR-ABL突变体稳转株建立：将BCR-ABL目的片段克隆到逆转录病毒载体PMIGR1中，进而利用Site-Directed Mutagenesis Kit获得PMIGR1-BCR-ABL-G250E/E255K/V299L/F317L/F317V/T315I/T315A等突变体形式，利用逆转录病毒感染体系在U937细胞上建立稳定表达BCR-ABL野生型及突变体的细胞株
(2)细胞种板：将建立好的上述细胞加入24孔板中，细胞密度3×105/mL，总体积为1.5mL；本公开实施例PROTAD化合物SIAIS151178分别设置10nM、100nM、1μM、10μM等浓度梯度，同时设置小分子抑制剂处理组Dasatinib(达沙替尼)作为对照，药物的处理24h后收集细胞于1.5mL EP管中，3000rpm离心3分钟，收集细胞沉淀后加入30μL PBS悬细胞后再加入30ul的2×SDS裂解液，金属浴100℃，收集的样品接下来完成western blotting检测本公开化合物SIAIS151178对BCR-ABL耐药突变的影响
我们使用U937细胞外源检测Dasa-Lin-VHL体系PROTAD小分子SIAIS151178对各种临床耐药相关的BCR-ABL突变体的降解情况(图2)，结果表明本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178可剂量依赖性显著降解BCR-ABL-G250E/V299L/F317L/F317V等突变体形式。
四.PROTAD化合物对BCR-ABL+K562细胞移植瘤小鼠模型的影响
除在体外使用K562细胞株对本公开PROTAD系列化合物进行了初步筛选外，我们同样在体内水平利用K562细胞移植瘤模型对本公开PROTAD化合物抑制肿瘤的活性进行研究。我们同样先以Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178为代表性化合物开展体内抗BCR-ABL阳性白血病活性研究。
(1)K562-Luc细胞建立：将荧光素酶luciferase目的片段克隆到慢病毒载体Plenti-IRES-ZSGREEN载体中，利用慢病毒感染体系在K562细胞上建立稳定表达报告基因luciferase的K562-Luc细胞株。
(2)BCR-ABL+K562细胞小鼠移植瘤模型：将5*106K562-Luc细胞接种于免疫缺陷NOD-SCID小鼠皮下，2周后待小鼠肿瘤体积接近200mm3，将小鼠随机分组,实验设计分为5组。Vehicle(溶媒)处理组，本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178三个剂量处理组(5,15,45mg/kg)，抑制剂Dasatinib处理组，给药2周，期间定期测量小鼠荷瘤大小及体重改变。给药2周后同时利用小鼠活体成像观察小鼠荷瘤情况。随后停止给药，观察肿瘤复发情况。
体内实验(见图3)表明Dasa-Lin-VHL体系PROTAD小分子SIAIS151178可剂量依赖性的抑制K562细胞移植瘤的生长，且15mg/kg剂量浓度能够引起肿瘤消退。给药期间观察SIAIS151178对小鼠体重没有明显影响，也未发现明显的毒副作用，说明该PROTAD小分子体内呈现出很好的抗肿瘤活性和安全性。
五.PROTAD化合物体内水平对BCR-ABL蛋白的降解活性
我们进一步对本公开PROTAD化合物是否能在体内水平引起BCR-ABL蛋白降解进行研究。我们仍然以Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178为代表性化合物，发现SIAIS151178在小鼠水平同样可以剂量依赖性降解BCR-ABL和C-ABL蛋白，并显著抑制BCR-ABL信号通路活性(结果见图4)。
综上所述，使用K562细胞株对本公开PROTAD系列化合物进行了初步筛选。结果显示：(1)本公开PROTAD系列化合物可以显著抑制BCR-ABL阳性细胞株的增殖，对非BCR-ABL驱动的细胞株无明显抑制活性，呈现很好的增殖抑制活性和选择性。(2)本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物是首次报道，可以有效降解BCR-ABL以及c-ABL蛋白，而比较实施例1的Dasa-6-2-2-6-VHL化合物并不能降解BCR-ABL蛋白；并且以本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178为例，SIAIS151178体外细胞水平可以降解野生型BCR-ABL以及一些临床相关的突变体蛋白，体内小鼠移植瘤模型上可以降解BCR-ABL，抑制BCR-ABL信号通路，并显著抑制肿瘤生长。(3)本公开设计合成的Dasa-Lin-CRBN体系化合物降解BCR-ABL活性优于报道的比较实施例化合物Dasa-6-2-2-6-CRBN。(4)以本公开设计合成的Dasa-Lin-VHL体系化合物SIAIS151178为例，SIAIS151178还可以降解其他酪氨酸激酶受体，如SRC蛋白激酶，KIT，以及PDGFR等，对于这些靶点相关的肿瘤的治疗也有潜在价值。
虽然BCR-ABL抑制剂的临床应用极大改善了Ph+CML患者的预后，但依然面临两个主要问题：病人需要长期服药，带来很大的经济负担的同时也面临获得性耐药的问题。TKI虽然可以诱导CML白血病细胞凋亡，但并不能杀伤CML白血病起始细胞，研究表明BCR-ABL除发挥激酶功能外，还可以作为scaffold protein募集蛋白复合物发挥支架蛋白功能，由此knock-down BCR-ABL蛋白具有治疗学意义。理论上，本公开PROTAD化合物可以降解BCR-ABL蛋白，从某种程度上可能清除白血病干细胞，延缓耐药的发生，同时也可以降解与耐药相关的突变体形式，对解决临床存在的TKI停药复发和耐药性问题有着重大的意义。此项研究对费城染色体阳性的白血病以及其它实体瘤患者提供了一种新的治疗策略。
[参考文献]
1.Nowell,P.C.,The minute chromosome(Phl)in chronic granulocyticleukemia.Blut,1962.8:p.65-6.
