CN108976237B - 具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法及应用，属于医药合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子，其结构式为：
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法及应用。
背景技术
苝系化合物是一种平面、刚性、共轭的稠环大分子类化合物，具有很好的光化学稳定性和较强的荧光性能，一直作为还原性染料用于棉纤维及织物的染色，因其具有极高的应用牢度，科学家们将其开发成一系列高性能有机染料；目前此类染料已被《染料索引》登录的十多个品种，主要以红色为主，例如C.I.颜料红123、149、178、179、190、224和C.I.颜料紫29，及新开发出来的黑色苝系颜料C.I.颜料黑31和32等，故在苝系化合物早起研究中主要被用作颜料或染料。近年来，随着科技的发展，研究发现苝系化合物还是一类良好的有机半导体材料，其光电、电光性能以及发光性质显著，在有机光导体、有机能转换、有机光电分子器件及细胞荧光探针等功能性方面的研究报道异常活跃。其中苝甲酸系化合物作为有机感光导电体的研究是其应用开发的一个重要方面，例如利用苝四羧酸化合物良好的感光导电性能，将其应用到有机光导体静电复印技术；利用苝四羧酸化合物构成的固体太阳能电池，其光电转换率能够达到2％；另外利用苝四羧酸体双光子选择性还原特性，进行可逆的电子传递反应来进行光操作的光敏分子开关，开发出了多种有机分子级的微电子器件。
苝系化合物在生物医药领域也具有广泛应用。从苝的“酰亚胺”位置去修饰苝。H.Langhals等人从苝核“酰亚胺”位引入一些增溶基团，如长链脂肪伯胺和芳香类伯胺等。尤其是当N取代基为叔丁基苯环时，对苝酰亚胺的溶解性有较大的影响。这种合成方法多采用喹啉、咪唑、氮甲基吡咯烷酮作为溶剂，在较高的温度下回流反应。这种合成策略很好的保留了苝发色团本身的平整、刚性、共轭平面，设计合成的一系列苝酰亚胺常常被用于自组装方面的研究。G.Seybold与他的同事在研究中发现，“海岛”位引入取代基后会使苝核因为取代基空间张力而发生扭曲，扭曲会抑制分子间的堆积，在溶解的过程中熵值增大而使苝酰亚胺的溶解度提高。他们采用二溴苝酰亚胺或四溴苝酰亚胺中间体与各取代基团亲和取代反应生成相应的苝衍生物，会一定程度上扭曲苝核的平面性，但同时会使苝酰亚胺的荧光发射大幅度红移，扩展了它们在生物医药领域的应用。
相比花菁染料、部花菁染料、荧光素等发色团，苝类化合物因其稳定的稠环芳烃共轭结构，具备高的光、化学稳定性，荧光量子产率。经过修饰的不对称苝类化合物表现出宽吸收，窄发射的特点，最大荧光发射波长可调(大于525nm)，即能明显的和细胞背景荧光信号(395nm～479nm)区分开，又能持续稳定的提供荧光信号，适合应用于生物荧光探针方面的研究。而应用于这些领域的荧光染料至少满足以下几点：1、足够的水溶性，并且在水溶液中有足够的荧光信号；2、其次具有和生物分子作用的功能基团；3、最后荧光染料分子不影响生物分子的功能。满足上述条件的苝类化合物，能够有效的进入细胞中，作用到相应蛋白上，成为荧光探针，基于这些作用，对该类苝类化合物进行结构修饰，使其具有抗肿瘤作用，具有非常显著的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是在苝的基团上进行了对称修饰，提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖，并且水溶性较好，不影响生物分子的功能的具有抗肿瘤活性的苝类药物分子的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗肿瘤活性的苝类药物分子，具体步骤为：
A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的氧化剂，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；所述的氧化剂为重铬酸钾、二水合重铬酸钠、高碘酸或高锰酸钾；所述的二氢苊与氧化剂的投料量摩尔比为1:1.5～3。
B、把1,8-萘二酸酐加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到一定温度，保持该温度反应至TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后再烘干得到1,8-萘二酰胺；所述的一定温度为50～80℃。
C、把一定量的氢氧化物和无水乙酸钠加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至一定温度，保持温度搅拌一段时间，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺，加完后继续升温至300℃反应一段时间，再次冷却至200℃，加入一定量的水，搅拌后把反应液倒入水中，在室温条件下搅拌一段时间，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应一段时间，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加一定量的浓度为50％的硫酸，滴加完后升温至100℃，继续反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品；所述的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；所述的1,8-萘二酰亚胺与氢氧化物的投料量摩尔比为1:20～40；所述的一定温度为150～350℃。
D、室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺缓慢加入到浓硫酸中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应一段时间，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水和氢氧化钾溶液的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾和活性炭，在室温条件下搅拌后加入金属盐离子和水，保持室温条件搅拌反应一段时间，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液，加热至80～90℃搅拌至有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐；所述的金属盐离子为硫酸铁、氯化铁或氯化铜。
E、把3,4,9,10-苝四酸酐加入氢氧化钾饱和水溶液中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至一定温度，使釜内压强为0.2～0.4MPa，保温反应一段时间后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液洗涤多次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸；3,4,9,10-苝四酸酐与氢氧化钾的投料量摩尔比为1:5～8；所述的一定温度为150～250℃。
