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CN1090617C - 吡咯衍生物以及医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于以式[1](式中，R1表示氢原子或烷氧基羰基氨基；R2表示烷基、可取代的芳基、可取代的芳香族杂环基、无取代的氨基、被一烷基取代的氨基、被二烷基取代的氨基、或可取代的环状氨基；R3表示氰基或氨基甲酰；R4表示氢原子或烷基；E表示亚烷基；q表示0或1；A表示甲基、可取代的芳基、或可取代的芳香族杂环基)表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或以上任何一种的溶剂合物为有效成分的医药组合物。本发明的医药组合物对治疗尿频或尿失禁十分有效。

Description

吡咯衍生物以及医药组合物
技术领域
本发明涉及作为医药品的有效的吡咯衍生物、其药学上允许的盐及以上任何一种的溶剂合物。
本发明的化合物有增大膀胱容量的作用，对尿频或尿失禁的治疗很有效。
背景技术
一般，健康成人每天的排尿次数为4-6次，夜晚睡觉时一般不排尿。排尿次数异常增加的状态称为尿频，不能随意控制尿的排出的状态称为尿失禁。不论是哪一种都会影响病人的睡眠，限制其外出，是很痛苦的病症。特别是长期卧床的老人和痴呆症病人的尿频或尿失禁的发病率较高，这个领域的有效的治疗药物的开发不仅对患者、临床医生，而且对看护病人的人们都是很切实的问题。
以增大膀胱容量，改善尿频或尿失禁的病症为目的，一般使用的治疗药物有黄酮哌酯、奥昔布宁、丙哌维林等。
表1中列出的化合物是与本发明的化合物类似的吡咯衍生物，但并不清楚这些化合物是否是治疗尿频或尿失禁的最有效的药物。
                                    表1
Figure C9619444800111
                                表1(续)
Figure C9619444800121
                            表1(续)
Figure C9619444800131
                                    表1(续)
                                      表1(续)
                                   表1(续)
Figure C9619444800161
                                    表1(续)
Figure C9619444800171
                                 表1(续)
Figure C9619444800181
发明的揭示
本发明者们以得到与已知的治疗尿频或尿失禁的药物结构不同的，能显示出更好治疗作用的医药品为目的，进行了反复研究。
其结果是发现如以下的式〔1〕表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或其任何一种的溶剂合物具有良好的增大膀胱容量的作用，对治疗尿频或尿失禁很有效，从而完成了本发明。
Figure C9619444800191
式中，R1表示氢原子或烷氧基羰基氨基。
  R2表示(1)烷基、(2)可取代的芳基、(3)可取代的芳香族杂环基、
R6、R7可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子或(2)烷基(所指的烷基可被(1)羟基、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)芳香族杂环基所取代)。
Z1、Z2可以相同或也可以不相同，表示的是-CH2-或＞C＝O。但是，排除Z1和Z2都为＞C＝O的情况。
Y表示-CH2-、-O-、-S-或＞NR9。
R9表示氢原子、烷基、酰基、芳基或芳香族杂环基。
m表示1-3的整数、n表示0-2的整数、p表示的是0或1。
R2表示的是可取代的芳基或可取代的芳香族杂环基时，所用的芳基或芳香族杂环基的取代基可选自下列的1个、或相同或不同的2-3个。这些取代基包括(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所指的烷氧基可被卤原子、可被烷氧基取代的芳基或烷氧基所取代)、(8)-NHSO2R82以及(9)-NR83R84。或两个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)t-O-。
R82表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基。
t表示1或2。
R83、R84可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子、(2)烷基或(3)酰基。或R83、R84与相邻的N一起表示5元环-7元环的环状氨基。
R3表示氰基或氨基甲酰。
R4表示氢原子或烷基。
E表示亚烷基、q表示0或1。
A表示(1)甲基、(2)可取代的芳基或(3)可取代的芳香族杂环基。
A表示的是可取代的芳基或可取代的芳香族杂环基时，所用的芳基或芳香族杂环基的取代基可选自下列的1个、或相同或不同的2-3个。这些取代基包括(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)烷氧基羰基、(6)羟基、(7)烷氧基(所指的烷氧基可被卤原子、可被烷氧基取代的芳基或烷氧基取代)、(8)-NHSO2R92以及(9)-NR93R94。或两个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-。
R92表示(1)烷基或(2)可被烷基取代的芳基。
u表示1或2。
R93、R94可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子、(2)烷基或(3)酰基。或R93、R94与相邻的N一起表示5元环-7元环的环状氨基。
也可将A-(E)q、R4以及吡咯环的双键一起以
Figure C9619444800201
的形式表示
X表示-O-、-S-或＞NR90。R90表示烷基。
R95、R96、R97可以相同也可以不相同，可选自(1)氢原子，(2)卤原子、(3)可被卤原子取代的烷基、(4)氰基、(5)硝基、(6)烷氧基羰基、(7)羟基、(8)烷氧基(所指的烷氧基可被卤原子或烷氧基取代)、(9)-NHSO2R92(R92与前述的相同)以及(10)-NR93R94(R93、R94与前述的相同)。R95、R96、R97中的任何两个相邻的取代基可一起表示，如-O-(CH2)u-O-(u与前述的相同)。
本发明就是关于以式〔1〕表示的化合物为有效成分的医药组合物。而且，本发明还涉及式〔1〕表示的化合物。
式〔1〕表示的化合物中，根据取代基的不同组合包含一些已知的化合物。但是，这些化合物具有增大膀胱容量的作用却是本发明者们初次发现的。
式〔1〕表示的的吡咯衍生物中，下列(1)-(28)的化合物是大家已经知道的，除此之外的化合物都是文献未记载的新颖的化合物。
(1)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基、苯基或4-羟基苯基。
(2)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基、苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基或3-吲哚基。
(3)中R1为氢原子；R2为吗啉代；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基。
(4)中R1为氢原子；R2为1-吡咯烷基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基或2，4-二甲基苯基。
(5)中R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基或4-溴苯基。
(6)中R1为氢原子；R2为二乙基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基、苯基、4-溴苯基或3-硝基苯基。
(7)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2CH2-；A为甲基。
(8)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为正丙基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基。
(9)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基。
(10)中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为乙基；q为0；A为甲基。
(11)中R1为氢原子；R2为甲基氨基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基。
(12)中R1为氢原子；R2为2-氧代吡咯烷-1-基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基。
(13)中R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为苯基。
(14)中R1为氢原子；R2为正丁基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基。
(15)中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基或苯基。
(16)中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为甲基；q为0；A为甲基。
(17)中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基。
(18)中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基。
(19)中R2为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基。
(20)中R1为氢原子；R2为苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基。
(21)中R1为氢原子；R2为异丁基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基。
(22)中R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基。
(23)中R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH2-；A为甲基。
