CN108358866B - 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 - Google Patents
一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种结构式II的化合物的制备方法，包括如下步骤：1)结构式VII的化合物在烷基化剂和碱的作用下，反应得到结构式VI的化合物；2)结构式VI的化合物经反应得到结构式V的化合物；3)无需溶剂，结构式V的化合物在酸性条件下和乌洛托品反应，得到结构式IV的化合物；4)结构式IV的化合物和盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，脱水得到结构式III的化合物；5)结构式III的化合物和结构式VIII的化合物进行关环反应得到结构式II的化合物。本发明还提供上述制备方法在合成非布司他中的应用。本发明的方法操作简单、收率高、副反应少、未使用剧毒品，作为一种新颖的非布司他中间体制备的方法，适于工业化生产。
其中，R＝C1～C4的烷基。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种非布司他中间体的新的制备方法及其在制备非布司他中的应用。
背景技术
非布司他(Febuxostat，又名非布索坦，CAS号:144060-53-7)化学名：2-(3-氰基 -4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸，其结构如式I所示。
非布司他是最新一代抑制尿酸合成的药物，由日本帝人(TAP)制药公司最先开发，2008年5月在欧盟获批上市，2009年2月经FDA批准在美国上市，目前已在全球推广。非布司他作用机理新颖，是新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XOR)抑制剂，对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。非布司他疗效确切，不良反应大多轻微，且具有自限性。目前，非布司他已列入美国ACR 痛风诊治指南，作为降尿酸首选药。
原研药厂——日本帝人制药的几项发明专利公开了几种非布司他的制备路线。如公告号JP2725886(B2)(公告日1998年3月11日)的发明专利公开的合成路线为：
以结构式1的3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始原料，和盐酸羟胺、醋酸钠在甲酸溶剂中加热反应得到结构式2的化合物，然后与硫代乙酰胺反应得到结构式3的化合物，该化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯关环构建噻唑环得到结构式4的化合物，然后羟基在碳酸钾条件下发生氧烷基化得到结构式5的化合物，接着硝基催化氢化后转变为氨基、氨基重氮化后与氰化亚铜和氰化钾反应得到结构式6的化合物，最后经水解、酸化后得到非布司他。反应路线如下所示：
该路线虽然为非布司他的原研合成路线，但是整个路线中使用了贵金属催化氢化，重氮反应等危险反应，引入氰基时使用了剧毒的氰化亚铜和氰化钾。因此，整体工艺生产成本高，操作危险性大，不适于工业化生产。
帝人制药公告号JP3169735B2(公告日2001年5月28日)的发明专利披露了一锅法制备结构式6的中间体的合成路线：以结构式7的4-硝基苯腈为起始原料，与硫代乙酰胺或P4S10反应生成结构式8的4-硝基硫代苯乙酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯关环得到结构式9的化合物，然后在DMSO中与氰化钾、溴代异丁烷一锅法制备得到结构式6的中间体，最后经水解、酸化制备得到非布司他的。反应路线如下所示：
该路线优势在于路线短，但起始原料4-硝基苯腈价格高，且市场上无法大量采购，这直接导致非布司他生产成本过高。此外，工艺中使用了高沸点的DMSO，会带来大量的废水；剧毒品氰化钾的使用，增大了操作的危险性，同样不适于工业上放大生产。
现有技术中也陆续出现了制备非布司他或其中间体的专利申请，如公开号CN102120733A(公开日2011年7月13日)的中国发明专利申请，公开的合成路线为：以结构式10的2,4-二溴苯酚为起始原料，与异丙基溴代物进行烷基化得到结构式 11的化合物，该化合物2,4位的溴与氰化亚铜在CuI催化下反应转变为氰基，得到结构式12的化合物，结构式12的化合物在硫代乙酰胺作用下选择性进行氰基硫代甲酰胺化得到结构式13的化合物，该化合物再与2-氯乙酰乙酸乙酯关环得到结构式6的中间体，最后水解、酸化得到非布司他。
该路线使用了剧毒品氰化亚铜。另外，结构式12的化合物有两个氰基，其4’位氰基在选择性硫代甲酰胺化时，2’位的氰基也能被转化产生副产物，该副产物结构与产品类似，造成分离纯化困难。
公开号CN102229581A(公开日2011年11月2日)的中国发明专利申请，公开了以结构式14的3-甲基-4-羟基苯甲醛为起始物，经氰基化、成醚、羰基化、硫代酰胺化以及环合，得到非布司他关键中间体：2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑 -5-甲酸乙酯(结构式19的化合物)。反应路线如下：