F、把3,9-苝二酸加入氯化亚砜中，在氮气保护下60℃加热反应至原料反应完全，蒸除溶剂氯化亚砜得到3,9-苝二酰氯；把3,9-苝二酰氯加入氢氧化钾水溶液中，在氮气保护下室温条件下，滴加液溴，滴加完后升温至60℃反应至原料反应完全，把反应液倒入稀盐酸中，有固体出现，过滤反应液，把固体加入氢氧化钠溶液中完全溶解，再用稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再次过滤反应液，并且用冰水洗涤滤饼多次，烘干滤饼得到3,9-二羧基-4,10-二溴苝。
G、把3,9-二羧基-4,10-二溴苝和硫氰酸钾加入乙腈中，在氮气保护下室温条件下，滴加氯化亚砜，滴加完后升温至50℃反应至原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用饱和氯化钠溶液调节反应液多次，再次过滤反应液，用氯仿萃取滤液多次，合并有机相，浓缩后得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝。
H、把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝，碘化亚铜，2-喹啉羧酸-N-氧化物和碳酸铯加入二甲基亚砜中，加热至50℃，滴加溶有胺化试剂的二甲基亚砜，滴加完后升温至80℃反应至原料反应完全，向反应液中加入一定量的水和乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝；所述的胺化试剂为尿素或硫脲；所述的3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝与胺化试剂的投料量摩尔比为1:1.2～2。
I、在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝和TBAB加入到无水乙腈中在室温条件下搅拌均匀，再加热回流反应至原料反应完全，减压蒸除溶剂乙腈，浓缩物加入到水和乙醇的混合溶液中，加热至60℃，搅拌均匀后过滤反应液，滤饼再用THF洗涤多次，烘干得到
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗肿瘤活性的苝类药物分子的制备方法，具体步骤为：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入二水合重铬酸钠55g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐16g，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J1＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例2
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入重铬酸钾59g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐18g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J1＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例3
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入二水合高碘酸46g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐13g，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J1＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例4
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入二水合高碘酸35g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐9g，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J1＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例5
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入二水合高碘酸69g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐17g，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J1＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例6
在反应瓶中，把二氢苊15g加入冰乙酸500mL中，再加入高锰酸钾48g，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应6h，TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水2000mL中，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐16.4g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(dd,J1＝8.0Hz,J1＝4.0Hz,4H),7.93(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):161.19,135.86,132.93,130.22,128.03,119.54。
实施例7
在反应瓶中，把1,8-萘二酸酐50g加入到饱和的氨水1000mL中，在室温条件下搅拌10min得到黄色的混合液体，缓慢加热到50℃，保持该温度反应90min，TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水500mL洗涤至中性，然后在60℃条件下烘干得到1,8-萘二酰胺31g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.0Hz,4H),7.83(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):164.56,134.78,132.03,130.42,127.53,122.93。
实施例8
在反应瓶中，把1,8-萘二酸酐50g加入到饱和的氨水1000mL中，在室温条件下搅拌10min得到黄色的混合液体，缓慢加热到60℃，保持该温度反应90min，TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水500mL洗涤至中性，然后在60℃条件下烘干得到1,8-萘二酰胺37g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.0Hz,4H),7.83(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):164.56,134.78,132.03,130.42,127.53,122.93。
