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CN107921017A - 使用卡多曲组合物进行治疗的方法 - Google Patents

使用卡多曲组合物进行治疗的方法 Download PDF

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CN107921017A CN201580082223.XA CN201580082223A CN107921017A CN 107921017 A CN107921017 A CN 107921017A CN 201580082223 A CN201580082223 A CN 201580082223A CN 107921017 A CN107921017 A CN 107921017A
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Abstract

本发明公开了使用卡多曲组合物进行治疗的方法。

Description

使用卡多曲组合物进行治疗的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请为美国专利申请序列号14/138,309的部分继续申请；并要求14/138,309；14/205,565；13/929,996；61,787,597；以及61/665,470的权益，这些专利以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及使用卡多曲组合物进行治疗的方法。
背景技术
世界卫生组织将腹泻或痢疾定义为：每天至少三次稀薄或流质排便，或者比该个体正常情况下排便量更多的病症1。该病症经常持续几日并且可因为流体损失导致脱水。
腹泻最常见原因是由病毒、细菌或寄生虫引起的肠道感染，即称为肠胃炎的病症。这些感染通常源自被粪便污染的食物或水，或直接来自受感染的另一个人。许多非传染性原因也可能导致腹泻，包括：甲状腺机能亢进、乳糖不耐受、炎性肠病、多种药物以及肠易激综合征等。
预防感染性腹泻的途径是改善卫生条件、喝洁净的饮用水以及洗手。人们通常将口服补液溶液(ORS)，即含有适量盐和糖的洁净水，和锌片剂一起服用。严重脱水者可能需要静脉注射液。
每年发生约17至50亿腹泻病例。2它在发展中国家是最常见的，幼儿平均一年患三次腹泻。2012年世界范围内，它是小于五岁幼儿第二位最常见的死亡原因(76万或11％)。3频繁发作腹泻也是营养不良的常见原因，并且是小于5岁幼儿营养不良的最常见原因。可能导致的其他长期问题包括体格和智力发育不良。
慢性腹泻可为若干影响肠道的慢性医学病症表现的一部分。常见的原因包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、显微镜性结肠炎、乳糜泻、肠易激综合征以及胆汁酸吸收不良。
虽然抗生素在某些类型的急性腹泻中是有益的，但由于一些细菌会产生抗生素耐药性，因此除特定情况外，通常不使用抗生素。抗生素本身也可引起腹泻，与抗生素相关的腹泻是与使用一般抗生素进行治疗相关的最常见的不良反应。
类似洛哌丁胺的抗运动剂对于减少排便次数也是有效的，但对于缩短疾病持续时间没有效果。4
已证明益生菌是有益于治疗腹泻的“友善型”细菌。5
消旋卡多曲(如下所示)，也称为醋托酚或(RS)-苄基N-[3-(乙酰硫基)-2-苄基丙酰基]甘氨酸酯，是作为外周作用的脑啡肽酶抑制剂的止泻药。不同于减少肠道运动、用于治疗腹泻的其它药物，消旋卡多曲具有抗分泌作用，即其减少了分泌进入肠道的水和电解质。消旋卡多曲通过保护内源性脑啡肽不被降解，而表现出原始的肠道抗分泌作用。通过改善这些神经肽在δ阿片剂受体的生物活性，消旋卡多曲减少了净水和电解质流入肠腔中，否则其流量在不同来源的腹泻疾病中会增加。消旋卡多曲是有选择性的，因为在不改变传输的情况下极大地降低了肠分泌过多或者水和电解质吸收减少(其特征是痢疾并产生严重的脱水状态)。6该模型有助于消旋卡多曲特别有益的特性，如已经在临床试验和上市后研究中证实。7
在临床试验以及标准实践中，消旋卡多曲通常以100mg胶囊的形式服用，每天服用三次，以确保在一整天中抑制目标脑啡肽酶，而不会中断。人们也对每天服用两次(b.i.d.)的175mg片剂进行了研究。小儿的t.i.d.剂量为1.5mg/kg，得到每日最大剂量≤6mg/kg；成人的t.i.d.剂量为100mg，得到每日最大剂量≤400mg。
消旋卡多曲在许多国家的市场上以商品名(商标为SmithKlineBeecham)；(商标为Societe Civile de Recherche Bioprojet)；(由Bioprojet Pharma销售)；以及(由Takeda销售)出售。销售形式包括填充到硬明胶胶囊或囊剂中的干颗粒；以及片剂。
10mg或30mg口服悬浮液颗粒可供小儿使用。根据每剂量1.5mg/kg体重(对应于1至2囊剂)确定推荐的剂量。在9kg以下的婴幼儿中，推荐剂量为一个10mg囊剂，每日三次；在9kg至13kg的婴幼儿中，推荐剂量为两个10mg囊剂，每日三次；在13kg至27kg的幼儿中，推荐剂量为一个30mg囊剂，每日三次；在27kg以上的幼儿中，推荐剂量为两个30mg囊剂，每日三次。
期望具有另外的消旋卡多曲制剂。
右卡多曲(如下所示)也称为R-醋托酚或N-[(R)-2-苄基-3-(乙酰硫基)丙酰基]甘氨酸苄酯；N-[(R)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯丙基]甘氨酸苄酯是消旋卡多曲的R对映异构体。
依卡曲尔(如下所示)，也称为S-醋托酚或N-[(S)-2-[(乙酰硫基)甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]甘氨酸苄酯，是消旋卡多曲的S对映异构体。
在整个公开中，所使用的“卡多曲”将包括消旋卡多曲、右卡多曲和/或依卡曲尔。