2.Rowley,J.D.,Letter:A new consistent chromosomal abnormality in chronicmyelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsastaining.Nature,1973.243(5405):p.290-3.
3.Kurzrock,R.,et al.,Philadelphia chromosome-positive leukemias:frombasic mechanisms to molecular therapeutics.Ann Intern Med,2003.138(10):p.819-30.
4.Kantarjian,H.,et al.,Hematologic and cytogenetic responses to imatinibmesylate in chronic myelogenous leukemia.N Engl J Med,2002.346(9):p.645-52.
5.Mauro,M.J.and B.J.Druker,STI571:targeting BCR-ABL as therapy forCML.Oncologist,2001.6(3):p.233-8.
6.Leoni,V.and A.Biondi,Tyrosine kinase inhibitors in BCR-ABL positiveacute lymphoblastic leukemia.Haematologica,2015.100(3):p.295-9.
7.Buchdunger,E.,A.Matter,and B.J.Druker,Bcr-Abl inhibition as a modalityof CML therapeutics.Biochim Biophys Acta,2001.1551(1):p.M11-8.
8.O'Hare,T.,C.A.Eide,and M.W.Deininger,Bcr-Abl kinase domain mutations,drug resistance,and the road to a cure for chronic myeloid leukemia.Blood,2007.110(7):p.2242-9.
9.Quintas-Cardama,A.,et al.,Dasatinib(BMS-354825)is active inPhiladelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia after imatiniband nilotinib(AMN107)therapy failure.Blood,2007.109(2):p.497-9.
10.Kantarjian,H.M.,et al.,Nilotinib(formerly AMN107),a highly selectiveBCR-ABL tyrosine kinase inhibitor,is effective in patients with Philadelphiachromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase followingimatinib resistance and intolerance.Blood,2007.110(10):p.3540-6.
11.Cortes,J.,Bosutinib in the treatment of chronic myelogenousleukemia.Clin Adv Hematol Oncol,2012.10(11):p.736-7.
12.Li,S.,Src-family kinases in the development and therapy ofPhiladelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia and acutelymphoblastic leukemia.Leuk Lymphoma,2008.49(1):p.19-26.
13.Araujo,J.and C.Logothetis,Dasatinib:a potent SRC inhibitor in clinicaldevelopment for the treatment of solid tumors.Cancer Treat Rev,2010.36(6):p.492-500.
14.Daud,A.I.,et al.,Phase I study of bosutinib,a src/abl tyrosine kinaseinhibitor,administered to patients with advanced solid tumors.Clin CancerRes,2012.18(4):p.1092-100.
15.Poch Martell,M.,et al.,Ponatinib in the therapy of chronic myeloidleukemia.Expert Rev Hematol,2016.9(10):p.923-32.
16.Konig,H.,et al.,Enhanced BCR-ABL kinase inhibition does not result inincreased inhibition of downstream signaling pathways or increased growthsuppression in CML progenitors.Leukemia,2008.22(4):p.748-55.
17.Ichim,C.V.,Kinase-independent mechanisms of resistance of leukemiastem cells to tyrosine kinase inhibitors.Stem Cells Transl Med,2014.3(4):p.405-15.
18.Komander,D.and M.Rape,The ubiquitin code.Annu Rev Biochem,2012.81:p.203-29.