(24)中R1为氢原子；R2为2-噻嗯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基。
(25)中R1为氢原子；R2为4-硝基苯基；R3为氰基；R4为氨原子；q为0；A为苯基。
(26)中R1为氢原子；R2为1-异喹啉基；R3为氰基或氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为苯基。
(27)中R1为氢原子；R2为2-呋喃基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基。
(28)中R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基。
式〔1〕中所示的烷基是碳原子数在1-4之间的直链或带有支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
芳基的碳原子数在6-12之间，例如苯基、1-萘基、2-萘基、3-联苯基、4-联苯基。
芳香族杂环基为含有1-4个氮原子、氧原子或硫原子的芳香族5-6元环或其苯稠环(但是，2-吡咯基或3-吡咯基除外)，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、1-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基。亚烷基是碳原子数在1-4之间的直链或带有支链的亚烷基，例如-CH2-，-(CH2)2-，
Figure C9619444800231
-(CH2)3-， -(CH2)4-，
Figure C9619444800234
Figure C9619444800235
烷氧基、烷氧基羰基或烷氧基羰基氨基的烷基部分也可以是上述例子中的烷基。
卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
酰基的碳原子数在1-7之间，包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、异己酰基、苯甲酰基。
NR83R84、NR93R94表示的5元环-7元环的环状氨基包括1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基。
本发明的化合物〔1〕中，较好的化合物是R2为的化合物。
本发明的化合物〔1〕中，更好的化合物是R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为氢原子或烷基、q为0、A为可取代的芳基或可取代的芳香族杂环基的化合物。
本发明的化合物〔1〕中，特别好的化合物是以下(1)-(6)的化合物。
(1)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为甲基、q为0、A为苯基的化合物。
(2)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为甲基、q为0、A为2-氟苯基的化合物。
(3)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为甲基、q为0、A为2，5-二氟苯基的化合物。
(4)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为甲基、q为0、A为3-吡啶基的化合物。
(5)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为氢原子、q为0、A为苯基的化合物。
(6)R1为氢原子、R2为NH2、R3为氰基、R4为氢原子、q为0、A为4-氟苯基的化合物。
本发明的化合物〔1〕可利用以下所示的方法制造。
合成方法A(制造式〔1〕中R1为氢原子、R2为的化合物〔1a〕的方法)
〔式中A、E、q、R3、R4与前述的相同。R21表示的是
Figure C9619444800243
R6、R7、Z1、Z2、Y、m、n、p也与前述的相同。L表示氯原子、溴原子、碘原子等卤原子。〕
通过化合物〔3〕和化合物〔4〕进行反应就制得了化合物〔1a〕。
本反应一般于-20-100℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，在碱(例如氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺)存在或不存在的条件下进行。反应时间随着化合物〔3〕和化合物〔4〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在1分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔3〕，化合物〔4〕的用量一般是1-2倍mol量。而且，过量的化合物〔4〕还可当作碱使用。
合成方法B(制造式〔1〕中R1为氢原子、R2为NH2的化合物〔1b〕的方法)
Figure C9619444800251
〔式中A、E、q、R3、R4与前述的相同。R10表示与前述相同的烷基。〕
通过化合物〔5〕和化合物〔6〕进行反应就制得了化合物〔1b〕。
本反应一般在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，用碱(例如甲醇钠、乙醇钠等烷氧基钠；哌啶；三乙胺；30-60％的氢氧化钠水溶液；30-60％的氢氧化钾水溶液)将pH值调整到9.5-10.5后，于-10-100℃进行。反应时间随着化合物〔5〕和化合物〔6〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在5分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔5〕，化合物〔6〕的用量一般是1-2倍mol量。合成方法C(制造式〔1〕中R1为烷氧基羰基氨基、R2为
Figure C9619444800261
的化合物〔1c〕的方法)
Figure C9619444800262
〔式中A、E、q、R21、R3、R4与前述的相同。R5表示的是碳原子数在1-4之间的直链或带有支链的烷基。〕
按照众所周知的方法(J.Heterocyclic Chem.，17，1793(1980))，使化合物〔7〕和化合物〔8〕进行反应，然后再与化合物〔4〕进行反应，就制得了化合物〔1c〕。
化合物〔7〕和化合物〔8〕的反应一般于0-150℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正已烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，在催化量的酸(例如浓盐酸、氯化锌、三氟化硼)存在或不存在的条件下，一边蒸馏掉作为副产物生成的水一边进行。
然后，于10-30℃，在反应液中加入化合物〔4〕，于40-100℃加热。反应时间随着化合物〔7〕和化合物〔8〕以及化合物〔4〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔7〕，化合物〔4〕及化合物〔8〕的用量一般是1-1.2倍mol量。合成方法D(制造式〔1〕中R1为烷氧基羰基氨基、R2为NH2的化合物〔1d〕的方法)
Figure C9619444800271
〔式中A、E、q、R3、R4、R5、L与前述的相同。〕
按照众所周知的方法(J.Prakt.Chem.，318，663(1976))，使化合物〔9〕和化合物〔8〕进行反应，就制得了化合物〔1d〕。
本反应一般于20-100℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中进行。反应时间随着化合物〔9〕和化合物〔8〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔9〕，化合物〔8〕的用量一般是1-1.2倍mol量。
合成方法E(制造式〔1〕中R1为烷氧基羰基氨基、R2为NH2的化合物〔1d〕的方法)
Figure C9619444800272
〔式中A、E、q、R3、R4、R5与前述的相同。〕
使化合物〔7〕和化合物〔8〕进行反应，然后再与化合物〔6〕进行反应，就制得了化合物〔1d〕。
本反应除了将合成方法C中的化合物〔4〕改为化合物〔6〕，其他的操作都相同。
利用以下的合成方法F或合成方法G，由前述的合成方法A-E制得的本发明的化合物〔1〕中R2为NH2的化合物〔1f〕可以得到R2为被烷基取代的氨基的化合物。
合成方法F(制造式〔1〕中R2为被一烷基取代的氨基的化合物〔1g〕以及R2为被二烷基取代的氨基的化合物〔1h〕的方法)
〔式中A、E、q、R1、R3、R4与前述的相同。R61、R71可以相同也可以不相同，表示的是与前述相同的烷基(所指的烷基可被(1)羟基、(2)可被烷氧基取代的芳基或(3)芳香族杂环基所取代)。R610、R710表示的是除去R61、R71中-CH2-后的物质。〕
使化合物〔1f〕和醛〔9a〕反应，然后通过还原制得化合物〔1g〕。同样，由化合物〔1g〕和醛〔9b〕制得化合物〔1h〕。
化合物〔1f〕和醛〔9a〕的反应一般于0-150℃，不用溶剂或在对反应没有妨碍的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，在脱水剂(例如硫酸镁、硫酸钠、活性硫酸钙、分子筛)存在或不存在的条件下进行。反应时间随着化合物〔1f〕和醛〔9a〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-120小时的范围内。对应于化合物〔1f〕，化合物〔9a〕的用量一般是1-1.2倍mol量。
还原反应使用的是硼氢化钠、氰基钠硼氢化等还原剂，于-10-40℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO、乙腈、乙酸乙酯或它们的混合溶剂)中进行。反应时间随着化合物〔1f〕和醛〔9a〕以及还原剂的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔1f〕，还原剂的用量一般是1-10倍mol量。
可将此合成方法中的甲醛(化合物〔9a〕(R610＝H)、化合物〔9b〕(R710＝H))改为使用原甲酸酯(例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯)。
合成方法G(制造式〔1〕中R2为2-氧代环状氨基(Y为-CH2-)的化合物〔1i〕的方法)
Figure C9619444800291
〔式中A、E、q、R1、R3、R4与前述的相同。L1、L2可以相同也可以不相同，表示的是氯原子、溴原子、碘原子等卤原子。v表示的是3-5的整数。〕
使化合物〔1f〕和化合物〔10〕反应，就制得了化合物〔1i〕。
本反应首先进行的是化合物〔10〕的酰卤部分的反应，然后进行的是烷基卤化物部分的反应。
