[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN108619096A - 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途 - Google Patents

声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108619096A
CN108619096A CN201710169709.8A CN201710169709A CN108619096A CN 108619096 A CN108619096 A CN 108619096A CN 201710169709 A CN201710169709 A CN 201710169709A CN 108619096 A CN108619096 A CN 108619096A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sound
power sensitive
sound power
sensitive liposome
acidic group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710169709.8A
Other languages
English (en)
Inventor
杨阳
谢向阳
黄伟
陈翠京
李志平
喻芳邻
梅兴国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN201710169709.8A priority Critical patent/CN108619096A/zh
Publication of CN108619096A publication Critical patent/CN108619096A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A61K41/0033—Sonodynamic cancer therapy with sonochemically active agents or sonosensitizers, having their cytotoxic effects enhanced through application of ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途。所述声动力敏感脂质体包含至少一种声敏剂和至少一种脂质，其对声波具有敏感性，能够在声波辐照下释放所包载的内容物。所述声动力敏感脂质体进一步包含至少一种具有长循环特性的材料和至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂。本发明还涉及一种包含所述声动力敏感脂质体的药物组合物。本发明进一步涉及所述声动力敏感脂质体以及药物组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。

Description

声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及脂质体领域，特别地涉及一种声动力敏感脂质体，一种包含所述声动力敏感脂质体的药物组合物，以及所述声动力敏感脂质体和药物组合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重要问题，随着对肿瘤认识的深化和诊断医疗手段的不断提高，人们在癌症诊断和治疗方面取得了极大的进展。在癌症的治疗中，手术、放疗、药物治疗是最基本的方法。随着肿瘤病因、癌变机理、肿瘤生物化学和免疫学等方面的深入，人们对药物治疗(大分子药物或小分子药物)寄予很大的希望。但是药物对肿瘤的相对有效控制常常是以累及正常器官的生理功能为代价的。因此，近年来抗癌药物的靶向给药系统，尤其是安全无毒且可生物降解的纳米靶向递释系统的开发一直是药学领域研究的重点和难点。
应用脂质体、药物-聚合物共轭物、聚合物纳米粒、聚合物胶束等纳米药物递释系统包载药物，可以改变药物在体内的动力学特性，提高药物在肿瘤部位的浓度，延长其滞留时间，从而提高抗肿瘤疗效，降低毒副作用。例如，脂质体是典型的纳米药物递释系统，它是一种有排列有序的脂质双分子层(脂质膜)组成的微囊，大小通常为几十到几百纳米。它可将药物包裹在磷脂膜中，利用脂质体的理化特性和选择性分布特点，解决大分子药物或小分子药物在体内递送过程中存在的溶解度低、稳定性差和吸收受限等问题。
但是提高药物疗效果的关键在于如何提高药物的靶向性和有效性，降低药物的毒副作用。而目前这些纳米药物递释系统尚缺乏对肿瘤组织的选择性和靶向性。针对这一问题，研究者利用肿瘤部位特定环境(如pH、酶、离子等)，或利用对肿瘤部位施加的物理信号(如光照、超声、加热等)来设计对肿瘤部位靶向传递的纳米药物递释系统。基于肿瘤部位特定环境触发递释系统释放药物的方式完全依赖于体内因素，而这些因素存在个体差异，导致触发的可靠性有待进一步提高。基于物理信号触发的方式不但对体内环境因素依赖少，而且还可以在一定程度上监控物理信号刺激的强度和部位，因而在临床上的可靠性、实用性更高。