19.Sakamoto,K.M.,Protacs for treatment of cancer.Pediatr Res,2010.67(5):p.505-8.
20.Lu,J.,et al.,Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to EfficientlyTarget BRD4.Chem Biol,2015.22(6):p.755-63.
21.Bondeson,D.P.,et al.,Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs.Nat Chem Biol,2015.11(8):p.611-7.
22.Itoh,Y.,et al.,Development of target protein-selective degradationinducer for protein knockdown.Bioorg Med Chem,2011.19(10):p.3229-41.
23.Lai,A.C.,et al.,Modular PROTAC Design for the Degradation of OncogenicBCR-ABL.Angew Chem Int Ed Engl,2016.55(2):p.807-10.
Claims (29)
1.一种式(I)化合物：
其中BCR-ABL-TKIs通过基团A共价连接LIN，以及ULM共价连接LIN；
其中BCR-ABL-TKIs是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；
LIN是连接基团，其是直链或支链的亚烷基链，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个-O-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；
ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及
基团A为-CO-；
或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述BCR-ABL-TKIs表示由以下通式所表示的化合物部分：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12分别独立地表示烷基或H。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12分别独立地表示直链或支链C1-10烷基或H。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM表示以下式(II)结构：
其中X表示-CH2-或-CO-，Y表示-CH2-、-NH-或-O-，以及Z1表示-CO-或Z1不存在。
5.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述ULM表示以下式(III)结构：
其中Z2表示-CO-或不存在。
6.如权利要求4所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(IV)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R1、R2、R3、R4如在权利要求4中所定义。
7.如权利要求5所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(V)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R1、R2、R3、R4如在权利要求5中所定义。
8.如权利要求4所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(VI)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R5、R6、R7、R8如在权利要求4中所定义。
9.如权利要求5所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(VII)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R5、R6、R7、R8如在权利要求5中所定义。
10.如权利要求4所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(VIII)化合物：
其中，基团A、LIN、X、Y、Z1、R9、R10、R11、R12如在权利要求4中所定义。
11.如权利要求5所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述式(I)化合物亦是式(IX)化合物：
其中，基团A、LIN、Z2、R9、R10、R11、R12如在权利要求5中所定义。
12.如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：直链或支链的C1-C30亚烷基链、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CR13R14)n1-(O(CR15R16)n2)m1-、-(CR17R18)n1-(O(CR19R20)n2)m1-O-(CR21R22)n3-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(CONH-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-CONH-(CH2)n4- (O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CR23R24)n1-(O(CR25R26)n2)m1-O-(CR27R28)n3-CONH-(CR29R30)n4-(O(CR31R32)n5)m2-O-(CR33R34)n6-、-(CR35R36)n1-CONH-(O(CR37R38)n2)m1-、-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-、-(CH2)n1-(NHCO-(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-、由一或多个亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的直链或支链的亚烷基链、或其碳链被一或多个亚芳基或亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次的-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38分别独立地表示H、直链或支链的C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中在相同的所述LIN中时，R13、R14、R15、R16，R17、R18、R19、R20、R21、R22，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34，或R35、R36、R37、R38不同时为H；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
13.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-CH2O(CH2)2OCH2-；
-CH2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2OCH2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)5-；
-(CH2)5O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)6-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2-；或
-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)3-。
14.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-CH2-；-(CH2)2-；-(CH2)3-；-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-；-(CH2)7-；-(CH2)8-；-(CH2)9-；-(CH2)10-；-(CH2)11-；-(CH2)12-；-(CH2)13-；-(CH2)14-；-(CH2)15-；-(CH2)16-；-(CH2)17-；-(CH2)18-；-(CH2)19-；或-(CH2)20-。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述取代基选自羟基、氨基、巯基和卤素。
16.如权利要求15所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是由一或多个选自羟基、氨基、巯基、卤素或其组合的取代基取代的直链或支链的C1-C20亚烷基链。
17.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：-(CH2)n1-三唑基-(CH2)n2-、-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-三唑基-(CH2)n4-(O(CH2)n5)m2-O-(CH2)n6-、-(CH2)n1-三唑基-(CH2)n2-(O(CH2)n3)m1-O-(CH2)n4-或-(CH2)n1-(O(CH2)n2)m1-O-(CH2)n3-三唑基-(CH2)n4-；以及
n1、n2、n3、n4、n5、n6、m1、m2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
18.如权利要求17所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
19.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN表示：
-CH2CONHCH2-；-(CH2)2CONH(CH2)2-；-(CH2)3CONH(CH2)3-；
-(CH2)3CONH(CH2)4-；-(CH2)4CONH(CH2)4-；-(CH2)5CONH(CH2)5-；
-(CH2)6CONH(CH2)7-；-(CH2)6CONH(CH2)6-；-(CH2)7CONH(CH2)7-；
-(CH2)8CONH(CH2)8-；-(CH2)9CONH(CH2)9-；-(CH2)10CONH(CH2)10-；或
-(CH2)2CONH(CH2)2-O-(CH2)2-。
20.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-NHCO-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
21.如权利要求20所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)4NHCO(CH2)8-。
22.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-CH＝CH-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
23.如权利要求12所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其中所述LIN是-(CH2)n1-C≡C-(CH2)n2-或-(CH2)n1-C≡C-C≡C-(CH2)n2-，其中n1、n2分别独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的整数。
24.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物，其选自：