上述制备方法中，结构式16的化合物在四氯化碳中经N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 以及过氧化二苯甲酰((PhCO2)2)催化反应，苯环上的甲基先生成二溴代物再水解转化为醛基；期间会同时生成一溴代物，其水解生成的副产物与结构式17的化合物结构类似，难以分离纯化。一溴代物的生成及水解反应式如下所述：
另外，在构建噻唑环之前就引入不稳定的醛基，使醛基在后续高温回流条件下易被氧化变色，增加后续纯化难度和成本。而且该反应所用溶剂四氯化碳毒性较大。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的非布司他关键中间体的制备方法。该制备方法原料价廉易得，无贵金属催化氢化、重氮化以及剧毒品等危险操作；且反应选择性高，副反应少，后处理简单。将该方法应用于非布司他的制备，终产物(非布司他)纯度高、收率高。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式II的化合物的制备方法，
其中，R＝C1～C4的烷基；
所述制备方法包括如下步骤：
1)结构式VII的对羟基苯腈在烷基化剂和碱的作用下，反应得到结构式VI的化合物；
2)结构式VI的化合物的氰基转变为硫代甲酰胺，得到结构式V的化合物；
3)无需溶剂，结构式V的化合物在酸性条件下和乌洛托品反应，得到结构式IV 的化合物；
4)结构式IV的化合物和盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，脱水得到结构式III 的化合物；
5)结构式III的化合物和结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物进行关环反应得到结构式II的化合物；
其中，X＝Cl、Br、I，R＝C1～C4的烷基。
上述结构式II的化合物的合成路线为：
优选的，R＝甲基、乙基或叔丁基。
优选的，所述步骤1)中，所述烷化剂为1-溴代异丁烷或1-碘代异丁烷，更优选为1-溴代异丁烷。
优选的，所述步骤1)中，所述烷化剂和结构式VII的对羟基苯腈的摩尔比为： 1～5:1，优选为1.2～2:1。
优选的，所述步骤1)中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、正丁基锂(n-BuLi)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅甲氨基锂(LiHMDS)中的一种；所述无机碱选NaH、KOH、NaOH、Na2CO3、 K2CO3、t-BuOK和t-BuONa中的一种。
更优选的，所述步骤1)中，所述碱为无机碱，最优选为K2CO3。
优选的，所述步骤1)中，所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为1～10:1，更优选为 1.5～2.5:1。
所述步骤1)中，所用的溶剂为不影响反应的有机溶剂，如酯类，可以选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯等；如醚类，可以选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等；如酰胺类，可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)等；还可以是二甲亚砜(DMSO)、丙酮等；优选的，步骤1)中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选的，所述步骤1)中，反应温度为50℃～120℃，更优选60℃～100℃。
所述步骤1)中，可加入，也可不加入碘化钾作反应催化剂。
优选的，所述步骤2)中，在选自下述任一的条件下，结构式VI的化合物的氰基转变为硫代甲酰胺，得到结构式V的化合物：
A.在酸性条件下，结构式VI的化合物与硫代乙酰胺发生反应；所述酸选自冰醋酸、多聚磷酸、HCl气体或HBr气体等，优选为HCl气体；所述酸为气体，酸的用量为溶剂的饱和量，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)等，优选DMF；所述酸为液体，直接用所述酸做溶剂；或者
B.在碱性条件下，.结构式VI的化合物和硫化铵反应；所述碱选自吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基氨基锂(LDA)、吗啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，更优选为三乙胺；所述碱和结构式VI的化合物的摩尔比为1.5～10:1，更优选为2～3:1；或者
C.在路易斯酸存在的条件下，结构式VI的化合物和硫氢化钠反应；所述路易斯酸选自氯化镁、溴化锌、三氯化铝、四氯化钛或氯化锌，优选为氯化锌；所述路易斯酸和结构式VI的化合物的摩尔比为0.5～5:1，优选为0.5～2:1；或者