实施例9
在反应瓶中，把1,8-萘二酸酐50g加入到饱和的氨水1000mL中，在室温条件下搅拌10min得到黄色的混合液体，缓慢加热到70℃，保持该温度反应90min，TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水500mL洗涤至中性，然后在60℃条件下烘干得到1,8-萘二酰胺44g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.0Hz,4H),7.83(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):164.56,134.78,132.03,130.42,127.53,122.93。
实施例10
在反应瓶中，把1,8-萘二酸酐50g加入到饱和的氨水1000mL中，在室温条件下搅拌10min得到黄色的混合液体，缓慢加热到80℃，保持该温度反应90min，TLC监控原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水500mL洗涤至中性，然后在60℃条件下烘干得到1,8-萘二酰胺42g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝4.0Hz,4H),7.83(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):164.56,134.78,132.03,130.42,127.53,122.93。
实施例11
在反应瓶中，把氢氧化钾400g(含量85％)和无水乙酸钠20g加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至300℃，保持温度搅拌2h，有水25g被蒸除；然后降温至200℃，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺50g，加完后继续升温至300℃反应6h，再次冷却至200℃，加入水500mL，搅拌10min后把反应液倒入水2000mL中，在室温条件下搅拌3h，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应1h，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸1000g中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加浓度为50％的硫酸600g，约1h滴加完全，升温至100℃，继续反应30min后降温至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品45g，Anal.Calcd for C24H10N2O4:C,73.85；H,2.58；N,7.18.Found:C,73.66；H,2.52；N,7.13。
实施例12
在反应瓶中，把氢氧化钠240g和无水乙酸钠20g加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至200℃，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺50g，加完后继续升温至300℃反应6h，再次冷却至200℃，加入水300mL，搅拌10min后把反应液倒入水1500mL中，在室温条件下搅拌3h，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应1h，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸1000g中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加浓度为50％的硫酸600g，约1h滴加完全，升温至100℃，继续反应30min后降温至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品27g，Anal.Calcd forC24H10N2O4:C,73.85；H,2.58；N,7.18.Found:C,73.66；H,2.52；N,7.13。
实施例13
在反应瓶中，把氢氧化钡500g和无水乙酸钠20g加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至200℃，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺50g，加完后继续升温至300℃反应6h，再次冷却至200℃，加入水500mL，搅拌10min后把反应液倒入水2000mL中，在室温条件下搅拌3h，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应1h，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸1000g中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加浓度为50％的硫酸600g，约1h滴加完全，升温至100℃，趁热过滤反应液，滤液继续搅拌30min后降温至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78％的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品47g；Anal.Calcd for C24H10N2O4:C,73.85；H,2.58；N,7.18.Found:C,73.66；H,2.52；N,7.13。
实施例14
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸800g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入硫酸铁60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐162g。
实施例15
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸500g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入硫酸铁60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐107g。
实施例16
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸600g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入硫酸铁60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐134g。
实施例17
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸700g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入硫酸铁60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐166g。