在众多物理信号中，超声是一种理想的触发手段。超声产生的机械波是一种驻波，它可穿透人体深部组织将能量精确的聚焦于肿瘤靶细胞，激发该细胞位点上的纳米药物递释系统释放药物，但对邻近正常组织损伤小，因而更适合在临床上应用。声动力治疗(sonodynamic therapy,SDT)是近年来发展起来的一种新的肿瘤治疗理念和方法。SDT的原理是通过一定频率的超声刺激声敏剂(例如卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物等)发生声动力反应，进而产生单态氧(1O2)。1O2是强有力的氧化剂，但其寿命非常短暂(小于0.1μs)，扩散范围极短，只有非常接近声敏剂所在的物质才能受到1O2的影响。1O2可以破坏肿瘤细胞膜结构的完整性，导致肿瘤细胞死亡。声动力治疗技术在临床上的发展为开展超声敏感纳米药物递释系统的研究奠定了基础(参考文献1)。
基于以上背景，本发明提出基于声动力原理，以声敏剂作为声动力触发基团，构建声动力敏感脂质体设计思路。本发明通过对肿瘤部位施加超声刺激，触发了声动力敏感脂质体中的声动力功能基团——声敏剂发生声动力反应，产生1O2，进而导致脂质体的脂质膜解体，将包裹在脂质体中的药物在肿瘤部位快速释放出来，提高了肿瘤部位药物浓度，进而增强药物的抗肿瘤效果。
参考文献1：“光动力学疗法和声动力学疗法”，李维娜等，《中国医学物理学杂志》，2010-03，第27卷，第2期，第1781-1792页
发明内容
发明要解决的问题
本发明所要解决的技术问题是针对提高药物的靶向性和有效性，降低药物的毒副作用这一临床需求，提供一种制备方法简便、易于工业化生产的声动力敏感脂质体，以及包含所述声动力敏感脂质体的药物组合物，以及所述声动力敏感脂质体和药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
用于解决问题的方案
本发明首先提供了一种声动力敏感脂质体，其包含至少一种声敏剂和至少一种脂质，且其对声波具有敏感性，能够在声波的作用下解体。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述声敏剂选自卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物或它们的混合物；优选地，所述卟啉类化合物选自卟吩类化合物或叶绿酸类化合物。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述卟吩类化合物为下式的化合物：
其中，M可为金属离子Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Co2+，亦可不存在于该化学通式中；
L为CH＝CH2或CH3-CH-OCH3；
R1为H、-CH3或氨基酸基；
R2为CH3或CH2COOH；
R3为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；
优选地，所述卟吩类化合物为二氢卟吩E6。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述叶绿酸类化合物为下式的化合物：
其中，M可为Zn2+，亦可不存在于该化学通式中；
R1为H或氨基酸基；
R2为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；
优选地，所述叶绿酸类化合物为焦脱镁叶绿酸-α。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述脂质选自磷脂、糖脂、脂肪酸、二烷基二甲基铵两性分子、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚或其组合；优选地，所述脂质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇或其组合。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述声波选自各种可以导致声敏剂产生单态氧1O2的声波，优选超声波，更优选频率为0.1MHz～10MHz、声强为0.01～5W/cm2的超声波。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，其进一步包含至少一种具有长循环特性的材料，所述具有长循环特性的材料优选聚乙二醇化的磷脂、神经节苷脂、非离子型表面活性剂或聚合物，更优选二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述脂质、声敏剂、具有长循环特性的材料的重量比为60-90：0.5-10：4-15。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，其进一步包含内容物，所述内容物选自至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂，优选脂溶性抗癌剂和/或水溶性抗癌剂，更优选阿霉素或紫杉醇。
根据以上所述的声动力敏感脂质体，所述脂质、声敏剂和具有长循环特性的材料的总重量与内容物的重量比为20-130：1-10。
根据权利要求以上所述的声动力敏感脂质体，所述声动力敏感质体为颗粒状，其粒径为70～300nm。
此外，本发明还提供了一种药物组合物，其包含根据以上所述的声动力敏感脂质体和药学上可接受的载体。