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(16-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(11-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-11-氧代十一烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-5-氧代-11,14,17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2,2-二甲基-11,14,17-三氧杂-4-氮杂二十三烷-23-酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-13-氧代-4,7,10-三氧杂-14-十七烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-15-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-16,16-二甲基-4,7,10-三氧杂-14-十七烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-((S)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-4,7,10,13-四氧杂-17-氮杂二十烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(6-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)壬酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(10-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(12-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(13-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-13-氧代十三烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(14-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-14-氧代十四烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(15-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-15-氧代十五烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(15-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)十五烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(16-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-16-氧代十六烷酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N1-(5-(4-(6-((5-((2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(4-(1-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-噻唑-4-基)丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-甲酰胺；
6-(2-(2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己酰胺；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(16-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-4,7,10,13-四氧杂十六烷酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙基)-4-氧代丁酰胺；
3-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3-氧代丙酰胺；
4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-4-氧代丁酰胺；
5-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-5-氧代戊酰胺；
6-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-6-氧代己酰胺；
7-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-7-氧代庚酰胺；
8-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-8-氧代辛酰胺；
9-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-9-氧代壬酰胺；
10-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-10-氧代癸酰胺；
11-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-11-氧代十二烷酰胺；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)壬酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)戊酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)己酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)庚酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)辛酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)壬酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)辛酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)壬酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丁酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-22-氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((3-(2-(3-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-16-氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((6-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-6-氧代己基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-((11-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(14-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-14-氧代十四烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(16-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-16-氧代十六烷酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(6-(2-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)氧基)乙氧基)乙氧基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)辛酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(7-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(8-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(9-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(5-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-9-氧代壬酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酰基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-22-氧代-10,13,16-三氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(2-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(2-(3-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((3-(2-(3-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)丙基)氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-16-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,16-二氧代-7,10,13-三氧杂-3-氮杂十六烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-19-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧杂-3-氮杂十九烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁基)-22-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4,22-二氧代-7,10,13,16,19-五氧杂-3-氮杂二十二烷酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(4-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(5-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(6-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(7-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(8-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(9-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(10-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-10-氧代癸酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(11-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-11-氧代十一烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(14-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-14-氧代十四烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(16-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-16-氧代十六烷酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((7-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-7-氧代庚基)氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((8-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-8-氧代辛基)氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((9-(4-(4-((4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)苄基)哌嗪-1-基)-9-氧代壬基)氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
25.一种医药组合物，其包含如权利要求1至24中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
26.如权利要求25所述的医药组合物，进一步包括至少一种额外的治疗或预防癌症的药物。
27.如权利要求1至24中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防及/或治疗癌症的药剂。
28.如权利要求27所述的用途，所述癌症选自由以下组成的群：Ph+慢性粒细胞白血病；Ph+急性淋巴细胞性白血病；PDGFR基因重排相关的骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病；侵袭性系统性肥大细胞增生症；高嗜酸性细胞增多综合症；慢性嗜酸性粒细胞白血病；隆突性皮肤纤维肉瘤；和Kit+胃肠道间质瘤。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述Ph+慢性粒细胞白血病处于慢性期、加速期或急变期。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018101963692 | 2018-03-09 | ||
| CN201810196369 | 2018-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110240629A true CN110240629A (zh) | 2019-09-17 |
| CN110240629B CN110240629B (zh) | 2023-10-03 |
Family