D.结构式VI的化合物和二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯或P4S10反应。
优选的，所述步骤2)中，所述硫代乙酰胺、硫氢化钠、硫化铵、二硫代磷酸-O,O- 二(1-甲基乙基)酯或P4S10和结构式VI的化合物的摩尔比为1～10:1，更优选为 1.5～2.5:1。
更优选的，所述步骤2)中，结构式VI的化合物在所述条件A下反应，得到结构式V的化合物。
优选的，所述步骤2)中，反应温度为0℃～120℃，更优选20℃～80℃。
优选的，所述步骤3)中，所述乌洛托品和结构式V的化合物的摩尔比为1～10:1，更优选为3～5:1。
优选的，所述步骤3)中，所述酸选自冰乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、甲酸、甲磺酸或多聚磷酸，更优选为甲磺酸；所述酸与结构式V的化合物的体积比为1～20:1，优选5～8:1。
作为一个替代的方案，所述步骤3)中，在路易斯酸存在的条件下，结构式V的化合物与1,1-二氯乙醚、DMF/焦磷酰氯和丙酮氰醇一起反应，得到结构式IV的化合物；其中，所述路易斯酸选自氯化锌、溴化锌、四氯化钛、氯化镁或三氯化铝，优选为三氯化铝；所述路易斯酸与结构式V的化合物的摩尔比为1～10:1，优选为2～3:1。
优选的，所述步骤3)中，反应温度为0℃～120℃，更优选0℃～80℃。
优选的，所述步骤4)中，所述盐酸羟胺和结构式IV的化合物的摩尔比为1～10:1，更优选为1.2～2.5:1。
优选的，所述步骤4)中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为醋酸钠；所述碱和结构式IV的化合物的摩尔比为1～10:1，更优选为1.5～3:1。
作为一个替代的方案，所述步骤4)中，结构式IV的化合物和O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐反应，脱水后得结构式III的化合物；其中，所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐选自O-苯胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-2-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-3-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-4-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐或O-2-硝基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐；所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐与结构式IV的化合物的摩尔比为1～3:1，更优选为1～1.5:1。
优选的，所述步骤4)中，所述脱水反应在甲酸或乙酸酐中进行。
优选的，所述步骤4)中，反应温度为40℃～120℃，更优选60℃～80℃。
优选的，所述步骤5)中，结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物和结构式III的化合物的摩尔比为1～10:1，更优选为1.2～3:1。
优选的，所述步骤5)中，X＝Cl或Br。
优选的，所述步骤5)中，反应温度为-20℃～120℃，更优选-10℃～100℃。
本发明还有一个目的在于提供上述结构式II的化合物的制备方法在合成非布司他中的应用；具体的，通过上述制备方法制备得到结构式II的化合物，经水解，得到非布司他。
优选的，当R＝甲基或乙基时，结构式II的化合物在对应的甲醇或乙醇和水的混合溶剂中，在氢氧化钠作用下水解，经酸化后即得非布司他粗品；当R＝叔丁基时，结构式II的化合物在二氯甲烷中经三氟乙酸水解，即可得非布司他粗品。
所述非布司他粗品经重结晶得精制非布司他；所述精制非布司他纯度在99.5％以上，单一杂质在0.1％以下。
本发明提供的方法，起始物对羟基苯腈价廉易得，仅用5步反应就制备得到结构式II的非布司他关键中间体。本发明的方法，对起始原料先进行氧烷基化，能够避免裸露的羟基与后续引入的邻位醛基因分子内氢键增大氧烷基化难度，减少烷基化剂用量，降低生产成本。此外，本发明的制备方法还能避免公开号CN102120733A的专利申请中同时生成两个氰基增加后续选择性反应难度的问题，从而减少了结构相似副产物的生成，有利于制备高纯度的非布司他关键中间体II，最终制备得到高纯的非布司他。
在本发明所述步骤2)中，先使结构式VI的化合物的氰基转化成硫代甲酰胺(得到结构式V的化合物)，再引入醛基(得到结构式IV的化合物)，从而可以避免专利公开号CN102229581A的专利申请中在苯环上过早引入不稳定醛基，避免了醛基在后续高温条件下不耐受的不利因素，减少后续纯化难度。对于公开号CN102229581A的现有技术，如果要保护过早引入的醛基而将其转化为氰基，则分子结构中存在两个氰基，不利于后续选择性的将氰基转化为硫代甲酰胺反应的进行。