进一步，本发明还提供了根据以上所述的声动力敏感脂质体或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
发明的效果
本发明的声动力敏感脂质体能够提高药物的靶向性和有效性，降低药物的毒副作用这一临床需求，提供一种制备方法简便、易于工业化生产的声动力敏感脂质体。
相对于现有技术中，仅以声敏剂本身在声波的激发下释放出的物质(如单态氧)作为抑制或破坏肿瘤细胞时效果较弱的情况，本发明的改进之处是将声敏剂作为控制药物释放的控制剂，即，利用的是声敏剂被激发后释放出的物质将脂质破坏，从而释放出药物，进而增强了靶向性和有效性。
附图说明
图1：声动力敏感脂质体原理示意图。通过对肿瘤部位施加超声刺激，触发了声动力敏感脂质体中的声敏剂发生声动力反应，产生1O2，进而导致脂质体的脂质膜解体，将包裹在脂质膜中的内容物在肿瘤部位快速释放出来。
图2：阿霉素声动力敏感脂质体体外声动力敏感试验图。
图3：阿霉素声动力敏感脂质体体内声动力敏感试验图，其中横坐标表示不同的样品，纵坐标表示阿霉素在肌肉内的含量。
具体实施方式
本发明的主要目的是针对提高药物的靶向性和有效性，降低药物的毒副作用这一临床需求，提供一种制备方法简便、易于工业化生产的声动力敏感脂质体，以及包含所述声动力敏感脂质体的药物组合物，以及所述声动力敏感脂质体和药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明人在长时间的研究中发现，当在脂质体的脂质膜中加入一定量的声敏剂，再通过一定条件的超声刺激后，脂质膜中的声敏剂会发生声动力反应，产生1O2，导致脂质膜解体，进而将包裹在其中的内容物快速释放出来。本发明基于上述发现而得以完成。
本发明的一个方面涉及一种声动力敏感脂质体，其特征在于其包含至少一种脂质和至少一种声敏剂，且其对声波具有敏感性，能够在声波的作用下解体。具体地，所述脂质和声敏剂形成了脂质膜。所述声敏剂能够在声波如超声波触发下发生声动力反应产生1O2，或在超声波的空化作用下产生物理作用，使脂质膜解体，进而导致该声动力敏感脂质体解体。
所述声动力敏感脂质体进一步包含至少一种具有长循环特性的材料。
所述声动力敏感脂质体进一步包含内容物，所述内容物选自至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂。具体地，所述内容物被包覆在脂质膜形成的空腔内。当脂质膜解体时，所述内容物被释放。
其中所述的脂质、声敏剂、具有长循环特性的材料的重量比为60-90：0.5-10：4-15。
所述的脂质、声敏剂和具有长循环特性的材料的总重量与内容物的重量比为20-130：1-10。
在本发明中，所述的脂质没有特殊限制，它可以为任一种已知的脂质，比如磷脂、糖脂、脂肪酸、二烷基二甲基铵两性分子、聚甘油烷基醚或聚氧乙烯烷基醚等。
上述磷脂的实例包括天然或合成的磷脂，例如卵磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂等)、磷脂酰乙醇胺(二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等)、磷脂酰丝氨酸(二月桂酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸或二硬脂酰磷脂酰丝氨酸等)、磷脂酸、磷脂酰甘油(二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰甘油等)、磷脂酰肌醇(二月桂酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇或二硬脂酰磷脂酰肌醇等)、溶血卵磷脂、鞘磷脂、氢化磷脂等。
上述糖脂的实例包括甘油糖脂、鞘糖脂和甾醇等。
上述甘油糖脂的实例包括双半乳糖甘油二酯(双半乳糖二月桂酰甘油二酯、双半乳糖二肉豆蔻酰甘油酯、双半乳糖二棕榈酰甘油酯或双半乳糖二硬脂酰甘油酯等)或半乳糖甘油二酯(半乳糖二月桂酰甘油酯、半乳糖二肉豆蔻酰甘油酯、半乳糖二棕榈酰甘油酯或半乳糖二硬脂酰甘油酯等)等。
上述鞘糖脂的实例包括半乳糖苷脑苷脂、乳糖脑苷脂或神经节苷脂等。
上述甾醇的实例包括胆固醇、氨甲酰基胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、麦角固醇或羊毛甾醇等。
在本发明中，所述脂质可以单独使用或通过组合其中两种或更多种联合使用。
特别地，所述脂质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇。
在本发明中，所述的具有长循环特性的材料是指能够赋予脂质体在生物体内逃避网状内皮系统清除特性的材料，主要指分子量较大且具有亲水性或亲水基团的材料。该类材料可以在载体材料表面交错覆盖成致密的构象云，形成较厚的立体位阻层，阻碍了网状内皮系统的作用，或由于其亲水性而增强载体的溶剂化作用，有效阻止其表面的调理作用，从而降低与单核吞噬细胞系统巨噬细胞的亲和力，使得脂质体可在循环系统中稳定存在并使其半衰期延长。所述具有长循环特性的材料比如可以为聚乙二醇化的磷脂、神经节苷脂、非离子型表面活性剂或聚合物等。