消旋卡多曲是一种II类药物(根据生物制药分类系统)，其水溶性和溶解速率差，因此吸收受限。当与水接触时，消旋卡多曲会经历水解。存在两对主要的水解产物，即苄醇和EP杂质C，以及乙硫羟酸(硫代乙酸)和EP杂质G。塞奥芬是水解反应的产物，而不是主要的降解产物。塞奥芬(如下所示)是消旋卡多曲的活性代谢物，其对脑啡肽酶发挥其大部分抑制作用。
消旋卡多曲在口服后迅速吸收并完全转化成塞奥芬。作用位置是对肠粘膜的上皮细胞。
下面示出了消旋卡多曲的已知降解物。
欧洲药典6.3，第4283-4284页。
授予Bioprojet的美国专利4,513,009公开了消旋卡多曲及其一些治疗应用。
授予Bioprojet的美国专利5,331,008；5,296,509；5,208,255；以及5,136,076公开了消旋卡多曲的对映异构体形式。
授予Bioprojet的美国专利6,919,093公开了一种干粉消旋卡多曲制剂，其包括包衣颗粒剂和特定的赋形剂。
授予Bioprojet的美国专利8,222,294公开了一种组合，其包含消旋卡多曲或右卡多曲与昂丹司琼或格拉司琼。
授予Bioprojet的美国专利8,318,203公开了一种消旋卡多曲片剂，其包括包衣的核和特定的赋形剂。
授予Bioprojet的美国专利申请20130331423公开了一种包括消旋卡多曲的水性混悬剂。
授予GlaxoSmithKline的WO2001097803公开了包括消旋卡多曲和特定赋形剂的颗粒制剂。
授予Tsukada等人的美国专利20020028248(现已放弃)公开了含有依卡曲尔的快速释放的微型分散性制剂。
授予海南美达药业公司的CN102133186公开了一种脂质体消旋卡多曲固体制剂，其包括特定相对重量比的特定成分。
授予海南胜科生命科学研究院的CN101103960，和授予海南汉泽药业有限公司的CN102327234各自公开了含有包括特定成分的干混悬剂的消旋卡多曲。
授予盐城市苏海制药有限公司的CN101264065公开了一种包括特定重量比的特定成分的消旋卡多曲滴丸。
授予Akums的IN201101275I1、IN201101274I1以及IN2011011912I1公开了包括(1)消旋卡多曲和(2)氧氟沙星和/或奥硝唑的药物制剂。
授予Torrent Pharmaceuticals Limited的IN200800884I3公开了一种包括消旋卡多曲的树脂酸盐复合物。
授予Torrent Pharmaceuticals Limited的IN200601652I3公开了一种掩味组合物，其包括含有消旋卡多曲和低熔点赋形剂的颗粒。该组合物是通过下列方式制备的：将消旋卡多曲分散在熔体中；在室温下冷却该分散体以形成固化体；以及研磨固化体以获得消旋卡多曲微粒。
授予McNeil-PPC公司的美国专利申请20140005262；20140275246；以及20140271832公开了包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂以及类脂的组合物。
授予McNeil-PPC公司的美国专利申请20140005261；20140274948；以及20140271831公开了包含消旋卡多曲和环糊精的液体组合物。
提交于2014年10月29日的授予McNeil-PPC公司的美国专利申请60/069,906公开了一种制造卡多曲微粒的方法，包括：一边混合一边融化卡多曲和蜡；将所述熔融的卡多曲/蜡混合物分散在热水中；将所述热的卡多曲/蜡/水分散体转移到另一个包含冷水的容器中，其中所述卡多曲/蜡的分散小滴凝结并形成细小/球形微粒；以及过滤并干燥所述细小/球形颗粒。
EP2749270公开了一种分散片剂，该分散片剂采用湿法制粒而被丙烯酸聚合物或纤维素聚合物包覆的消旋卡多曲。
CN102018707公开了含有消旋卡多曲和盐酸小檗碱的制剂。该参考文献公开了软明胶胶囊可包含甘油，并且栓剂制剂可包含油和表面活性剂。
Cannon,American Pharmaceutical Review,May(2011)公开了在药物制剂中使用自微乳化药物递送体系(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
Laddha等人，Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences(Impresso)，第50卷，第1期(2014)公开了一种对自微乳化药物递送系统(SMEDDS)的研究以改善多潘立酮的体外溶解。
Zargar-Shoshtari等人，Chem.Pharm.Bull.58(10)1332-1338(2010)公开了对Imwitor 308 SMEDDS的研究，作为孕酮潜在的透皮递送系统。
Mukherjee等人，JP 2010,62:1112-1120公开了阿苯达唑的自微乳化药物递送系统(SMEDDS)组合物的开发和优化。
继续需要具有上述属性的卡多曲产品。
发明内容
本发明涉及使用卡多曲组合物进行治疗的方法。在一个实施方案中，这种方法涉及使用一种包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂以及以及类脂的组合物。
根据本发明，卡多曲组合物表现出改善的吸收、快速开始作用和提高的生物利用度。
在一个实施方案中，每剂量消旋卡多曲的量为约10mg至约200mg。优选的是，每剂量消旋卡多曲的量为约3mg、约10mg、约30mg、约50mg、约100或约150mg。
根据一个实施方案，消旋卡多曲每天施用1次，每天施用2次，每天施用3次或每天施用4次。
通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了(150mg)和制剂1A-5A的pK曲线。
图2至图7分别示出了(150mg)和制剂1A-5A的单独pK曲线。
图8是示出制剂1A-5A液滴尺寸相对于乳化剂(类脂)的图形。
图9示出了AUC比率相对于液滴尺寸相对于乳化剂(类脂)的曲面图。
具体实施方式
据信，本领域技术人员可在本文说明书的基础上充分利用本发明。下面的具体实施方案应该理解为仅仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均按重量计。此外，本文示出的所有范围旨在包括两个端点之间的值(包含端点在内)的任意组合。