另外，本发明以酸为溶剂在结构式V的苯环上直接引入醛基的步骤3)中，不仅无需另外添加溶剂(如CN102229581A的溶剂四氯化碳)，而且克服了公开号 CN102229581A的现有技术存在的将甲基转化为醛基时带入一溴化物副产物的缺陷，从而可以更好地保证终产物非布司他的纯度。
总之，本发明的方法操作简单、收率高、副反应少、未使用剧毒品、环境友好，作为一种新颖的非布司他中间体制备的方法，适于工业化生产。
附图说明
下面结合附图，对本发明做进一步说明。
图1示出的是实施例14制备的结构式II的化合物(非布司他乙酯)的HPLC图谱，图中保留时间～18.5min的色谱峰即是所述化合物的吸收峰。
图2示出的是实施例15制备的结构式II的化合物(非布司他甲酯)的HPLC图谱，图中保留时间～20min的色谱峰即是所述化合物的吸收峰。
图3示出的是实施例17制备的非布司他的HPLC图谱，图中保留时间～7.5min的色谱峰即是所述化合物的吸收峰。
图4示出的是实施例18制备的非布司他的HPLC图谱，图中保留时间～7.5min的色谱峰即是所述化合物的吸收峰。
具体实施方式
本发明提供一种结构式II的化合物的制备方法，反应路线为：
其中R＝C1～C4的烷基，优选为甲基、乙基或叔丁基。
所述制备方法优选通过如下反应步骤实现：
1)结构式VII的对羟基苯腈在烷化剂(1-溴代异丁烷或1-碘代异丁烷)和碱的作用下，60℃～100℃下反应得到结构式VI的化合物；所述烷化剂和对羟基苯腈的摩尔比为1.2～2:1；所述烷化剂优选为1-溴代异丁烷；所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为 1.5～2.5:1，所述碱为无机碱，优选为K2CO3；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
2)在酸性条件下，结构式VI的化合物与硫代乙酰胺在溶解有饱和HCl气体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，20℃～80℃下发生反应，得到结构式V的化合物；硫代乙酰胺和结构式VI的化合物的摩尔比为1.5～2.5:1；
3)无需溶剂，在甲磺酸存在的条件下，0℃～80℃，结构式V的化合物和乌洛托品反应，得到结构式IV的化合物；甲磺酸与结构式V的化合物的体积比为5～8:1；
或者，
无需溶剂，在三氯化铝存在的条件下，0℃～80℃，结构式V的化合物与1,1-二氯乙醚、DMF/焦磷酰氯和丙酮氰醇一起反应，得到结构式IV的化合物；三氯化铝与结构式V的化合物的摩尔比为2～3:1；
4)60℃～80℃，结构式IV的化合物和盐酸羟胺在醋酸钠存在的条件下反应；产物在甲酸或乙酸酐中脱水得到结构式III的化合物；醋酸钠和和结构式IV的化合物的摩尔比为1.5～3:1；或者，
结构式IV的化合物和O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐60℃～80℃下反应，得到结构式III的化合物；所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐与结构式IV的化合物的摩尔比为1～1.5:1；
5)结构式III的化合物和结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物进行关环反应得到结构式II的化合物；结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物和结构式III的化合物的摩尔比为1.2～3:1；所述2-卤代乙酰乙酸酯类化合物选自2-氯代乙酰乙酸甲酯、 2-氯代乙酰乙酸乙酯、2-氯代乙酰乙酸叔丁酯、2-溴代乙酰乙酸甲酯、2-溴代乙酰乙酸乙酯和2-溴代乙酰乙酸叔丁酯中的一种。
利用上述制备方法制备得到结构式II的化合物，经水解，得到非布司他粗品；非布司他粗品重结晶后得到精制非布司他。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
在下列各实施例中，如无特殊说明，室温指的是20℃～35℃。“纯度”均是液相色谱峰面积归一法测定的化合物的纯度。
实施例1结构式VI的化合物的制备
对羟基苯腈12g(1eq)、K2CO321g(1.5eq)、1-溴代异丁烷18g(1.3eq)、KI 1.7g(0.1eq)和DMF 120ml的反应体系加热至60℃反应10小时，加入水和乙酸乙酯各100ml，分液，水相继续用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压旋干得17.7g标题化合物，收率约100％，纯度98％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.06(d，6H)，2.30(m，1H)，3.94(d，2H)，6.95(d， 2H)，7.45(d，2H).