在本发明中，所述具有长循环特性的材料包括但不限于平均分子量为2000的聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE-PEG2000)、平均分子量为5000的聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE-PEG5000)、平均分子量为2000的聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)、平均分子量为2000的聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE-PEG2000)等不同分子量聚乙二醇修饰的磷脂酰乙醇胺类磷脂，神经节苷脂，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，吐温，泊洛沙姆等。
特别地，所述具有长循环特性的材料选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
在本发明中，术语“声敏剂”是指能在声波刺激下产生单态氧等能引起脂质结构发生改变的物质。所述的声敏剂选自卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物或它们的混合物。
上述的卟啉类化合物选自卟吩类化合物或叶绿酸类化合物。
所述卟吩类化合物为下式的化合物：
其中，M可为金属离子Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Co2+，亦可不存在于该化学通式中；
L为CH＝CH2或CH3-CH-OCH3；
R1为H、-CH3或氨基酸基；
R2为CH3或CH2COOH；
R3为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
所述叶绿酸类化合物为下式的化合物：
其中，M可为Zn2+，亦可不存在于该化学通式中；
R1为H或氨基酸基；
R2为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
特别地，所述卟吩类化合物选自二氢卟吩E6，所述叶绿酸类化合物选自焦脱镁叶绿酸-α。
本发明所使用声波可以为各种可以导致声敏剂产生单态氧(1O2)的声波，优选为超声波。
上述的超声波是一种能机械波，可为脉冲波或连续波，且其频率为0.1MHz～10MHz，声强为0.01～5W/cm2，作用时间为0.25～180分钟。所述超声波的发生源可以包括但不限于函数发生器、功率放大器和超声换能器电气连接组成。超声换能器为压电陶瓷材料，两面镀有银导电膜，形成两个电极，它能被功率放大器放大后的正弦信号驱动而产生超声波。
在本发明的实施方案中，进一步包含内容物，所述内容物选自至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂。所述脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂为脂溶性抗癌剂和/或水溶性抗癌剂。其它脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂包括但不限于抗生素、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗病毒剂等。
在本发明中，所述抗癌剂选自烷化剂、抗代谢剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体或其片段、激酶抑制剂、抗肿瘤酶和酶的抑制剂、细胞凋亡诱导剂、抗激素、类视黄醇、含铂化合物、蛋白、多肽类及核酸类药物。
特别地，所述脂溶性抗癌剂和/或水溶性抗癌剂选自阿霉素或紫杉醇。
在本发明中，所述声动力敏感脂质体的粒径为70～300nm。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的声动力敏感脂质体和药学上可接受的载体。所述载体选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000等制备的脂质体。
本发明的再一方面涉及根据本发明的声动力敏感脂质体或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的声动力敏感脂质体可以使用任何适当的途径向受试者给药，例如，静脉内给药、动脉内给药、肌肉给药、腹膜内给药、皮下给药、关节内给药、鞘内给药、侧脑室内给药、鼻腔喷雾、肺吸入、口服给药以及本领域技术人员已知的其它适合的给药途径。可以利用本发明的方法治疗的组织包括但不限于鼻、肺、肝、肾、软组织、肌肉、肾上腺组织和乳房。超声波可以到达的任何组织或体液都可以用本发明的声动力敏感脂质体治疗。
本领域技术人员很容易确定利用本发明的声动力敏感脂质体向受试者给予活性剂的剂量。如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在载体中的活性剂来调整。
在给予本发明的声动力敏感脂质体期间和/或之后，可以对受试者的靶部位进行超声。在本发明的一个实施方案中，将本发明的声动力敏感脂质体递送给受试者，在给药后尽可能快地超声靶部位。
本发明的有益效果在于本发明基于声动力原理，在现有脂质体处方中加入了声敏剂作为声动力触发基团，使脂质体具有良好的超声敏感度。通过超声波触发，可以将包裹在脂质膜中的内容物在靶部位快速释放出来，提高了靶部位的药物浓度，进而增强药物的治疗效果，减少了药物的全身毒性，具有良好的应用前景。
实施例
