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CN1086698C - 噁二唑,其制备方法及其作为药物组合物的用途 - Google Patents

噁二唑,其制备方法及其作为药物组合物的用途 Download PDF

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CN1086698C
CN1086698C CN97198866A CN97198866A CN1086698C CN 1086698 C CN1086698 C CN 1086698C CN 97198866 A CN97198866 A CN 97198866A CN 97198866 A CN97198866 A CN 97198866A CN 1086698 C CN1086698 C CN 1086698C
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赫尔穆特·恩辛格
尤维·普肖恩
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Abstract

本发明是关于通式(I)的噁二唑衍生物其中X，Y，Z及R1的定义如说明书和权利要求中所述，其制备方法及其在药物组合物中的用途。

Description

噁二唑，其制备方法   及其作为药物组 合物的用途
欧洲专利EP-A-504574公开了1，2，4-噁二唑衍生物，其可以高度选择性地抑制MAO-B酶的活性，用来治疗帕金森氏症。PCT申请WO-A-9302677公开了5-HT4受体拮抗剂，用来治疗胃肠功能失调、心血管功能失调和CNS功能失调。
本发明是关于新颖噁二唑，其制备方法及其作为药物组合物的用途。
该新颖噁二唑衍生物有通式(I)的结构
Figure C9719886600141
其中X和Y是氧或氮，但X和Y不能同时都指氧或氮；Z   是下式的基团
Figure C9719886600142
其中S1和S2是下式的基团
Figure C9719886600143
其中V是氧，硫或NR7，而B和D可相同或不同，可代表C1-C10-亚
烷基，C2-C10-亚烯基或C2-C10-亚炔基桥，各可被＝O，-CN，-CHO，C6-
C10-芳基，-COOR7，-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，-COR8，
-CH(OR7)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，-NHCOR5R6、
-NHCOOR7，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，-SO2R7，
-SO3H，-SO2NR5R6，卤素，1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷单取代或多取
代；S1和S2是下式的基团
其中V和B的定义如前述，U代表C3-C6-环烷基-，C5-C6-环烯基-或
C6-C10-芳基，各可被C1-C4-烷基，-CN，-CHO，-COR8，-NR5R6，-OR7，
-SR7，-SO2R7，-SOR7或卤素单取代或多取代；S1和S2是下式的基团
Figure C9719886600152
其中B和D的定义如前述，及二个D基团与二个R4基团可相同或不同，S1和S2是下式的基团
Figure C9719886600153
其中V和D的定义如前述，S1和S2是下式的基团
Figure C9719886600154
其中V和U的定义如前述，S1和S2是下式的基团
其中D的定义如前述，二个D基团与二个R4基团可相同或不同，S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600162
其中E是氧，硫或NR7(n，m＝1，2或3，及n+m＞2)，其中该基
团按需要可被卤素，＝O，-OR7，-OCOR7或一或多个C1-C6-烷基-，C2-
C6-烯基-或C2-C6-炔基所取代；S1及S2是下式的基团其中V和D的定义如前述，W可以是下式的基团
Figure C9719886600164
该基团按需要可被卤素，＝O，-OR7，-OCOR7，C1-C4-烷基，C2-C6-烯基-
或C2-C6-炔基取代，
其中E是氧，硫或NR7，及n，m，l可以是0，1或2，或W是C-键合的
5，6或7员的杂环，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子，并按需要
可被苄基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基团
                          -V-W
其中V和W的定义如前述；S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600171
其中B的定义如前述，二个R7基团可相同或不同，S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600172
其中二个R7基团可相同或不同，S3及S4是下式的基团
Figure C9719886600173
其中B，V及D的定义如前述，S3及S4是下式的基团
其中B和D的定义如前述，二个D基团及二个R4基团可相同或不同，S3及S4是下式的基团
其中V和D的定义如前述，S3及S4是下式的基团
其中D的定义如前述，二个D基团及二个R4基团可相同或不同；Q   是稠合的单-或多不饱和的5，6或7-员的环，它含有一个或多个选自
氧、氮或硫的杂原子，并且按需要可被OR7，NR5R6，卤素，CN，硝
基，CF3，COOR7，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基取代：S5 是下式的基团
                           -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是氢，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基，或C2-C10-炔基，这些基团按需要可
被-CN，-CHO，-COOR7，-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，
-COR8，-CH(OR7)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，
-NHCONR5R6，-NHCOOR7，＝O，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，
-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H，-SO2NR5R6，卤素，1，3-二氧戊环或1，3-二
噁烷单取代或多取代，R1 是苯基，该苯基可视需要直接或通过有一至四个碳原子的亚烷基桥而
被一个或多个下述基团一-，二-或三取代：卤素，C1-C4-烷基，-CF3，
-CHO，COOR7，-CONR5R6，-CONHSO2R7，-CR7＝NOR7(其中二个R7
可相同或不同)，-COR8，-CH(OH)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，
-NR5R6，-NO2，C1-C4-烷基-NR5R6，-NHCOR7，-NHCOOR7，
-NHCONR5R6，-NH-SO2-R7，-OR7，-OCOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，
-SO2R7，-SO3H，-SO2NR5R6或被下式的基团取代
其中B，V或D的定义如前述，R1 是苯基，该苯基由下式的基团所取代
Figure C9719886600182
其中B，V和U的定义如前述，R1 是苯基，该苯基由下式的基团所取代
Figure C9719886600191
其中B和D的定义如前述，而且该二个D基团及二个R4基团可相同或
不同，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
其中V和D的定义如前述，R1 是苯基，该苯基由下式的基团所取代
其中D的定义如前述，且该二个D基团及二个R4基团可相同或不同，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
其中V和U的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
Figure C9719886600195
其中V，D和W的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
                           -V-W
其中V和W的定义如前述，R1 是苯基-C1-C6-烷基，优选是苯基-C1-C4-烷基，苯基-C2-C6-烯基或苯基-
C2-C6-炔基，其中该苯基环按需要可直接或通过有1至4个碳原子的亚
烷基桥被一或多个，优选是一个选自以下的基团所取代：卤素，C1-C4-
烷基，-CF3，-CHO，-COOR7，-CONR5R6，-CONHSO2R7，-CR7＝NOR7(其
中二个R7可相同或不同)，-COR8，-CH(OH)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NO2，C1-C4-烷基-NR5R6，-NHCOR7，-NHCOOR7，
-NHCONR5R6，-NH-SO2-R7，-OR7，-OCOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，
-SO2R7，-SO3H，或-SO2NR5R6，R1 是C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基-C2-C6-烯基，C3-C7-环烷基
-C2-C6-炔基，其中该环烷基可按需要直接或通过有1至4个碳原子的
亚烷基桥被一或多个，优选是一个选自以下的基团所取代：-CN，
-CHO，COOR7，-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，COR8，
-CH(OH7)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，
-NHCONR5R6，-NHCOOR-，＝O，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，
-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H，-SO2NR5R6，卤素，1，3-二氧戊环或1，3-二
噁烷，R1 是下式的基团
M-，M-C1-C6-烷基，M-CONH-C1-C6-烷基，M-CONH-C2-C6-烯基，
M-CONH-C2-C6-炔基，M-NH-CO-C1-C6-烷基，M-NH-CO-C1-C6-烯
基，M-NH-CO-C1-C6-炔基，M-C2-C6-亚烯基或M-C2-C6-亚炔基，其中
M是C-或N-键合的5，6或7-员的杂环，此杂环含有一或多个选自氮、
氧或硫的杂原子，它按需要可被以下基团单或多取代，优选是单取代
的，取代基是苯基，取代的苯基，苄基，经取代的苄基，C1-C4-烷基，
卤素，-OR7，-CN，-NO2，-NH2，-CH2NR5R6，-OH，＝O，缩酮，亚乙基缩
酮，-COOH，-SO3H，-COOR7，-CONR5R6，-COR8，-SO2-R7，或-CONR5R6，R1 是C3-C7-环烷基，该环烷基按需要可被-CN，-CHO，COOR7，
-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，-COR8，-CH(OR7)R8，-CH(OR7)2，
-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，-NHCONR5R6，-NHCOOR7，＝O，
-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H，
-SO2NR5R6，卤素，1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷取代，R1 是按需要可被C1-C4-烷基，优选是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，
C3-C6-二环烷基-甲基，较优是二环丙基甲基，金刚烷基或降金刚烷基所
取代，R1 是下式按需要取代的基团
Figure C9719886600211
R1 是下式按需要取代的基团
其中A是单键或链上有达6个，较佳是4个碳原子的亚烷基，亚烯基
或亚炔基，R1 是[3，3，0]-双环辛烷，优选是[3，3，0]-双环辛烷-2-基；R2 及R3可相同或不同，它们是
    氢，巯基，NR5R6，卤素，硝基，CF3，-OR7，-SR7，COOR7，C1-C10-
    烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，该基团按需要可被-CN，
    -CHO，COOR7，-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，-COR8，
    -CH(OR7)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，
    -NHCONR5R6，-NHCOOR7，＝O，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，