定义
如本文所用，对于任何指定药物而言，“AUC”意指得自通常通过梯形规则计算的药物的给药剂量或活性相对于时间点的“浓度时间曲线下面积”。AUC为示出药物随时间变化的累积血药浓度的参数，并且指示出药物在血浆中的总量和利用度。
其中
如本文所用，“Cmax”意指在药物已施用之后并且在施用第二剂量之前药物在测试区域中达到的最大(或峰值)浓度。
“MRT”或平均停留时间是药物停留在身体中的平均时间量。
其中
如本文所用，“药效动力学”或“PD”为作用部位的药物浓度和所得效应之间关系的研究。
如本文所用，“药代动力学”或“PK”为药物吸收、分布、代谢和排泄的时间过程。
如本文所用，药物“释放速率”指每单位时间药物从剂型释放的量，如每小时所释放的药物的毫克数(mg/hr)。药物释放速率在本领域已知的体外剂型溶解试验条件下计算。如本文所用，在“给药后”的指定时间获得的药物释放速率是指在适当的溶出试验开始后的指定时间获得的体外药物释放速率，例如USP24(美国药典)24，United StatesPharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,MD)中示出的那些。
“半固体剂型”应意指高粘性并且享有液体特性中的一些的剂型，所述特性包括但不限于(1)具有基本上与将压力施加到其上的某些东西适形的能力并且使得其形状变形；和(2)缺乏液体易流动性的能力。半固体剂型还具有固体的某些性质，包括但不限于具有较高密度和确定的形状。半固体剂型可非排他性的包括：凝胶剂、耐嚼剂型、果胶基耐嚼剂型、糖果型耐嚼剂型、可模压的明胶类型的剂型。
“固体剂型”意指在室温下基本上为固体且具有至少约0.5g/cc的密度的剂型。固体剂型可非排他性地包括：附聚的片剂、胶囊状药剂、粉末或粒子充填的胶囊剂、散剂或粒子充填的囊剂、压制片剂、包衣片剂、可咀嚼剂型和速溶剂型。
“T1/2”应意指生物系统中药物总量的一半通过生物过程降解所需的时间量。
“Tmax”应意指在药物施用后达到最大血药浓度时的时间量。
“消除速率常数”(缩写为“kel”，有时为ke)是描述药物从身体消除的一级速率常数。这是描述药物通过所有消除过程(包括排泄和代谢)清除的总体消除速率常数。代谢物是不同的化学实体，并具有其自身的消除速率常数。消除速率常数是与药物浓度变化速率或药物消除速率以及剩余待消除药物的量相关的比例常数。
提及“迟释”，其意指在施用后，至少一段时间活性成分不从剂型释放，即活性成分的释放不是在给药后立即发生。
如本文所用，“溶出介质”应意指任何合适的液体环境，在该环境中本发明的剂型可以溶解，例如，用于测定产品的体外溶出介质或胃肠液。用于测定一种或多种活性成分从本发明混悬剂型溶出的合适的体外溶出介质包括美国药典中描述的那些。
如本文所用，“剂量”、“剂型”或“用量”意指包含治疗活性剂(一种或多种)的药物制剂在每次给药时的量。“剂量”、“剂型”或“用量”包括一个或多个药物制剂单元同时给药时的给药量。
提及“延释”，其意指在给药后，活性成分以基本上连续的、受控的方式从剂型释放出来，并且活性成分从该剂型释放完成(即耗尽)的时间比与相同的即时释放剂型相关的时间更长。延释的类型包括控制释放、持续释放、延长释放、零级释放、一级释放、脉冲释放等等。
如本文所用，“速释”意指至少一种活性成分的溶出特征符合含有该活性成分的即释型片剂的USP规定。具有速释性质的活性成分可溶解于胃肠内容物中，无意延迟或延长活性成分的溶出。
“液体剂型”可非排他性地包括分散体、混悬剂、溶液或酏剂，其中一种或多种活性成分被溶解、部分溶解或处于未溶解或悬浮的状态。
如本文所用，药物“释放速率”指每单位时间药物从剂型释放的量，如每小时所释放的药物的毫克数(mg/hr)。药物释放速率在本领域已知的体外剂型溶解试验条件下计算。如本文所用，在“给药后”的指定时间获得的药物释放速率是指在适当的溶出试验开始后的指定时间获得的体外药物释放速率，例如USP24(美国药典)24，United StatesPharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,MD)中示出的那些。
如本文所用，“疗效”应意指旨在诊断、治疗、治愈、缓和或预防疾病或影响身体的结构或任何功能的活性成分的任何效果或作用。
如本文所用，“微乳液”是指类脂、水和至少一种表面活性剂的液体混合物。微乳液的特征在于它的澄清、热力学稳定和各向同性的外观。
如本文所用，“稳定”是指组合物对肉眼澄清且基本上不含消旋卡多曲的化学降解、基本的颜色变化、浊度或油性小珠。40℃下在至少约3个月内应当未观察到水性和/或非水性组分的相分离。更优选的是，40℃下在至少约6个月内应当未观察到水性和/或非水性组分的相分离。在一个实施方案中，基于消旋卡多曲的总重量％计，当在40℃下保存3个月时消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5重量％(wt.％)，例如小于0.2重量％。在另一个实施方案中，基于消旋卡多曲的总重量％计，当在40℃下保存6个月时消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5重量％(wt.％)，例如小于0.2重量％。通过计算HPLC色谱图上降解产物峰面积相对于消旋卡多曲的峰面积的峰面积％来确定降解产物的百分比。在一个实施方案中，基于消旋卡多曲的总％计，当在40℃下保存3个月时消旋卡多曲的总化学降解产物应少于0.5％的消旋卡多曲，例如少于0.2％的消旋卡多曲。
如本文所用，“自微乳化药物递送体系”(SMEDDS)为油、表面活性剂和有时潜溶剂的混合物。SMEDDS可用于制剂体系，以改善高度亲脂化合物的口服吸收。当引入到水相中时，SMEDDS自发地使用温和搅拌乳化以产生细小的水包油乳液。在SMEDDS中的药物以小液滴尺寸出现，并表现出增大的溶解和渗透性。可配制SMEDDS以供液体或固体形式使用。以固体形式使用时，固体包封在胶囊剂或片剂中。由于速度的感知、药物组合物的视觉外观和便于吞咽，液体填充的或半固体填充的胶囊剂是某些消费者优选的剂型。