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
以下实施例中所使用的缩写如下：
DPPC：二棕榈酰磷脂酰胆碱
DC8,9PC：联乙炔基甘油磷脂酰胆碱
DSPE-PEG2000：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000
HPPH：焦脱镁叶绿酸-α
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液
EPC：蛋黄卵磷脂
Chol：胆固醇
实施例1：阿霉素声动力敏感脂质体的制备
(1)材料及用量：(100ml脂质体的用量，下表1)
[表1]
(2)制备方法
按表1中的用量称取各种脂质材料、具有长循环特性的材料和声敏剂，溶于200ml氯仿：甲醇(4:1)的溶液中，50～60℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到干燥、均匀附着在玻璃瓶底的薄膜。所得薄膜采用pH＝4.0的柠檬酸溶液220ml于50～60℃水化30min形成一个均匀的脂质体溶液。然后，挤压过聚碳酸酯膜，先过孔径为200nm的聚碳酸酯膜，再过孔径为100nm的聚碳酸酯膜。得到的脂质体采用碳酸钠水溶液(500mM)适量调节外水相pH值至7.0-7.4。所得到的脂质体与阿霉素(深圳万乐药业，批号20140815)水溶液200ml(阿霉素1mg/ml)于37℃共培养1h，得到载有阿霉素的声动力敏感脂质体。之后，4～7℃条件下保存备用。
实施例2：阿霉素声动力敏感脂质体的包封率测定
取实施例1制备的阿霉素声动力敏感脂质体1ml于1.5ml EP管中，10000r/min，离心10min。取上清液0.2ml于10ml容量瓶中，用甲醇溶液破膜定容后，高效液相色谱(HPLC)进样分析(C18柱,安捷伦SB-C18,4.6×150mm,1.8μm，甲醇-乙腈-磷酸缓冲液(25mM NH4H2PO4-30mM H3PO4,pH 5.0)(5∶2∶3)为流动相，1.0ml·min-1，检测波长233nm，下同)，得载入脂质体中的阿霉素药物含量(C1)0.211mg；另取未离心的阿霉素声动力敏感脂质体样品0.2ml于10ml容量瓶中，用甲醇溶液破膜稀释定容至刻度线，高效液相色谱(HPLC)进样分析，得阿霉素声动力敏感脂质体混悬液中阿霉素的总药物含量(C2)0.214mg。包封率(E)＝C1/C2×100％。结果表明阿霉素声动力敏感脂质体的包封率为98.7％。
实施例3：阿霉素声动力敏感脂质体体外声动力敏感试验
分别取0.5ml的实施例1制备的阿霉素声动力敏感脂质体放入醋酸纤维素透析袋(celluloseacetate dialysis bag,MWCO 8-14kDa)(BioVision,Inc.，批号C413103001)中，并浸入30ml的HEPES溶液中于60r/min磁力搅拌。通过超声治疗仪(2776,Chattanooge,USA)采用超声波(1MHz、1W/cm2)辐照，超声2分钟之后，取出0.5ml的释放液并过0.22μm滤膜后采用HPLC进行释放液中的药物含量测定(C18柱,安捷伦SB-C18,4.6×150mm,1.8μm，甲醇-乙腈-磷酸缓冲液(25mM NH4H2PO4-30mM H3PO4,pH 5.0)(5∶2∶3)为流动相，1.0ml·min-1，检测波长233nm)。未采用超声辐照的样品作为对照，按相同方法采用HPLC进行药物含量测定。释放量％＝释放药物总量/包载药物总量×100％。
由图2结果可知，阿霉素声动力敏感脂质体经过超声后，药物释放量(77.4±2.4％)明显高于未超声的对照组(4.7±3.3％)。因此，本发明的阿霉素声动力敏感脂质体在体外具有明显的声动力敏感释药特性。
实施例4：阿霉素声动力敏感脂质体体内声动力敏感试验
将15只昆明小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司，KM)随机分为三组(每组5只)。
第一组尾静脉注射(0.5ml，1mg)阿霉素注射液(意法玛西亚，10mg/瓶，批号132550013)(注射液组)。第二组尾静脉注射(0.5ml，0.5mg)阿霉素普通脂质体(石药欧意药业，10ml:20mg，批号691160402)(普通脂质体组)。第三组尾静脉注射(0.5ml，0.5mg)本发明中实施例1的阿霉素声动力敏感脂质体(声动力敏感脂质体组)。
给药后立即对各小鼠的左前腿部位通过超声治疗仪(2776,Chattanooge,USA)采用超声波(1MHz、1W/cm2)辐照，未超声右前腿作为自身对照，超声2分钟后分别测定超声和不超声的小鼠腿部肌肉阿霉素含量。测定方法如下。
C18柱(安捷伦SB-C18,4.6×150mm,1.8μm)，流动相为甲醇-乙腈-0.01mol·L-1磷酸二氢铵-冰醋酸(50∶22∶28∶0.6)，流速1.0ml·min-1，激发波长479nm，发射波长587nm，柱温30℃。以正定霉素为内标物，取肌肉组织0.5g，加磷酸盐缓冲溶液(p H＝7.4)1ml，匀浆,加内标液，加氯仿-甲醇(4∶1)混合液提取，残渣用甲醇溶解，过滤,进样。
含量＝组织中药物量/组织重量。