酰卤部分的反应通常于-78-100℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，在碱(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠，吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺)存在的条件下进行。反应时间随着化合物〔1f〕和化合物〔10〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔1f〕，化合物〔10〕的用量一般是1-1.2倍mol量。对应于化合物[1f]，碱的用量一般是1～10倍mol量。
烷基卤化物部分的反应是在0-100℃的条件下，由前一步骤得到的化合物和强碱(例如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠)，在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中进行的反应。反应时间随着化合物〔1f〕和化合物〔10〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在30分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔1f〕，强碱的用量一般是1-1.2倍mol量。
合成方法H(制造式〔1〕中R1为氢原子；R2为(1)烷基、(2)可取代的芳基或(3)可取代的芳香族杂环基；R4为氢原子的化合物〔1j〕的方法)
Figure C9619444800301
〔式中A、E、q、R3、L与前述的相同。R22表示的是(1)与前述相同的烷基、(2)与前述相同的可取代的芳基或(3)与前述相同的可取代的芳香族杂环基。〕
使化合物〔11〕和化合物〔12〕在酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐、A-(E)q-CO2H的酐)存在下反应，就制得了化合物〔1j〕。
本反应一般于0-160℃进行，反应中把上述酸酐作为溶剂使用。反应时间随着化合物〔11〕和化合物〔12〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在5分钟-24小时的范围内。对应于化合物〔11〕，化合物〔12〕的用量一般是10-20倍mol量。对应于化合物〔11〕，酸酐的用量一般是10-100倍mol量。
合成方法I(制造式〔1〕中R2为(1)烷基、(2)可取代的芳基或(3)可取代的芳香族杂环基；R3为氰基的化合物〔1k〕的方法)
〔式中A、E、q、R1、R4、R22与前述的相同。〕
使化合物〔13〕和化合物〔14〕或其酸加成盐进行反应，就制得了化合物〔1k〕。
本反应一般于20-160℃，在对反应没有妨碍的溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂；四氢呋喃(THF)、乙醚等醚类溶剂；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；苯、甲苯、正己烷等烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂或它们的混合溶剂)中，在酸催化剂(例如乙酸、对甲苯磺酸)存在或不存在的条件下进行。反应时间随着化合物〔13〕和化合物〔14〕的种类、反应温度的不同而不同，但是，一般较好的是在5分钟-18小时的范围内。对应于化合物[13]，化合物[14]的用量一般为1～5倍mol量。对应于化合物〔13〕，酸催化剂的用量一般是0.1-2倍mol量。过量的酸催化剂(例如乙酸)可以作为溶剂使用。
本发明的化合物〔1〕中R3为氰基的化合物可通过公知的方法把R3转化成氨基甲酰。
本发明的化合物〔1〕中R2、A为可被硝基取代的芳基或可被硝基取代的芳香族杂环基的化合物可通过公知的方法把硝基转化成氨基。
化合物〔1〕可以从上述的反应混合物经通常的分离精制方法分离精制，例如从萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法、薄层色谱法、离子交换树脂中选择几种进行精制。
本发明的化合物〔1〕中显碱性的化合物可以仅以游离的碱作为医药品使用，还可以通过公知的方法制成药学上允许的盐的形式作为医药品使用。所指的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐。
例如，盐酸盐是通过把本发明的化合物〔1〕溶解在盐酸的醇类溶液中得到的。
本发明的化合物〔1〕或其盐的溶剂合物(包括水合物)还可以经相应的溶剂或包含相应溶剂的适当的混合溶剂，将被溶剂合物重结晶后获得。这些溶剂合物也包括在本发明中。
例如，本发明化合物〔1〕的水合物是本发明化合物〔1〕经含水的醇重结晶后获得的。
本发明的化合物〔1〕还可采取多晶型的形式。这些多晶型也包括在本发明中。
作为制造本发明化合物〔1〕的原料的化合物〔3〕-化合物〔14〕都是公知的化合物，或能根据公知的方法，如后述的参考例所示的那样制得。
本发明的化合物能应用于医药领域。本发明的化合物如后述的试验例所示的那样具有增大膀胱容量的作用，特别是作为尿频或尿失禁的治疗药物很有效。
本发明的化合物应用于医药领域时，可以其自身被使用，也可以和医药上允许的无毒性而且无活性的载体组成医药组合物给包括人在内的动物使用，其含量一般为0.1-99.5％，较好的是0.5-90％。
所用的载体包括一种以上的固体状、半固体状或液体状的稀释剂；填充剂及其他处方用辅料。医药组合物较好的是以适当的剂型单位给药。本发明的医药组合物可以静脉内给药、经口给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或经直肠给药。以适合这些给药方法的剂型给药是理所当然的，其中最好的是经口给药。
作为治疗尿频或尿失禁的医药组合物的用量，较好的是在考虑了年龄、体重等患者的状态；给药途径；病症的性质和程度等的基础上决定。一般，本发明的化合物对于成人的有效剂量在1日0.1-1000mg/人的范围内，较好的是在1-500mg/人的范围内。
根据不同的情况可以在以上范围之下，如有必要也可以大于以上范围。而且，还可以1日分成2-3次给药。
实施发明的最佳状态
以下通过揭示本发明化合物的实施例、试验例以及本发明的医药组合物的制剂例对本发明进行更详细的说明。
参考例1
2-溴-2′，5′-二氟苯丙酮
在冰冷却的条件下，在2.12g 2′，5′-二氟苯丙酮的20ml乙醚溶液中滴入溴，于室温彻夜搅拌。然后在反应液中加入冰，分离出乙醚层，用水以及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，再用硫酸镁干燥乙醚层，减压浓缩后就得到了目的产物。
利用以参考例1为基准的方法可以得到以下的化合物。
2-溴-4′-乙氧基苯乙酮、溴甲基·3-噻嗯基酮、2-溴-3′，4′-亚甲二氧基苯乙酮、2-溴-2′，4′-二氟苯乙酮、2-溴-2′，5′-二氟苯乙酮、2-(溴乙酰基)苯并呋喃、2-溴-4′-甲氨磺酰苯乙酮、2-溴苯乙酮、2-溴-4′-甲氧基苯乙酮、2-溴-4′-氯苯乙酮、2-溴-4′-溴苯乙酮、2-溴-4′-硝基苯乙酮、2-溴-4′-甲基苯乙酮、2-溴-3′-甲氧基苯乙酮、2-溴-2′-甲氧基苯乙酮、溴甲基·2-噻嗯基酮、2-溴-3′-乙氧基苯乙酮、2-溴-4′-苯基苯乙酮、2-溴-3′，4′-二氯苯乙酮、2-溴-4′-氟苯乙酮、3-(溴乙酰基)吡啶、2-溴-4′-异丙氧基苯乙酮、2-(溴乙酰基)萘、2-溴-3′-氯苯乙酮、2-溴-3′-甲基-4′-氯苯乙酮、2-(溴乙酰基)吡啶、溴丙酮、(1-溴乙基)甲基酮、2-溴-4′-正丙氧基苯乙酮、2-溴-4′-(2-甲氧基乙氧基)苯乙酮、2-溴-4′-(2-乙氧基乙氧基)苯乙酮、2-溴-4′-苄氧基苯乙酮、2-溴-2′-氟苯乙酮、2-溴-3′-氟苯乙酮、2-溴-4′-三氟甲基苯乙酮、2-溴-2′-三氟甲基苯乙酮、2-溴-3′-(2-甲氧基乙氧基)苯乙酮、2-(溴乙酰基)呋喃、2-溴-3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮、2-溴-2′-氟-4′-甲氧基苯乙酮、2-溴-4′-(2-氟乙氧基)苯乙酮、2-溴-3′-(2-氟乙氧基)苯乙酮、2-溴-5′-溴-2′，4′-二乙氧基苯丙酮、2-溴-2′-乙氧基苯丙酮、2-溴-4′-异丙氧基苯丙酮、2-溴-3′，5′-二三氟甲基苯丙酮、2-溴-2′-氟苯丙酮、2-溴苯丙酮、2-溴-4′-氟苯丙酮、2-溴-3′-硝基苯丙酮、2-溴-3′-氯苯丙酮、2-溴-4′-甲基苯丙酮、2-溴-2′，5′-二氯苯丙酮、2-溴-3′-硝基苯乙酮、2-溴-1-(2-吡啶基)-1-丙酮、2-溴-1-(2-萘基)-1-丙酮、2-溴-4′-甲氧基苯丙酮、2-溴-1-(3-吡啶基)-1-丙酮、2-溴-1-(2-噻嗯基)-1-丙酮、2-溴-3′，4′-二氯苯丙酮、2-溴-4′-氯苯丙酮、2-溴-4′-溴苯丙酮、2-溴-4′-苄氧基苯丙酮、2-溴-4′-乙氧基苯丙酮、2-溴-4′-羟基苯丙酮、2-溴-2′，5′-二甲氧基苯丙酮、2-溴-3′-溴苯丙酮、2-溴-2′-甲氧基苯丙酮、2-溴-3′，4′-亚甲二氧基苯丙酮、2-溴-2′，4′-二氯苯丙酮、2-溴-1-(2-呋喃基)-1-丙酮、2-溴-1-(4-吡啶基)-1-丙酮、3-溴-4-氧萘满酮、2-溴-2′-氯苯丙酮、2-溴-2′，5′-二氟苯丙酮、2-溴-2′-甲基苯丙酮、2-溴-2′，6′-二氟苯丙酮、2-溴-4′-三氟甲基苯丙酮、2-溴-3′-三氟甲基苯丙酮、2-溴-3′-甲氧基羰基苯丙酮、2-溴-5′-氟-2′-甲氧基苯丙酮。
参考例2
2-氰基乙脒
在冰冷却的条件下，将3.7g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯的盐酸盐加入20ml的饱和氨/乙醇溶液中，然后在同一温度下搅拌0.5小时，于室温再搅拌2小时。将析出的不溶物滤去，于水温，将滤液减压浓缩蒸去过量的氨，备用于以下的反应。
参考例3
3-氨基-3-吗啉代丙烯腈
将1.0g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯溶解于10ml无水乙醇溶液中，然后加入0.78g的吗啉，于室温搅拌4小时后滤取析出的结晶，备用于以下的反应。
参考例4
氨基甲酰乙脒
利用公知的方法(J.Amer.Chem.Soc.，73，2760(1951))，获得目的产物。
参考例5
1-(2-氟苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮
于140-150℃，将5.0g的2-氟苯基甘氨酸、15.6g的吡啶、25.7g的乙酸酐的混合物加热4小时。减压浓缩反应液，用乙醚稀释残留物，再用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤乙醚溶液。用硫酸镁干燥乙醚溶液后减压浓缩，将所得的残留物通过硅胶柱色谱法(用正己烷/乙酸乙酯洗脱)精制，得到4.7g作为目的产物的黄色油状物。
利用与参考例5同样的方法可以得到以下的化合物。