    -OCONR5R6，-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H，-SO2NR5R6，卤素，1，3-
    二氧戊环或1，3-二噁烷所取代，或R2及R3是C6-C10-芳基，优选是苯基，芳基-C1-C6-烷基，优选是苄基，C6-
    C10-芳基氧基，优选是苯基氧基，R2及R3共同是下通式的基团
Figure C9719886600213
其中G代表稠合的单-或多的-优选是多的不饱和的5，6或7-员的环，
该环可含一或多个选自氧、氮或硫的杂原子，并按需要可被OR7，NR5R6，
卤素，CN，硝基，CF3，COOR7，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-
C10-炔基取代；R4 是羟基，卤素，硝基，CF3，CN，巯基，C1-C6-烷基巯基，C6-C10-芳
基，优选是苯基，芳基-C1-C6-烷基，优选是苄基，芳基-C2-C6-烯基或
芳基-C2-C6-炔基，其中芳香环可以被下列基团单-或多取代，卤素，-
C1-C4-烷基，-CF3-，-CHO，-COOR7，-CONR5R6，-CONHSO2R7，-CR7＝NOR7(其中二个R7基团可相同或不同)，-COR8，-CH(OH)R8，
-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NO2，-C1-C4-烷基-NR5R6，
-NHCOR7，-NHCOOR7，-NHCONR5R6，-NH-SO2-R7，-OR7，-OCOR7，
-OCONR5R6，-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H或-SO2NR5R6，R4 是芳基-C1-C6-烷基氧基，优选是苄基氧基，其中芳香环可以被卤素，-
C1-C4-烷基，-CF3，-CHO，-COOR7，-CONR5R6，-CONHSO2R7，-CR7＝NOR7(其中二个R7基团可相同或不同)，-COR8，-CH(OH)R8，-CH(OR7)2，
-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NO2，-C1-C4-烷基-NR5R6，-NHCOR7，
-NHCOOR7，-NHCONR5R6，-NH-SO2-R7，-OR7，-OCOR7，-OCONR5R6，
-SR7，-SOR7，-SO2-R7，-SO3H或-SO2NR5R6单取代或多取代，R4 是C6-C10-芳基氧基，优选是苯基氧基，其中芳香环可以被卤素，-C1-
C4-烷基，-CF3，-CHO，-COOR7，-CONR5R6，-CONHSO2R7，-CR7＝NOR7(其中二个R7基团可相同或不同)，-COR8，-CH(OH)R8，-CH(OR7)2，
-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NO2，-C1-C4-烷基-NR5R6，-NHCOR7，
-NHCOOR7，-NHCONR5R6，-NH-SO2-R7，-OR7，-OCOR7，-OCONR5R6，
-SR7，-SOR7，-SO2-R7，-SO3H或-SO2NR5R6单取代或多取代，R4 是5，6或7-员的杂环，该杂环含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
并通过碳原子相连结，按需要被苄基，C1-C4-烷基，卤素，-OR7，-CN，
-NO2，-NH2，-CH2NR5R6，-OH，＝O，缩酮，亚乙基缩酮，-COOH，-SO3H，
-COOR7，-CONR5R6，-COR8，-SO2R7或-CONR5R6单-或多取代，优选是
单取代，R4 是C1-C10-烷氧基，C2-C10-烯基氧基或C2-C10-炔基氧基，该基团按需要
可被-CN，-CHO，COOR7，-CONHSO2R7，-CONR5R6，-CH＝NOR7，
-COR8，-CH(OR7)R8，-CH(OR7)2，-CH＝CH-R9，-NR5R6，-NHCOR7，
-NHCONR5R6，-NHCOOR7，＝O，-OR7，-OCOR7，-OCOOR7，-OCONR5R6，
-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO3H，-SO2NR5R6，卤素，1，3-二氧戊环或1，3-二
噁烷所取代，R4 是C3-C8-环烷基氧基，优选是环戊基氧基或环己基氧基，该基团按需要
可被＝O，-OR7，或OCOR7所取代，R4 是式NR5R6的胺，R4 是下式的N-氧化物
Figure C9719886600231
R5 是氢，C3-C6-环烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一
基团可以被羟基、苯基(按需要被卤素，-OR7或C1-C4-烷基取代的)，苄
基(按需要被卤素，OR7或C1-C4-烷基取代的)，-NR7R7，(其中二个R7
可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基单-或多取代，R5 是C6-C10-芳基，优选是苯基，该基团按需要可被卤素，-OR7，C1-C4-烷
基，(优选是-CH3)，-NR7R7(其中二个R7可相同或不同)，-SO3H或-COOR7
取代；R6 是氢，C3-C6-环烷基，C1-C10-烷基，C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，每一
基团可以被羟基、苯基，(按需要被卤素，-OR7或C1-C4-烷基取代)，苄
基，(按需要被卤素，OR7或C1-C4-烷基取代)，-NR7R7，(其中二个R7
可相同或不同)，或C1-C8-烷氧基单-或多取代，R6 是C6-C10-芳基，优选是苯基，该基团按需要被卤素，-OR7，C1-C4-烷基，
(优选是-CH3)，-NR7R7(其中二个R7可相同或不同)，-SO3H或-COOR7
取代，或R5及R6共同与氮原子形成饱和的或不饱和的5-或6-员的环，该环可含另
  外的杂原子氮，氧或硫，其中杂环可被有1至4个碳原子的支链
  或直链的烷基，优选是甲基，取代，或带有如下的基团：-(CH2)n-
  苯基，-(CH2)n-NH2，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，
  -(CH2)n-NHCOOR7(n＝1，2，3，4)，卤素，-OR7，-CN，-NO2，-NR7R7，
  其中二个R7可相同或不同，-SO3H，-COOR7，-CONR7R7，其中
  二个R7可相同或不同，SO2-R7，＝O或缩酮，优选是-O-CH2-CH2-O-；R7 是氢，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苄基或苯基，按需要可
被OH，氯，溴或OCH3单-或多取代；R8 是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，苄基，C3-C6-环烷基；R9 是-COOR7，-CH2OR7，-CONR5R6，氢，C1-C4-烷基或苯基，
按需要化合物可以是其外消旋物，对映体，其非对映体的形式及其混合物的形式，以及按需要是其药理学上可接受的酸加成盐。
优选的通式(I)化合物
Figure C9719886600241
其中X及Y是氧或氮，其中X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式的基团
Figure C9719886600242
其中S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600251
其中V代表氧，硫或NR7，而B及D可相同或不同，是C1-C4-亚烷基，
C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基桥，可被＝O，-OR7，-NR5R6，C6-C10-芳基或
卤素，优选是氟、氯或溴，取代；S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600252
其中V和B的定义如前述，U代表C3-C6-环烷基-或C6-C10-芳基，该基
团可以被C1-C4-烷基，-OR7，-NR5R6，C6-C10-芳基或卤素，优选是氟、
氯或溴，取代；S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600253
其中B和D的定义如前述，并二个D基团与二个R4基团可相同或不同，S1及S2是下式的基团
其中V和D的定义如前述，S1及S2是下式的基团
其中V和U的定义如前述，S1及S2是下式的基团
其中D的定义如前述，并二个D基团与二个R4基团可相同或不同，S1及S2是下式的基团
其中E是氧，硫或NR7(n，m＝1，2或3，及n+m＞2)，且该基团
按需要可被卤素，优选是氟、氯或溴，＝O，-OR7，或一或多个C1-
C4-烷基取代；S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600263
其中V和D的定义如前述，W代表下式的基团
Figure C9719886600264
该基团按需要可被卤素，＝O，-OR7，-OCOR7，-C1-C4-烷基，C2-C6-烯基
-或C2-C6-炔基取代，其中E是氧，硫或NR7，并且n，m，1＝0，1或2，
或
W是C-键合的5，6或7员的杂环，该杂环含一个或多个选自氮、氧或
硫的杂原子，并按需要可被苄基或C1-C4-烷基所取代；S1及S2是下式的基团
                             -V-W
其中V和W的定义如前述；S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600271
其中B的定义如前述，二个R7基团可相同或不同，S1及S2是下式的基团
Figure C9719886600272
其中二个R7基团可相同或不同，S3及S4是下式的基团
其中V，B及D的定义如前述，S3及S4是下式的基团
Figure C9719886600274
其中B和D的定义如前述，二个D基团及二个R4基团可相同或不同，S3及S4是下式的基团
Figure C9719886600275
其中V和D的定义如前述，
S3及S4是下式的基团
其中D的定义如前述，并且二个D基团及二个R4基团可相同或不同；Q   是稠合的单-或多个不饱和的5，6或7-员的杂环，它可含一个或多个选
自氧、氮或硫的杂原子，并且按需要可被OR7，NR5R6，卤素，CN，硝
基，CF3，COOR7，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代；S5 是下式的基团
                         -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是氢，C1-C4-烷基，优选是甲基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，这些基团
按需要可以被-OR7，-NR5R6，卤素，优选是氟、氯或溴，-COOR7取代，R1 是苯基，该苯基按需要可被一个或多个以下基团所取代：卤素，优选是
氟、氯或溴，C1-C4-烷基-CF3，-CR7＝NOR7(其中二个R7可相同或不
同)，-NR5R6，-NO2，-OR7，或被
下式基团取代
Figure C9719886600282
其中B，V和D的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团取代
其中B，V和U的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团取代
Figure C9719886600284
其中B和D的定义如前述，而且该二个D和二个R4可相同或不同，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
Figure C9719886600291
其中V和D的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
其中D的定义如前述，而且该二个D和二个R4可相同或不同，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
其中V和U的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
                          -V-W
其中V和W的定义如前述，R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
Figure C9719886600294
其中V，D和W的定义如前述，R1 是苯基-C1-C4-烷基，(优选是苄基)，苯基-C2-C4-烯基-或苯基-C2-C4-炔基
其中该苯基环可按需要被卤素，优选是氟、氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3，
-CR7＝NOR7(其中二个R7可相同或相异)，-NR5R6，-NO2，或-OR7单
-取代或多取代，R1 是下式的基团
M-，M-C1-C4-烷基，M-C2-C4-烯基-，或M-C2-C4-炔基，其中M是C-
或N-键合的5或6-员的杂环，该杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫
的杂原子，且按需要被下列基团单或多取代，优选是单取代：苄基，
C1-C4-烷基，优选是甲基，卤素，优选是氟、氯或溴，-OR7，-NR5R6，
或＝O，R1 是C3-C7-环烷基，优选是环丙基或环戊基，该环烷基按需要被＝O，