由图3结果可知，注射液组(2.5±0.3μg/g)、普通脂质体组(2.2±0.3μg/g)和声动力敏感脂质体组(2.1±0.4μg/g)未超声部位中的阿霉素的含量没有明显差异；注射液组(2.6±0.4μg/g)和普通脂质体组(2.4±0.4μg/g)超声部位的药物含量与未超声部位相比并没有显著性差异，而阿霉素声动力敏感脂质体组超声部位中的药物含量(4.2±0.5μg/g)比未超声部位(2.1±0.4μg/g)增加了近1倍，显著提高了超声部位的药物含量。因此，本发明的阿霉素声动力敏感脂质体在体内具有明显的声动力敏感释药特性。
实施例5：阿霉素声动力敏感脂质体的药效学观察
取对数生长期MCF-7乳腺癌细胞(上海美轩生物科技有限公司)，按每只0.2mlMCF-7乳腺癌细胞悬液(培养基液稀释至2×106/ml)接种于小鼠(60只，北京维通利华实验动物技术有限公司，BALB/c裸鼠)右腋偏背部皮下。
于接种肿瘤细胞后第10日，选择肿瘤大小相对均一的小鼠50只(按瘤体积大小排序后随机均匀分入各组)，分为五组(每组10只)：对照组，普通注射液组、普通脂质体组、声动力敏感脂质体组(超声)和声动力敏感脂质体组(未超声)。除了对照组尾静脉注射生理盐水外，其它四组分别尾静脉注射相当于10mg/kg阿霉素的普通注射液、普通脂质体和实施例1的阿霉素声动力敏感脂质体。
注射后，立即使用上述超声治疗仪对声动力敏感脂质体组(超声)中小鼠的肿瘤部位超声2分钟(1MHz、1W/cm2)，其他组的小鼠不作处理。共给药三次，每隔两天一次。取各组小鼠的肿瘤称重，根据公式计算肿瘤抑制率，结果见表2。
肿瘤抑制率＝(1-Ws/Wx)×100％
[表2]药效学试验结果
其中，Ws为治疗组的肿瘤质量；Wx为生理盐水组的肿瘤质量。
(x±s表示平均值±标准方差；肿瘤体积＝长×宽×宽/2)
以上数据表明阿霉素声动力敏感脂质体与超声结合后，抑瘤效果明显增强。因此，其可以用于制备抗肿瘤药物。
实施例6：紫杉醇声动力敏感脂质体的制备
(1)材料及用量：(100ml脂质体的用量，下表3)
[表3]
(2)制备方法
按表3的用量称取各种脂质材料、声敏剂和活性剂，溶于氯仿：甲醇(4:1)的溶液300ml中，50～60℃下旋转蒸发除去有机溶剂，得到干燥、均匀附着在玻璃瓶底的薄膜。用含乳糖5％磷酸盐缓冲液150ml(pH＝7.4)水化，得到多室脂质体溶液。高压下均质多室脂质体溶液，得到粒径小于200nm的溶液(700MPa,6次循环)，再过孔径为100nm的聚碳酸酯膜。采用激光动态光散射法测定粒径约为150nm，脂质体溶液呈透明蓝色乳光，且流动性好。
产业上的可利用性
本发明的声动力敏感脂质体可以在工业生产中实施。

Claims (12)

1.一种声动力敏感脂质体，其特征在于，其包含至少一种声敏剂和至少一种脂质，且其对声波具有敏感性，能够在声波的作用下解体，
所述脂质选自磷脂、糖脂、脂肪酸、二烷基二甲基铵两性分子、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚或其组合；优选地，所述脂质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇或其组合。
2.根据权利要求1所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述声敏剂选自卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物或它们的混合物；优选地，所述卟啉类化合物选自卟吩类化合物或叶绿酸类化合物。
3.根据权利要求2所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述卟吩类化合物为下式的化合物：
其中，M可为金属离子Zn2+、Sn2+、Fe2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Co2+，亦可不存在于该化学通式中；
L为CH＝CH2或CH3-CH-OCH3；
R1为H、-CH3或氨基酸基；
R2为CH3或CH2COOH；
R3为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；
优选地，所述卟吩类化合物为二氢卟吩E6。
4.根据权利要求2所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述叶绿酸类化合物为下式的化合物：
其中，M可为Zn2+，亦可不存在于该化学通式中；
R1为H或氨基酸基；
R2为H或氨基酸基；
X为H或氨基酸基；
Y为H或氨基酸基；和
所述氨基酸基中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半光氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸；
优选地，所述叶绿酸类化合物为焦脱镁叶绿酸-α。
5.根据权利要求1-4任一项所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述声波选自各种可以导致声敏剂产生单态氧1O2的声波，优选超声波，更优选频率为0.1MHz～10MHz、声强为0.01～5W/cm2的超声波。
6.根据权利要求1-4任一项所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，其进一步包含至少一种具有长循环特性的材料，所述具有长循环特性的材料优选聚乙二醇化的磷脂、神经节苷脂、非离子型表面活性剂或聚合物，更优选二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