实施例18
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸700g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入氯化铁60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐175g。
实施例19
在反应瓶中，室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺200g缓慢加入到浓硫酸700g(含量95％)中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应2h，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水6000mL和氢氧化钾140g(含量85％)的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应1h后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水100mL洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾60g(含量85％)和活性炭60g，在室温条件下搅拌30min后加入氯化铜60g和水600mL，保持室温条件搅拌反应30min，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液600g，加热至80～90℃搅拌1h，有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐141g。
实施例20
在反应瓶中，把3,4,9,10-苝四酸酐40g加入含有氢氧化钾33.5g的水溶液200mL中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至250℃，大约用时3h，此时釜内压强为0.3～0.4MPa，保温反应20h后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液200mL洗涤两次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸22g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.81(m,2H),8.55-8.42(m,4H),8.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.72(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.90,133.79,132.45,130.93,128.68,128.34,126.38,122.20,121.68,120.98,99.98。
实施例21
在反应瓶中，把3,4,9,10-苝四酸酐40g加入含有氢氧化钾33.5g的水溶液200mL中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至200℃，大约用时3h，此时釜内压强为0.2～0.3MPa，保温反应20h后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液200mL洗涤两次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸26g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.81(m,2H),8.55-8.42(m,4H),8.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.72(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.90,133.79,132.45,130.93,128.68,128.34,126.38,122.20,121.68,120.98,99.98。
实施例22
在反应瓶中，把3,4,9,10-苝四酸酐40g加入含有氢氧化钾40g的水溶液200mL中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至200℃，大约用时3h，此时釜内压强为0.2～0.3MPa，保温反应20h后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液200mL洗涤两次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸31g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.81(m,2H),8.55-8.42(m,4H),8.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.72(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.90,133.79,132.45,130.93,128.68,128.34,126.38,122.20,121.68,120.98,99.98。
实施例23
在反应瓶中，把3,4,9,10-苝四酸酐40g加入含有氢氧化钾45g的水溶液200mL中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至200℃，大约用时3h，此时釜内压强为0.2～0.3MPa，保温反应20h后降温至室温，用10％的盐酸溶液调节反应液pH为8～9，过滤反应液，继续用10％的盐酸溶液调节滤液pH为2～3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液200mL洗涤两次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸27g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.81(m,2H),8.55-8.42(m,4H),8.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.72(dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):168.90,133.79,132.45,130.93,128.68,128.34,126.38,122.20,121.68,120.98,99.98。
实施例24
在反应瓶中，把3,9-苝二酸34g加入氯化亚砜350mL中，在氮气保护下60℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂氯化亚砜后加入含氢氧化钾28g的水溶液100mL中，在氮气保护下室温条件下，滴加液溴30g，滴加完后升温至60℃反应5h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入稀盐酸中，有固体出现，过滤反应液，把固体加入氢氧化钠溶液中完全溶解，再用稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再次过滤反应液，并且用冰水洗涤滤饼多次，烘干滤饼得到3,9-二羧基-4,10-二溴苝42g。