各种研究已表明消旋卡多曲能够有效减少痢疾的症状。消旋卡多曲优于其他药物的一个益处在于消旋卡多曲被表明具有较少的副作用，诸如治疗后便秘。
消旋卡多曲具有较低的水中溶解度，在室温条件下为约10微克/毫升。
消旋卡多曲以每100ml的乳液组合物约0.01重量％至约24.0重量％的量包含在微乳液组合物中。优选的是，每100ml乳液组合物中消旋卡多曲的量为约1.0重量％至约18.0重量％，更优选为约2.0重量％至约12.0重量％，甚至更优选的是，每100ml乳液组合物中消旋卡多曲的量为约3.0重量％至约10.0重量％。在一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约4.0重量％至约24.0重量％。在另一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约4.0重量％至约18.0重量％。在又一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约4.0重量％至约12.0重量％。在又一个实施方案中，消旋卡多曲为每100ml的乳液组合物约4.0重量％至约10.0重量％。
本微乳液组合物包含至少一种表面活性剂。表面活性剂可为(例如)非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或它们的混合物。
合适的表面活性剂包括(例如)具有小于12的亲水性亲脂平衡(HLB)值的水不溶性表面活性剂和具有大于12的HLB值的水可溶性表面活性剂。具有高HLB和亲水性的表面活性剂有助于油-水液滴的形成。表面活性剂实质上为两亲性的并且能够溶解或增溶相对高含量的疏水性药物化合物。
非限制性示例包括吐温、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、PEG 300、PEG 400、泊洛沙姆407、丙二醇、磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOR EL，CREMOPHOR ELP)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(CREMOPHOR RH 60)、聚山梨酸酯20(吐温20)、聚山梨酸酯80(吐温80)、d-α-生育酚聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、Solutol HS-15、脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘20)、PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(LABRASOL)、PEG 300油酸甘油酯(LABRAFIL M-1944CS)、聚氧乙烯35蓖麻油(ETOCAS 35)、辛酸甘油酯(甘油酯和甘油二酯)(IMWITOR)、PEG 300亚油酸甘油酯(LABRAFIL M-2125CS)、聚氧乙烯8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)、薄荷油以及它们的组合。
另外，合适的表面活性剂包括例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(诸如聚山梨酸酯、辛己酰聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇化甘油酸酯等)的聚氧乙烯衍生物。
在一个实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯35蓖麻油和辛酸甘油酯(单甘油酯和甘油二酯)NF的组合。
在本组合物中，表面活性剂的总重量百分比为每100ml的微乳液组合物约1重量％至约95重量％。优选地，表面活性剂为每100ml的微乳液组合物约25重量％至约95重量％，并且更优选地，约30重量％至约90重量％。在一个实施方案中，表面活性剂为每100ml的微乳液组合物约45重量％至约90重量％。
类脂为本组合物的另一种基本组分。类脂有助于增溶消旋卡多曲，并且还促进自乳化过程。合适的类脂包括(例如)植物油(改性的和/或水解的)、具有不同饱和度的长链甘油三酯和中链甘油三酯(MCT)，并且可使用它们的组合。
另外，亲脂且不溶于水的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯乳化剂(脂肪和油)(购自Abitec公司，以商品名出售)可用作类脂。例如，蜂蜡、油酸、大豆脂肪酸、d-α-生育酚(维生素E)、玉米油单-二-三甘油二酯、中链(C8/C10)甘油单酯和甘油二酯、长链甘油三酯、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化大豆油、氢化植物油、中链甘油三酯、来源于椰子油的辛酸/癸酸甘油三酯、棕榈种子油以及它们的组合。
类脂以每100ml的乳液组合物约0.01重量％至约60重量％的量包含在组合物中。优选的是，类脂为约0.1重量％至约50重量％。在另一个实施方案中，类脂为每100ml的乳液组合物约1重量％至约20重量％，更优选地，每100ml的乳液组合物约1重量％至约15重量％，并且甚至更优选地，每100ml的乳液组合物约1重量％至约10重量％。在一个具体实施方式中，类脂为每100ml的乳液组合物约1重量％至约2重量％。
希望使组合物中的含水量最小化。组合物中的含水量将主要地由包含在组合物中的每种组分的含水量决定。在一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量小于约3.5重量％。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量小于约2.5重量％。在又一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量小于约0.5重量％。在又一个实施方案中，基于组合物的总重量％计，组合物的含水量小于约0.2重量％。