或-OR7取代，其中环烷基可按需要通过C1-C4烷基桥连接，R1 是按需要被C1-C4-烷基，优选是甲基取代的降冰片烷基或降冰片烯基，
C3-C6-二环烷基-甲基，优选是二环丙基甲基，金刚烷基或降金刚烷基，R1 是下式的基团
Figure C9719886600301
该基团按需要被卤素，羟基或甲氧基单取代或多取代，R2及R3可相同或不同，是氢，羟基，氨基，优选是NR5R6，卤素，优选是
    氟、氯或溴，C1-C4-烷氧基，优选是甲氧基，C1-C4-烷基，R2及R3共同是下通式的基团
Figure C9719886600302
其中G代表稠合的单-或多-优选是多不饱和的5，或6-员的环，该环
可含一或多个选自氧、或氮的杂原子，R4 是OR7，CN，或NR5R6；R4 是下式的N-氧化物
Figure C9719886600303
R5 是氢，C3-C6-环烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，该基
团按需要可以被羟基，苯基，或-NR7R7(其中二个R7可相同或不同)
取代，R5 是苯基，该基团按需要可被卤素，优选是氟、氯或溴，羟基，甲氧基，
甲基或-NR7R7，(其中二个R7可相同或不同)，所取代，R7 是氢，C3-C6-环烷基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基，该基
团可以被羟基，苯基，或-NR7R7(其中二个R7可相同或不同)取代，R6 是苯基，该基团按需要可被卤素，优选是氟、氯或溴，羟基，甲氧基，
甲基或-NR7R7，(其中二个R7可相同或不同)所取代，或R5及R6与氮原子共同形成饱和的或不饱和的5-或6-员的环，该环可含另外
    的杂原子氮、氧或硫，其中杂环可以被苄基或被有1至4个碳原
    子的支链或直链的烷基，优选是甲基，所取代；R7 是氢，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苄基或苯基，按需要
它可被OH，甲氧基或卤素，优选是氟、氯或溴单取代或多取代；R8 是C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，苯基，苄基，或C3-C6-环
烷基；R9 指-COOR7，-CH2OR7，-CONR5R6，氢，C1-C4-烷基或苯基，
按需要该化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体形式及其混合物的形式，及按需要是其药理学上可接受的酸加成盐。
特别优选是通式(I)噁二唑衍生物
Figure C9719886600311
其中
X和Y是氧或氮，其中X和Y不能同时是氧或氮；
Z是下式基团
Figure C9719886600312
其中S1 是下式的基团
其中V代表氧，硫或NR7，而
B及D可相同或不同，代表C1-C4-亚烷基，C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔
基桥，可被＝O，-OR7，苯基或卤素，优选是氟、氯或溴，取代；S1 是下式的基团
其中V和D的定义如前述，S1 是下式的基团
Figure C9719886600323
其中V的定义如前述，U代表C3-C6-环烷基或苯基，它可被C1-C4-烷
基，-OR7，C6-C10-芳基或卤素，优选是氟、氯或溴，取代的，S1 是下式基团
Figure C9719886600324
其中B和D的定义如前述，而该二个D及二个R4可相同或不同，S1 是下式基团
Figure C9719886600325
其中D的定义如前述，而该二个D及二个R4可相同或不同，S1 是下式基团
其中E是氧，硫或NR7(n，m＝1，2，或3，及n+m＞2)，且该基
团按需要被卤素，优选是氟、氯或溴，＝O，-OR7，或一或多个C1-
C4-烷基所取代；S1 是下式基团
Figure C9719886600332
其中V和D的定义如前述，W代表下式的基团
Figure C9719886600333
该基团按需要可被卤素，＝O，-OR7，-OCOR7，C1-C4-烷基，C2-C6-烯基
-或C2-C6-炔基所取代，其中E指氧或NR7，及n，m，1＝0，1或2，
或
W是C-键合的5或6-员的杂环，它含一个或多个选自氮、氧或硫的杂
原子，且按需要可被苄基或C1-C4-烷基所取代；S1 是下式基团
                          -V-W
其中V及W的定义如前述；S2 是下式基团
Figure C9719886600334
其中V和D的定义如前述，S4 是下式基团P
其中V和D的定义如前述，Q   是稠合的单-或多不饱和的5或6-员的杂环，它可含一个或多个选自
氧、氮或硫的杂原子，而且按需要可被OR7，NR5R6，卤素，CN，硝基，
CF3，COOR7，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基或C2-C4-炔基取代；S5 指下式的基团
                        -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是苄基或苯基，该苯环可按需要被一个或多个下述基团所取代：氟、
氯或溴，-C1-C4-烷基，-CF3，-CR7＝NOR7(其中二个R7可相同或不同)，
-NMe2，NEt2，-NO2或-OR7取代，R1 是苯基，该苯基被下式基团取代
Figure C9719886600342
其中V是氧或NR7，D代表C1-C4-烷基桥，R1 是C-或N-键合的5或6-员的杂环，它含一个或多个选自氮，氧或硫的
杂原子，并按需要被苄基，甲基，氟，氯，溴或羟基单取代或多取代，R1 是环丙基，环戊基或环己基，按需要被＝O或-OR7取代，R1 是降冰片烷基或降冰片烯基，二环丙基甲基，金刚烷基或降金刚烷基，
按需要被甲基取代的，R1 是下式基团
Figure C9719886600343
R1 是-CH＝CH-苯基，其中苯基环可被甲氧基或羟基取代的；R2 是氢，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羟基；R3 是氢；R4 是羟基，CN，或NR5R6；R4 是下式N-氧化物R5 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R6 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R5 及R6和氮原子共同形成饱和的或不饱和的5-或6-员的环，该环可含另外
的杂原子氮、或氧，其中该杂环可以被甲基单取代或多取代；R7 是氢，C1-C4-烷基，苄基或苯基，其中苯环按需要可被OH或OCH3单
取代或多取代；
按需要化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体及其混合物的形式，以及按需要是其药理学上可接受的酸加成盐。
特佳的是如下通式(I)化合物
Figure C9719886600352
其中X及Y是氧或氮，其中X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式基团
其中S1 是下式基团
Figure C9719886600361
其中V是氧，硫或NR7，B是-CH2-和D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3)H-，-CH2-CO-，-CH2-CH2-CO-中之一；S1 是下式基团
Figure C9719886600362
其中V及D的定义如前述，S1 是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基，S1 是下式基团其中V及D的定义如前述，而W是下式基团
Figure C9719886600364
该基团按需要可被C1-C4-烷基取代，
或
W是C-键合的5或6-员的氮杂环，而该杂环按需要被苄基或C1-C4-烷
基取代的；S1 是下式基团
                               -V-W
其中V及W的定义如前述；S2 是下式基团
                     -(CH2)0，1-O-(CH2)2，3-R4Q   是稠合的单-或多不饱和的5或6-员的环，可以含一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；S5 是下式的基团
                            -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是环丙基，环戊基，苄基或苯基，其中苯基环可按需要被一个或多个
以下的基团所取代：氟、氯，溴，-C1-C4-烷基，-CF3，-CMe＝NOH，
-NMe2，-NO2或-OR7R1 是苯基，被苯基被下式基团取代
                     -O-(CH2)2，3-R4R1 是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基单取代或多取代的，R1 是降冰片烷基或降冰片烯基，金刚烷基或降金刚烷基，R1 是-CH＝CH-苯基，其中苯基环可以被羟基取代；R2 是氢，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羟基；R3 是氢；R4 是N-吗啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-
基或4-苄基-哌嗪-1-基；R4 是CN，NR5R6或下式的N-氧化物
Figure C9719886600371
R5 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R6 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R7 是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基或苯基，其
中苯基环按需要可被OH或OCH3单取代或多取代；
按需要化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体及其混合物的形式，及按需要可以是其药理学上可接受的酸加成盐。
也特佳的是如下通式(I)化合物
Figure C9719886600372
其中X及Y是氧或氮，但X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式基团
Figure C9719886600381
其中S1 是下式基团
Figure C9719886600382
其中V是氧，硫或NR7，B是-CH2-及D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3)H-，-CH2-CO-，-CH2-CH2-CO-中之一；S1 是下式基团
Figure C9719886600383
其中V及D的定义如前述，S1 是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基，S1 是下式基团
Figure C9719886600384
其中V及D的定义如前述，而W是下式基团
Figure C9719886600385
该基团按需要可被C1-C4-烷基取代，
或
W是C-键合的5或6-员的氮杂环，而该杂环按需要被苄基或C1-C4-烷
基取代，S1 是下式基团
                              -V-W
其V及W的定义如前述；Q   是稠合的单-或多不饱和的5或6-员的杂环，它可含一个或多个选自
氧、氮或硫的杂原子；S5 是下式基团
                              -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是环丙基，环戊基，或苯基，其中苯基环可按需要被一个或多个下述
基团单取代或多取代：氟，氯，溴，C1-C4-烷基，-CF3-，-CMe＝NOH，
-NMe2，-NO2或-OR7，R1 是呋喃，噻吩，吡啶或吡咯，按需要可被甲基单取代或多取代，R1 是降冰片烷基或降冰片烯基，金刚烷基或降金刚烷基，R1 是-CH＝CH-苯基，其中苯基环可被羟基取代；R2 是氢，氟，氯，溴，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基或羟基；R3 是氢；R4 是CN，NR5R6或下式N-氧化物
Figure C9719886600391
R4 是N-吗啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-
基或4-苄基-哌嗪-1-基；R5 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R6 是氢，C1-C3-烷基，苄基或苯基；R7 是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，苄基或苯基，其
中苯基环按需要可被OH或OCH3单取代或多取代；
按需要本化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体及其混合物的形式，以及按需要可以是其药理学上可接受的酸加成盐。
另一特佳的是如下通式(I)化合物
Figure C9719886600401
其中X及Y是氧或氮，其中X和Y不能同时是氧或氮；Z   是下式基团
Figure C9719886600402
其中S1 是下式基团
其中V是氧，硫或NR7，D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-C(CH3)H-，CH2-CO-，-CH2-CH2-CO-中之一；S1 是哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式基团