实施例2结构式VI的化合物的制备
对羟基苯腈12g(1eq)、吗啉22g(2.5eq)、1-溴代异丁烷25g(1.8eq)、KI 1.7g(0.1eq)和乙酸乙酯200ml的反应体系加热至60℃反应12小时，加入水和乙酸乙酯各 100ml，分液，水相继续用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压旋干得16g标题化合物，收率约90％，纯度93％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.04(d，6H)，2.32(m，1H)，3.97(d，2H)，6.99(d， 2H)，7.50(d，2H).
实施例3结构式VI的化合物的制备
对羟基苯腈12g(1eq)、六甲基二硅基氨基钾36g(1.8eq)、1-溴代异丁烷25g(1.8eq)、DMF200ml的反应体系加热至80℃反应15小时，加入水和乙酸乙酯各100ml，分液，水相继续用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压旋干得15.6g标题化合物，收率约88％，纯度90％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.10(d，6H)，2.35(m，1H)，3.40(d，2H)，6.97(d， 2H)，7.42(d，2H).
实施例4结构式V的化合物的制备
实施例1制备的结构式VI的化合物17.7g(1eq)、硫代乙酰胺12g(1.6eq)溶于200ml氯化氢气体饱和的DMF中，加热至80℃反应4小时。反应结束后，加入5％的氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，过滤收集所得固体，乙醇重结晶后干燥得18g标题化合物。收率约85％，纯度99％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.08(d，6H)，2.36(m，1H)，3.97(d，2H)，6.82(d， 2H)，7.17(d，2H).
实施例5结构式V的化合物的制备
按照实施例2所述的方法制备的结构式VI的化合物17.7g(1eq)溶于吡啶170mL中，随后加入三乙胺7.6g(1.1eq)和20％的硫化铵水溶液37.4g(1.1eq)，加热至50℃反应6小时。结束后，加入5％的氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，过滤收集所得固体，乙醇重结晶后干燥得17g标题化合物。收率约80％，纯度95％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.02(d，6H)，2.33(m，1H)，3.90(d，2H)，6.75(d， 2H)，7.13(d，2H).
实施例6结构式V的化合物的制备
按照实施例3所述的方法制备的结构式VI的化合物17.7g(1eq)加至硫氢化钠11g(2eq)和六水合氯化镁20.3g(1.0eq)的DMF溶液100mL中，室温反应1.5小时。反应结束后，加5％的氢氧化钠溶液调节pH值至8-9，过滤收集所得固体，乙醇重结晶后干燥得17g标题化合物。收率约80％，纯度96％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.06(d，6H)，2.31(m，1H)，3.95(d，2H)，6.80(d， 2H)，7.17(d，2H).
实施例7结构式V的化合物的制备
按照实施例1所述的方法制备的结构式VI的化合物17.7g(1eq)、二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯21.5g(1eq)溶于100mL DMSO中，加热至40℃反应10小时。反应结束后，加入500mL水中，乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，有机相再用NaHCO3 饱和溶液(200mL)洗涤。有机相减压浓缩，所得固体乙醇重结晶，干燥得16.4g 标题化合物。收率约78％，纯度92％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.05(d，6H)，2.33(m，1H)，3.92(d，2H)，6.78(d， 2H)，7.15(d，2H).
实施例8结构式IV的化合物的制备
乌洛托品31g(2.5eq)缓慢加至按照实施例4所述方法制备的结构式V的化合物18g(1eq)的甲磺酸50g(6eq)溶液中，加热至75℃搅拌10小时。反应结束后冷却至 30℃，加入200ml水后温度再降至0℃并搅拌1小时，过滤收集析出的固体，水洗涤，烘干得16.3g标题化合物。收率80％，纯度99.4％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.07(d，6H)，2.29(m，1H)，3.97(d，2H)，7.14(d， 1H)，7.85(dd，1H)，7.96(d，1H).