实施例25
在反应瓶中，把3,9-二羧基-4,10-二溴苝5g和硫氰酸钾2.8g加入乙腈15mL中，在氮气保护下室温条件下，滴加氯化亚砜10mL，滴加完后升温至50℃反应1h，TLC监控原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用饱和氯化钠溶液调节反应液多次，再次过滤反应液，用氯仿萃取滤液多次，合并有机相，浓缩后得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝5g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.61-7.60(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H)；HRMS(ESI):578.8419[M+H]+；Anal.Calcd for C24H8Br2N2O2S2:C,49.68；H,1.39；N,4.83.Found:C,49.58；H,1.43；N,4.81。
实施例26
在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝29g，碘化亚铜0.4g，2-喹啉羧酸-N-氧化物0.9g和碳酸铯8g加入二甲基亚砜100mL中，加热至50℃，滴加溶有尿素4.8g的二甲基亚砜，滴加完后升温至80℃反应2h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定了的水和乙酸乙酯，搅拌10min，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝21g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.15(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝12.0Hz,2H),7.11(d,J＝12.0Hz,2H),6.57-6.55(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ165.5,142.1,139.5,129.4,128.0,126.9,117.7,116.2,115.3,108.8,101.4,97.3。
实施例27
在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝29g，碘化亚铜0.4g，2-喹啉羧酸-N-氧化物0.9g和碳酸铯8g加入二甲基亚砜100mL中，加热至50℃，滴加溶有硫脲7.6g的二甲基亚砜30mL，滴加完后升温至80℃反应2h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定了的水和乙酸乙酯，搅拌10min，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝19g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.15(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝12.0Hz,2H),7.11(d,J＝12.0Hz,2H),6.57-6.55(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ165.5,142.1,139.5,129.4,128.0,126.9,117.7,116.2,115.3,108.8,101.4,97.3。
实施例28
在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝29g，碘化亚铜0.4g，2-喹啉羧酸-N-氧化物0.9g和碳酸铯8g加入二甲基亚砜100mL中，加热至50℃，滴加溶有尿素6g的二甲基亚砜20mL，滴加完后升温至80℃反应2h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入一定了的水和乙酸乙酯，搅拌10min，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝20g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.15(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝12.0Hz,2H),7.11(d,J＝12.0Hz,2H),6.57-6.55(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ165.5,142.1,139.5,129.4,128.0,126.9,117.7,116.2,115.3,108.8,101.4,97.3。
实施例29
在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝9g和四丁基溴化铵0.4g加入到无水乙腈50mL中在室温条件下搅拌10min，再加热回流反应2h，TLC监控原料反应完全，减压蒸除溶剂乙腈，浓缩物加入到水30mL和乙醇20mL的混合溶液中，加热至60℃，搅拌30min后过滤反应液，滤饼再用THF洗涤多次，烘干得到
7.9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,2H),8.25(d,J＝12.4Hz,2H),7.99(d,J＝12.4Hz,2H),7.65-7.63(m,2H),7.16-7.14(m,2H),4.22(s,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ172.3,161.9,135.1,127.8,125.5,124.9,123.7,117.8,112.4,109.1,106.3,102.5；HRMS(ESI):453.0471[M+H]+；Anal.Calcd for C24H12N4O2S2:C,63.70；H,2.67；N,12.38.Found:C,63.51；H,2.72；N,12.33。
实施例30
生物活性测定
取人宫颈癌Hela细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人肝癌HepG2细胞三种处于生长期的肿瘤细胞，用含有10％胎牛血清的DMEM培养基，于37℃，5％CO2培养，用0.25％胰酶-0.02％EDTA消化，传代，收集增殖旺盛、状态良好的细胞，用细胞培养液悬浮后，计数肿瘤细胞，调整肿瘤细胞浓度为，悬液中含有细胞数为5000～10000；肿瘤细胞悬液接种到96孔板中，每孔200μL，细胞接种后贴壁培养4h，然后加入不同浓度的药物DMSO溶液，药物设有5、10、50、100μmol/L四种浓度，每个浓度设有5个平行复孔，细胞培养箱继续培养48h后加入10μL的CCK-8试剂，37℃孵育2h，测定490nm光密度，同时设以肿瘤细胞和药物为对照。通过测得的光密度值，计算出药物对相应肿瘤细胞的抑制率，抑制率＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％