Figure C9719886600404
其中V和D的定义如前述，而W是下式基团
或
W是C-键合的5或6-员的氮杂环，而该杂环按需要可被甲基取代，S1 是下式基团
                           -V-W
其中V和W的定义如前述；Q   是稠合的单-或多不饱和的5-员的杂环，它可含一个选自氧、或氮的杂
原子；S5 是下式的基团
                           -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是苯基，其中苯基环按需要可被一个或多个氟，氯，溴，甲基，乙基，
正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，-CF3，或-OR7单取代或多取代，R1 是呋喃，噻吩，或吡啶，按需要可被甲基单取代或多取代，R2 是氢，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，或羟基；R3 是氢；R4 是NR5R6或下式N-氧化物R4 是N-吗啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-哌嗪基，4-甲基-哌嗪-1-
基或4-苄基-1-哌嗪-1-基；R5 是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基或苯基；R6 是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基或苯基；R7 是氢，甲基或乙基，
按需要本化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体物及其混合物的形式，并按需要可以是其药理学上可接受的酸加成盐。
此外，如下通式(I)化合物是特别重要的其中X及Y是氧或氮，但X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式基团
其中S1 是下式基团
Figure C9719886600423
其中V是氧，D可以是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3)H-，-CH2-CH2-CO-中之一；S1 指N-哌嗪基，4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式基团
Figure C9719886600424
其中V和D的定义如前述，而W是下式基团
Figure C9719886600431
或
W是C-键合的5或6-员的氮杂环，而该杂环按需要可被甲基取代；S1是下式基团
                         -V-W
其中V和W的定义如前述；Q   是稠合的单-或多不饱和的5-员的杂环，它可含氧作为杂原子；S5 是下式的基团
                         -D-R4
其中D的定义如前述；R1 是苯基，该苯基可按需要被一个或多个氟，氯，溴，甲基，-CF3，羟基，
甲氧基或乙氧基单取代或多取代，R1 是呋喃，噻吩，或吡啶；R2 是氢，氟，氯，或甲基；R3 是氢；R4 是NR5R6，R4 是N-吗啉基，N-吡咯烷基，N-哌啶基，或4-甲基哌嗪-1-基；R5 是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基或苯基；R6 是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基或苯基；
按需要本化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体及其混合物的形式，并按需要是其药理学上可接受的酸加成盐。
根据本发明，特佳的通式(I)化合物
Figure C9719886600432
是这样的化合物，其中X和Y是氧或氮，但X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式基团
Figure C9719886600441
其中S1 是-O-CH2-CH2-R4，-O-CH2-C(CH3)H-R4，-O-C(CH3)H-CH2-R4或-CH2-CH2-CO-R4基团中之一；S1 是4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是-O-CH2-W或-O-W-基团，其中
W是C-键合的5或6-员的氮杂环，而该杂环按需要可被甲基取代；Q   是稠合的单-或多不饱和的5-员的杂环，它可含氧作为杂原子；S5 是式-CH2-R4基团；R1 是苯基，该苯基被一个或多个氟，氯，溴，甲基，-CF3，羟基，甲氧
基或乙氧基单取代或多取代，R1 是噻吩；R2 是氢，氟，氯，或甲基；R3 是氢；R4 是NR5R6，R4 是N-吡咯烷基或N-哌啶基；R5 是氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或苯基；R6 是氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或苯基；
按需要本化合物可以是其外消旋物，对映体，非对映体及其混合物的形式，并按需要可以是其药理学上可接受的酸加成盐。
烷基(包括其他基团中的烷基部分，例如亚烷基桥)一词，除非另有说明，是指有1至10个碳原子，优选是1至4个碳原子，的支链或直链的烷基。其实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，及辛基。甲基，乙基，丁基或叔丁基可以其缩写Me，Et，Bu或tBu表示。
除非另有说明，经取代的烷基(包括其他基团中的经取代的烷基部分)可有一个或多个以下的取代基，例如：卤素，羟基，巯基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，＝O，-CHO，-COOH，-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
烯基(包括其他基团中的烯基部分)包括有2至10个碳原子，优选是2至3个碳原子的，只要它至少有一个双键的，支链或直链的烯基，例如至少有一个双键的上述的烷基，如乙烯基(先决条件是不生成烯胺或烯醇-醚)，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基及己烯基。
除非另有说明，取代的烯基(包括其他基团中的取代的烯基部分)可以是，例如，带有一或多个以下的取代基：卤素，羟基，巯基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，＝O，-CHO，-COOH，-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
炔基(包括其他基团中的炔基部分)包括有2至10个碳原子且有至少有一个三键的炔基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基及己炔基。
除非另有说明，取代的炔基(包括其他基团中的取代的炔基部分)可带有，例如，一或多个以下的取代基：卤素，羟基，巯基，C1-C6-烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，氰基，硝基，＝O，-CHO，-COOH，-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。
有3至6个碳原子的环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基或环己基，该基因也可被支链的或直链的C1-C4-烷基，羟基及./或卤素取代。卤素一词一般指氟，氯，溴或碘。
芳基一词指有6至10个碳原子的芳香环系统，除非另有说明，该基可有一个或多个下述的取代基：C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，羟基，巯基，氨基，烷氨基，二烷氨基，CF3，氰基，硝基，-CHO，-COOH，-COO-C1-C6-烷基，-S-C1-C6-烷基。优选的芳基是苯基。
式NR5R6的N-键合的环形基团包括：吡咯，吡咯啉，吡咯烷，2-甲基吡咯烷，3-甲基吡咯烷，哌啶，哌嗪，N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪，N-(正丙基)-哌嗪，N-苄基哌嗪，吗啉，硫基吗啉，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，优选的是吗啉，N-苄基哌嗪，哌嗪及哌啶，但上述杂环可被C1-C4-烷基，优选是甲基取代。
可含氮、氧或硫作杂原子的C-键合的5-或6-员的杂环包括呋喃，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，2-羟基甲基呋喃，四氢呋喃酮，γ-丁内酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊环，四氢吡喃，二噁烷，噻吩，二氢噻吩，四氢噻吩，双四氢噻吩，吡咯，吡咯啉，吡咯烷，吡唑，吡唑啉，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，三唑，四唑，吡啶，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，吗啉，硫基吗啉，噁唑，异噁唑，噁嗪，噻唑，异噻唑，噻二唑，噁二唑，吡唑烷，其中杂环可以是如上述取代的。
“＝O”指经由双键键合的氧。
本发明所述的化合物对下述受体具有高亲合性：“Na+通道位2″结合位，组胺H1受体，5-羟基色胺1A受体，5-羟基色胺2A受体，∑受体。此外，该化合物对AMPA-受体具拮抗剂活性。本发明化合物的神经保护活性已于动物模型证实。基于这些实现，本发明化合物可用于神经变性疾病及各种原因的脑局部缺血。
本发明化合物可按已知方法制备，例如以下述方法制备。
在第一步骤中，以通式(1)的腈根据文献所述方法(L.F.Tietze，T.Eicher，“Reaktionen und Synthesen im Organisch-chemischen Praktikum andForschungslaboratorium”，2nd Edition，1991，pulished by Georg ThiemeVerlag of Stuttgart，New York，p.340)与羟胺反应，制得通式(2)的偕胺肟(流程1)。在碱性反应条件下将该偕胺肟(2)与以亲核基团取代的通式(3)的苯甲酸衍生物反应，生成通式(4)的噁二唑。如果使用适宜的保护基可用带有官能化侧链的苯甲酸衍生物(3)。
碱可以是碱金属或碱土金属的醇化物，例如甲醇，乙醇，异丙醇，正-，仲或叔丁基醇的碱金属或碱土金属化合物。适宜的碱金属及碱土金属包括锂，钠，钾，镁及钙。甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钾，及乙醇钾是特优的碱。此外，根据本发明，也可使用碱金属的氢化物或碱土金属的氢化物作为碱。
流程1：
Figure C9719886600471
其中L′＝离去基，如氯，溴或烷氧基；
L＝离去基，如氯，溴，碘或甲磺酰基；
Nu＝OH，SH，NH2＝VH，如前所定义，或
Nu＝-B-OH，-B-SH，-B-NH2＝B-VH，如前所定义；
Sn＝S1，S2，S3，S4，或S5，如前所定义。
根据流程1，通过(4)与通式(5)的亲电子化合物反应，在生成通式(Ia′)的噁二唑衍生物时可改变侧链。为此，在室温将碱加入惰性溶剂中后，将噁二唑(4)与亲电子化合物(5)混合，经约1小时，优选是15至30分钟后，将混合物回流4至12小时，优选是6至8小时。待冷却至室温后，真空蒸馏除去大部分溶剂，洗涤并干燥后，通过结晶或色层分离纯化产物。根据本发明，也可使用氢化碱金属或碱土金属作为碱。优选是钠，锂及钾以及镁与钙的氢化物。适宜的惰性溶剂是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及环形醚如四氢呋喃或优选的是二噁烷。此外，所用的碱也可是碱金属或碱土金属的烷醇化物，例如甲醇，乙醇，异丙醇，正-，仲或叔丁基醇的碱金属或碱土金属的醇化物。适宜的碱金属及碱土金属包括锂，钠，钾，镁及钙，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钾，及乙醇钾。根据本发明，可使用锂，钠，钾以及镁及钙的碱金属或碱土金属的氢氧化物，但优选使用的是在醇或水溶液中的氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂及氢氧化钙。
通式(Ia)的噁二唑，它带有杂芳基环而不是如(Ia′)所示带有苯基环，可以类似方法制备。
根据流程图2，以通式(6)的芳香族腈与通式(5)的亲电子化合物反应，生成以侧链Sn(n＝1，2，3，4)取代的通式(7)的芳香族氰化物。为此，在加碱后，使腈(6)在惰性溶剂中在室温下，或在加热下，优选是40至80℃去质子，接着与亲电子化合物(5)混合。将生成的溶液加热至40至80℃0.25至2小时，冷却至室温后真空除去溶剂。经洗涤并干燥后，产物可直接用于下一步骤，不必纯化。根据本发明，可使用碱金属及碱土金属的氢化物作为碱，优选是钠，锂及钾以及镁与钙的氢化物。适宜的惰性溶剂是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，以及环形醚如四氢呋喃或优选的是二噁烷。
流程2：
Figure C9719886600481
其中L′＝离去基，如氯，溴或烷氧基；
L＝离去基，如氯，溴，碘或甲烷磺酰基；
Nu＝OH，SH，NH2＝VH，如前所定义，或
