CN108997293A - 一种槲皮素新晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种槲皮素新晶体及其制备方法。本发明的槲皮素水合物晶体为槲皮素新晶体，该水合物晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.18°、8.71°、10.38°、11.60°、13.89°、14.98°、15.78°、16.65°、17.74°、20.01°、21.82°、23.56°、24.89°、25.21°、26.35°、26.56°、27.24°、27.98°、31.25°、32.21°、33.12°、35.02°、36.89°、37.65°、38.21°、39.65°、40°、41.21°、42.21°、43.86°、45.21°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Ka射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的槲皮素新晶体具有较好的溶解性和较高的稳定性，非常适合临床应用。本发明还公开了该新晶体的制备方法，该制备方法简单温和，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种槲皮素新晶体及其制备方法。
背景技术
槲皮素，化学名：3,5,7,3’，4’，-五羟基黄酮；英文名：Quercetin，槲皮素的分子结构如下：
槲皮素具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外还有降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。用于治疗慢性支气管炎。对冠心病及高血压患者也有辅助治疗作用。抗肿瘤作用与抗血小板聚集：槲皮素能显著抑制促癌剂的作用、抑制离体恶性细胞的生长、抑制艾氏腹水癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成。
在中国专利CN200710177085中记载了中国医学科学院药物研究所发明的槲皮素两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途；CN201210519728中公开了槲皮素晶型物质α、其制法和其药物组合物与用途；该两种槲皮素晶型α和β在制备防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、免疫系统疾病和抗炎药物中具有很好的应用前景。
本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。
我们经过不断的研究改进，在进行了大量的试验后，提供了一种新的不同于现有技术的槲皮素晶体。
发明内容
本发明的目的是提供一种槲皮素新晶体，该新晶体稳定性、适范围广好，提高了生物利用度，拓宽了槲皮素在制备药物组合物时的选择范围。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种槲皮素的新晶体，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.18°、8.71°、10.38°、11.60°、13.89°、14.98°、15.78°、16.65°、17.74°、20.01°、21.82°、23.56°、24.89°、25.21°、26.35°、26.56°、27.24°、27.98°、31.25°、32.21°、33.12°、35.02°、36.89°、37.65°、38.21°、39.65°、40°、41.21°、42.21°、43.86°、45.21°处显示有特征衍射峰。
所述的槲皮素新晶体，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还提供了制备槲皮素新晶体的方法：
(1)将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入芦丁，反应1.5h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
(2)将上述槲皮素粗品加至精制溶剂中洗涤，压滤、分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
优选的一种槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述芦丁与所述酸水混合物料液比为1kg：20～45L。
优选的一种槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲醇溶液或乙醇溶液的一种。
优选的一种槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，槲皮素粗品与溶剂的料液比为1kg：15L。
优选的一种槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述压滤步骤中，加压条件为0.4MPa，反应2h。
本发明在本领域中具有下述优点：本发明制备工艺简单，获得了具有良好稳定性的槲皮素新晶体，收率高、成本低、适用于工业化生产，所得产品的纯度在99.5％以上，拓宽了槲皮素在制备药物组合物中基材的选择范围。
附图说明：
图1是本发明槲皮素新晶体的X-射线粉末衍射图；
图2是本发明槲皮素新晶体的热差扫描量热测定图；
以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
具体实施方式：
实施例1：槲皮素新晶体的制备
将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入精制芦丁，料液比为1kg：45L，反应1.5h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
将上述槲皮素粗品以1kg：15L的比例加至乙醇溶液中洗涤，加压到0.4MPa，反应2h进行压滤，后分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
实施例2：槲皮素新晶体的制备