1-苯基-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-(4-氟苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、3-乙酰胺基-2-丁酮、1-(3-硝基苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、4-苯基-3-乙酰胺基-2-丁酮、1-苯基-1-丙酰胺基-2-丁酮、4-(4-羟基苯基)-3-乙酰胺基-2-丁酮、1-苯基-1-异丁酰胺基-3-甲基-2-丁酮、2-丙酰胺基-3-戊酮、4-(吲哚基-3-基)-3-乙酰胺基-2-丁酮、1-(3-氯苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-苯基-1-丁酰胺基-2-戊酮、3-乙酰胺基-2-戊酮、4-(4-氯苯基)-3-乙酰胺基-2-丁酮、1-(3-吡啶基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-(2，5-二氯苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-(2-吡啶基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-(2-萘基)-1-乙酰胺基-2-丙酮、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮。
参考例6
1，1-二氰基-2-苯基-2-(1-溴乙基)乙烯
在100ml苯中加入30g苯丙酮和15g丙二腈，再加入5.45g的乙酸和1.8g的乙酸铵，一边蒸去生成的水一边加热回流8小时。冷却至室温，水洗后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得的黑色油状物减压蒸馏，得到32.5g的微黄色油状物(沸点为120-125℃/2-3mmHg)。
将3.6g所得的化合物溶解于30ml无水苯中，再加入3.6g的N-溴琥珀酰亚胺和催化量的过氧化苯甲酰，加热回流14小时。冷却至室温，滤去不溶物后在减压条件下蒸去溶剂。用乙醇重结晶残留的黄褐色油状物，得到2.99g作为目的产物的淡黄色结晶。
参考例7
氰基丙酮烯醇化钠
在冰冷却的条件下，将16.6g的5-甲基异噁唑的乙醇溶液滴入乙醇钠的乙醇溶液中(由4.6g的金属钠和150ml的乙醇配制而成)。滴完后于室温搅拌2小时，再加入150ml的乙醚，在冰冷却的条件下搅拌几分钟后滤取钠盐。用乙醚洗涤后减压干燥，得到18.1g白色粉末状的标题化合物。
参考例8
2-乙酰基-3-(2-氟苯甲酰)丁腈
在冰冷却的条件下，在40ml 3.45g的2-溴-2′-氟苯丙酮的乙醇溶液中滴入参考例7所得的1.57g氰基丙酮烯醇化钠的15ml乙醇溶液，搅拌18小时后减压蒸去溶剂，将所得的残渣溶解于乙酸乙酯中，水洗后用硫酸镁干燥，再减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法(使用110gWakogel C-200，用乙酸乙酯-正己烷(4∶1)洗脱)精制所得的油状物，最后得到1.43g黄色油状的目的产物。
利用与参考例8同样的方法可以得到以下的化合物。
2-乙酰基-3-苯甲酰丁腈、2-乙酰基-3-(3-异丙氧基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(4-三氟甲氧基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(3-三氟甲基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(3-三氟甲氧基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-〔4-(2-甲氧基)乙氧基苯甲酰〕丙腈、2-乙酰基-3-(2-氟苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(苯并呋喃-2-羰基)丙腈、2-乙酰基-3-(3.4-亚甲二氧基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(2，5-二氟苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(4-氯-3-甲基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(2-萘酰)丙腈、2-乙酰基-3-(3-溴苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(3-氯-4-甲基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(4-氟苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(4-甲磺酰氨基苯甲酰)丙腈、2-乙酰基-3-(2-呋喃甲酰基)丁腈、2-乙酰基-3-(3-氯苯甲酰)丁腈、2-乙酰基-3-(3-甲氧基苯甲酰)丙腈。
实施例1
2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2，5-二氟苯基)吡咯(化合物编号63)
在冰冷却的条件下，在由3.7g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯的盐酸盐如制得参考例2的2-氰基乙脒的乙醇溶液中一边搅拌一边滴入3.7g的2-溴-2′，5′-二氟苯丙酮的乙醇溶液。于室温彻夜搅拌后将反应液投入冰水中，滤取析出的结晶。将所得的粗品溶解于乙酸乙酯中，水洗，有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(使用200g的Wakogel C-200，用氯仿洗脱)精制残留物，再用苯和正己烷的混合溶剂重结晶，得到0.58g黄色粉末状的目的产物，其熔点为146-147℃。
元素分析值(C12H9F2N3)
理论值(％)C，61.80；H，3.89；N，18.02
实测值(％)C，61.71；H，3.91；N，17.69
实施例2
3-氰基-5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-吗啉代吡咯(化合物编号72)
将由1.0g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯和0.78g的吗啉如参考例3制得的3-氨基-3-吗啉代丙烯腈溶解于10ml的无水乙醇中，再添加0.95g的碳酸氢钠，于室温下一边搅拌一边滴加2.06g的2-溴-4′-氟苯丙酮的乙醇溶液。10分钟加热回流后于室温彻夜搅拌。滤取析出的结晶，用乙醇进行重结晶，得到0.12g无色结晶状的目的产物，其熔点为245-247℃。
元素分析值(C16H16FN3O)
理论值(％)C，67.35；H，5.65；N，14.73
实测值(％)C，67.14；H，5.86；N，14.69
实施例3
2-氨基-3-氰基-4H-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕吡咯(化合物编号52)
在冰冷却条件下，在由4.0g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯的盐酸盐如参考例2制得的2-氰基乙脒的乙醇溶液中一边搅拌一边滴入3.0g的3-溴-4-氧萘满酮的乙醇溶液。于室温彻夜搅拌后减压浓缩反应液。将所得的粗品溶解于乙酸乙酯中，水洗，有机层用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(使用200g的WakogelC-200，用2％甲醇/氯仿洗脱)精制残留物，再用丙酮/异丙醚的混合溶剂重结晶，得到0.31g淡褐色结晶状的目的产物，其熔点为216-217℃。
元素分析值(C12H9N3O)
理论值(％)C，68.24；H，4.29；N，19.89
实测值(％)C，68.29；H，4.52；N，19.81
实施例4
2-氨基-3-氨基甲酰-4-甲基-5-苯基吡咯(化合物编号76)
在冰冷却的条件下，在20ml的5.1g氨基甲酰乙脒的乙醇溶液中滴入4.0g的2-溴苯丙酮的乙醇溶液。于室温彻夜搅拌后过滤除去不溶物，将母液减压浓缩。用苯洗涤所得的生成物，用硅胶柱色谱法(使用200g的Wakogel C-200，用50％的乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂洗脱)精制后，用乙酸乙酯/乙醚的混合溶剂进行重结晶，得到0.2g无色结晶状的目的产物，其熔点为195-197℃。
元素分析值(C12H13N3O)
理论值(％)C，66.96；H，6.09；N，19.52
实测值(％)C，66.95；H，623；N，19.38
实施例5-(1)
2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-氟苯基)吡咯(化合物编号1)
将3.13g的1-(2-氟苯基)-1-乙酰胺基-2-丙酮和1.49g的丙二腈溶解于15ml的甲醇中，在冰冷却的条件下搅拌。然后添加55％氢氧化钾的水溶液，将pH值调整到10。接着于55-60℃加热反应液，再搅拌0.5小时。冷却后将反应液投入冰水中，滤取析出的结晶，用甲醇和水的混合溶剂对所得的粗品进行重结晶，再用苯进行重结晶，得到0.72g无色结晶状的目的产物，其熔点为117-118℃。
元素分析值(C12H10FN3)
理论值(％)C，66.97；H，468；N，19.52
实测值(％)C，67.09；H，4.74；N，19.40
实施例5-(2)
2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-氟苯基)吡咯(化合物编号1)的另一种制造方法
在冰冷却条件下，在由10g的2-氰基亚氨逐乙酸乙酯的盐酸盐如参考例2制得的2-氰基乙脒的乙醇溶液中一边搅拌一边滴入7.6g的2-溴-2′-氟苯丙酮的乙醇溶液。于室温彻夜搅拌后将反应液注入500g冰水中，滤取析出的结晶。用正己烷充分洗涤所得的粗品，风干后用快速色谱法(使用90g的Kieselgel 60H，用30％的乙酸乙酯/正己烷洗脱)精制，再用苯和正己烷的混合溶剂(1∶1)进行重结晶，得到4.67g无色结晶状的目的产物，其物理性质值和实施例5-(1)的值相同。
实施例6
2-氨基-3-氰基-1-甲氧基羰基氨基-4-甲基-5-苯基吡咯(化合物编号13)
将1.3g 1，1-二氰基-2-苯基-2-(1-溴乙基)乙烯悬浮于30ml无水乙醇中，于65℃一边加热搅拌一边滴加10ml的1.3g肼羧酸甲酯的无水乙醇悬浊液，耗时约为5分钟。在同一温度下再搅拌4.5小时后将反应液注入200g冰水，滤取析出的结晶。用硅胶柱色谱法(使用200g的Wakogel C-200，用30％的乙酸乙酯/正己烷洗脱)精制所得的1.0g结晶后用乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到0.48g的目的产物，为无色针状结晶，其熔点为178-179℃。
元素分析值(C14H14N4O2)