Nu＝-B-OH，-B-SH，-B-NH2＝B-VH，如前所定义；
Sn＝S1，S2，S3，S4，或S5，如前所定义。
这种腈可以用已知方式(L.F.Tietze，T.Eicher，“Reaktionen andSynthesen im Organisch-chemischen Praktikum and Forschungslaboratorium”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，2nd Edition，1991，p.340)转化成通式(8)的芳香族偕胺肟。在碱性介质中，这种偕胺肟与羧酸衍生物(9)反应生成式(Ib′)的噁二唑。为此，将偕胺肟(8)与羧酸衍生物(9)溶于惰性溶剂中，优选是醇，最好是乙醇，并在碱的作用下加热。待冷却至室温后，真空蒸馏除去大部分溶剂，洗涤干燥后，以结晶或色层分离纯化产物。适宜的碱或碱土金属的烷醇化物，例如甲醇，乙醇，并丙醇，正-，仲-或叔-丁基醇的碱金属或碱土金属的醇化物。适宜的碱金属及碱土金属包括锂，钠，钾，镁及钙。甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钾，及乙醇钾是特佳的碱。
通式(Ib)噁二唑，它带有杂芳基环而不是(Ib′)所示的苯基环，可用类似方法制备。于侧链进一步官能化的通式(Ib)噁二唑可用适宜的保护基而制得。
根据本发明，在芳香环上带有离去基取代的侧链的通式(10)的噁二唑衍生物可通过与通式(11)的亲核化合物反应转化成通式(I′)化合物(图3)。
图3：
Figure C9719886600491
其中L＝离去基，如氯，溴，碘或烷氧基；
S′＝-B-V-D，-V-D，其中B，V及D的意义如前述；
Sn＝S1，S2，S3，S4，或S5，如前所定义。
为此，将化合物(10)溶于惰性溶剂内，加入亲核化合物(11)后，加热至50至120℃0.5至2小时，优选是1至1.5小时。待冷却至室温后，真空蒸馏除去大部分溶剂，洗涤并干燥后，以结晶或色层分离纯化产物。
适宜的惰性溶剂是二甲基甲酰胺，二氯甲烷，及环形醚如四氢呋喃或优选的是二噁烷。
通式(I)噁二唑，它带有杂芳基环而不是如(I′)所示的苯基环，可以用类似方法制备。于侧链进一步官能化的通式(I)的噁二唑可用适宜的保护基而制得。
下述实例说明本发明，而非限制其主题。
实施例1：5-{2-[2(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基甲基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600501
a)苯甲酸偕胺肟的制备：
将14克盐酸羟胺溶于50毫升水内，搅拌下并以冰冷却，和16.8克碳酸氢钠混合。于混合物中加入10.3克苯甲酸腈于100毫升乙醇内的溶液，回流加热3小时。然后真空蒸发乙醇，残余物用二乙醚萃取二次。合并的醚相于硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。残余物(13.4克＝理论值的98.5％)用于下一步环化反应，不必纯化。
b)5-(2-羟基甲基-苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将1.36克苯甲酸偕胺肟加入到新制备的0.46克钠于50毫升无水乙醇中的溶液中，搅拌15分钟。然后在搅拌下加入2.68克苯并呋喃酮，回流加热15小时。将该暗红色溶液真空蒸发，并将残余物溶于水中。用2N盐酸中和，并用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，于硅胶上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)进行色层分离。产额1.2克(理论值的48％)。
c)5-{2-[2(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基甲基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将1克5-(2-羟基甲基-苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于20毫升DMF内，并与0.2克氢化钠(60％，于油内)混合。于20-23℃下继续搅拌30分钟，然后加入事先搅拌30分钟的2-N，N-二甲基氨基乙基氯和0.22克氢化钠(60％，油内的)在20毫升DMF内的混合物。该混合物于100℃加热5小时，然后真空蒸发除去溶剂。将残余物溶于水内，用2N盐酸中和，用醋酸乙酯萃取。水相用氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，于硅胶上进行色层分离(甲醇)。产物用乙醚化HCl溶液转化成盐酸盐，用乙醇/醚重结晶。产额：0.07克(理论值的5％)，熔点：107℃(分解)。
实施例2：5-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600511
a)5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将6.8克苯甲酸偕胺肟和15.2克水杨酸甲酯溶于150毫升无水乙醇内，与2.3克钠混合，在400瓦微波炉内加热25分钟三次(间隔5分钟)。将反应混合物于真空蒸发浓缩至其容积约1/3，残余物与水混合。冷却下用2N盐酸调整pH至8-9，吸滤所生成的沉淀物，用水洗。为完全除去水分，将混合物溶于二氯甲烷内，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩。产额：12.9克(以苯甲酸偕胺肟为基础，理论值的92％)。熔点：156-158℃。
b)5-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将2.38克5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于100毫升无水二噁烷内，和0.3克80％的在油中的氢化钠悬浮液在25-30℃下搅拌15分钟。于该溶液中加入60毫升无水二噁烷并和2.88克2-(N，N-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐和0.6克80％的在油中的氢化钠悬浮液混合。将该溶液也在25-30℃搅拌15分钟。将合并的溶液回流加热8小时，静置过夜，真空蒸发。残余物与水及20毫升1N氢氧化钠溶液混合，并用醋酸乙酯萃取。有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发除去溶剂，残余物在硅胶上用醋酸乙酯/异丙醇(70∶30，以2.5％的25％氨水溶液混合)进行色层分离。将这样制得的碱溶于无水乙醇内，用醚化HCl酸化，并用二乙醚沉淀。产额：2.2克(理论值的64％)。熔点：186-187℃。
实施例3：3-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-5-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600521
a)2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基]-苯甲酸腈的制备：
将23.8克2-羟基苯甲酸腈和6.0克80％在油中的氢化钠悬浮液置于200毫升二噁烷中在60℃下搅拌30分钟。在该溶液中加入100毫升无水二噁烷，和28.8克2-(N，N-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐和6.0克80％在油中的氢化钠悬浮液混合。该溶液也在60℃下搅拌30分钟。合并的溶液于400瓦微波炉内加热8分钟共四次，然后真空蒸发除去溶剂。残余物和水及1N氢氧化钠溶液混合，用二乙醚萃取。有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发除去溶剂。产额：19.6克(理论值的52％)。
b)2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基]-苯甲酸偕胺肟的制备：
将14克盐酸羟胺溶于100毫升水内，并在搅拌下和16.8克碳酸氢钠分批混合。在该混合物中加入19.0克2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基-苯甲酸腈在150毫升乙醇中的溶液，将形成的混合物回流加热5小时。然后真空蒸发除去乙醇，残余物用二乙醚萃取二次。合并的醚相在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩。残余物(16克，理论值的72％)直接用于环化反应，不必进一步纯化。
c)3-{2-[2-(N.N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-5-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将4.46克2-(N，N-二甲基氨基)乙基氧基-苯甲酸偕胺肟和5.44克苯甲酸甲酯溶于150毫升无水乙醇内，和2.3克钠混合，在300瓦微波炉内加热11分钟二次(间隔5分钟)。反应混合物真空蒸发浓缩，残余物与水混合，用醋酸乙酯萃取。有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发除去溶剂，残余物在硅胶上用醋酸乙酯/异丙醇(70∶30，与2.5％之25％氨水溶液混合)进行色层分离。将所制得的碱溶于无水乙醇内，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。残余物用无水乙醇及二乙醚重结晶。产额：2.5克(理论值的36％)。熔点：174-175℃。
实施例4：5-{2-[2-(吗啉基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
将2.38克5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于100毫升无水二噁烷中，与0.3克在油中的80％氢化钠悬浮液在25-30℃下搅拌15分钟。在该溶液中加入75毫升无水二噁烷，和3.72克2-(吗啉基)乙基氯盐酸盐和0.6克在油中的80％氢化钠悬浮液混合。该溶液在25-30℃搅拌15分钟。合并的溶液在100℃加热6小时，然后真空蒸发浓缩。残余物和水及20毫升1N氢氧化钠溶液混合，用醋酸乙酯萃取。有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发除去溶剂，残余物在硅胶上用醋酸乙酯/异丙醇(70∶30，与1.5％的25％氨水溶液混合)进行色层分离。将所制得的碱溶于无水乙醇内，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。残余物用无水乙醇及二乙醚重结晶。产额：1.9克(理论值的49％)。熔点：194-195℃。
实施例5：5-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600532
a)5-[2-(2-溴乙基)氧基-苯基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将1.85克5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于80毫升甲基乙基酮内，和5毫升1，2-二溴甲烷，6克碳酸钾及0.1克碘化钾混合。将该混合物回流加热12小时，冷却后滤去沉淀物。有机相真空蒸发除去溶剂，并在硅胶上用甲苯，再用二氯甲烷作淋洗剂而色层分离。产额：2.3克(理论值的86％)。
b)5-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将1.72克5-[2-(2-溴乙基)氧基-苯基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于50毫升无水二噁烷中，和2克N-甲基哌嗪混合。将该溶液回流加热一小时，然后真空蒸发以浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(90/10)进行色层分离。所制得的碱再溶于无水乙醇中，用醚化HCl酸化，再用二乙醚沉淀。残余物用无水乙醚及二乙醚重结晶。产额：1.7克(理论值的78％)。熔点：251-253℃。
实施例6：5-苯基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基}-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600541
a)1-(2-氰基苯基)哌嗪的制备：
(类似G.E.Martin，R.J.Elgin，J.R.Mathiasen，C.B.Davis J.M.Kesslick，J.Med.Chem.32(1989)1052-1056)。
b)1-(2-氰基苯基)-4-甲基哌嗪的制备：
将7.48克1-(2-氰基苯基)-哌嗪和30毫升甲醛及30毫升甲酸回流加热一小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于醚内，与水混合。该混合物用20％氢氧化钠溶液碱化，用碳酸钾饱和，并用醚萃取。有机相于硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。残余物于硅胶上用醋酸乙酯/异丙醇(70∶30，和1％的25％氨水溶液混合)进行色层分离纯化。产额：6.7克(理论值的83％)。c)用实施例3b所述方法制备偕胺肟。d)用实施例3c所述方法制备1，2，4-噁二唑。实施例7：3-苯基-5-[2-(哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，4-噁二唑