7.根据权利要求6所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述脂质、声敏剂、具有长循环特性的材料的重量比为60-90：0.5-10：4-15。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，其进一步包含内容物，所述内容物选自至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂，优选脂溶性抗癌剂和/或水溶性抗癌剂，更优选阿霉素或紫杉醇。
9.根据权利要求8所述的声动力敏感脂质体，所述脂质、声敏剂和具有长循环特性的材料的总重量与内容物的重量比为20-130：1-10。
10.根据权利要求1-4任一项所述的声动力敏感脂质体，其特征在于，所述声动力敏感质体为颗粒状，其粒径为70～300nm。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项所述的声动力敏感脂质体和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10任一项所述的声动力敏感脂质体或根据权利要求11所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
CN201710169709.8A 2017-03-21 2017-03-21 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途 Pending CN108619096A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710169709.8A CN108619096A (zh) 2017-03-21 2017-03-21 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710169709.8A CN108619096A (zh) 2017-03-21 2017-03-21 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108619096A true CN108619096A (zh) 2018-10-09

Family

ID=63687256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710169709.8A Pending CN108619096A (zh) 2017-03-21 2017-03-21 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108619096A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111358945A (zh) * 2018-12-24 2020-07-03 深圳先进技术研究院 负载金属卟啉的脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用
CN113198117A (zh) * 2020-08-18 2021-08-03 于波 二氢卟吩衍生物与超声医疗系统的组合
CN115429760A (zh) * 2022-09-01 2022-12-06 南京邮电大学 一种超声响应型脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用
CN115515567A (zh) * 2020-04-29 2022-12-23 艾姆戈特株式会社 声敏脂质体及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156848A (zh) * 2007-09-30 2008-04-09 于波 卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法
CN102670512A (zh) * 2012-05-29 2012-09-19 西安交通大学 一种声动力脂质体材料、制备方法及其在制备表阿霉素复合脂质体中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101156848A (zh) * 2007-09-30 2008-04-09 于波 卟啉类在制备声动力疗法药物中的应用及声动力疗法
CN102670512A (zh) * 2012-05-29 2012-09-19 西安交通大学 一种声动力脂质体材料、制备方法及其在制备表阿霉素复合脂质体中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘飞: "声控纳米传递系统用于肿瘤声动力治疗的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 *
陈国明等: "超声波诱导钙黄绿素脂质体缓释特征评价", 《重庆理工大学学报（自然科学）》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111358945A (zh) * 2018-12-24 2020-07-03 深圳先进技术研究院 负载金属卟啉的脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用