实施例9结构式IV的化合物的制备
按照实施例5所述方法制备的结构式V的化合物21g(1eq)溶于无水二氯甲烷(210mL)中，氮气保护下冷却至0℃。TiCl441.8g(1eq)缓慢滴入。0℃搅拌1 小时后，1,1-二氯乙醚12.5g(1eq)缓慢滴入，并继续搅拌45分钟。加入饱和氯化铵水溶液125mL淬灭，室温搅拌2小时后，分液，水饱和二氯甲烷100mL萃取2遍，合并有机相，0.1N盐酸(100mL×1)和饱和食盐水100mL×1)洗涤，有机相减压浓缩旋干，烘干得14.3g标题化合物。收率60％，纯度99％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.06(d，6H)，2.27(m，1H)，3.94(d，2H)，7.11(d， 1H)，7.83(dd，1H)，7.92(d，1H).
实施例10结构式IV的化合物的制备
于0℃往按照实施例6所述方法制备的结构式V的化合物21g(1eq)和DMF 11g(1.5eq)的混合溶液中缓慢滴加焦磷酰氯37.5g(1.5eq)，滴加完毕，加热至100℃反应 24小时。反应结束后，反应液冷却至室温，缓慢倒至200mL冰水中，0℃下使用2N 氢氧化钠溶液调节pH至3-4，过滤收集析出的固体，水洗涤，烘干得13g标题化合物。收率54.8％，纯度99％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.02(d，6H)，2.23(m，1H)，3.90(d，2H)，7.08(d， 1H)，7.78(dd，1H)，7.89(d，1H).
实施例11结构式IV的化合物的制备
按照实施例7所述方法制备的结构式V的化合物21g(1eq)和丙酮氰醇8.5g(1eq)溶于1,2-二氯乙烷100mL中，降温至0℃，搅拌下缓慢加入三氯化铝26.7g(2eq)。加完后温度升至室温，再回流24小时。加入水10mL继续搅拌2小时。加水水洗后，有机相减压旋干，烘干的标题化合物10.6g，收率45％，纯度98％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.06(d，6H)，2.27(m，1H)，3.94(d，2H)，7.11(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.92(d，1H).
实施例12结构式III的化合物的制备
按照实施例8所述方法制备的化合物IV 16g(1eq)、盐酸羟胺5.6g(1.2eq)和醋酸钠10.6g(1.5eq)在甲酸中回流5小时，温度降至室温后加水析晶，过滤收集析出固体，得14.2g标题化合物，收率90％，纯度99.2％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.10(d，6H)，2.28(m，1H)，4.01(d，2H)，7.19(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.03(d，1H).
实施例13结构式III的化合物的制备
按照实施例9所述方法制备的化合物IV 10g(1eq)，溶解于100mL乙醇，然后加入O-苯胺羰基羟胺对甲苯磺酸盐13.7g(1eq)，室温下搅拌2小时。缓慢加水100mL，过滤收集析出固体，得6.9g标题化合物，收率70％，纯度99.0％。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.05(d，6H)，2.24(m，1H)，3.91(d，2H)，7.15(d， 1H)，7.88(dd，1H)，7.98(d，1H).
实施例14结构式II的化合物(非布司他乙酯)的制备
其中，R＝乙基。
按照实施例12所述方法制备的结构式III的化合物14g(1eq)溶于200ml乙醇中，加入2-氯乙酰乙酸乙酯28.7g(3eq)，升温至100℃搅拌2小时。降至-10℃，析出大量固体，过滤，滤饼烘干得标题化合物16.7g，白色固体，收率85％，纯度99.6％， HPLC图谱见图1。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.07(d，6H)，1.30(t，3H)，2.24(m，1H)，2.56(s， 3H)，3.90(d，2H)，4.29(q，2H)，7.01(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.12(d， 1H).
实施例15结构式II的化合物的制备
其中，R＝甲基。
按照实施例13所述的方法制备的结构式III的化合物14g(1eq)溶于200ml乙醇中，加入2-溴乙酰乙酸甲酯34.6g(3eq)，升温至100℃搅拌2小时。降至-10℃，析出大量固体，过滤，滤饼烘干，得标题化合物17.2g，白色固体，收率87％，纯度99.5％， HPLC图谱见图2。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.08(d，6H)，2.24(m，1H)，2.57(s，3H)，3.90(d，2H)，4.40(s，3H)，7.01(d，1H)，8.01(dd，1H)，8.08(d，1H).