a)2-(哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯的制备：
(类似于G.S.Poindexter，M.A.Bruce，K.L.LeBoulluec，I.Monkovic，Tetrahedron Lett.35(1994)7331-7334)。
b)5-[2-((哌嗪-1-基)-苯基]-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将1.36克苯甲酸偕胺肟与2.34克2-(哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯马来酸盐和在100毫升无水乙醇内的0.92克钠混合，于350瓦微波炉内加热30分钟6次(每次间隔5分钟)。冷却后真空蒸发溶剂而浓缩，残余物用二氯甲烷从水中萃取。有机相在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。残余物在硅胶上用醋酸乙酯/异丙醇(70∶30，和5％的25％氨水溶液混合)进行色层分离。产额：90毫克(理论值的3％)。熔点：254-255℃。
实施例8：5-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-(4-羟基苯基)-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600552
a)2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸甲酯的制备：
将15.2克水杨酸甲酯溶于200毫升无水乙腈内，于室温和4.4克在油中的60％氢化钠悬浮液一起搅拌60分钟。在该溶液中加入200毫升无水乙腈，和17.4克2-(N，N-二甲基氨基)乙基氯盐酸盐和5.2克在油中的60％氢化钠悬浮液混合。该溶液也于室温搅拌60分钟。将合并的溶液回流加热一小时，然后真空蒸发。残余物与水混合，用醋酸乙酯萃取。有机相于硫酸钠上干燥并真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上用醋酸乙酯/甲醇(1∶1)进行色层分离。制得14.6克黄色油体(理论值的65％)。
b)2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸的制备：
将4.4克2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸甲酯和30毫升5N盐酸在300瓦的微波炉内加热15分钟。该混合物用醋酸乙酯萃取，将水相蒸发浓缩，用乙腈/醚重结晶。产额：4.2克(理论上的86％)。
c)5-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-(4-羟基苯基)-1，2，4-二唑的制备：
将2.45克2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯甲酸和1.91克N-乙基-N-二甲基氨基丙基)碳化二亚酰胺盐酸盐及催化量的羟基苯并三唑溶于50毫升DMF中。15分钟后，加入1.52克4-羟基苯甲酸偕胺肟，并将该混合物在700瓦微波炉内加热15分钟。蒸发浓缩，残余物溶于醋酸乙酯内，用水洗涤，和在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。在硅胶上用乙醇滤除残余物，再以上述方法转化成盐。产额：1.1克(理论值的29％)，熔点：170℃(分解)。
实施例9：5-{2-[(羧酰氨基)甲基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600561
将3.57克5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于70毫升无水DMF内，在25-30℃下和0.6克油中的60％氢化钠悬浮液搅拌30分钟。在该溶液中加1.4克2-氯乙酰胺，继续于100℃下搅拌2小时。然后真空蒸发除去溶剂。残余物与水混合，吸滤。沉淀物用甲醇煮干，再用醋酸乙酯煮干。产额：3.3克(理论值的75％)。熔点：249-251℃。
实施例10：5-{2-[2-(羧酰氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑
Figure C9719886600571
a)5-{2-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基}氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将4.1克5-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于60毫升无水DMF内，并和0.688克油中的60％氢化钠悬浮液混合。在该混合物中加入3.15克2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷，并将该混合物在100℃搅拌4小时。冷却后真空蒸发除去溶剂，残余物和水混合。用醋酸乙酯萃取，有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。残余溶液于硅胶上用醋酸乙酯进行色层分离。产额：2.5克(理论值的41％)。
b)5-{2-[2-(羧基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将2.5克5-{2-[2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于50毫升丙酮内，于0℃下滴加氧化铬(VI)于30％硫酸内的溶液。将该混合物在20-23℃搅拌20小时，并在冷至5℃下加入25毫升异丙醇，同时。将该混合物加入到100毫升二氯甲烷及100毫升水的悬浮液内，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取一次，合并的有机溶液再用水萃取。萃取物于硫酸钠上干燥，真空蒸发，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(97∶3)进行色层分离。用醋酸乙酯重结晶产物。产额：0.23克(理论值的11％)。熔点：170-171℃。
c)5-{2-[2-(羧酰氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑的制备：
将0.8克5-{2-[2-(羧基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑溶于40毫升无水二氯甲烷内，并冷却至0℃。于该溶液中加2毫升溶于5毫升无水二氯甲烷内的草酰氯，并在20℃下搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂，和30毫升无水二氯甲烷混合。在冷却下加入氨化的二氯甲烷溶液，直至反应介质呈碱性。将该混合物静置14小时，与水混合，分离生成的沉淀及二氯甲烷相，有机相于硫酸钠上干燥。蒸发后残余物为0.7克。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)进行色层分离，并用醋酸乙酯重结晶产物。产额：0.24克(理论值的33％)。熔点：137-138℃。
以类似上述合成方法制备下述化合物。表1：通式(Ia)噁二唑
Figure C9719886600611
Figure C9719886600631
Figure C9719886600641
Figure C9719886600651
Figure C9719886600661
a)盐酸盐；b)富马酸盐表2：通式(Ib)噁二唑
Figure C9719886600681
Figure C9719886600682
a)盐酸盐；
令人惊奇的是，根据本发明的化合物对不同类型的受体都有亲合性或活性，并且这些化合物有神经保护活性。
活体外及活体内试验表明，由于血糖过低，氧不足，缺氧，总的(global)及病灶感染性(focal)缺血，颅脑外伤，脑水肿及脑压所导致的脑细胞损害及功能丧失，部分是由于突触活动而使传递介质释放增加。除了谷氨酸以外，组胺和血清素是特别重要的神经传递质。此外，钙及钠离子的浓度也有改变。
现已知道，在全身给予谷氨酸后，鼠脑内的神经原被破坏(S.M.Rothmanand T.W.Oleny，Trends in Neurosciences 10(1987)299)。这一发现得出结论，谷氨酸与神经变性疾病有关(R.Schwarcz and B.Meldrum，The Lancet11(1985)140)。此外，现已知有些物质如使君子酸(quisqualic acid)，海人草酸，鹅膏氨酸，谷氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)是外生性及内生性神经毒素。由这类物质引起的脑损伤可与癫闲及其他神经变性疾病，如亭廷顿氏舞蹈病及阿尔次海默氏病所出现的损伤相比较。抑制谷氨酸受体活动及有关受体的离子通道的物质及离子，如与兴奋氨基酸的竞争性非竞争性拮抗剂，保护脑细胞受缺氧或缺血的损害。这些发现表明，谷氨酸受体在导致缺血损害方面有重要作用。
AMPA受体上的活动可用神经原细胞的电生理学表示(使用Patch-Clamp-Method)(M.L.Mayer，L.Vyklicky and G.L.Westbrook J.Physiol.415(1989)329-350)。
这些试验是用100μM试验浓度进行。表3：于AMPA-受体上抑制海人草酸引起的信号
实施例     AMPA抑制[％]
  21     98
  17     97
  34     97
  8     97
  3     96
  13     96
  14     96
  24     96
  22     94
  23     93
  37     93
  27     91
  20     90
  28     87
  33     87
  2     86
  12     85
  19     86
实施例     AMPA抑制[％]
    48     85
    5     84
    54     81
    68     81
    18     80
    42     79
    43     77
    4     71
    64     65
    45     64
    44     62
    47     59
    59     54
    57     51
    40     37
    67     28
    31     23
对“Na+通道位2”结合位的亲合性以G.B.Brown(J.Neurosci.6(1986)2064)所述方法证实。
这些试验一般以10μM试验浓度进行。
抑制值如表4所示。表4：对Na-通道的抑制([3H]-BTX)
实施例   Na+通道抑制[％]
    14    100
    20    100
    21    100
    68    100
    23    99
    64    99
    13    95
    22    94
    37    93
    67    92
    3    91
    28    91
    12    90
    24    89
    42    89
    44    89
    34    88
    40    88
实施例  Na+通道抑制[％]
    8    87
    2    86
    18    85
    48    85
    33    84
    19    83
    31    82
    17    80
    45    79
    4    79
    27    79
    5    78
    47    74
    43    72
    59    70
    54    62
    57    54
由血糖过底，低氧，缺氧及缺血引起的细胞损伤，供应缺乏的结果，导致神经原内能量携带者，如葡萄糖，供应减少。
用从鼠海马取得的切片研究组胺受体拮抗剂对摄取2-脱氧葡萄糖后低氧-及血糖过低所引起的损伤的作用(S.Shibata and S.Watanabe，NeuroscienceLetters 151(1993)138)。加入组胺后因缺血引起的2-脱氧葡萄糖的摄取的减少更为恶化。现已表明，组胺H1受体拮抗剂改善因缺血引起的2-脱氧葡萄糖的摄取的减少，而组胺H2受体拮抗剂则没有这种效果。组胺H1受体拮抗剂的保护作用可用组胺保持。此一研究清楚地表明，组胺受体在由缺血引起的葡萄糖代谢的降低上有重要作用。在暂时性脑缺血的动物模型中，过度的神经元活动，连同神经传递质的大量增加，会导致神经变性(H.Benveniste，H.Drejer，A.Schousboe，N.H.Diemer，J.Neurochem.43(1984)1369)。神经元活动可通过结合于神经传递质受体的物质如5-羟基色胺(血清素)而抑制，(R.Andrade，R.A.Nicoll，Soc.Neurosci.Abstr.11(1985)297)。也表明，大脑动脉阻塞的动物模型给药5-羟基色胺拮抗剂会使阻塞容积减小(J.H.M.Prehn，C.Backhau β，C.Karkoutly，J.Nuglisch，B.Peruche，C.Rossberg，J.Krieglstein，Eur.J.Pharmacol.203(1991)213)。