任选地，乳液组合物中可包含多种成分。
可以使用适用于食品或药物产品的任何着色剂。典型的着色剂包括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫吨染料、靛青类染料、氧化铁、氢氧化铁、二氧化钛、天然染料以及它们的混合物。更具体地，合适的着色剂包括但不限于专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D&C红33、D&C红22、D&C红26、D&C红28、D&C黄10、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C红3、FD&C红40、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、亮黑BN、炭黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂虫提取物、叶绿素、角黄素、焦糖、甜菜苷以及它们的混合物。
相似地，乳液组合物中可包含风味剂。添加到组合物中的风味剂的量依赖于期望的口感特征。
这种组合物可包含其他成分或组分，诸如芳香剂；甜味剂诸如三氯蔗糖、山梨醇、高果糖玉米糖浆、糖等；粘度调节剂诸如黄原胶；防腐剂诸如苯甲酸钠NF；缓冲剂诸如柠檬酸和/或氯化钠；或它们的混合物。
乳液组合物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备，只要得到期望的组合物即可。
合适的方法包括例如在混合罐中合并每种成分，其中成分可以连续地或以任何方式添加，只要达到预期结果即可。此外，混合操作应当足以将每种成分掺入组合物中。
基于类脂的制剂的稳定性是基于消旋卡多曲在40℃下保存并在各个时间点分析时的降解分析。
自乳化乳液通过量化液滴尺寸、粘度、浊度和多分散度指数来表征。
基于类脂的制剂用0.1N HCl制备成自乳化乳液，以便通过动态光散射(DLS)并通过观察随时间推移的沉淀评估过饱和来确定液滴尺寸。
在一个实施方案中，微乳液组合物作为用于直接口服的包封乳液施用。在另一个实施方案中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的口服软明胶胶囊施用。在又一个实施方案中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的多个微凝胶珠施用。在又一个实施方案中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的硬明胶胶囊施用。当微乳液组合物包含在硬明胶胶囊中时，硬明胶胶囊可为带状的。在又一个实施方案中，微乳液组合物以包含微乳液组合物的栓剂或灌肠剂施用。
在一个实施方案中，本发明的微乳液组合物被吸附至惰性吸附剂。在本实施方案中，吸附剂和微乳液被掺入固体剂型，诸如压制片剂、硬壳胶囊、囊剂、粉末、颗粒或囊片。
惰性吸附剂为例如合成锂皂石、膨润土、粘土、胶体硅酸铝镁(硅铝酸镁)、硅镁铝(Fuji Chemical Industries)、多孔硅酸钙(TomitaPharmaceutical)以及磷酸二钙和磷酸三钙、中孔二氧化硅(Grace MaterialsTechnologies)以及它们的混合物。任选的是，微乳液组合物可包含第二活性成分。在一个实施方案中，第二活性成分为助消化系统健康的活性成分。非限制性示例包括(例如)泻药、抗酸剂、质子泵抑制剂、抗气剂、止吐药、H2阻滞剂或第二止泻药剂。
在一个实施方案中，第二活性成分掺入到微乳液组合物中。在另一个实施方案中，第二活性成分存在于与微乳液组合物分开的剂型组合物的另一部分中。在又一个实施方案中，第二活性成分被装入微囊。
合适的抗气剂包括但不限于二甲基硅油。
合适的另外的止泻药剂包括但不限于洛派丁胺。
在一个实施方案中，微乳液组合物包含约8.0重量％至约10.0重量％消旋卡多曲、总共约88重量％至约91重量％表面活性剂、约1重量％至约2重量％类脂，其中各个重量％基于100mL的组合物计。
在另一个实施方案中，微乳液组合物包含约0.01重量％至约24.0重量％消旋卡多曲、总共约1重量％至约95重量％表面活性剂、约0.01重量％至约60重量％类脂，其中各个重量％基于100mL的组合物计。
在又一个实施方案中，微乳液组合物包含约3.0重量％至约7.0重量％消旋卡多曲、总共约40重量％至约53重量％表面活性剂、约40重量％至约53重量％类脂，其中各个重量％基于100mL的组合物计。
微乳液组合物可在任何合适的递送体系中递送。例如，在一个实施方案中，微乳液组合物经口服递送。在另一个实施方案中，微乳液组合物以软外壳剂型递送。在又一个实施方案中，微乳液组合物以硬外壳剂型递送。在又一个实施方案中，片剂剂型用于递送微乳液组合物。
此外，使用Horiba SZ-100纳米粒度分析仪，通过动态光散射(DLS)在90度散射角下测量所述组合物的液滴尺寸。在测量期间将样品保持在25℃的温度受控室中。在即将测量之前，用标称100nm聚苯乙烯胶乳(PSL)粒度标准物的10mM NaCl溶液检查仪器性能。这些测量的计数率范围是从每秒100万至300万计数。每次测量执行一分钟。使用累积技术分析数据。
也在Nicomp 380纳米粒度分析仪上，通过动态光散射(DLS)在90度散射角下用粒度测量系统(PSS)测量液滴尺寸。所有测量过程均在23℃下进行。在升温之后，用NIST可跟踪标准物(即聚苯乙烯胶乳)测试仪器以检查准确度。在持续15分钟的样品测量期间针对150-500kHz的散射强度。使用累积技术分析数据。
本发明还包括用于治疗患有痢疾的受检者的方法，其包括受检者口服包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂以及类脂的组合物的步骤。