实施例16结构式II的化合物的制备
其中，R＝叔丁基。
按照实施例12所述的方法制备的结构式III的化合物14g(1eq)溶于200ml乙醇中，加入2-氯乙酰乙酸叔丁酯27g(3eq)，升温至100℃搅拌2小时。降至-10℃，析出大量固体，过滤，滤饼烘干，得标题化合物18.9g，白色固体，收率85％，纯度99.3％ (HPLC图谱略)。
1H-NMR(CDCI3)δ：1.06(d，6H)，1.48(m，9H)，2.53(s，3H)，3.85(d， 2H)，4.40(s，3H)，6.93(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例17非布司他的制备
按照实施例16所述方法制备的结构式II的化合物17g(1eq)，溶解于DCM(200ml)中，加入三氟乙酸(200mL)，室温搅拌2小时，反应结束后，加入水200mL，分液，水相继续用二氯甲烷萃取。合并萃取相，加入活性炭，过滤，滤饼二氯甲烷洗涤。合并滤液减压浓缩，浓缩后，用DCM:MeOH＝1:2.5(体积比)的混合溶剂溶解，温度降至0℃并保温1小时析晶。过滤收集所得固体，并用预先冷却的DCM:MeOH＝1:2.5(体积比)的混合溶剂洗涤。减压烘干得非布司他8.8g。收率90％，纯度99.7％，HPLC 图谱见图3。
1H-NMR(d-DMSO)δ：1.05(d，6H)，2.27(m，1H)，2.66(s，3H)，4.01 (d，2H)，7.27(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.18(d，1H)，12.85(s，1H).
实施例18非布司他的制备
按照实施例15所述方法制备的化合物17g(1eq)，溶解于MeOH:H2O＝3:1(体积比)的200ml混合溶剂中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液170ml，升温至60℃反应1.5-2小时，反应结束后温度降至45℃，加入乙酸乙酯和水，控温至35℃内，使用6N HCl调整体系pH至0.5-0.8，分液，水相继续用乙酸乙酯萃取。合并萃取相，加入活性炭，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤。合并滤液减压浓缩，浓缩后，用DCM:MeOH＝1:2.5(体积比)的混合溶剂溶解，温度降至0℃并保温1小时析晶。过滤收集所得固体，并用预先冷却的DCM:MeOH＝1:2.5(体积比)的混合溶剂洗涤。减压烘干得非布司他13.7g。收率88％，纯度99.8％，HPLC图谱见图4。
1H-NMR(d-DMSO)δ：1.02(d，6H)，2.30(m，1H)，2.64(s，3H)，3.99 (d，2H)，7.32(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.23(d，1H)，12.87(s，1H)。
Claims (51)
1.一种结构式II的化合物的制备方法，
其中，R＝C1～C4的烷基；
所述制备方法包括如下步骤：
1)结构式VII的对羟基苯腈在烷基化剂和碱的作用下，反应得到结构式VI的化合物；
2)结构式VI的化合物的氰基转变为硫代甲酰胺，得到结构式V的化合物；
3)无需溶剂，结构式V的化合物在酸性条件下和乌洛托品反应，得到结构式IV的化合物；所述酸为甲磺酸；
4)结构式IV的化合物和盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，脱水得到结构式III的化合物；或
结构式IV的化合物和O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐反应，得到结构式III的化合物；其中，所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐选自O-苯胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-2-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-3-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-4-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐或O-2-硝基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐；
5)结构式III的化合物和结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物进行关环反应得到结构式II的化合物；
其中，X＝Cl、Br、I，R＝C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R＝甲基、乙基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂为1-溴代异丁烷或1-碘代异丁烷。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂为1-溴代异丁烷。
5.根据权利要求1、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂和结构式VII的对羟基苯腈的摩尔比为：1～5:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化剂和结构式VII的对羟基苯腈的摩尔比为1.2～2:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂、吗啉、4-二甲氨基吡啶、正丁基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅甲氨基锂中的一种；所述无机碱选NaH、KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、t-BuOK和t-BuONa中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱为无机碱。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱为K2CO3。
10.根据权利要求1、7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为1～10:1。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为1.5～2.5:1。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为50℃～120℃。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为60℃～100℃。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在选自下述任一的条件下，结构式VI的化合物的氰基转变为硫代甲酰胺，得到结构式V的化合物：
A.在酸性条件下，结构式VI的化合物与硫代乙酰胺发生反应；所述酸选自冰醋酸、多聚磷酸、HCl气体或HBr气体；所述酸为气体时，酸的用量为溶剂的饱和量，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、N-甲基吡咯烷酮；所述酸为液体时，直接用所述酸做溶剂；或者