作为表示对下列受体亲合性的试验系统，按下述参考进行受体结合研究：组胺H1(S.Dini et al.Agents and Actions 33(1991)181)；5-羟基色胺1A(M.D.Hall et al.，J.Neurochem.44(1985)1685)；5-羟基色胺2A(J.E.Leysenet al.，Mol.Pharmacol.21(1982)301)；这些试验一般以10μM试验浓度进行。
表5总列出对上述受体的抑制值：
     表5a：
实施例     H1抑制[％]
   2     99
   40     99
   3     98
   45     98
   34     96
   19     95
   54     95
   18     94
   31     94
   8     94
   42     94
   37     93
   28     92
   13     91
   27     90
   57     90
   67     90
   64     88
   12     87
   14     87
   33     87
   43     86
   59     84
   47     82
       表5b：
实施例     HT1A抑制[％]
   8     l00
   47     98
   27     97
   33     97
   19     96
   34     95
   37     94
   31     93
   64     93
   2     91
   13     91
   17     91
   24     91
   45     91
   18     90
   40     88
   23     87
   54     85
   68     84
   3     79
   22     77
   42     77
28 75
   57     72
      表5c：
实施例    HT2A抑制[％]
  13     l00
  17     99
  67     99
  18     97
  40     97
  14     96
  33     96
  34     96
  47     96
  3     95
  8     95
  45     95
  12     94
  27     94
  54     94
  4     93
  23     93
  44     93
  59     93
  28     92
  48     92
  64     92
  2     91
  31     91
       表5a：
  实施例      H1抑制[％]
   17     78
   48     78
   21     75
   5     74
   44     74
68 74
   22     64
   23     63
   4     44
   24     27
   20     19
     表5b：
实施例   HT1A抑制[％]
  43   69
  44   65
  5   63
  12   56
  48   54
  4   50
  67   49
  21   48
  59   46
  20   43
  14   28
      表5c：
实施例    HT2A抑制[％]
    21     90
    42     90
    22     88
    68     87
    19     84
    5     81
    20     79
    37     78
    57     77
    24     58
    43     58
根据H.Takahashi等的报告(Stroke 26(1995)1676)，∑受体涉及暂时性病灶感染缺血后的急性损伤机理。Takahashi等，例如，在研究暂时性病灶感染缺血模型的∑受体的可能配位体时，可证实阻塞容积的减小。
按E.W.Karbon，K.Naper，M.J.Pontecorvo，Eur.J.Pharmacol.193(1991)21所述受体结合研究进行系统试验，以表明本发明化合物对∑受体的亲合性。这些试验一般以10μM试验浓度进行。下表列出各抑制值。
       表6：
  实施例     ∑抑制[％]
    14     93
    44     93
    5     90
    45     85
实施例     ∑抑制[％]
    64     76
    34     75
    19     74
    48     74
    20     84
    27     84
    28     84
    13     83
    37     82
    59     82
    18     80
    23     79
    68     79
    22     78
    31     77
    33     77
    21     76
    40     76
    12     68
    54     68
    17     65
    2     62
    3     62
    8     59
    42     57
    47     56
    67     54
    24     52
    57     49
    4     41
    43     0
以鼠中风模型证明活体内神经保护活性。以外科方法使大脑中动脉(MCAO)引起永久性的病灶感染脑缺血(依A.Tamura，D.I.Graham，J.McCulloch and G.M.Teasdale，J.Cereb.Blood FlowMetab.1(1981)53-60方法)。
用5-{2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]氧基-苯基}-3-苯基-1，2，4-噁二唑(实施例2)可明显地减小损伤容积。
上述结果表明，通式(I)的噁二唑衍生物可用于神经变性疾病及各种原因引起的脑缺血。这种疾病包括，例如：癫痫，血糖过低，低氧，缺氧，脑损伤，脑水肿，肌萎缩性侧索硬化，享廷顿氏病，阿尔茨海默氏病，张力减退，心肌梗塞，脑压(颅内压增加)，缺血及出血性中风，心博停止引起的脑缺血，糖尿病性多神经病，耳鸣，围产期窒息，精神病，精神分裂，抑郁及帕金森氏病。
通式(I)化合物可以其单独或和本发明其他活性物质组合使用，按需要也可和其他有药理活性的物质组合使用。适宜的给予形式包括片剂，囊剂，栓剂，溶液--特别是供注射(s.c.，i.v.，i.m.)用的溶液，及供输液用的体液，乳液或可分散的粉剂。具有药物活性化合物的比例应是总组合物的0.1至90％重量比，优选是0.5至50％重量比，即其量要足以达到下述所给剂量范围。适宜的片剂可通过，例如，将活性物质和已知的赋形剂混合制成，赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，磷酸钙或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉，和/或延迟释放剂如羧甲基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，或聚乙烯醋酸酯。此片剂也可由多层构成。
因此，糖丸可使用通常涂覆糖丸所使用的制剂涂覆按片剂同法制成的核芯，这种涂覆制剂包括可利酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石粉，二氧化钛或糖。要延迟释放或预防不相容时，核可由多层构成。同样，糖丸衣也可由多层构成以达成延迟释放，其中上述制片用的赋形剂也可使用。
含本发明活性物质或活性物质组合物的糖浆还可含甘味剂如糖精，环己氨磺酸盐，甘油或糖，以及矫味剂如香草或橘橙提取物的芳族物质。也可含悬浮液佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，湿润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对-羟基苯甲酸盐。
供注射及输注用的溶液是按一般方法制备，例如使用等渗剂，防腐剂如对-羟基苯甲酸盐，或稳定剂如亚乙基二胺四醋酸的碱金属盐，按需要也用乳化剂和/或分散剂，其中一般使用水作稀释剂，按需要也可使用有机溶剂作助溶剂或溶媒，然后将这些溶液包装在注射用小瓶或安瓿或输液瓶内。
含一或多种活性成分或活性成分组合物的胶囊可以，例如，通过混合活性成分和惰性载体如乳糖或山梨糖然后再装入明胶胶囊内而制成。
适宜的栓剂可通过，例如，和适于作栓剂的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
赋形剂的实例包括水，药物上可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油蒸馏物)，植物油(例如花生油或芝麻油)，单-或多官能醇(例如乙醇或甘油)，载体如天然的岩石粉(例如高领土，粘土，滑石粉，及白垩)，合成的岩石粉(例如高分散的二氧化硅及硅酸盐)，糖(例如蔗糖，乳糖，及葡萄糖)，乳化剂(例如木质素，亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
这些制剂按一般方法给药，优选是非经肠途径，最佳是以静脉内输液给药。如是口服给药，除上述的载体外，片剂也可含添加物，如柠檬酸钠，碳酸钙及磷酸二钙，及其他添加物，如淀粉，优选是马铃薯淀粉，明胶等。此外，也可用润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠及滑石粉以制备片剂。如是水性悬浮液，除上述赋形剂外，活性物质还可与各种矫味剂或色素混合。
供非经肠使用时，活性成分的溶液可加入适宜的液体载剂使用。静脉内给药的剂量是1-1000毫克/小时，优选是5-500毫克/小时。
然而，按体重，给药途径，对药物的个别反应，所用配剂的形式以及时间间隔而可偏离该剂量。因此，在有些情形下，少于上述最低剂量的量也可以有效的，而在另一些情形下也可超过最高剂量。在给药较高剂量时，可将总剂量分成多个单一剂量而分配于一天给药。
此外，通式(I)化合物或其酸加成盐可与其他型的活性物质组合使用。
下述实例用以说明本发明，并非限制其范围。
药物配剂实施例
      A)                    片剂                       每片
                            活性物质                   100毫克
                            乳糖                       140毫克
                            玉米淀粉                   240毫克
                            聚乙烯吡咯烷酮             15毫克
                            硬脂酸镁                   5毫克
                                                       500毫克
将磨细的活性物质，乳糖及部分玉米淀粉混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏和，制成颗粒，然后干燥。将颗粒和剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合。将混合物压制成适宜形状及大小的片剂。B)                            片剂                       每片
                            活性物质                   80毫克
                            乳糖                       55毫克
                            玉米淀粉                   190毫克
                            微结晶纤维素               35毫克
                            聚乙烯吡咯烷酮             15毫克
                            羧甲基淀粉钠               23毫克
                            硬脂酸镁                   2毫克
                                                       400毫克
将磨细的活性物质，部分玉米淀粉，乳糖，微结晶纤维素，及聚乙烯吡咯烷酮混合，将混合物过筛，然后和剩余的玉米淀粉及水制成颗粒，然后干燥并过筛。再加羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，将各成分混合，将混合物压制成适宜形状及大小的片。
C)  安瓿溶液
    活性物质                                    50毫克
    氯化钠                                      50毫克
    注射用水                                    5毫升
将活性物质溶于水内，其本身pH为5.5至6.5，加氯化钠使溶液成等渗。将形成的溶液过滤以除去致热原，滤液在无菌条件下移入安瓿内，然后灭菌，熔合密封。这种安瓿含5毫克，25毫克及50毫克活性物质。

Claims (10)

1.一种通式(I)的噁二唑衍生物