理论值(％)C，62.21；H，5.22；N，20.73
实测值(％)C，62.25；H，4.92；N，20.72
实施例7
3-氰基-4-甲基-2-甲基氨基-5-苯基吡咯(化合物编号75)
将根据文献(J.Prakt.Chem.，318，663(1976))记载的方法制得的3.0g的2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-苯基吡咯(化合物编号R1)和12ml的原甲酸乙酯加热回流4.5小时，然后冷却至室温，滤取析出的结晶。用苯、石油醚洗涤结晶后风干，用硅胶柱色谱法(使用200g的Wakogel C-200，用氯仿洗脱)精制，得到1.9g淡绿色结晶状的亚氨基醚。将1.85g的亚氨基醚溶解于37ml无水甲醇中，在冰冷却的条件下搅拌，然后每次添加少量的硼氢化钠，共计0.33g。在水冷却的条件下再搅拌12小时后，滤出不溶物，用苯洗涤。合并母液和洗液，减压浓缩，用硅胶柱色谱法(使用200g的Wakogel C-200，用氯仿洗脱)精制所得的残留物后，再用苯/正己烷重结晶，得到0.37g微黄色结晶状的目的产物，其熔点为138-139℃。
元素分析值(C13H13N3)
理论值(％)C，73.91；H，6.20；N，19.89
实测值(％)C，73.85；H，6.52；N，19.66
实施例8
2-苄基氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-氟苯基)吡咯(化合物编号74)
在实施例5所得的0.21g的2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(2-氟苯基)吡咯(化合物编号1)的5ml二氯甲烷溶液中添加少量的硫酸镁，在冰冷却的条件下搅拌。在同一温度下滴加0.11g苯甲醛的5ml二氯甲烷溶液，于室温搅拌5天。滤去硫酸镁后减压浓缩母液。将残留物溶解于15ml甲醇中，在冰冷却的条件下添加76mg的硼氢化钠。于室温搅拌1小时后，将反应液减压浓缩，在残留物中添加乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥后减压浓缩。用硅胶柱色谱法(使用50g的WakogelC-200，用氯仿/甲醇＝50/1洗脱)精制残留物后，所得的结晶用苯/正己烷进行重结晶，得到0.17g淡黄色粉末状的目的产物，其熔点为151-152℃。
元素分析值(C19H16FN3)
理论值(％)C，74.74；H，5.28；N，13.76
实测值(％)C，74.78；H，5.38；N，13.50
实施例9
3-氰基-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5-苯基吡咯(化合物编号73)
在4.9g 3-氰基-4-甲基-2-氨基-5-苯基吡咯的80ml THF溶液中添加25g的三乙胺，于-50℃一边搅拌一边添加3.5g的4-氯丁酰氯。于室温搅拌反应液1.5小时后滤去不溶物，用乙酸乙酯稀释母液。用水以及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用苯/正己烷重结晶。将所得的结晶悬浮于40ml乙醇中，然后添加1.32g的叔丁醇钾。于室温彻夜搅拌后滤取析出的结晶，水洗后风干。所得的粗结晶再用乙醇重结晶，得到1.5g的目的产物，为淡黄色针状结晶，其熔点为140-141℃。
元素分析值(C16H15N3O)
理论值(％)C，72.43；H，5.70；N，15.84
实测值(％)C，72.42；H，5.64；N，15.79
实施例10
2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(3-吡啶基)吡咯盐酸盐(化合物饱和14)
趁热将5.0g如实施例1制得的2-氨基-3-氰基-4-甲基-5-(3-吡啶基)吡咯(化合物编号8)溶解于220ml的甲醇中，在冰冷却的条件下，一边搅拌一边添加4ml的40％盐酸-甲醇溶液。滤取析出的结晶，用50ml甲醇洗涤2次，用50ml乙醚洗涤3次后风干。所得的粗结晶用甲醇进行重结晶，得到3.4g红褐色结晶状的目的产物，其熔点为279-281℃。
元素分析值(C11H10N4·HCl)
理论值(％)C，56.30；H，4.72；N，23.89
实测值(％)C，56.08；H，4.80；N，23.90
实施例11
5-(3-氯苯基)-3-氰基-2-甲基吡咯(化合物编号84)以及2-(3-氯苯基)-3-氰基-5-甲基吡咯(化合物编号83)
将3.5g的N-(3-氯苯甲酰)丙氨酸和13.3g的2-氯丙烯腈溶解于100ml乙酸酐中，于80℃加热搅拌5小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法(使用600g的Wakogel C-200，用二氯甲烷洗脱)从所得的残留物中分离出目的产物。所得的目的产物再用苯/正己烷的混合溶剂重结晶。
最后得到291mg化合物编号为84的化合物，呈淡褐色粉末状。其熔点为208-209℃。
元素分析值(C12H9ClN2)
理论值(％)C，66.52；H，4.19；N，12.93
实测值(％)C，66.47；H，4.21；N，12.87
得到426mg化合物编号为83的化合物，为无色鳞片状结晶，其熔点为189～190℃
元素分析值(C12H9ClN2)
理论值(％)C，66.52；H，4.19；N，12.93
实测值(％)C，66.51；H，4.24；N，12.86
实施例12
5-(2-氟苯基)-3-氰基-2，4-二甲基吡咯(化合物编号194)
在1.4g由参考例8所得的2-乙酰基-3-(2-氟苯甲酰)丁腈的15ml乙酸溶液中添加6.0g乙酸铵，于90℃加热搅拌。15分钟后将反应液注入冰水中，滤取析出的结晶。将所得的结晶溶解于苯中，用硫酸镁干燥后gf减压条件下将溶剂蒸去。用硅胶柱色谱法(使用120g的Wakogel C-200，用氯仿洗脱)精制所得的橙色结晶状残留物，所得的橙色粉末再用苯/正己烷的混合溶剂重结晶。得到0.36g的目的产物，为无色针状结晶，其熔点为125-127℃。
元素分析值(C13H11FN2)
理论值(％)C，72.88；H，5.18；N，13.08
实测值(％)C，73.11；H，5.39；N，13.08
表2表示的是上述的实施例1-12制造的化合物，以及用和上述的实施例同样的方法制造的化合物(化合物编号2-12、15-51、53-62、64-71、77-82、85-193、195-266)的结构式和物理性质值。但是，本发明并不仅限于此。
表中合成方法栏中用A-I表示制造该化合物所用的方法。〔A以及B〕表示
分别使用合成方法A以及合成方法B可以得到同样的化合物。
                               表2
Figure C9619444800411
                            表2(续)
Figure C9619444800421
                                  表2(续)
Figure C9619444800431
                              表2(续)
Figure C9619444800441
                                   表2(续)
                               表2(续)
                                 表2(续)
                               表2(续)
Figure C9619444800481
                               表2(续)
                                表2(续)
Figure C9619444800501
                              表2(续)
                              表2(续)
                                表2(续)
Figure C9619444800531
                                 表2(续)
                                 表2(续)
Figure C9619444800551
                                  表2(续)
Figure C9619444800561
                                 表2(续)
Figure C9619444800571
                                 表2(续)
Figure C9619444800581
                                  表2(续)
                                 表2(续)
Figure C9619444800601
                                  表2(续)
Figure C9619444800611
                                       表2(续)
                               表2(续)
Figure C9619444800631
                                   表2(续)
Figure C9619444800641
                                 表2(续)
Figure C9619444800651
                                表2(续)
                         表2(续)
                           表2(续)
                        表2(续)
Figure C9619444800691
                                    表2(续)
Figure C9619444800701
                              表2(续)
Figure C9619444800711
                                 表2(续)
                           表2(续)
Figure C9619444800731
                            表2(续)
                                    表2(续)
Figure C9619444800751
                                  表2(续)
Figure C9619444800761
                                  表2(续)
                            表2(续)
                              表2(续)