B在碱性条件下，结构式VI的化合物和硫化铵反应；所述碱选自吡啶、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂、吗啉、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺；所述碱和结构式VI的化合物的摩尔比为1.5～10:1；或者
C.在路易斯酸存在的条件下，结构式VI的化合物和硫氢化钠反应；所述路易斯酸选自氯化镁、溴化锌、三氯化铝、四氯化钛或氯化锌；所述路易斯酸和结构式VI的化合物的摩尔比为0.5～5:1；或者
D.结构式VI的化合物和二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯或P4S10反应。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件A下，所述酸为HCl气体。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件A下，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件B下，所述碱为三乙胺。
19.根据权利要求15或18所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件B下，所述碱和结构式VI的化合物的摩尔比为2～3:1。
20.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件C下，所述路易斯酸为氯化锌。
21.根据权利要求15或20所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在所述条件C下，所述路易斯酸和结构式VI的化合物的摩尔比为0.5～2:1。
22.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述硫代乙酰胺、硫氢化钠、硫化铵、二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯或P4S10和结构式VI的化合物的摩尔比为1～10:1。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述硫代乙酰胺、硫氢化钠、硫化铵、二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯或P4S10和结构式VI的化合物的摩尔比为1.5～2.5:1。
24.根据权利要求1或15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，反应温度为0℃～120℃。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，反应温度为20℃～80℃。
26.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述乌洛托品和结构式V的化合物的摩尔比为1～10:1。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述乌洛托品和结构式V的化合物的摩尔比为3～5:1。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述酸与结构式V的化合物的体积比为1～20:1。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述酸与结构式V的化合物的体积比为5～8:1。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，反应温度为0℃～120℃。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，反应温度为0℃～80℃。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述盐酸羟胺和结构式IV的化合物的摩尔比为1～10:1。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述盐酸羟胺和结构式IV的化合物的摩尔比为1.2～2.5:1。
34.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱为醋酸钠。
36.根据权利要求1、34或35所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱和结构式IV的化合物的摩尔比为1～10:1。
37.根据权利要求36所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述碱和结构式IV的化合物的摩尔比为1.5～3:1。
38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述脱水反应在甲酸或乙酸酐中进行。
39.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐与结构式IV的化合物的摩尔比为1～3:1。
40.根据权利要求39所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐与结构式IV的化合物的摩尔比为1～1.5:1。
41.根据权利要求1或40所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，反应温度为40℃～120℃。
42.根据权利要求41所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，反应温度为60℃～80℃。
43.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物和结构式III的化合物的摩尔比为1～10:1。
44.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物和结构式III的化合物的摩尔比为1.2～3:1。
45.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，X＝Cl或Br。
46.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，反应温度为-20℃～120℃。
47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，反应温度为-10℃～100℃。
48.权利要求1至47中任一项所述的制备方法在合成非布司他中的应用；所述应用是指通过权利要求1至47中任一项所述制备方法制备得到结构式II的化合物，经水解，得到非布司他
49.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，当R＝甲基或乙基时，结构式II的化合物在对应的甲醇或乙醇和水的混合溶剂中，在氢氧化钠作用下水解，经酸化后即得非布司他粗品。
50.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，当R＝叔丁基时，结构式II的化合物在二氯甲烷中经三氟乙酸水解，即可得非布司他粗品。
51.根据权利要求49或50所述的应用，其特征在于，所述非布司他粗品经重结晶得精制非布司他；所述精制非布司他纯度在99.5％以上，单一杂质在0.1％以下。
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