Figure C9719886600021
其中AX和Y是氧或氮，但X和Y不能同时都是氧或氮；Z   是下式的基团
Figure C9719886600022
其中S1 是下式的基团
Figure C9719886600023
其中V是氧、硫或NR7，B是-CH2-，而D可以是-CH2-、-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CO-或-CH2-CH2-CO-之一；S1 是下式的基团
Figure C9719886600024
其中V和D的定义同前；S1 是哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式的基团
Figure C9719886600025
其中V和D的定义同前，而W可以是任选地被C1-4的烷基所取代的下式基团
Figure C9719886600031
或者，
W为C-键合的五元或六元氮杂环，该杂环可任选地被苄基或C1-4的烷
基所取代；S1 是下式的基团
                            -V-W
其中V和W的定义同前；S2 是下式的基团
                   -(CH2)0，1-O-(CH2)2，3-R4Q   指稠合的单不饱和或多不饱和的五元或六元环，其可含选自氧、氮或
硫的杂原子；S5 是下式的基团
                               -D-R4
其中D的定义同前；R1 是环丙基、环戊基、苄基或苯基，其中的苯环可以被氟、氯、溴、C1-4
的烷基、-CF3、-CMe＝NOH、-NMe2、-NO2或-OR7基团中的一个或多
个所取代；R1 是苯基，该苯基被下式的基团所取代
                     -O-(CH2)2.3-R4；R1 是可以被甲基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或吡咯；R1 是降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或降金刚烷；R1 是-CH＝CH-苯基，其中的苯环可以被羟基取代；R2 是氢、氟、氯、溴、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或羟基；R3 是氢；R4 是N-吗啉基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基或
4-苄基-哌嗪-1-基；R4 是CN、NR5R6或下式的N-氧化物
Figure C9719886600041
R5 是氢、C1-3-烷基、苄基或苯基；R6 是氢、C1-3-烷基、苄基或苯基；R7 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或苯基，其
中的苯环任选地被-OH或-OCH3单取代或多取代；
任选地为其外消旋体、对映体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物，并任选地为其药理学上可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中X及Y是氧或氮，且X及Y不能同时是氧或氮；Z   是下式的基团
其中S1 是下式的基团
Figure C9719886600043
其中V是氧、硫或NR7，B是-CH2-，而D可以是-CH2-、-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CO-或-CH2-CH2-CO-之一；S1 是下式的基团
Figure C9719886600044
其中V和D的定义同前；S1 是哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式的基团其中V和D的定义同前，而W可以是任选地被C1-4的烷基所取代的下式基团
Figure C9719886600052
或者，
W为C-键合的五元或六元氮杂环，该杂环可任选地被苄基或C1-4的烷
基所取代；S1 是下式的基团
              -V-W
其中V和W的定义同前；Q   指稠合的单不饱和或多不饱和的五元或六元杂环，其可含选自氧、氮
或硫的杂原子；S5 是下式的基团
                        -D-R4
其中D的定义同前；R1 是环丙基、环戊基或苯基，其中所述的苯环可以被氟、氯、溴、C1-4的
烷基、-CF3、-CMe＝NOH、-NMe2、-NO2或-OR7基团中的一个或多个
所取代；R1 是可以被甲基单取代或多取代的呋喃、噻吩、吡啶或吡咯；R1 是降冰片烷、降冰片烯、金刚烷或降金刚烷；R1 是-CH＝CH-苯基，其中的苯环可以被羟基取代；R2 是氢、氟、氯、溴、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或羟基；R3 是氢；R4 是CN、NR5R6或下式的N-氧化物
Figure C9719886600061
R4 是N-吗啉基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基或
4-苄基-哌嗪-1-基；R5 是氢、C1-3-烷基、苄基或苯基；R6 是氢、C1-3-烷基、苄基或苯基；R7 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或苯基，其
中的苯环任选地被-OH或-OCH3单取代或多取代；
任选地为其外消旋体、对映体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物，并任选地为其药理学上可接受的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物，其中X及Y是氧或氮，且X及Y不能同时是氧或氮；Z     是下式的基团
其中S1 是下式的基团其中V是氧、硫或NR7，而D可以是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CO-或-CH2-CH2-CO-之一；S1 是哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式的基团
Figure C9719886600071
其中V和D的定义同前，而W可以是下式的基团
Figure C9719886600072
或者，
W为C-键合的五元或六元氮杂环，该杂环可任选地被甲基所取代；S1 是下式的基团
            -V-W
其中V和W的定义同前；Q   指稠合的单不饱和或多不饱和的五元或六元杂环，其可含选自氧、氮
或硫的杂原子；S5 是下式的基团
                          -D-R4
其中D的定义同前；R1 是苯基，该苯基可以任选地被氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异
丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、或-OR7基团中的一个或多个所取代；R1 是可以被甲基单取代或多取代的呋喃、噻吩或吡啶；R2 是氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或羟基；R3 是氢；R4 是CN、NR5R6或下式的N-氧化物
Figure C9719886600073
R4 是N-吗啉基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基或
4-苄基-哌嗪-1-基；R5 是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基或苯基；R6 是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基或苯基；R7 是氢、甲基或乙基；
任选地为其外消旋体、对映体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物，并任选地为其药理学上可接受的酸加成盐。
4.根据权利要求1、2或3的通式(I)的化合物，其中X及Y是氧或氮，且X及Y不能同时是氧或氮；Z     是下式的基团
Figure C9719886600081
其中S1 是下式的基团
Figure C9719886600082
其中V是氧，而D可以是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)H-或-CH2-CH2-CO-之一；S1 是哌嗪基或4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下式的基团
Figure C9719886600083
其中V和D的定义同前，而W可以是下式的基团
Figure C9719886600091
或者，
W为C-键合的五元或六元氮杂环，该杂环可任选地被甲基所取代；S1 是下式的基团
              -V-W
其中V和W的定义同前；Q   指稠合的单不饱和或多不饱和的五元杂环，其包含作为杂原子的氧原
子；S5 是下式的基团
                           -D-R4
其中D的定义同前；R1 是苯基，该苯基可以任选地被氟、氯、溴、甲基、-CF3、羟基、甲氧
基或乙氧基基团中的一个或多个所取代；R1 是呋喃、噻吩或吡啶；R2 是氢、氟、氯或甲基；R3 是氢；R4 是NR5R6；R4 是N-吗啉基、N-吡咯烷基、N-哌啶基或4-甲基-哌嗪-1-基；R5 是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基或苯基；R6 是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苄基或苯基；
任选地为其外消旋体、对映体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物，并任选地为其药理学上可接受的酸加成盐。
5.根据权利要求1至4之一的通式(I)的化合物，X及Y是氧或氮，且X及Y不能同时是氧或氮；Z     是下式的基团
其中S1 是-O-CH2-CH2-R4、-O-CH2-C(CH3)H-R4、-O-C(CH3)H-CH2-R4或-CH2-CH2-CO-R4基团中之一；S1 是4-苄基-哌嗪-1-基；S1 是下面的基团之一
                -O-CH2-W或-O-W
W为C-键合的五元或六元氮杂环，该杂环可任选地被甲基所取代；Q   指稠合的单不饱和或多不饱和的五元杂环，其包含作为杂原子的氧原
子；S5 是式-CH2-R4的基团；R1 是苯基，该苯基可以任选地被氟、氯、溴、甲基、-CF3、羟基、甲氧
基或乙氧基基团中的一个或多个所取代；R1 是噻吩；R2 是氢、氟、氯或甲基；R3 是氢；R4 是NR5R6；R4 是N-吡咯烷基或N-哌啶基；R5 是氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基；R6 是氢、甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基；
任选地为其外消旋体、对映体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物，并任选地为其药理学上可接受的酸加成盐。
6.根据权利要求1至5的通式(I)的化合物作为药物组合物的用途。
7.根据权利要求1至5的通式(I)的化合物，在制备用于治疗神经变性病症和各种原发性脑局部缺血的药物组合物方面的用途。
8.药物制剂，其中包含一种或多种权利要求1至5的通式(I)的化合物或其药理上可接受的盐，作为活性物质，还包含常规的赋形剂和/或载体。
9.一种制备下面通式(I)的噁二唑衍生物的方法，
Figure C9719886600111
其中
a)X是氮，Y是氧，而R1和Z具有权利要求1至5中给出的定义，其特征在于将下面通式(II)的噁二唑衍生物
Figure C9719886600112
其中R1的定义与权利要求1至5中的定义相同，而Z′代表下式基团
    Nu代表式VH或B-VH的亲核基团，其中
    V、B、R2和R3的定义与权利要求1至5中的定义相同，与通式为
                            L-D-R4亲电子化合物在碱性条件下反应，其中
L是离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对-甲苯磺酰基，而D和R4的定义与权利要求1至5之一的定义相同；
b)X是氧，Y是氮，而R1和Z具有权利要求1至5中给出的定义，其特征在于将下面通式(III)的芳香羟胺
Figure C9719886600121
其中Z具有权利要求1至5中给出的定义，与下面通式的羧酸衍生物反应其中L′代表，例如，氯、溴或烷氧基，而R1的定义同前。
10.一种制备下面通式(I)的噁二唑衍生物的方法，
其中X、Y、R1和Z的定义与权利要求1至5中的定义相同，其特征在于将下面通式(IV)的噁二唑衍生物
Figure C9719886600124
其中Z″是下式基团
Figure C9719886600131
        其中S′代表下式基团
                       -B-V-D-或-V-D-，
        L是离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲烷磺酰基
        或对-甲苯磺酰基，而B、V、D、R1、R2和R3的定义与权利
        要求1至5中的定义相同，与式H-R4的亲核化合物的反应，其中R4具有权利要求1至5中给出的定义。
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