本发明涉及使用卡多曲组合物，诸如消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔组合物进行治疗的方法。
消旋卡多曲、右卡多曲和依卡曲尔是具有独特肠道抗分泌活性的脑啡肽酶抑制剂。这些化合物不溶于水。下面示出了消旋卡多曲在各种介质中的溶解度。
其苦味和降解情况使配方具有挑战性。例如，制备消旋卡多曲的稳定混悬剂的困难在于，该具有酯基的化合物存在被水解的风险，并且易于水解成容易氧化且活性较低的化合物。
下面示出了消旋卡多曲在各种系统中的稳定性。
各种研究已表明消旋卡多曲能够有效减少痢疾的症状。消旋卡多曲优于其他药物的一个益处在于消旋卡多曲被表明具有较少的副作用，诸如治疗后便秘。
根据另一个优选的方面，所述治疗包括口服给药，优选地每天一次至四次。
提供以下实施例来进一步说明本发明的组合物和方法。应当理解，本发明并不限于所描述的实施例。
实施例：
实施例1
浓缩消旋卡多曲类脂组合物：用于液体填充的明胶胶囊中
表1：基于消旋卡多曲类脂的组合物占组合物的百分比：1类甘油三酯
1：可以35USP/NF、EP、JP从CRODA Healthcare商购获得
2：可以988 USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
3：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
表2：基于消旋卡多曲类脂的组合物占组合物的百分比：2类甘油三酯
1：可以35 USP/NF、EP、JP从CRODA Healthcare商购获得
2：可以988 USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
3：可以812N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
利用表1和表2中的材料，采取下列混合步骤以形成微乳液。共制备了6个包括3个比率的混合物，其中每个用MIGLYOL 810N(表1)和MIGLYOL 812N(表2)制备。
步骤1：在合适容器中，以三个独立的混合物制备聚氧乙烯35蓖麻油(35)、辛酸甘油酯(988)和中链甘油三酯(810N&812N)按下列重量比的混合物：88:10:2(比例1)、58:40:2(比例2)和30:68:2(比例3)。
步骤2：利用涡旋搅拌器混合来自步骤1的一个或多个混合物。
步骤3：利用涡旋搅拌器将消旋卡多曲缓慢地加入到来自步骤2的一个或多个混合物中并且混合5分钟。
步骤4：将来自步骤3的混合物放置在实验室摇动器中并且混合36小时直至形成澄清溶液。
消旋卡多曲类脂制剂的稳定性
当在40℃下密封的玻璃瓶中保存40.1周时，针对消旋卡多曲降解，检测实施例1中制备的制剂的化学稳定性，并示于表3中。
表3：基于类脂的制剂的稳定性数据：
制剂1，制剂3，制剂5
制剂2，制剂4，制剂6
在制剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5、制剂6中不存在杂质A、塞奥芬或杂质E。
ND：不可检测
制剂：
1.88％超精制35、10％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率1)
2.88％超精制35、10％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率1)
3.58％超精制35、40％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率2)
4.58％超精制35、40％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率2)
5.30％超精制35、68％Imwitor 988、2％Miglyol 810N(比率3)
6.30％超精制35、68％Imwitor 988、2％Miglyol 812N(比率3)
ND—不可检测
成分：
A.超精制Etocas 35(NF、EP、JP)：
由CRODA Health Care制造
聚氧乙烯35蓖麻油
HLB值为约14
B.Imwitor 988：中链偏甘油酯
由CREMER制造
辛酸甘油酯(甘油单酯和甘油二酯)
熔点约25℃
HLB值为约4
C.Imwitor 742：中链偏甘油酯
由CREMER制造
辛酸/癸酸甘油酯
熔点约25℃
HLB值为约3-4
D.Miglyol：中链甘油三酯(MCT油，分级椰子油)
由CREMER制造
辛酸(C8)/癸酸(ClO)甘油三酯
810N-70:30 C8/C10共混物
812N—60:40 C8/C10共混物
基于各种制剂的密度的转化率：
制剂1/制剂2：1.042g/ml
制剂3/制剂4：1.028g/ml
制剂5/制剂6：1.016g/ml
含水量(重量/重量％)：
制剂 含水量(重量/重量％)
1 0.02
2 0.02
3 0.08
4 0.08
5 0.13
6 0.13
7 0.09
8 0.09
9 0.10
10 0.10
实施例2
浓缩消旋卡多曲类脂组合物：用于液体填充的明胶胶囊中
表4：
1：可以IMWITORUSP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
2：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
3：可以812N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
表5：
1：可以IMWITORUSP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
2：可以810N(辛酸/癸酸甘油三酯；70:30/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
3：可以812N(辛酸/癸酸甘油三酯；60:40/C8:C10)USP/NF、EP、JP从CREMER商购获得
测试方法：
样品制备：(在乙腈中)