Figure C9619444800791
                              表2(续)
试验例
以下表示的是对本发明化合物的代表例进行能显示其有效性的药理试验的结果。
试验例1
测定膀胱内压的试验(大鼠)
测定膀胱内压的试验就是观察膀胱内压和膀胱容量的关系。通过这个试验可以知道从蓄尿到排尿的过程中膀胱的状态；是否有不随意的膀胱收缩；排尿时排尿肌收缩的状态等。
实验使用的是1组，3-5只9-13周龄的雌性SD系大鼠。在乌拉坦麻醉下从腹部的正中切开后，从膀胱顶部插入并留置聚乙烯套管，在套管的另一端接上T形管，一端可以注入生理盐水，另一端用来记录膀胱内压的变化。以一定的速度将加温后的生理盐水持续地注入膀胱内，使膀胱被动地伸展，当达到阈值压时膀胱急剧收缩的同时引起了排尿。反复进行以上的操作，从注入生理盐水开始到达到阈值压的食盐水容量(膀胱容量)至少连续2次达到大致相同的值后，将供试物质投入十二指肠内。测定即将给予供试物质之前、及给药0.5小时后、1小时后、2小时后以及3小时后的膀胱容量。利用下式计算出膀胱容量的最大增加率(％)。
            膀胱容量的最大增加率＝〔(A-B)/B〕×100
式中，B表示的是即将给予供试物质之前的膀胱容量；A表示的是给予供试物质0.5小时后、1小时后、2小时后以及3小时后的膀胱容量中的最大值，测定的结果用表3表示。而且，实验结果是用平均值表示的。
        表3 测定膀胱内压的试验(大鼠)
  化合物编号     给药量(mg/kg) 膀胱容量的最大增加率(％)
    R118154163丙哌维林       333010103100     63.660.855.453.838.849.942.0
(化合物编号和表1以及表2中所示的相同。)
本发明的化合物和已知的药物相比，给药量大大减少，但具有相同甚至更好的增大膀胱容量的作用。
从以上的结果可以看出，本发明的化合物具有良好的增大膀胱容量的作用。
试验例2
急性毒性试验
使用的是1组，4-5只6-7周龄的雄性ddY系小白鼠。从试验开始的前一天(16-18小时前)禁食后，利用探针强制经口给药，在以后的2周内观察是否有小白鼠死亡以及死亡的只数。其结果如表4表示的那样没有死亡的小白鼠，也没有观察到小白鼠有异常的表现。
           表4 小白鼠急性毒性试验
  化合物编号     给药量(mg/kg)   死亡只数/试验数
    R1184163     10001000100010001000     0/40/40/40/50/5
制剂例1
片剂(内服片剂)
处方：1片200mg中
化合物编号R1的化合物                20mg
玉米淀粉                            88mg
结晶纤维素                          80mg
羧甲基纤维素钙                      10mg
轻质二氧化硅                        1mg
硬脂酸镁                            1mg
将以上组分混合成粉末，压片成形，制成内服片剂。
制剂例2
片剂(内服片剂)
处方：1片200mg中
化合物编号1的化合物                   20mg
玉米淀粉                              88mg
结晶纤维素                            80mg
羧甲基纤维素钙                        10mg
轻质二氧化硅                          1mg
硬脂酸镁                              1mg
将以上组分混合成粉末，压片成形，制成内服片剂。
制剂例3
片剂(内服片剂)
处方：1片200mg中
化合物编号63的化合物                     20mg
玉米淀粉                                 88mg
结晶纤维素                               80mg
羧甲基纤维素钙                           10mg
轻质二氧化硅                             1mg
硬脂酸镁                                 1mg
将以上组分混合成粉末，压片成形，制成内服片剂。
产业上利用的可能性
以上所述的本发明的化合物显示出很好的增大膀胱容量的作用，而且毒性低，所以对尿频或尿失禁的治疗很有效。

Claims (10)

1.一种用于治疗尿频或尿失禁的医药组合物，其特征在于，以式〔1〕表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或以上任何一种的溶剂合物为有效成分，
Figure C9619444800021
式中，R1表示氢原子或C1-4烷氧基羰基氨基；
R2表示(1)C1-4烷基、(2)可取代的C6-12芳基、
R6、R7可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子或(2)C1-4烷基，所指的烷基可被(a)羟基、(b)可被C1-4烷氧基取代的C6-12芳基或(c)含1-4个氧原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统所取代；
Z1、Z2可以相同或也可以不相同，表示的是-CH2-或＞C＝O，但是，排除Z1和Z2都为＞C＝O的情况；
Y表示-CH2-、-O-、-S-或＞NR9；
R9表示氢原子、C1-4烷基、C1-7酰基、C6-12芳基或含1-4个氮原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外；
m表示1-3的整数；n表示0-2的整数；p表示的是0或1；
R2表示可取代的芳基时，可被选自下列的1-3个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括(1)卤原子、(2)C1-4烷基、(3)氰基或(4)硝基；
R3表示氰基或氨基甲酰基；
R4表示氢原子或C1-4烷基；
E表示C1-4亚烷基；q表示0或1；
A表示(1)甲基、(2)可取代的C6-12芳基或(3)可取代的含1-4个氮、氧或硫原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外；
A表示可取代的芳基时，所述芳基可被选自下列相同或不同的1-3个取代基所取代，这些取代基包括(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的C1-4烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)C1-4烷氧基羰基、(6)C1-4烷氧基，所述烷氧基可被卤原子、C6-12芳基或C1-4烷氧基所取代、(7)-NHSO2R92以及(8)-NR93R94，或两个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-；
R92表示C1-4烷基；
u表示1或2；
R93、R94可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子或(2)C1-7酰基，或R93、R94与相邻的N一起表示5元环-7元环的环状氨基；
也可将A-(E)q、R4以及吡咯环的双键一起以
Figure C9619444800031
的形式表示
Figure C9619444800032
X表示-O-；
R95、R96和R97各表示氢原子；
但是，除去以下情况，
(1)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基、苯基或4-羟基苯基
(2)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基、苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基或3-吲哚基
(3)R1为氢原子；R2为吗啉代；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(4)R1为氢原子；R2为1-吡咯烷基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基或2，4-二甲基苯基
(5)R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基或4-溴苯基
(6)R1为氢原子；R2为二乙基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基、苯基、4-溴苯基或3-硝基苯基
(7)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2CH2-；A为甲基
(8)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为正丙基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(9)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基
(10)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为乙基；q为0；A为甲基
(11)R1为氢原子；R2为甲基氨基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(12)R1为氢原子；R2为2-氧代吡咯烷-1-基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(13)R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为苯基
(14)R1为氢原子；R2为正丁基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(15)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基或苯基
(16)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为甲基；q为0；A为甲基
(17)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(18)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(19)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基
(20)R1为氢原子；R2为苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(21)R1为氢原子；R2为异丁基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基