实施例31
细胞毒性检测
通过CCK-8法检测不同浓度的目标化合物对人成纤维细胞存活率的影响，结果表明，不同浓度的目标化合物分别与细胞共同培养，各浓度组与阴性对照组相比较，差异无统计学意义，目标化合物对人成纤维细胞具有安全性。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子，其特征在于该苝酸药物分子的结构为：
。
2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、把二氢苊加入冰乙酸中，再加入一定量的氧化剂，在室温条件下搅拌均匀后缓慢升温至80℃，保持温度反应至TLC监控原料反应完全，把反应液趁热倒入冰水搅拌，有固体析出，抽滤反应液，把滤饼烘干后得到1,8-萘二酸酐；
B、把1,8-萘二酸酐加入到饱和的氨水中，在室温条件下搅拌得到黄色的混合液体，再缓慢加热到一定温度，保持该温度反应至原料反应完全后停止加热，缓慢降至室温，有固体析出，过滤反应液，滤饼用水洗涤至中性，然后再烘干得到1,8-萘二酰胺；
C、把一定量的氢氧化物和无水乙酸钠加入带有搅拌的不锈钢反应釜中，在真空条件下加热至一定温度，保持温度搅拌一段时间，在氮气保护下加入1,8-萘二酰亚胺，加完后继续升温至300℃反应一段时间，再次冷却至200℃，加入一定量的水，搅拌后把反应液倒入水中，在室温条件下搅拌一段时间，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼用水洗涤后加入到饱和的盐酸溶液中，加热至75℃搅拌反应一段时间，再次过滤反应液，滤饼在80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺粗品；把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺盐酸盐粗品加入到浓硫酸中，缓慢升温至80℃，粗品完全溶解，在缓慢滴加一定量的浓度为50%的硫酸，滴加完后升温至100℃，继续反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用浓度为78%的硫酸溶液洗涤后再80℃条件下烘干得到3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺纯品；
D、室温条件下，把3,4,9,10-苝四羧酸二酰亚胺缓慢加入到浓硫酸中，加完后缓慢升温至220℃，保持温度反应一段时间，然后缓慢降至室温，降温过程中有大量固体析出，过滤反应液，用水洗涤滤饼至中性，在80℃条件下烘干滤饼得到3,4,9,10-苝苷粗品；在避光条件下，把得到的粗品全部加入到水和氢氧化钾溶液的混合溶液中，在氮气保护下，缓慢加热至90℃，保持温度搅拌反应一段时间后降至室温，有大量固体析出，真空抽滤反应液，滤饼用水洗涤；在氮气保护和避光条件下，向滤液中加入氢氧化钾和活性炭，在室温条件下搅拌后加入金属盐离子和水，保持室温条件搅拌反应一段时间，过滤反应液，滤液中加入饱和的盐酸溶液，加热至80~90℃搅拌至有大量固体出现，降至室温后过滤反应液，烘干滤饼得到3,4,9,10-苝四酸酐；
E、把3,4,9,10-苝四酸酐加入氢氧化钾饱和水溶液中，搅拌均匀后升温至90℃，然后把反应液移入高压釜中，密闭高压釜，缓慢升温至一定温度，使釜内压强为0.2~0.4MPa，保温反应一段时间后降温至室温，用10%的盐酸溶液调节反应液pH为8~9，过滤反应液，继续用10%的盐酸溶液调节滤液pH为2~3，此时有大量固体析出，过滤反应液，滤饼用饱和氯化钠溶液洗涤多次，烘干滤饼得到3,9-苝二酸；
F、把3,9-苝二酸加入氯化亚砜中，在氮气保护下60℃加热反应至原料反应完全，蒸除溶剂氯化亚砜得到3,9-苝二酰氯；把3,9-苝二酰氯加入氢氧化钾水溶液中，在氮气保护下室温条件下，滴加液溴，滴加完后升温至60℃反应至原料反应完全，把反应液倒入稀盐酸中，有固体出现，过滤反应液，把固体加入氢氧化钠溶液中完全溶解，再用稀盐酸溶液调节反应液pH为中性，再次过滤反应液，并且用冰水洗涤滤饼多次，烘干滤饼得到3,9-二羧基-4,10-二溴苝；
G、把3,9-二羧基-4,10-二溴苝和硫氰酸钾加入乙腈中，在氮气保护下室温条件下，滴加氯化亚砜，滴加完后升温至50℃反应至原料反应完全，把反应液倒入冰水中，用饱和氯化钠溶液调节反应液多次，再次过滤反应液，用氯仿萃取滤液多次，合并有机相，浓缩后得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝；
H、把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝，碘化亚铜，2-喹啉羧酸-N-氧化物和碳酸铯加入二甲基亚砜中，加热至50℃，滴加溶有胺化试剂的二甲基亚砜，滴加完后升温至80℃反应至原料反应完全，向反应液中加入一定量的水和乙酸乙酯，搅拌均匀，过滤反应液，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩后经乙醇和丙酮混合液重结晶得到3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝；
I、在反应瓶中，把3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二氨基苝和TBAB加入到无水乙腈中在室温条件下搅拌均匀，再加热回流反应至原料反应完全，减压蒸除溶剂乙腈，浓缩物加入到水和乙醇的混合溶液中，加热至60℃，搅拌均匀后过滤反应液，滤饼再用THF洗涤多次，烘干得到
。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的氧化剂为重铬酸钾、二水合重铬酸钠、高碘酸或高锰酸钾；所述的二氢苊与氧化剂的投料量摩尔比为1:1.5~3。
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的一定温度为50~80℃。
5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；所述的1,8-萘二酰亚胺与氢氧化物的投料量摩尔比为1:20~40；所述的一定温度为150~350℃。
6.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的金属盐离子为硫酸铁、氯化铁或氯化铜。
7.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤E中所述的3,4,9,10-苝四酸酐与氢氧化钾的投料量摩尔比为1:5~8；所述的一定温度为150~250℃。
8.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子的制备方法，其特征在于：步骤H中所述的胺化试剂为尿素或硫脲；所述的3,9-二甲基异硫氰酸酯-4,10-二溴苝与胺化试剂的投料量摩尔比为1:1.2~2。
9.如权利要求1所述的一种具有抗肿瘤活性的苝酸药物分子在制备抗肿瘤药物中的应用。
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