1.移取1ml消旋卡多曲类脂溶液至100ml容量瓶(V.F.)中
2.用乙腈稀释至刻度。如有必要，加入约20ml二甲基乙酰胺。
3.如有必要，用乙腈将样品溶液进一步稀释至约0.1mg/mL。
样品分析
在类似于下文建议的条件下，将参比标样(0.1mg/mL消旋卡多曲的乙腈溶液)和样品进样至合适的HPLC系统中。可修改参数以优化色谱。
通过比较检测得到的样品溶液中消旋卡多曲的峰面积与标准溶液中消旋卡多曲的峰面积来测定消旋卡多曲。通过相对于消旋卡多曲色谱峰的％峰面积来测定降解产物含量。
色谱分离条件(欧洲药典消旋卡多曲方法)：
梯度表：
时间(分钟) 流速 ％A ％B
初始 1.0 60 40
5 1.0 60 40
25 1.0 20 80
35 1.0 20 80
36 1.0 60 40
45 1.0 60 40
流动相A：磷酸盐缓冲液，pH 2.5(缓冲液制备：将1g磷酸二氢钾溶解于水中，用磷酸将pH调节至2.5，用水稀释至1000ml)
流动相B：100％乙腈
实施例3
消旋卡多曲类脂组合物：液滴尺寸
过程
在Horiba SZ-100纳米粒度分析仪上，通过动态光散射(DLS)在90度散射角下测量液滴尺寸。在测量期间将样品保持在25℃的温度受控室中。在即将测量之前，用标称100nm聚苯乙烯胶乳(PSL)粒度标准物的10mM NaCl溶液检查仪器性能。这些测量的计数率范围是从每秒100万至300万计数。每次测量执行一分钟。使用累积技术分析数据。
基于类脂的制剂的溶解度和液滴尺寸
**制剂1，制剂3，制剂5
**制剂2，制剂4，制剂6
*使用Horiba SZ-100纳米粒度分析仪，通过动态光散射(DLS)测定，三次测定的平均值(n＝3)
1一般程序：将0.08g各制剂和15mL 0.1N HCl合并，并通过涡旋混合
2基于1.042g/mL的密度计算
3基于1.028g/mL的密度计算
4基于1.016g/mL的密度计算
5消旋卡多曲的浓度为约0.53mg/mL
6消旋卡多曲的浓度为约0.55mg/mL
7消旋卡多曲的浓度为约0.44mg/mL
8消旋卡多曲的浓度为约0.60mg/mL
9消旋卡多曲的浓度为约0.43mg/mL
10消旋卡多曲的浓度为约0.46mg/mL
**制剂参见实施例1
也在Nicomp 380纳米粒度分析仪上，通过动态光散射(DLS)在90度散射角下用粒度测量系统(PSS)测量液滴尺寸。所有测量过程均在23℃下进行。在升温之后，用NIST可跟踪标准物(即聚苯乙烯胶乳)测试仪器以检查准确度。在持续15分钟的样品测量期间针对150-500kHz的散射强度。使用累积技术分析数据。
**制剂1，制剂3，制剂5
**制剂2，制剂4，制剂6
*使用Nicomp 380纳米粒度分析仪，通过动态光散射(DLS)测定。
1一般程序：将0.2mL制剂和4.8mL 0.1N HCl合并，并混合制成制剂1和3；将0.1mL制剂和4.9mL 0.1N HCl合并，并混合制成制剂2和4；将0.1mL制剂和4.9mL0.1N HCl合并，混匀，然后向2.5mL 0.1N HCl中加入2.5mL稀释液，制成制剂5和6。
2基于1.042g/mL的密度计算
3基于1.028g/mL的密度计算
4基于1.016g/mL的密度计算
5消旋卡多曲的浓度为约3.84mg/mL
6消旋卡多曲的浓度为约3.72mg/mL
7消旋卡多曲的浓度为约0.83mg/mL
8消旋卡多曲的浓度为约1.89mg/mL
9消旋卡多曲的浓度为约1.80mg/mL
10消旋卡多曲的浓度为约0.83mg/mL
**制剂参见实施例1
实施例4
犬交叉药代动力学研究
方案：
按照下列步骤测试参比制剂((150mg，来源是包含消旋卡多曲和乳糖作为赋形剂的100mg剂量胶囊；1.5倍平均填充重量被分配到作为参比提供的每个胶囊中)以及根据实施例1中列出的方法制备并具有下表6中列出的配方的五种制剂：
1.选择年龄(1.5-3岁)和体重(9-11kg)近似的六(6)只雄性比格犬来接受三种制剂中的每一种制剂。
2.每只犬在给药之前约30分钟肌内注射(IM)五肽促胃酸激素溶液，以保持胃液pH为约1.2，这类似于人。
3.每只犬口服施用(PO)两个胶囊(相当于150mg消旋卡多曲)，然后用100mL无菌水定量冲洗。
4.每种制剂给药之间的清洗期为4天。
5.在预先确定的时间点(0、5、15、30分钟，1、2、4、6、8和24小时)采集血液样品，并于4℃下以3000xg离心5分钟。
6.将血浆样品转移到合适储存瓶中，并在干冰上立即冷冻之前用衍生试剂2-溴-3-甲氧基苯乙酮(BMP，0.5M乙腈溶液)处理10分钟以稳定塞奥芬。
7.然后通过LC-MS/MS分析血浆样品。
8.采用非房室模型，使用软件计算药代动力学参数(即AUC、Cmax、Tmax、T1/2、Kel、MRT)。
表6：制剂组合物
1HLB值为约14；2HLB值为约4；3HLB值为约0
结果：
下面列出了1A-5A制剂的特性：
-由超精制35、988和812N组成。
-实现增强的溶解度，范围从75-100mg/mL(相对于约8μg/mL)。
-三种(3)制剂(1A、2A、3A)在40℃下稳定10个月，剩余97％-99％效力；两种(2)制剂(4A和5A)的稳定性在40℃下继续，在6周时保留约98％的效力。
-所有制剂均用0.1N HCl在不同稀释因子下制备，以最大程度增强使用HoribaSZ-100纳米粒度分析仪通过DLS测定液滴尺寸的信号。用范围在1.0225-1.0663g/mL内的2mL比重瓶测定密度。通过动态光散射(DLS)所测纳米乳液液滴尺寸的范围为19-190nm；随着表面活性剂的量(HLB为约14)增加，所得液滴尺寸由于较高乳化程度而减小。
-相比于所有制剂均表现出较高的AUC(2.0x-3.3x)和Cmax(2.1x-4.4x)。
结果示于下图1-9和下表7-9中。
表7：体内犬血药浓度(ng/mL)相对于时间(小时)
注：所有值均记录为ng/mL，平均值(标准差)
n＝12；bn＝6
表8：体内犬药代动力学参数e
注：所有值均记录为平均值(标准差)