(22)R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基
(23)R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(24)R1为氢原子；R2为2-噻嗯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基
(25)R1为氢原子；R2为4-硝基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(26)R1为氢原子；R2为1-异喹啉基；R3为氰基或氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(27)R1为氢原子；R2为2-呋喃基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基
(28)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(29)R1为氢原子；R2为5-硝基苯并咪唑-1-基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(30)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为4-甲氧基苯基或1-甲基-3-吲哚基。
2.如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐或以上任何一种的溶剂合物为有效成分的用于治疗尿频或尿失禁的医药组合物，其中的R2为
Figure C9619444800051
其中，R6、R7、Z1、Z2、Y、m、n和p定义如权利要求1。
3.如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物为有效成分的用于治疗尿频或尿失禁的医药组合物，其中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为氢原子或C1-4烷基；q为0；A为可取代的C6-12芳基，其中取代基定义如权利要求1，或含1-4个氮、氧或硫原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外。
4.如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物为有效成分的用于治疗尿频或尿失禁的医药组合物，其中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为2-氟苯基、2，5-二氟苯基或3-吡啶基。
5.如权利要求1所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐或以上任何一种的溶剂合物为有效成分的用于治疗尿频或尿失禁的医药组合物，其中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基或4-氟苯基。
6.式[I]表示的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物，
式中，R1表示氢原子或C1-4烷氧基羰基氨基；
R2表示(1)C1-4烷基、(2)可取代的C6-12芳基、
Figure C9619444800062
R6、R7可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子或(2)C1-4烷基，所指的烷基可被(a)羟基、(b)可被C1-4烷氧基取代的C6-12芳基或(c)含1-4个氧原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统所取代；
Z1、Z2可以相同或也可以不相同，表示的是-CH2-或＞C＝O，但是，排除Z1和Z2都为＞C＝O的情况；
Y表示-CH2-、-O-、-S-或＞NR9；
R9表示氢原子、C1-4烷基、C1-7酰基、C6-12芳基或含1-4个氮原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外；
m表示1-3的整数；n表示0-2的整数；p表示的是0或1；
R2表示可取代的芳基时，可被选自下列的1-3个相同或不同的取代基取代，这些取代基包括(1)卤原子、(2)C1-4烷基、(3)氰基或(4)硝基；
R3表示氰基或氨基甲酰基；
R4表示氢原子或C1-4烷基；
E表示C1-4亚烷基；q表示0或1；
A表示(1)甲基、(2)可取代的C6-12芳基或(3)可取代的含1-4个氮、氧或硫原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外；
A表示可取代的芳基时，所述芳基可被选自下列相同或不同的1-3个取代基所取代，这些取代基包括(1)卤原子、(2)可被卤原子取代的C1-4烷基、(3)氰基、(4)硝基、(5)C1-4烷氧基羰基、(6)C1-4烷氧基，所述烷氧基可被卤原子、C6-12芳基或C1-4烷氧基所取代、(7)-NHSO2R92以及(8)-NR93R94，或两个相邻的取代基一起表示-O-(CH2)u-O-；
R92表示C1-4烷基；
u表示1或2；
R93、R94可以相同也可以不相同，表示的是(1)氢原子或(2)C1-7酰基，或R93、R94与相邻的N一起表示5元环-7元环的环状氨基；
也可将A-(E)q、R4以及吡咯环的双键一起以的形式表示
Figure C9619444800072
X表示-O-；
R95、R96和R97各表示氢原子；
但是，除去以下情况，
(1)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基、苯基或4-羟基苯基
(2)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基、苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基或3-吲哚基
(3)R1为氢原子；R2为吗啉代；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(4)R1为氢原子；R2为1-吡咯烷基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基或2，4-二甲基苯基
(5)R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基或4-溴苯基
(6)R1为氢原子；R2为二乙基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基、苯基、4-溴苯基或3-硝基苯基
(7)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2CH2-；A为甲基
(8)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为正丙基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(9)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基
(10)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为乙基；q为0；A为甲基
(11)R1为氢原子；R2为甲基氨基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(12)R1为氢原子；R2为2-氧代吡咯烷-1-基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(13)R1为氢原子；R2为1-哌啶基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为苯基
(14)R1为氢原子；R2为正丁基氨基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(15)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基或苯基
(16)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为甲基；q为0；A为甲基
(17)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(18)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(19)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH(CH3)CH2-；A为甲基
(20)R1为氢原子；R2为苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基或苯基
(21)R1为氢原子；R2为异丁基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基
(22)R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为甲基
(23)R1为氢原子；R2为4-甲氧基羰基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(24)R1为氢原子；R2为2-噻嗯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基
(25)R1为氢原子；R2为4-硝基苯基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(26)R1为氢原子；R2为1-异喹啉基；R3为氰基或氨基甲酰；R4为氢原子；q为0；A为苯基
(27)R1为氢原子；R2为2-呋喃基；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为2-噻嗯基或2-呋喃基
(28)R1为氢原子；R2为甲基；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为甲基
(29)R1为氢原子；R2为5-硝基苯并咪唑-1-基；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为甲基
(30)R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；-(E)q-为-CH2-；A为4-甲氧基苯基或1-甲基-3-吲哚基。
7.如权利要求6所述的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物，其中的R2为
Figure C9619444800091
其中，R6、R7、Z1、Z2、Y、m、n和p定义如权利要求6。
8.如权利要求6所述的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物，其中的R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为氢原子或C1-4烷基；q为0；A为可取代的C6-12芳基，其中取代基定义如权利要求6，或含1-4个氮、氧或硫原子的芳香族五元或六元杂环基或相应的苯稠合系统，但2-吡咯基和3-吡咯基除外。
9.如权利要求6所述的吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物，其中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为甲基；q为0；A为2-氟苯基、2，5-二氟苯基或3-吡啶基。
10.如权利要求6所述的以吡咯衍生物或其药学上允许的盐或它们中任一种的溶剂合物，其中R1为氢原子；R2为NH2；R3为氰基；R4为氢原子；q为0；A为苯基或4-氟苯基。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE318799T1 (de) * 1995-06-07 2006-03-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Pyrrolderivate und medizinische zubereitung.
CN1211361C (zh) * 1996-03-18 2005-07-20 卫材株式会社 含有稠环的羧酸衍生物
AU1890299A (en) * 1998-01-14 1999-08-02 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Potassium channel activators
WO1999061016A1 (en) * 1998-05-27 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20030019326A (ko) * 2000-03-21 2003-03-06 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 방출 제어형 경구 투여 제제
CA2415815A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Nigel H. Greig Tetrahydrobenzothiazole analogues as neuroprotective agents
TWI239952B (en) * 2001-03-14 2005-09-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Stable crystals of pyrrole compound
BR0208956A (pt) * 2001-04-16 2004-07-13 Tanabe Seiyaku Co Abridor de canais de k ativados por cálcio de grande condutância
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
JP4808154B2 (ja) * 2003-03-13 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用な組成物
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
GB0321509D0 (en) * 2003-09-13 2003-10-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007518686A (ja) * 2003-10-17 2007-07-12 田辺製薬株式会社 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
US7118801B2 (en) * 2003-11-10 2006-10-10 Gore Enterprise Holdings, Inc. Aerogel/PTFE composite insulating material
ITTO20040125A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Rotta Research Lab Nuove amidine eterocicliche inibitrici la produzione di ossido d'azoto (no) ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica
JP2005325103A (ja) * 2004-04-13 2005-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
US7880008B2 (en) * 2005-05-31 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
US8575338B2 (en) 2008-04-09 2013-11-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-K channel openers
CN107207488B (zh) 2014-12-17 2020-11-17 伦敦皇家学院 作为视黄酸受体β(RARβ)激动剂的双环杂芳基-杂芳基-苯甲酸化合物
GB201610867D0 (en) 2016-06-22 2016-08-03 King S College London Crystalline forms of a therapeutic compound and processes for their preparation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02292327A (ja) * 1989-03-31 1990-12-03 Miles Inc ２，５―ジチエニルピロール誘導体およびその製造方法
JPH04288075A (ja) * 1990-09-25 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
WO1993019067A1 (en) * 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD143426A1 (de) * 1979-05-07 1980-08-20 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 5,6-kondensierten 4-amino-3-cyan-pyridonen-(2)
US4431823A (en) * 1981-07-23 1984-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-Pyrrole-3-carbonitrile-4(2-benzoyl)phenyl derivatives as intermediates for pyrrolo[3,4-D][2]benzazepines
FR2569189B1 (fr) * 1984-08-14 1986-12-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives du pyrrole, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
IL87222A (en) * 1987-07-29 1993-04-04 American Cyanamid Co Arylpyrroles, methods for thepreparation thereof andinsecticidal, acaricidal andnematicidal compositionscontaining them
US4929634A (en) * 1987-10-23 1990-05-29 American Cyanamid Company Method of and bait compositions for controlling mollusks
US4886625A (en) * 1987-10-29 1989-12-12 Miles Inc. Functionalized conducting polymers and their use in diagnostic devices
DE3820190A1 (de) * 1988-06-14 1989-12-21 Cassella Ag Pyrrolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische wirkstoffe
EP0358047A3 (en) * 1988-09-08 1991-05-29 American Cyanamid Company Method of controlling phytopathogenic fungi
FR2698364B1 (fr) * 1992-11-24 1995-01-27 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2706899A1 (en) * 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic application
US5359090A (en) * 1993-12-29 1994-10-25 American Cyanamid Company Alkoxymethylation of pyrroles
ATE318799T1 (de) * 1995-06-07 2006-03-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Pyrrolderivate und medizinische zubereitung.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02292327A (ja) * 1989-03-31 1990-12-03 Miles Inc ２，５―ジチエニルピロール誘導体およびその製造方法
JPH04288075A (ja) * 1990-09-25 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
WO1993019067A1 (en) * 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists

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