将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入精制芦丁，料液比为1kg：30L，反应2h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
将上述槲皮素粗品以1kg：15L的比例加至甲醇溶液中洗涤，加压到0.4MPa，反应2h进行压滤，后分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
实施例3：槲皮素新晶体的制备
将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入精制芦丁，料液比为1kg：20L，反应3h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
将上述槲皮素粗品以1kg：15L的比例加至乙醇中洗涤，加压到0.4MPa，反应2h进行压滤，后分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
实施例4：槲皮素新晶体的制备
将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入精制芦丁，料液比为1kg：20L，反应3h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
将上述槲皮素粗品以1kg：15L的比例加至甲醇中洗涤，加压到0.4MPa，反应2h进行压滤，后分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
实施例5：槲皮素新晶体的制备
将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入精制芦丁，料液比为1kg：20L，反应3h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
将上述槲皮素粗品以1kg：15L的比例加至乙酸乙酯中洗涤，加压到0.4MPa，反应2h进行压滤，后分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
实施例6：槲皮素新晶体的物理特性表征
取按照实施例1方法制备干燥后的槲皮素新晶体，研磨，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱见图1，后又按照实施例2-5所述方法制备的槲皮素新晶体，衍射图谱均与图1相同。
表1 X-射线粉末衍射图谱
实施例7：用热差扫描量热法对实施例1的槲皮素新晶体进行检测，如图2所示其在158.5℃和330℃处有吸收热。
实施例8：将本发明制备的槲皮素新晶体以及两种已知晶体α和β溶于去离子水直至饱和，通过HPLC分析饱和溶液的水溶解度，测得其在25℃的溶解度如表2所示。其中槲皮素晶体α按照中国专利CN200710177085中记载的实施例1所述制备方法制备，槲皮素晶体β按照中国专利CN200710177085中记载的实施例3所述制备方法制备。
表2三种槲皮素晶体溶解度对比
| 槲皮素新晶体 | α晶体 | Β晶体 | |
| 溶解度mg/mL | 186.5 | 89.5 | 131.4 |
实施例9：热稳定性试验
在40±2℃和75％相对湿度的胁迫条件下，将根据本发明制备的槲皮素新晶体和两种已知晶体α和β以密封状态储存，并通过HPLC测量15、30、60、90天后活性槲皮素新晶体的剩余量，结果如表3。其中槲皮素晶体α按照中国专利CN200710177085中记载的实施例1所述制备方法制备，槲皮素晶体β按照中国专利CN200710177085中记载的实施例3所述制备方法制备。
表3三种槲皮素晶体剩余量
| 槲皮素新晶体的量(ug/mg) | α晶体的量 | Β晶体的量 | |
| 初始值 | 998 | 998 | 998 |
| 15天 | 997 | 997 | 997 |
| 30天 | 998 | 985 | 993 |
| 60天 | 997 | 960 | 976 |
| 90天 | 997 | 932 | 943 |
如表3所示，由在加速老化条件下获得的结果可以证明本发明的槲皮素新晶体具有高稳定性。
Claims (7)
1.一种槲皮素的新晶体，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.18°、8.71°、10.38°、11.60°、13.89°、14.98°、15.78°、16.65°、17.74°、20.01°、21.82°、23.56°、24.89°、25.21°、26.35°、26.56°、27.24°、27.98°、31.25°、32.21°、33.12°、35.02°、36.89°、37.65°、38.21°、39.65°、40°、41.21°、42.21°、43.86°、45.21°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的槲皮素新晶体，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.一种权利要求1-2任一所述的槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
(1)将1％体积百分比的硫酸水溶液，加热至沸腾后加入芦丁，反应1.5-3h后过滤、水洗、干燥，得到槲皮素粗品；
(2)将上述槲皮素粗品加至精制溶剂中洗涤，压滤、分离、干燥，得到高纯度槲皮素新晶体。
4.如权利要求3所述的槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述芦丁与所述酸水混合物料液比为1kg：20～45L。
5.如权利要求3所述的槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲醇溶液或乙醇溶液的一种。
6.如权利要求3所述的槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，槲皮素粗品与溶剂的料液比为1kg：15L。
7.如权利要求3所述的槲皮素新晶体的制备方法，其特征在于，所述压滤步骤中，加压条件为0.4MPa，反应2h。
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