CN115515567A (zh) * 2020-04-29 2022-12-23 艾姆戈特株式会社 声敏脂质体及其制备方法
CN113198117A (zh) * 2020-08-18 2021-08-03 于波 二氢卟吩衍生物与超声医疗系统的组合
CN113198117B (zh) * 2020-08-18 2023-12-22 于波 二氢卟吩衍生物与超声医疗系统的组合
CN115429760A (zh) * 2022-09-01 2022-12-06 南京邮电大学 一种超声响应型脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用
CN115429760B (zh) * 2022-09-01 2023-11-10 南京邮电大学 一种超声响应型脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用
WO2024045275A1 (zh) * 2022-09-01 2024-03-07 南京邮电大学 一种超声响应型脂质体纳米颗粒及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2067178C (en) Solid tumor treatment method and composition
Sang et al. Liposome technologies towards colorectal cancer therapeutics
JP4672817B2 (ja) 弱塩基性薬物を担持するイオン運搬体―中介リポゾーム
US6576257B1 (en) Targeted drug activation
US20070231375A1 (en) Liposome combination and the use thereof
CN104825394B (zh) 靶向肿瘤相关成纤维细胞的脂质体载药系统
Wang et al. Simultaneously overcome tumor vascular endothelium and extracellular matrix barriers via a non-destructive size-controlled nanomedicine
KR20060039451A (ko) 광역학 치료를 위한 비극성 감광제 제제
US9302003B2 (en) Compositions comprising a radiosensitizer and an anti-cancer agent and methods of uses thereof
CN110237276B (zh) 一种纳米粒及其制备方法和应用
JP2012529501A (ja) ホスファチジルエタノールアミンを含む音響感受性薬物送達粒子
CN108619096A (zh) 声动力敏感脂质体、药物组合物及其用途
US20110020429A1 (en) Use of particles comprising an alcohol
KR20150062802A (ko) 소수성 활성 성분을 포함하는 내부 리포좀을 포함하는 이중막 리포좀, 및 그의 용도
CN110179754A (zh) 具有氧化还原响应性且可增强组织渗透的多功能脂质体
Hu et al. Liposomes in drug delivery: status and advances
Tian et al. Targeted drug delivery systems for elemene in cancer therapy: The story thus far
KR20150034517A (ko) 소수성 활성 성분 및 폴리펩티드의 복합체를 포함하는 리포좀, 및 그의 용도
Forouhari et al. Liposomes: Ideal drug delivery systems in breast cancer
Pawar et al. Use of liposomes in cancer therapy: A review
JPS63246320A (ja) 非水溶性の有効成分のためのリン脂質輪送ビヒクル
US8986731B2 (en) Pegylated liposomal formulations of hydrophobic photosensitizers for photodynamic therapy
KR20150047336A (ko) 나노입자, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도
Ray Liposome in Drug delivery system
Jiao et al. Intelligent porphyrin nano-delivery system for photostimulated and targeted inhibition of angiogenesis

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181009