n＝12；bn＝6；c归一化为单只犬体重；d由于缺少Cmax尾端可量化数据点或者因为最终消除阶段的R2小于0.85，未测定一些犬的半排出期。因此，AUC∞计算中不包括一些犬，这使得一些AUC∞值在一些情况下小于AUCt；e使用WinNonlin软件(6.3版)计算
表9：制剂特性比较
*值记录为平均值(标准差)
**使用AUCt计算
结果表明，较小的液滴尺寸导致更大的暴露量，并且相比于市售胶囊，所有制剂具有更高的AUC(2.0x-3.3x)和Cmax(2.1x-4.4x)。这些正面结果表明，可以调配基于类脂的制剂作为潜在的新药物递送系统，以比更低的剂量实现相当的功效(例如，对于成人为80-100mg/天相对于300mg/天)。
实施例5
液体自乳化消旋卡多曲作为固体剂型
为了配制固体剂型，将液体制剂转化成可流动微粒并通过两种方法压成片剂：
○单层—可流动微粒与各种赋形剂共混以改善可压制性并形成片剂。
○压制涂覆—将可流动微粒压制成片剂，然后在第二压制步骤中涂覆上赋形剂。
·通过将液体制剂吸附到具有非常细小粒度的高度多孔吸附剂上使液体制剂转化成可流动微粒。吸附剂的多孔结构使得液体能够在内部多价螯合，同时仍保持可流动性。使用三(3)种吸附剂材料：
○XDP 3150—中孔无定形硅胶；
○US2—无定形铝偏硅酸盐；以及
○R—硅酸钙。
·评估液体制剂到每种材料上的吸附，并用来指导单层和压制包衣片剂的形成。
结果
·使用吸附剂材料开展试验以评估其最大化药物效能的可能性。
○采用了三种方法：
■吸附剂装填—将液体制剂以逐滴的形式加入吸附剂中以确定得到可流动微粒的最大吸附水平。
■片剂压制—测定最大吸附水平，其在施加压制力时允许片剂在不泄露液体的情况下形成。
■片剂浸泡—将纯吸附剂片剂(5/16"，圆形，平面，斜边，0.5吨)浸泡在液体制剂中直至完全饱和，然后涂抹在纸巾上以干燥至表面，并且使用初始重量和最终重量来确定所吸附液体的量。这种方法作为制造工艺可能是不可行的，但仍提供了对吸附潜能的附加评估。
○结果表明，R具有最大化药物效能的最大潜能，因为它在所有三种方法中实现了最高装填量。
表10
注：数值表示为比例(例如，1.60x＝1份吸附剂+1.60份类脂)
·单层片剂
○基于前面部分中的吸附评估结果，选择R作为吸附剂。
○采用含有R(2.25x)和各种赋形剂的三(3)种制剂来形成硬片剂。在压制力下测量脆碎度，得到最硬的片剂。
表11
○式A：
○
片剂重量：840mg
剂量：50mg消旋卡多曲
冲头：0.4062"圆形凹面
力：0.5吨
○制剂B：
○
片剂重量：840mg
剂量：50mg消旋卡多曲
冲头：0.4062"圆形凹面
力：0.5吨
○制剂C：
○
片剂重量：840mg
剂量：50mg消旋卡多曲
冲头：0.4062"圆形凹面
力：0.75吨
○使用R(2.25x)和10％赋形剂所得理论重量(50mg剂量)如下：
○
·压制包衣片剂
○这种设计使得吸附剂具有较高的装填量，因为包衣层防止类脂在压制时从芯中渗漏出。
○使用R(3x)和各种赋形剂作为包衣层，成功制备了片剂。
○芯制剂
○包衣层A
剂量：54mg消旋卡多曲
芯：772mg
包衣A：550mg
总片剂：1,322mg
芯冲头：0.6875"×0.2812"(0.25吨)
包衣层冲头：0.7500"×0.3750"×0.58"(0.5吨)
○包衣层B
○
剂量：54mg消旋卡多曲
芯：772mg
包衣B：550mg
总片剂：1,322mg
芯冲头：0.6875"×0.2812"(0.25吨)
包衣层冲头：0.7500"×0.3750"×0.58"(0.5吨)
○使用R(3x)所得理论片剂重量(50mg剂量)如下：
虽然上文已参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖属于所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。

Claims (9)

1.一种用于治疗患有痢疾的受试者的方法，包括向所述受试者施用包含消旋卡多曲、至少一种表面活性剂以及类脂的组合物，其中所述消旋卡多曲在所述受试者体内达到大于约300ng/ml的最大血浆浓度(Cmax)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中已诊断所述受试者患有炎性肠病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中已诊断所述受试者患有肠易激综合征。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在摄入后约1.5至约2.5小时内达到最大血浆浓度(Cmax)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述消旋卡多曲在摄入后至少约3.5至约5小时内保持在高于约300ng/ml的水平下。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物具有选自由以下项组成的组的平均液滴尺寸：约200nm至约15nm、约70nm至约20nm、约40nm至约20nm、约25nm。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述AUC相对于参比的比率选自由以下项组成的组：约1.8至约3.5、约2至约3.3以及约3.3。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约8.0重量％至约10.0重量％消旋卡多曲、约88重量％至约91重量％表面活性剂以及约1重量％至约2重量％类脂，其中各个重量％基于100mL的组合物计。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约3.0重量％至约7.0重量％消旋卡多曲、总共约40重量％至约53重量％表面活性剂、约40重量％至约53重量％类脂，其中各个重量％基于100mL的组合物计。
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