ID=67846904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910175266.2A Active CN110240629B (zh) | 2018-03-09 | 2019-03-08 | 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11639343B2 (zh) |
| CN (1) | CN110240629B (zh) |
| WO (1) | WO2019170150A1 (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111100127A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-05 | 中南大学湘雅医院 | 双功能有机化合物及其制备方法和应用 |
| CN112707900A (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-27 | 上海科技大学 | 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用 |
| CN113527329A (zh) * | 2020-04-22 | 2021-10-22 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 含硒化合物及其医药用途 |
| CN114044775A (zh) * | 2021-08-30 | 2022-02-15 | 杭州医学院 | 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用 |
| CN116239566A (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-09 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | E3泛素连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
| WO2023131118A1 (zh) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | 上海科技大学 | 基于bcl-2家族蛋白配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022207648A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-07-27 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| CN113354619B (zh) * | 2021-06-24 | 2024-03-19 | 皖南医学院 | 一种靶向泛素化降解酪氨酸酶的化合物及其制备方法和应用 |
| CN114853751B (zh) * | 2022-05-13 | 2024-01-16 | 郑州大学第一附属医院 | 一组吩噻嗪类衍生物及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104736569A (zh) * | 2012-01-12 | 2015-06-24 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
| WO2016149668A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
| CN106458993A (zh) * | 2014-04-14 | 2017-02-22 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法 |
| WO2017079267A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Yale University | Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150119435A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-04-30 | Yale University | Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same |
| WO2017117474A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use |
| US10925967B2 (en) * | 2016-11-22 | 2021-02-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use |
-
2019
- 2019-03-08 CN CN201910175266.2A patent/CN110240629B/zh active Active
- 2019-03-08 WO PCT/CN2019/077535 patent/WO2019170150A1/zh active Application Filing
-
2020
- 2020-09-09 US US17/015,319 patent/US11639343B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104736569A (zh) * | 2012-01-12 | 2015-06-24 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
| CN106458993A (zh) * | 2014-04-14 | 2017-02-22 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法 |
| WO2016149668A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
| WO2017079267A1 (en) * | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Yale University | Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A. C. LAI等: "Modular PROTAC Design for the Degradation of Oncogenic BCR-ABL", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
| C. MANIACI等: "Homo-PROTACs: bivalent small-molecule dimerizers of the VHL E3 ubiquitin ligase to induce self-degradation", 《NATURE COMMUNICATIONS》 * |
| Q. ZHAO等: "Discovery of SIAIS178 as an Effective BCR-ABL Degrader by Recruiting Von Hippel−Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112707900A (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-27 | 上海科技大学 | 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用 |
| CN112707900B (zh) * | 2019-10-24 | 2022-06-10 | 上海科技大学 | 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用 |
| CN111100127A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-05 | 中南大学湘雅医院 | 双功能有机化合物及其制备方法和应用 |
| CN113527329A (zh) * | 2020-04-22 | 2021-10-22 | 上海中医药大学附属龙华医院 | 含硒化合物及其医药用途 |
| CN114044775A (zh) * | 2021-08-30 | 2022-02-15 | 杭州医学院 | 一种靶向泛素化诱导bcr-abl蛋白降解的化合物及其应用 |
| CN116239566A (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-09 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | E3泛素连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
| WO2023104155A1 (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | E3泛素连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
| WO2023131118A1 (zh) * | 2022-01-04 | 2023-07-13 | 上海科技大学 | 基于bcl-2家族蛋白配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110240629B (zh) | 2023-10-03 |
| US20200407342A1 (en) | 2020-12-31 |
| WO2019170150A1 (zh) | 2019-09-12 |
| US11639343B2 (en) | 2023-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110240629A (zh) | 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 | |
| CN113651814B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| CN109912655A (zh) | Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用 | |
| JP2021523113A (ja) | Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６−連結ラパマイシン類似体 | |
| CN113710661A (zh) | 治疗癌症的化合物和方法 | |
| CN109311854A (zh) | 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物 | |
| CN110156786A (zh) | 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112552295A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| US9249172B2 (en) | Pyrazole derivatives | |
| CN109476645A (zh) | 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺 | |
| JP6805172B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 | |
| CN115916194A (zh) | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 | |
| WO2019037761A1 (zh) | 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途 | |
| BR112019018688A2 (pt) | derivados de imidazo[4,5-c] quinolina como inibidores de lrrk2 | |
| CN115776891A (zh) | Stat降解剂和其用途 | |
| CN111560012A (zh) | 一种作为irak抑制剂的化合物 | |
| WO2021057910A1 (zh) | 肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途 | |
| CN117561058A (zh) | Cdk2抑制剂及其使用方法 | |
| CN112771049A (zh) | Fgfr4抑制剂及其应用 | |
| US20210040102A1 (en) | Imidazo-fused heterocycles and uses thereof | |
| CN111793064A (zh) | 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111704647B (zh) | 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途 | |
| WO2023151635A1 (zh) | 基于喹唑啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 | |
| CN111393368B (zh) | 一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114790164B (zh) | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |