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KR20240152410A - 아티카프란트를 포함하는 조성물 - Google Patents

아티카프란트를 포함하는 조성물 Download PDF

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Publication number
KR20240152410A
KR20240152410A KR1020247033299A KR20247033299A KR20240152410A KR 20240152410 A KR20240152410 A KR 20240152410A KR 1020247033299 A KR1020247033299 A KR 1020247033299A KR 20247033299 A KR20247033299 A KR 20247033299A KR 20240152410 A KR20240152410 A KR 20240152410A
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KR
South Korea
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articaprant
pharmaceutical composition
treatment
anhedonia
patient
Prior art date
Application number
KR1020247033299A
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English (en)
Inventor
니콜라스 마사 펠릭스 고이바에르츠
마크 쉬밋
바니나 포포바
아담 제이. 사비츠
라마 멜코트
웨인 씨. 드레베츠
엠디 스리하리 고팔
데럴 펨버톤
차크라다르 라기셰티
아이바 케직
마헤쉬 엔. 삼타니
톰 후이브레히츠
게르트 반 더 아부츠
매티유 래블링겐
로라 마르티네즈 마르코스
타티아나 마르코지
카타리나 요키체비치
Original Assignee
얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 개시내용은 아티카프란트를 포함하는 정제 형태의 경구 조성물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

아티카프란트를 포함하는 조성물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2022년 3월 7일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/317,471호의 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 아티카프란트를 포함하는 경구 조성물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
카파 오피오이드 수용체(KOR)와 그 고유 리간드 다이노르핀은 보상과 스트레스에 영향을 미치는 뇌 영역에 국한되어 있으며 기분, 스트레스 및 중독성 장애에 중요한 역할을 할 수 있다. 만성 스트레스, 약물 남용 및 급성 금단은 다이노르핀 발현 증가로 이어지며 KOR 및 후속 하류 신호 전달 경로를 활성화하여 중변연계 도파민 급증을 억제하여 부정적인 정서 상태에 기여한다. KOR 길항 작용의 행동 약리학은 무쾌감증, 우울증, 불안의 동물 모델에서 테스트되었으며, 인간에게 치료 효과를 가져올 수 있는 의미 있는 효과가 있음을 알 수 있다. KOR 길항제는 아마도 스트레스 반응과 관련된 부정적인 정서 상태를 조절함으로써 기분 장애가 있는 환자의 치료에 효과적일 수 있다.
무쾌감증은 우울증의 핵심 증상 중 하나이다. 주요 우울 장애(MDD)를 앓고 있는 환자의 약 90%에서 적어도 경도 무쾌감증 증상이 나타난다. MDD 환자의 약 50%만이 의미 있는 반응(1차 항우울제 치료에 대한 >50% 개선)을 보여 많은 환자가 실질적으로 지속적인 장애를 갖게 된다. 항우울제 전환 및 아주번트 약물 치료와 같은 치료 전략은 반응을 개선할 수 있지만 거의 40%의 환자가 증상을 유지하고 완전한 관해에 도달하지 못한다.
우울증 및 선택적으로 무쾌감증을 갖는 환자에 대한 신규한 화합물과 치료법이 필요하다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약 2 mg 내지 약 20 mg의 아티카프란트와 충전제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 약 5 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제를 제공하며, 경구 정제는 약 100 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 30 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 30 mg의 락토오스 일수화물, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 28.5 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 0.5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제를 제공하며, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 60 mg의 락토오스 일수화물, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 적어도 10시간 절식 후(10 mg으로 용량 정규화됨) 인간에게 조성물을 투여한 후 하기 매개변수 중 하나 이상을 포함하는 약동학(PK) 프로파일을 갖는다: (a) 약 20 내지 45 ng/mL의 평균 Cmax; (b) 약 250 내지 450 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity; (c) 약 250 내지 450 h*ng/mL의 평균 AUClast; 및 (d) 약 1 내지 4시간의 중위 tmax.
다른 추가 양태에서, 본 개시내용은 환자에게 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 주요 우울 장애(MDD)의 치료 방법을 제공하며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 대해 불충분한 반응을 보였고, 환자에게 약학적 조성물을 투여하면 적어도 10시간 절식 후 인간에게 조성물을 투여한 후 하기 PK 매개변수 중 하나 이상을 포함하는 약동학적(PK) 프로파일(10 mg으로 용량 정규화됨)을 달성한다: (a) 약 30 내지 40 ng/mL의 평균 Cmax; (b) 약 300 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity; (c) 약 280 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUClast; 및 (d) 약 1 내지 4시간의 중위 tmax.
다른 양태에서, 본 개시내용은 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 고형 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 하기 용해 작동 조건에서 45분에 약 60% 내지 90%의 Q 값을 포함하는 용해 프로파일을 갖는다: 장치: 패들(USP 유형 2, 유럽 약전, 일본); 용해 매질: 0.01 M 염산; 부피: 900 mL; 온도: 37 +/- 0.5℃; 회전 속도: 50 rpm; 및 분석 마무리: 247 nm에서의 UV 검출을 구비한 HPLC.
추가 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 약학적 조성물, 경구 정제 또는 고형 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 주요 우울 장애(MDD)를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 아티카프란트의 다형 형태 III의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(투과 모드)이다.
도 2는 아티카프란트의 다형 형태 III의 시차 주사 열량측정법(DSC) 열분석도이다.
도 3은 아티카프란트의 다형 형태 III의 mDSC 열분석도이다.
도 4는 실시예 1의 시험 설계이다.
도 5는 MADRS(몽고메리-오스버그 우울증 평가 척도) 총점을 보여주는 선 그래프이다: 강화된 치료 의향(eITT) 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 기준선 대비 최소 제곱 평균 변화(±SE).
도 6은 강화 집단과 전체 집단에 대한 치료 6주차의 MADRS 총점 변화를 보여주는 플롯이다: MMRM 결과 - 추정된 LS 평균 및 위약 대비 비교.
도 7은 SHAPS(스네이스-해밀턴 즐거움 척도) 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 기준선 대비 최소 제곱 평균 변화(±SE).
도 8은 강화 집단과 전체 집단에 대한 치료 6주차의 SHAPS 총점 변화를 보여주는 플롯이다: MMRM(반복 측정을 위한 혼합 효과 모델) 결과 - 추정된 LS평균 및 위약 대비 비교.
도 9는 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 시간 경과에 따른 평균 값(±SE).
도 10a는 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: 전체 치료 의향(fITT) 분석 세트에 대한 시간 경과에 따른 평균값(±SE). 도 10b는 치료 0 내지 6주차에 대한 도 10a의 발췌이다.
도 11은 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 우울 증상의 관해를 갖는(총점 ≤ 10) 대상체의 백분율.
도 12는 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: fITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 우울 증상의 관해를 갖는(총점 ≤ 10) 대상체의 백분율.
도 13은 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 반응자의 백분율(기준선보다 ≥30% 개선).
도 14는 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: fITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 반응자의 백분율(기준선보다 ≥30% 개선).
도 15는 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 반응자의 백분율(기준선보다 ≥50% 개선).
도 16은 MADRS 총점을 보여주는 선 그래프이다: fITT 분석 세트에 대한 치료 기간 동안 반응자의 백분율(기준선보다 ≥50% 개선).
도 17은 SHAPS 총점을 보여주는 선 그래프이다: eITT 분석 세트에 대한 시간 경과에 따른 평균 값(±SE).
도 18은 SHAPS 총점을 보여주는 선 그래프이다: fITT 분석 세트에 대한 시간 경과에 따른 평균 값(±SE).
도 19는 무쾌감증 중증도에 따른 기준선 대비 MADRS 변화를 보여준다.
도 20a는 고 무쾌감증 환자, 즉 SHAPS ≥ 38에 대한 기준선으로부터의 MADRS 변화를 보여주는 선 그래프이다. 도 20b는 저 무쾌감증 환자, 즉 SHAPS < 38에 대한 기준선으로부터의 MADRS 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 21은 저 무쾌감증 및 고 무쾌감증을 갖는 환자에서 MADRS의 비교를 나타내는 막대 그래프이다.
도 22는 기준선으로부터의 ASEX 총점 평균 변화를 보여주는 선 그래프이다.
도 23은 기준선으로부터의 ASEX 항목 수준 변화 총점 평균 변화를 보여주는 막대 그래프이다.
도 24는 아티카프란트를 함유한 정제의 제조 공정에 대한 흐름도이다. 이 도면에서, a는 미세, 즉 분쇄된 아티카프란트를 지칭한다.
도 25는 연구의 파트 1에 대한 개략적인 개요이다. 이 도면에서, 치료 A = 2×5 mg 캡슐; 치료 B = 1×10 mg 정제 컨셉트 1; 치료 C = 1×5 mg 정제 컨셉트 1; 치료 D = 고지방 식단과 함께 1×10 mg 정제 컨셉트 1.
도 26은 연구의 파트 2에 대한 개략적인 개요이다. 이 도면에서, a) 치료 기간의 1일차는 휴약 기간의 제1일이다. 치료 E: 적어도 10시간의 밤새 절식한 후, 아침에 투여된 2×5 mg 경구 캡슐. 치료 F: 적어도 10시간의 밤새 절식한 후 아침에 투여된 1×10 mg 제형 컨셉트 2. 치료 G: 적어도 10시간의 밤새 절식한 후, 아침에 투여된 1×5 mg 제형 컨셉트 2. 치료 H: 적어도 10시간의 밤새 절식한 후 표준화된 고지방 아침 식사 시작 대략 30분 후에 아침에 투여된 1×10 mg 제형 컨셉트 2
도 27 및 도 28은 BA에 대한 아티카프란트 PK 프로파일에 대한 상대적 생체이용률 결과를 보여준다.
도 29 및 도 30은 용량 비례성인 아티카프란트 PK 프로파일에 대한 상대적 생체이용률 결과를 보여준다.
도 31 내지 도 33은 음식 효과인 아티카프란트 PK 프로파일에 대한 상대적 생체이용률 결과를 보여준다.
도 34는 실시예 7에 대한 연구 계획이다. 모든 환자는 전체 연구 동안 경구용 항우울제 SSRI/SNRI를 계속 복용할 것이다. 대략 34명의 추가 노인 참여자가 무작위화될 것이다.
도 35는 실시예 8에 대한 연구 계획이다. 모든 환자는 전체 연구 동안 경구용 항우울제 SSRI/SNRI를 계속 복용할 것이다. 대략 68명의 추가 노인 참여자가 무작위화될 것이다.
도 36은 SHAPS 항목을 보여주는 막대 그래프이다: fITT 분석 세트에 대한 기준선 SHAPS 총점에 의한 6주차 기준선 대비 변화에 대한 LS 평균. 이 도면에서 위에서 아래로 이동하는 막대는 위약 또는 아티카프란트를 번갈아 나타낸다. 예를 들어, 제1 막대는 아티카프란트를 나타내고, 제2 막대는 위약을 나타내며, 제3 막대는 아티카프란트를 나타낸다.
도 37은 MADRS 총점을 보여주는 플롯이다: LS평균의 차이(fITT 분석 세트에 대한 다양한 하위 그룹별 6주차의 60%). 이 플롯에서 <17은 경미한 중증도를 나타내고; 18 내지 24는 경도 내지 중등도의 중증도, 25 내지 30은 중등도 내지 중증도를 나타낸다.
본원에 언급된 모든 개별적인 특징(예를 들어, 특정 실시형태 또는 특정한 바람직한 특징)은 단독으로 또는 본원에 언급된 임의의 다른 특징(특정 실시형태 또는 바람직한 특징 포함)과 조합으로 취해질 수 있다; 그러므로, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께 또는 그것과 독립적으로(특정 실시형태에서도 마찬가지로) 취해질 수 있다.
본 개시내용은 무수이고 고체 형태로 안정한 순수한 결정질 형태의 III 아티카프란트를 포함하는 조성물을 제공한다.
"결정질"이라는 용어는 고도로 정렬된 분자간 구조를 함유하는 화학적 모이어티(moiety)의 고체 형태를 지칭한다.
"다형(polymorph)"이라는 용어는 하나의 특정 결정 구조를 갖는 분자의 결정 형태를 지칭한다. 결정질 화합물은 1개의 결정 형태를 가질 수 있거나, 2개 이상의 결정 형태, 즉 다형을 가질 수 있다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 화학적 화합물의 다형은 용해도, 용해 속도, 안정성, 생체이용률 등과 같은 물리화학적 특성을 비교하여 서로 구별할 수 있다. 다형은 또한 제한 없이, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 열중량 분석(TGA), 적외선 분광법, 라만 분광법, 고체 상태 핵자기 공명(NMR), 시차 주사 열량측정법(DSC), 편광 현미경(PLM), 고온 스테이지 현미경 또는 동적 용매 흡착 중에서 선택된 상이한 스펙트럼을 가질 수 있다.
"결정질"이란 용어는 원자, 분자 또는 이온이 모든 방향으로 확장되는 매우 질서 있는 구조로 조립된 화학적 모이어티의 고체 상태 형태를 지칭한다. 따라서, "결정질"에는 이의 염을 포함한 화합물 I의 모든 결정질 형태가 포함된다. 결정 형태의 특성분석은 XRPD나 DSC를 포함하지만, 이에 제한되지 않으면서 당업자에 의해 수행될 수 있다. 통상적으로, XRPD 패턴은 급격한 세기의 피크를 포함한다. 이는 넓은 피크를 포함하지만 식별 가능한 피크가 없는 비정질 형태의 XRPD 패턴과 대조된다. 결정형은 완전히 결정질일 수 있고 부분적으로 결정질일 수 있다. 일부 양태에서, 결정질 샘플은 100% w/w 결정질일 수 있다. 결정질 샘플은 또한 비정질인 고형물을 함유할 수 있다. 특정 양태에서, 결정질 형태는 샘플이 적어도 약 99% w/w 결정질, 적어도 약 95% w/w 비정질, 적어도 약 90% w/w 결정질, 적어도 약 85% w/w 결정질, 적어도 약 80% w/w 결정질 등이 되도록 고형물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "무수" 또는 "무수물"은 본원에서에서 기재된 바와 같이 실질적으로 물이 부족한 결정질을 지칭한다. 일부 양태에서, 무수 형태는 약 1% w/w 미만의 물을 함유한다. 다른 양태에서, 무수 형태는 약 0.9% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.1% w/w 미만의 물을 함유한다.
본원에 제공된 바와 같이, 모든 온도 값은 다를 수 있다. 이러한 변화는 기기 유형, 기기 매개변수, 실험실 기술 및/또는 실험실 조건에 따라 달라질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 언급된 온도는 달라질 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 언급된 온도는 약 0.1°, 약 0.5°, 약 1°, 약 2°, 약 3°, 약 4° 또는 약 5°만큼 다르다.
유사하게, XRPD 패턴으로부터 수득된 2θ 값은 또한 다를 수 있다. 이러한 변화는 기기 유형, 기기 매개변수, 실험실 기술, 샘플(입자 크기, 불순물 등 포함) 및/또는 실험실 조건에 따라 달라질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, XRPD 패턴 및/또는 2θ 피크 값은 다를 수 있다. 특정 양태에서, 2θ 피크 값은 약 0.05°, 약 0.1°, 약 0.15° 또는 약 0.2°만큼 (더 높거나 더 낮게) 변한다. 다른 양태에서, 2θ 피크 값 중 하나 이상이 약 0.05°, 약 0.1°, 약 0.15° 또는 약 0.2° 만큼 더 높다. 추가 양태에서, 2θ 피크 값 중 하나 이상이 약 0.05°, 약 0.1°, 약 0.15° 또는 약 0.2°만큼 더 낮다.
본원에서 사용되는, 용어 "상응하다"는 특정 스펙트럼을 지칭하는 데 사용될 수 있다. 따라서, "상응하다"는 다른 스펙트럼과 동일하거나 실질적으로 유사한 스펙트럼을 포함한다. 당업자라면 이러한 스펙트럼을 비교하고 하나의 스펙트럼이 다른 스펙트럼과 상응하는지 판단할 수 있을 것이다. 따라서, "상응하다"라는 용어는 XRPD 패턴, DSC 열분석도 등을 비교하는 데 사용된다. 일부 양태에서, 상기에 기재된 바와 같이 이의 2θ 값이 오차 범위 내에 있을 경우, 하나의 XRPD 패턴이 다른 XRPD 패턴에 상응한다. 다른 양태에서, 피크가 동일한 2θ 피크 값을 갖지만 하나 이상의 피크가 다른 높이(세기)를 갖는 경우, 하나의 XRPD 패턴이 다른 XRPD 패턴에 상응한다. 추가 양태에서, 피크가 동일한 2θ 피크 값을 갖지만 하나 이상의 피크가 다른 피크 면적을 갖는 경우, 하나의 XRPD 패턴이 다른 XRPD 패턴에 상응한다. 또 다른 양태에서, 피크가 동일한 2θ 피크 값을 갖지만 하나 이상의 피크가 흐려진 경우, 하나의 XRPD 패턴이 다른 XRPD 패턴에 상응한다. 이러한 흐려진 피크는 불순물, 부형제 등으로 인해 발생할 수 있다. 이러한 흐려진 피크는 통상적으로 결정 형태를 특성분석하는 데 방해가 되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아티카프란트"는 달리 명시되지 않는 한 3-플루오로-4-4-2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸페녹시벤즈아미드, 즉 하기 화합물을 지칭하며:
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JNJ-67953964, 67953964-AAA, CERC-501 및 LY-2456302로도 알려져 있다. 일부 실시형태에서, "아티카프란트"는 아티카프란트의 (S)-거울상이성질체, 즉 하기 화합물을 지칭한다:
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(S)-아티카프란트 또는 (S)-3-플루오로-4-4-2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸페녹시벤즈아미드로도 알려져 있음. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 아티카프란트에는 (R)-거울상이성질체, 즉, (R)-아티카프란트 또는 하기 구조를 갖는 (R)-3-플루오로-4-4-2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일-메틸페녹시벤즈아미드가 실질적으로 없다:
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다른 실시형태에서, 아티카프란트는 아티카프란트의 중량을 기준으로 약 10 중량% 미만의 아티카프란트의 (R)-거울상이성질체를 함유한다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트는 아티카프란트의 중량을 기준으로 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 약 1, 약 0.5, 약 0.1, 약 0.005, 또는 약 0.001 중량% 미만의 아티카프란트의 (R)-거울상이성질체를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트는 아티카프란트의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 10 중량%의 아티카프란트의 (R)-거울상이성질체를 함유한다. 또 다른 추가 실시형태에서, 아티카프란트는 아티카프란트의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 10 중량%, 약 0.001 내지 약 5 중량%, 약 0.001 내지 약 1 중량%, 약 0.001 내지 약 0.5 중량%, 약 0.001 내지 약 0.1 중량%, 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.1 내지 약 1 중량%, 약 0.1 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 5 중량%의 아티카프란트의 (R)-거울상이성질체를 함유한다.
아티카프란트의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 의해 고려되며, 이는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성이거나 생물학적으로 허용되거나 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 아티카프란트의 염을 지칭한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 효과적이며 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자에게 투여하기에 적합한 것들이다.
약학적으로 허용가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 브로마이드(예컨대 하이드로브로마이드), 요오다이드(예컨대 하이드로요오다이드), 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 아티카프란트는 아티카프란트의 결정질 형태 III이다. 아티카프란트의 결정질 형태 III은 X-선 회절 및 시차 주사 열량측정법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 기법을 통해 특징분석될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 X-선 회절에 의해 특징분석된다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 4.1°, 9.0°, 17.6°, 18.0° 또는 21.4°의 2θ(±0.2)에서 4개 이상의 X-선 회절 패턴 피크에 의해 특징분석된다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 4.1°, 9.0°, 17.6°, 18.0° 또는 21.4°의 2θ(±0.2)에서 4개 이상의 X-선 회절 패턴 피크와 16.4°, 20.1°, 20.3°, 24.1° 및 25.7°에서 하나 이상의 추가 피크에 의해 특징분석된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 4.1°, 9.0°, 17.6°, 18.0° 또는 21.4°의 2θ(±0.2)에서 4개 이상의 X-선 회절 패턴 피크와 15.1°, 16.4°, 20.0°, 20.1°, 20.3°, 24.1°, 25.0°, 25.7°, 26.2° 및 28.8°에서 하나 이상의 추가 피크에 의해 특징분석된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 4.1°, 9.0°, 17.6°, 18.0° 또는 21.4°의 2θ(±0.2)에서 4개 이상의 X-선 회절 패턴 피크와 8.2°, 9.7°, 12.0°, 13.5°, 15.1°, 16.4°, 19.4°, 28.4°, 20.0°, 20.1°, 20.3°, 24.1°, 25.0°, 25.7°, 26.2°, 28.8° 및 30.0°에서 하나 이상의 추가 피크에 의해 특징분석된다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 3.1°, 19.0°, 24.0°, 24.3° 또는 26.2의 2θ(±0.2)에서 4개 이상의 X-선 회절 패턴 피크와 표 1의 하나 이상의 추가 피크에 의해 특징분석된다.
[표 1]
또 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정성 형태 III은 표 2의 X-선 회절 패턴 피크에 의해 특징분석된다.
[표 2]
또 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정 형태 III은 표 3의 X-선 회절 패턴 피크에 의해 특징분석된다.
[표 3]
추가 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 도 1에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징분석된다.
아티카프란트의 결정질 형태 III은 또한 시차 주사 열량측정법에 의해 특징분석될 수 있다. 일부 실시형태에서, 시차 주사 열량측정법 열분석도는 약 121℃의 피크 온도(Tm)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 결정질 형태 III은 도 2에 상응하는 시차 주사 열량측정법 열분석도에 의해 특징분석된다.
약학적 조성물
본 개시내용은 또한 아티카프란트와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 고려한다. 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 바람직한 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 결정질 형태 III의 아티카프란트를 통상적인 약학적 화합 기법에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합하여 함유하며, 담체는 투여에 바람직한 조제물 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 담체 중 일부에 대한 설명이 미국 약학회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회(Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 간행된 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 찾아볼 수 있다.
조성물에 존재하는 아티카프란트의 양은 약 2 mg 내지 약 60 mg이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2 mg 내지 약 20 mg의 아티카프란트를 함유한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 mg의 아티카프란트를 함유한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 5 내지 약 20 mg, 약 10 내지 약 20 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 1 내지 약 15 mg, 약 2 내지 약 15 mg, 약 5 내지 약 15 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 1 내지 약 10 mg, 약 2 내지 약 10 mg, 또는 약 5 내지 약 10 mg의 아티카프란트를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 유효량은 약 5 내지 약 15 mg이다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트의 양은 약 5 또는 10 mg이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트의 양은 약 5 mg이다. 다른 추가 실시형태에서, 아티카프란트의 양은 약 10 mg이다. 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 80, 약 0.1 내지 약 70, 약 0.1 내지 약 60, 약 0.1 내지 약 50, 약 0.1 내지 약 40, 약 0.1 내지 약 30, 약 0.1 내지 약 20, 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 1 내지 약 90, 약 1 내지 약 80, 약 1 내지 약 70, 약 1 내지 약 60, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 5 내지 약 90, 약 5 내지 약 80, 약 5 내지 약 70, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 90, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 90, 약 30 내지 약 80, 약 30 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 90, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 40 내지 약 60, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 90, 약 50 내지 약 80, 약 50 내지 약 70, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 90, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 90, 약 70 내지 약 80, 또는 약 80 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 약 5 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 6 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 조성물은 약 7 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 8 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 약 9 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10 중량%의 아티카프란트를 함유한다. 본원에 기재된 방법에 따라 투여하기 위한 아티카프란트의 양은 당업자에 의해 결정될 수 있으며 달리 명시되지 않는 한 아티카프란트 유리 염기 기준으로 제시된다. 즉, 양은 예를 들어 용매(예컨대 용매화물) 또는 반대이온(예컨대 약학적으로 허용가능한 염)을 제외하고 투여된 아티카프란트 분자의 양을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 구체적인 용량에서 특정한 약동학적(PK) 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 용량 비례성인 PK 프로파일을 갖는다. 다른 실시형태에서, 약학적 조성물은 용량 비례성인 노출 매개변수, 예컨대, Cmax 또는 AUC를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 추가 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 1 mg 내지 60 mg 아티카프란트, 약 2 mg 내지 60 mg 아티카프란트, 약 2 mg 내지 40 mg 아티카프란트, 약 2 mg 내지 20 mg 아티카프란트, 약 2 mg 내지 15 mg 아티카프란트, 약 2 mg 내지 10 mg 아티카프란트, 약 5 mg 내지 10 mg 아티카프란트에 대해 용량 비례성인 PK 프로파일 또는 PK 매개변수를 갖는다.
일부 실시형태에는 본원에서 기재된 약학적 조성물 중 어느 하나와 생물학적으로 동등한 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물이 포함된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 2 mg 내지 약 60 mg, 약 2 mg 내지 약 20 mg 아티카프란트, 약 5 mg 내지 약 10 mg 아티카프란트 또는 약 5 mg 또는 약 10 mg 아티카프란트를 포함하고, 조성물은 적어도 10시간 절식한 후 인간에게 투여될 경우 하기 중 하나 이상을 포함하는 PK 프로파일을 나타내는 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물과 생물학적으로 동등하다: 약 30 내지 35 ng/mL의 평균 Cmax, 약 300 내지 320 ng/mL의 평균 AUCinfinity 및 약 1.5시간의 중위 tmax(10 mg으로 용량 정규화됨). 생물학적 동등성은 예를 들어 본원의 실시예 9에 기재된 바와 같이 또는 문헌[Chow, Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development, Wiley interdisciplinary reviews, Computational statistics, 6, 4 (2014): 304-312. doi:10.1002/wics.1310]에 기재된 바와 같이 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 2 mg 내지 약 20 mg 아티카프란트, 약 5 mg 아티카프란트 또는 약 10 mg 아티카프란트를 포함하고, 약학적 조성물을 기준 조성물과 비교할 경우, 약학적 조성물과 기준 조성물의 하나 이상의 PK 매개변수의 기하 평균 비율의 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125%의 생물학적 동등성 한계 내에 있다. 일부 실시형태에서, 기준 조성물은 적어도 10시간 절식한 후 인간에게 투여될 경우 하기 중 하나 이상을 포함하는 PK 프로파일을 나타내는 아티카프란트를 포함하는 조성물이다: 약 30 내지 35 ng/mL의 평균 Cmax, 약 300 내지 320 ng/mL의 평균 AUCinfinity 및 약 1.5시간의 중위 tmax(10 mg으로 용량 정규화됨). 일부 다른 실시형태에서, 기준 조성물은 표 69에 기재된 치료 A, 치료 B, 치료 C 또는 치료 D 중 임의의 하나의 PK 프로파일을 갖는다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 2 mg 내지 약 60 mg의 아티카프란트를 함유하는 조성물을 인간에게 적어도 10시간의 절식 후 투여하는 것을 기준으로 한다. 일부 다른 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 인간에게 약 2 mg 내지 약 60 mg의 아티카프란트를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 기준으로 한다. 다른 예로서, PK 프로파일은 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 함유한 조성물을 인간에게 적어도 10시간의 절식 후 투여하는 것을 기준으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 인간에게 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 mg의 아티카프란트를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 기준으로 한다. 추가 실시형태에서, PK 프로파일은 인간에게 약 2 내지 약 19, 약 2 내지 약 18, 약 2 내지 약 16, 약 2 내지 약 14, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 4, 약 4 내지 약 20, 약 4 내지 약 18, 약 4 내지 약 16, 약 4 내지 약 14, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 6, 약 6 내지 약 20, 약 6 내지 약 18, 약 6 내지 약 16, 약 6 내지 약 14, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 8, 약 8 내지 약 20, 약 8 내지 약 18, 약 8 내지 약 16, 약 8 내지 약 14, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 10, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 18, 약 10 내지 약 16, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 12, 약 12 내지 약 20, 약 12 내지 약 18, 약 12 내지 약 16, 약 12 내지 약 14, 약 14 내지 약 20, 약 14 내지 약 18, 약 14 내지 약 16, 약 16 내지 약 20, 약 16 내지 약 18, 또는 약 18 내지 약 20 mg의 아티카프란트를 함유하는 조성물의 투여를 기준으로 한다.
특정 양태에서 PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후에 결정된다. 일부 실시형태에서, 절식은 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 15시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간, 24시간, 약 28시간, 또는 약 32시간이다.
예를 들어, PK 프로파일은 약 1 내지 약 100, 약 5 내지 약 70, 약 5 내지 약 65, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 55, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 45, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 65, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 55, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 45, 약 13 내지 약 60, 약 13 내지 약 55, 약 13 내지 약 50, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 65, 또는 약 20 내지 약 63 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨) 범위의 Cmax를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 20 내지 약 45, 약 22 내지 약 45, 약 23 내지 약 45, 또는 약 24 내지 약 44 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨) 범위의 Cmax를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 투여 시 약 25 내지 약 50, 약 27 내지 약 38, 약 25 내지 약 40, 또는 약 28 내지 약 38 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨) 범위의 Cmax를 포함한다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 50 내지 약 800, 약 100 내지 약 500, 약 100 내지 약 480, 약 100 내지 약 450, 약 100 내지 약 400, 약 110 내지 약 500, 약 110 내지 약 480, 약 110 내지 약 450, 약 110 내지 약 400, 약 150 내지 약 700, 약 200 내지 약 700, 약 200 내지 약 650, 약 250 내지 약 450, 약 280 내지 약 420, 약 290 내지 약 410, 또는 약 210 내지 약 650 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 범위의 AUCinfinity를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 200 내지 약 400, 약 210 내지 약 400, 약 210 내지 약 398, 약 220 내지 약 400, 또는 약 220 내지 약 398 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 범위의 AUCinfinity를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 투여 시 약 300 내지 약 600, 약 300 내지 550, 또는 약 320 내지 약 530 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 범위의 AUCinfinity를 포함한다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 50 내지 약 800, 약 100 내지 약 500, 약 100 내지 약 480, 약 100 내지 약 450, 약 100 내지 약 400, 약 110 내지 약 500, 약 110 내지 약 480, 약 110 내지 약 450, 약 110 내지 약 400, 약 150 내지 약 700, 약 200 내지 약 700, 약 200 내지 약 650, 약 250 내지 약 450, 약 280 내지 약 420, 약 290 내지 약 410, 또는 약 210 내지 약 650 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 범위의 AUClast를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 300 내지 약 400(10 mg으로 용량 정규화됨)의 범위의 AUClast를 포함한다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 0.5 내지 약 5, 약 1 내지 약 4.5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.5 또는 약 1 내지 약 2시간의 범위의 tmax를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 1 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2 또는 약 1 내지 약 3시간의 범위의 tmax를 포함한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 투여 시 약 1 내지 약 4시간의 범위의 tmax를 포함한다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 55, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 45, 약 5 내지 약 40, 약 9 내지 약 60, 약 9 내지 약 55, 약 9 내지 약 50, 약 9 내지 약 45, 또는 약 9 내지 약 40시간 범위의 t1/2를 포함한다.
일부 실시형태에서, PK 프로파일은 약 0.010 내지 약 0.080, 약 0.010 내지 약 0.075, 약 0.010 내지 약 0.070, 약 0.015 내지 약 0.080, 약 0.015 내지 약 0.075, 약 0.015 내지 약 0.070, 약 0.015 내지 약 0.065, 약 0.015 내지 약 0.060, 약 0.015 내지 약 0.055, 또는 약 0.015 내지 약 0.050 1/시간의 범위의 λz를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, PK 프로파일은 약 10 내지 약 90, 약 10 내지 약 85, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 75, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 15 내지 약 90, 약 15 내지 약 80, 약 15 내지 약 70, 약 15 내지 약 60, 약 15 내지 약 50, 약 20 내지 약 90, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 75, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 또는 약 20 내지 약 50 L/h의 범위의 CL/F를 포함한다.
일부 다른 실시형태에서, PK 프로파일은 약 400 내지 약 6000, 약 400 내지 약 5500, 약 400 내지 약 5000, 약 400 내지 약 4000, 약 400 내지 약 3500, 약 400 내지 약 3400, 약 450 내지 약 3500, 약 450 내지 약 3000, 약 500 내지 약 3500, 약 500 내지 약 3000, 약 400 내지 약 2000, 약 400 내지 약 1500, 약 400 내지 약 1200, 약 550 내지 약 3500, 약 550 내지 약 3000, 약 600 내지 약 3500, 약 600 내지 약 3000, 약 600 내지 약 2500, 또는 약 450 내지 약 1200 L의 범위의 Vd/F를 포함한다.
예를 들어, PK 프로파일은 10 mg으로 용량 정규화 시에 약 20 내지 45 ng/mL의 평균 Cmax를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 평균 Cmax는 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 또는 약 55 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 다른 실시형태에서, 평균 Cmax는 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 35, 약 20 내지 약 30, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 45, 약 25 내지 약 40, 약 25 내지 약 35, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 45, 약 30 내지 약 40, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 45, 약 35 내지 약 40, 또는 약 40 내지 약 45 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 추가 실시형태에서, 평균 Cmax는 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 30 내지 35 ng/mL, 약 31 내지 35 ng/mL, 또는 약 31 내지 34 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 추가 실시형태에서, 평균 Cmax는 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 투여 시 약 35 내지 40, 약 36 내지 39, 또는 약 37 내지 38 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다.
PK 프로파일은 또한 약 250 내지 450 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 평균 AUCinfinity를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, AUCinfinity는 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 또는 약 450 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 다른 실시형태에서, 평균 AUCinfinity는 약 250 내지 약 400, 약 250 내지 약 375, 약 250 내지 약 350, 약 250 내지 약 325, 약 250 내지 약 300, 약 250 내지 약 275, 약 275 내지 약 450, 약 275 내지 약 425, 약 275 내지 약 400, 약 275 내지 약 375, 약 275 내지 약 350, 약 275 내지 약 325, 약 275 내지 약 300, 약 300 내지 약 450, 약 300 내지 약 425, 약 300 내지 약 400, 약 300 내지 약 390, 약 300 내지 약 380, 약 300 내지 약 370, 약 300 내지 약 360, 약 300 내지 약 350, 약 300 내지 약 340, 약 300 내지 약 330, 약 300 내지 약 320, 약 300 내지 약 310, 약 325 내지 약 450, 약 325 내지 약 425, 약 325 내지 약 400, 약 325 내지 약 375, 약 325 내지 약 350, 약 350 내지 약 450, 약 350 내지 약 425, 약 350 내지 약 400, 약 350 내지 약 375, 약 375 내지 약 450, 약 375 내지 약 425 내지 약 375 내지 약 400, 약 400 내지 약 450, 약 400 내지 약 425, 또는 약 425 내지 약 450 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 추가 실시형태에서, 평균 AUCinfinity는 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 300 내지 320 ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 추가 실시형태에서, 평균 AUCinfinity는 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분 후에 투여 시 약 320 내지 530 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다.
다른 양태에서, 약학적 조성물은 약 250 내지 450 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 평균 AUClast를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, AUClast는 약 250, 약 260, 약 270, 약 280, 약 290, 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 또는 약 450 h*ng/mL이다. 다른 실시형태에서, 평균 AUClast는 약 250 내지 약 400, 약 250 내지 약 375, 약 250 내지 약 350, 약 250 내지 약 325, 약 250 내지 약 300, 약 250 내지 약 275, 약 275 내지 약 450, 약 275 내지 약 425, 약 275 내지 약 400, 약 275 내지 약 375, 약 275 내지 약 350, 약 275 내지 약 325, 약 275 내지 약 300, 약 300 내지 약 450, 약 300 내지 약 425, 약 300 내지 약 400, 약 300 내지 약 390, 약 300 내지 약 380, 약 300 내지 약 370, 약 300 내지 약 360, 약 300 내지 약 350, 약 300 내지 약 340, 약 300 내지 약 330, 약 300 내지 약 320, 약 300 내지 약 310, 약 325 내지 약 450, 약 325 내지 약 425, 약 325 내지 약 400, 약 325 내지 약 375, 약 325 내지 약 350, 약 350 내지 약 450, 약 350 내지 약 425, 약 350 내지 약 400, 약 350 내지 약 375, 약 375 내지 약 450, 약 375 내지 약 425 내지 약 375 내지 약 400, 약 400 내지 약 450, 약 400 내지 약 425, 또는 약 425 내지 약 450 h*ng/mL(10 mg으로 용량 정규화됨)이다. 추가 실시형태에서, PK 프로파일은 약 280 내지 310 h*ng /mL(10 mg으로 용량 정규화됨)의 평균 AUClast를 갖는다.
다른 추가 양태에서, 약학적 조성물은 약 1 내지 4시간의 중위 tmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, 중위 tmax는 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4시간이다. 다른 실시형태에서, 중위 tmax는 약 1 내지 약 3.5, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 4, 약 1.5 내지 약 3.5, 약 1.5 내지 약 3, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3.5, 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3.5, 약 2.5 내지 약 3, 약 3 내지 약 4, 약 3 내지 약 3.5, 또는 약 3.5 내지 약 4시간이다. 추가 실시형태에서, 중위 tmax는 약 1.5시간이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 표 69에 나타난 바와 같이, 치료 A, 치료 B, 치료 C 또는 치료 D의 PK 프로파일을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 또는 약 35 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다(10 mg으로 용량 정규화됨). 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 6.9 ng/mL의 표준 편차를 갖는 약 31.2 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 포함한다(10 mg으로 용량 정규화됨). 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하고, 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 10.0 ng/mL의 표준 편차를 갖는 약 34.1 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 5 mg의 아티카프란트를 포함하고, 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 4.48 ng/mL의 표준 편차를 갖는 약 17.0 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분에 투여 시 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 또는 약 35 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다(10 mg으로 용량 정규화됨). 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하고, 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분에 투여 시 약 9.18 ng/mL의 표준 편차를 갖는 약 37.7 ng/mL의 평균 Cmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 300, 약 305, 약 310, 약 315, 또는 약 320 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다(10 mg으로 용량 정규화됨).
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분에 투여 시 약 400, 약 420, 약 425, 약 430, 약 440, 또는 약 450 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다(10 mg으로 용량 정규화됨).
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 또는 약 2.0시간의 중위 tmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 투여 시 약 1.5시간의 중위 tmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분에 투여 시 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 또는 약 3.0시간의 중위 tmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 적어도 10시간의 절식 후 고지방 식사를 시작한 후 약 30분에 투여 시 약 2.75시간의 중위 tmax를 포함하는 PK 프로파일을 갖는다.
설명한 바와 같이, 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 있는데, 이 중 하나는 충전제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 또는 규화 미세결정질 셀룰로오스 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스이다. 추가 실시형태에서, 충전제는 락토오스 일수화물이다. 또 다른 실시형태에서, 충전제는 규화 미세결정질 셀룰로오스이다. 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 또는 약 99.9 중량%의 충전제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 99.9, 약 20 내지 약 90, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 99.9, 약 30 내지 약 90, 약 30 내지 약 80, 약 30 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 99.9, 약 40 내지 약 90, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 40 내지 약 60, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 99.9, 약 50 내지 약 90, 약 50 내지 약 80, 약 50 내지 약 70, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 99.9, 약 60 내지 약 90, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 99.9, 약 70 내지 약 90, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 99.9, 약 80 내지 약 90, 또는 약 90 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 90 중량%의 충전제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 88.5 중량%의 충전제를 포함한다.
아티카프란트 대 충전제 비율은 중량 기준으로 약 0.005 내지 약 9 사이이다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트 대 충전제 비율은 중량 기준으로 약 0.008 내지 약 0.8이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트 대 충전제 비율은 중량 기준으로 약 0.005 내지 약 8, 약 0.005 내지 약 7, 약 0.005 내지 약 6, 약 0.005 내지 약 5, 약 0.005 내지 약 4, 약 0.005 내지 약 3, 약 0.005 내지 약 2, 약 0.005 내지 약 1, 약 0.005 내지 약 0.5, 약 0.005 내지 약 0.1, 약 0.005 내지 약 0.05, 약 0.005 내지 약 0.01, 약 0.01 내지 약 9, 약 0.01 내지 약 8, 약 0.01 내지 약 7, 약 0.01 내지 약 6, 약 0.01 내지 약 5, 약 0.01 내지 약 4, 약 0.01 내지 약 3, 약 0.01 내지 약 2, 약 0.01 내지 약 1, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.01 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 9, 약 0.05 내지 약 8, 약 0.05 내지 약 7, 약 0.05 내지 약 6, 약 0.05 내지 약 5, 약 0.05 내지 약 4, 약 0.05 내지 약 3, 약 0.05 내지 약 2, 약 0.05 내지 약 1, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 9, 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 7, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 4, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 또는 약 8 내지 약 9이다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트 대 충전제 비율은 중량 기준으로 약 0.056이다.
조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 용매, 착색제, 결합제, 완충액, 방부제, 침투제, 습윤제, 계면활성제, 용해제, 증점제, 착색제, 항산화제, 유화제, 등장화제, 현탁제 및/또는 점도 증가제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 조성물에 유용한 붕해제의 예로는, 예를 들어, 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐인 것을 들 수 있다. 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 중량%의 붕해제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 40 중량%, 약 0.5 내지 약 30 중량%, 약 0.5 내지 약 20 중량%, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 약 0.5 내지 약 4 중량%, 약 0.5 내지 약 3 중량%, 약 0.5 내지 약 2 중량%, 약 0.5 내지 약 1 중량%, 약 5 내지 약 50 중량%, 약 5 내지 약 40 중량%, 약 5 내지 약 30 중량%, 약 5 내지 약 20 중량%, 약 5 내지 약 10 중량%, 약 10 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 40 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 20 내지 약 50 중량%, 약 20 내지 약 40 중량%, 약 20 내지 약 30 중량%, 약 30 내지 약 50 중량%, 약 30 내지 약 40 중량%, 또는 약 40 내지 약 50% 중량의 붕해제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다. 아티카프란트 대 붕해제 비율은 중량 기준으로 약 0.1 내지 10 사이이다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트 대 붕해제 비율은 중량 기준으로 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트 대 붕해제 비율은 중량 기준으로 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 7, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 9, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 7, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 약 9 내지 약 10이다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트 대 붕해제 비율은 중량 기준으로 약 5이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트 대 붕해제 비율은 중량 기준으로 약 1이다.
다른 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 활택제를 추가로 포함한다. 조성물에 유용한 활택제의 예로는 예를 들어, 실리카, 무수 콜로이드가 포함된다. 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 활택제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10 중량%의 활택제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 9, 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 7, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 9, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 7, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 9 내지 약 10 중량 중량%의 활택제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 1 중량%의 활택제를 함유한다. 아티카프란트 대 활택제 비율은 중량 기준으로 0.5 내지 50 사이이다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트 대 활택제 비율은 중량 기준으로 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트 대 활택제 비율은 중량 기준으로 약 0.5 내지 약 50, 약 0.5 내지 약 45, 약 0.5 내지 약 40, 약 0.5 내지 약 35, 약 0.5 내지 약 30, 약 0.5 내지 약 25, 약 0.5 내지 약 20, 약 0.5 내지 약 15, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 50, 약 1 내지 약 45, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 35, 약 1 내지 약 30, 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 45, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 35, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 45, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 35, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 25, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 50, 약 23 내지 약 40, 약 40 내지 약 50, 또는 약 45 내지 약 50이다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트 대 활택제 비율은 중량 기준으로 약 5이다.
추가 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함한다. 조성물에 유용한 윤활제의 예로는, 예를 들어, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 것을 들 수 있다. 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05, 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 또는 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 4.5, 약 0.05 내지 약 4, 약 0.05 내지 약 3, 약 0.05 내지 약 2, 약 0.05 내지 약 1, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다. 아티카프란트 대 윤활제 비율은 중량 기준으로 약 1 내지 약 100 사이이다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트 대 윤활제 비율은 중량 기준으로 약 1, 약 5, 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100이다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트 대 윤활제 비율은 중량 기준으로 약 1 대 약 90, 약 1 대 약 80, 약 1 대 약 70, 약 1 대 약 60, 약 1 대 약 50, 약 1 대 약 40, 약 1 대 약 30, 약 1 대 약 20, 약 1 대 약 10, 약 1 대 약 5, 약 5 대 약 100, 약 1 대 약 90, 약 1 대 약 80, 약 1 대 약 70, 약 1 대 약 60, 약 1 대 약 50, 약 1 대 약 40, 약 1 대 약 30, 약 1 대 약 20, 약 1 대 약 10, 약 1 대 약 5, 약 5 대 약 100, 약 5 대 약 90, 약 5 대 약 80, 약 5 대 약 70, 약 5 대 약 60, 약 5 내지 약 50, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 30, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 90, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 100, 약 30 내지 약 90, 약 30 내지 약 80, 약 30 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 90, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 40 내지 약 60, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 100, 약 50 내지 약 90, 약 50 내지 약 80, 약 50 내지 약 70, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 90, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 100, 약 80 내지 90, 또는 약 90 내지 약 100이다. 추가 실시형태에서, 아티카프란트 대 윤활제 비율은 중량 기준으로 약 10이다.
일부 양태에서, 조성물은 중량 기준으로 0.005 내지 9의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 0.1 내지 10의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 0.5 내지 50의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 1 내지 100의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 조성물은 중량 기준으로 약 0.06의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 약 1의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 약 5의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 약 10의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
추가 양태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 고형 조성물로 제형된다. 일부 실시형태에서, 고형 조성물은 정제, 캡슐 또는 캐플릿이다. 다른 실시형태에서, 고형 조성물은 경구 정제와 같은 정제이다. 추가 실시형태에서, 고형 조성물은 경구 캡슐과 같은 캡슐이다. 또 다른 실시형태에서, 고형 조성물은 경구 캐플릿과 같은 캐플릿이다. 선택적으로, 고형 조성물은 코팅된다. 예를 들어, 코팅은 장용 코팅이다. 이렇게 함으로써, 코팅은 고형 조성물에 필름 코트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 필름 코트는 코팅 분말을 포함한다. 다른 실시형태에서, 필름 코트는 오파드라이(Opadry) II 오렌지를 포함한다. 추가 실시형태에서, 코팅 분말은 오파드라이 II 오렌지이다.
정제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 정제는 코어 정제 및 필름 코트를 포함하여 필름 코팅된 정제를 제공한다. 필름 코트 대 코어 정제 비율은 중량 기준으로 약 0.03 내지 10 사이이다. 일부 실시형태에서, 필름 코트 대 코어 정제 비율은 조성물의 중량을 기준으로 중량 기준 약 0.03, 0.05, 0.08, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 다른 실시형태에서, 필름 코트 대 코어 정제 비율은 약 0.03 내지 약 9, 약 0.03 내지 약 8, 약 0.03 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 6, 약 0.03 내지 약 6, 약 0.03 내지 약 5, 약 0.03 내지 약 4, 약 0.03 내지 약 3, 약 0.03 내지 약 2, 약 0.03 내지 약 1, 약 0.03 내지 약 0.5, 약 0.03 내지 약 0.1, 약 0.05 내지 약 10, 0.05 내지 약 9, 약 0.05 내지 약 8, 약 0.05 내지 약 7, 약 0.05 내지 약 6, 약 0.05 내지 약 6, 약 0.05 내지 약 5, 약 0.05 내지 약 4, 약 0.05 내지 약 3, 약 0.05 내지 약 2, 약 0.05 내지 약 1, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 10, 0.1 내지 약 9, 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 7, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 0.5 내지 약 9, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 7, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 10, 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 9 내지 약 10이다.
코어 정제는 하나 이상의 상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코어 정제는 과립내 상과 같은 제1 상을 포함한다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 과립외 상과 같은 제2 상을 포함한다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함한다.
코어 정제에서 과립내 상 대 과립외 상 비율은 중량 기준으로 약 1.5 내지 약 3 사이이다. 일부 실시형태에서, 코어 정제에서 과립내 상 대 과립외 상 비율은 중량 기준으로 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 또는 약 3이다. 다른 실시형태에서, 코어 정제에서 과립내 상 대 과립외 상 비율은 중량 기준으로 약 1.5 내지 약 2.8, 약 1.5 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2.3, 약 1.5 내지 약 2, 약 1.5 내지 약 1.8, 약 1.8 내지 약 3, 약 1.8 내지 약 2.8, 약 1.8 내지 약 2.5, 약 1.8 내지 약 2.3, 약 2 내지 약 3, 약 2 내지 약 2.8, 약 2 내지 약 2.5, 약 2 내지 약 2.3, 약 2 내지 약 2.1, 약 2.1 내지 약 3, 약 2.1 내지 약 2.8, 약 2.1 내지 약 2.5, 약 2.1 내지 약 2.3, 약 2.3 내지 약 3, 약 2.3 내지 약 2.8, 약 2.3 내지 약 2.5, 약 2.5 내지 약 3, 약 2.5 내지 약 2.8, 및 약 2.8 내지 약 3이다. 추가 실시형태에서, 코어 정제에서 과립내 상 대 과립외 상 비율은 중량 기준으로 약 2.1이다.
조성물에 대하여, 고형 조성물은 아티카프란트 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한다. 일부 양태에서, 과립내 상은 아티카프란트, 충전제, 붕해제 및 활택제를 포함한다. 다른 양태에서, 과립내 상은 1개의 충전제를 포함한다. 추가 양태에서, 과립내 상은 2개의 충전제를 포함한다.
과립내 상은 약 10 내지 약 120 mg의 충전제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립내 상은 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 또는 약 120 mg의 충전제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 10 내지 약 110, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 90, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 120, 약 20 내지 약 110, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 90, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 120, 약 30 내지 약 110, 약 30 내지 약 100, 약 30 내지 약 90, 약 30 내지 약 80, 약 30 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50, 약 30 내지 약 40, 약 40 내지 약 120, 약 40 내지 약 110, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 90, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 40 내지 약 60, 약 40 내지 약 50, 약 50 내지 약 120, 약 50 내지 약 110, 약 50 내지 약 100, 약 50 내지 약 90, 약 50 내지 약 80, 약 50 내지 약 70, 약 50 내지 약 60, 약 60 내지 약 120, 약 60 내지 약 110, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 90, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 120, 약 70 내지 약 110, 약 70 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 70 내지 약 80, 약 80 내지 약 120, 약 80 내지 약 110, 약 80 내지 약 100, 약 80 내지 약 90, 약 90 내지 약 120, 약 90 내지 약 110, 약 90 내지 약 100, 약 100 내지 약 120, 약 100 내지 약 110, 또는 약 110 내지 약 120을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 60 mg의 충전제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 30 mg의 미세결정질 셀룰로오스를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 30 mg의 락토오스 일수화물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 60 mg의 락토오스 일수화물을 함유한다.
과립내 상은 중량 기준으로 약 0.008 내지 0.8의 아티카프란트 대 충전제 비율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 0.008, 약 0.005, 약 0.001, 약 0.01, 약 0.05, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 또는 약 0.8의 아티카프란트 대 충전제 비율을 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 0.008 내지 약 0.7, 약 0.008 내지 약 0.6, 약 0.008 내지 약 0.5, 약 0.008 내지 약 0.6, 약 0.008 내지 약 0.5, 약 0.008 내지 약 0.4, 약 0.008 내지 약 0.3, 약 0.008 내지 약 0.2, 약 0.008 내지 약 0.1, 약 0.008 내지 약 0.05, 약 0.008 내지 약 0.01, 약 0.01 내지 약 0.8, 약 0.01 내지 약 0.7, 0.01 내지 약 0.6, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.01 내지 약 0.4, 약 0.01 내지 약 0.5, 약 0.01 내지 약 0.4, 약 0.01 내지 약 0.3, 약 0.01 내지 약 0.2, 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.01 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 0.8, 약 0.05 내지 약 0.9, 약 0.05 내지 약 0.8, 약 0.05 내지 약 0.7, 약 0.05 내지 약 0.6, 약 0.05 내지 약 0.6, 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.05 내지 약 0.4, 약 0.05 내지 약 0.3, 약 0.05 내지 약 0.2, 약 0.05 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 0.8, 약 0.1 내지 약 0.7, 약 0.1 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.4, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.1 내지 약 0.2, 약 0.2 내지 약 0.8, 약 0.2 내지 약 0.7, 약 0.2 내지 약 0.6, 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.2 내지 약 0.3, 약 0.3 내지 약 0.8, 약 0.3 내지 약 0.7, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.3 내지 약 0.4, 약 0.4 내지 약 0.8, 약 0.4 내지 약 0.7, 약 0.4 내지 약 0.6, 약 0.4 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 중량 기준으로 약 0.8, 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.5 내지 약 0.6, 약 0.6 내지 약 0.8, 약 0.6 내지 약 0.7, 또는 약 0.7 내지 약 0.8의 아티카프란트 대 충전제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 0.08의 아티카프란트 대 충전제 비율을 포함한다.
과립내 상은 또한 붕해제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 과립내 상은 약 1 내지 약 10 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 또는 약 10 mg의 붕해제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 2.5 내지 약 10, 약 2.5 내지 약 9, 약 2.5 내지 약 8, 약 2.5 내지 약 7, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 0 내지 약 10을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 2.5 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 5 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐을 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐을 함유한다.
과립내 상은 활택제를 추가로 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.1 내지 약 5 mg의 활택제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 또는 약 5 mg의 활택제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4 내지 약 5 mg의 활택제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.5 mg의 활택제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 1 mg의 활택제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 함유한다.
과립내 상은 중량 기준으로 약 0.2 내지 20의 아티카프란트 대 붕해제 비율을 갖는다; 일부 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20의 아티카프란트 대 붕해제 비율을 갖는다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 약 0.2 내지 약 18, 약 0.2 내지 약 16, 약 0.2 내지 약 14, 약 0.2 내지 약 12, 약 0.2 내지 약 10, 약 0.2 내지 약 8, 약 0.2 내지 약 6, 약 0.2 내지 약 4, 약 0.2 내지 약 3, 약 0.2 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 20, 약 0.5 내지 약 18, 약 0.5 내지 약 16, 약 0.5 내지 약 14, 약 0.5 내지 약 12, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 18, 약 1 내지 약 16, 약 1 내지 약 14, 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 1 내지 약 1.5, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 18, 약 2 내지 약 16, 약 2 내지 약 14, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 4, 약 4 내지 약 20, 약 4 내지 약 18, 약 4 내지 약 16, 약 4 내지 약 14, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 6, 약 5 내지 약 20, 약 6 내지 약 18, 약 6 내지 약 16, 약 6 내지 약 14, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 8, 약 8 내지 약 20, 약 8 내지 약 18, 약 8 내지 약 16, 약 8 내지 약 14, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 10, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 18, 약 10 내지 약 16, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 12, 약 12 내지 약 20, 약 12 내지 약 18, 약 12 내지 약 16, 약 12 내지 약 14, 약 중량 기준으로 약 14 내지 약 20, 약 14 내지 약 18, 약 14 내지 약 16, 약 16 내지 약 20, 약 16 내지 약 18, 또는 약 18 내지 약 20의 아티카프란트 대 붕해제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 2의 아티카프란트 대 붕해제 비율을 포함한다.
과립내 상은 중량 기준으로 약 1 내지 100의 아티카프란트 대 활택제 비율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100의 아티카프란트 대 활택제 비율을 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 약 1 대 약 80, 약 1 대 약 60, 약 1 대 약 40, 약 1 대 약 20, 약 1 대 약 15, 약 1 대 약 10, 약 1 대 약 5, 약 2 대 약 80, 약 2 대 약 60, 약 2 대 약 40, 약 2 대 약 20, 약 2 대 약 15, 약 2 대 약 10, 약 2 대 약 5, 약 5 대 약 80, 약 5 대 약 60, 약 5 대 약 40, 약 5 대 약 20, 약 5 대 약 15, 약 5 대 약 10, 약 10 대 약 80, 약 10 대 약 60, 약 10 대 약 40, 약 10 대 약 20, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 또는 약 60 내지 약 80의 아티카프란트 대 활택제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립내 상은 중량 기준으로 10의 아티카프란트 대 활택제 비율을 포함한다.
과립외 상은 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립외 상은 충전제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 붕해제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 활택제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 윤활제를 포함한다.
과립외 상은 충전제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 과립외 상은 1개의 충전제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 10 mg 내지 약 80 mg의 충전제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 70, 또는 약 80 mg의 충전제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 10 내지 약 70, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 50, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 30, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 80, 약 15 내지 약 70, 약 15 내지 약 60, 약 15 내지 약 50, 약 15 내지 약 40, 약 15 내지 약 30, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 70, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 20 내지 약 40, 약 20 내지 약 30, 약 25 내지 약 80, 약 25 내지 약 70, 약 25 내지 약 60, 약 25 내지 약 50, 약 25 내지 약 40, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 80, 약 30 내지 약 70, 약 30 내지 약 60, 약 30 내지 약 50, 약 30 내지 약 40, 약 35 내지 약 80, 약 35 내지 약 70, 약 35 내지 약 60, 약 35 내지 약 50, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 40 내지 약 60, 약 40 내지 약 50, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 70, 약 45 내지 약 80, 약 45 내지 약 70, 약 45 내지 약 60, 약 45 내지 약 50, 약 50 내지 약 80, 약 50 내지 약 약 70, 약 50 내지 약 60, 약 50 내지 약 55, 약 55 내지 약 80, 약 55 내지 약 70, 약 55 내지 약 60, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 70, 약 65 내지 약 80, 약 65 내지 약 80, 약 70 내지 약 80, 또는 약 75 내지 약 80 mg의 충전제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 28.5 mg의 충전제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 28.5의 규화 미세결정질 셀룰로오스를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 57 mg의 충전제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스를 함유한다.
과립외 상은 붕해제를 추가로 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 내지 약 10 mg의 붕해제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 1, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 9, 또는 약 10 mg의 붕해제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 9, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 7, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 9, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 7, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 2.5 내지 약 10, 약 2.5 내지 약 9, 약 2.5 내지 약 8, 약 2.5 내지 약 7, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 5, 약 2.5 내지 약 4, 약 2.5 내지 약 3, 약 3 내지 약 10, 약 3 내지 약 9, 약 3 내지 약 8, 약 3 내지 약 7, 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 9, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 7, 약 4 내지 약 6, 약 4 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 8, 약 5 내지 약 7, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 10, 약 7 내지 약 9, 약 7 내지 약 8, 약 7.5 내지 약 10, 약 7.5 내지 약 9, 약 7.5 내지 약 8, 약 8 내지 약 10, 약 8 내지 약 9, 또는 약 9 내지 약 10 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 2.5 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 5 mg의 붕해제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐을 함유한다.
과립외 상은 중량 기준으로 약 1 내지 100의 충전제 대 붕해제 비율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100의 충전제 대 붕해제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 1 대 약 90, 약 1 대 약 80, 약 1 대 약 70, 약 1 대 약 60, 약 1 대 약 50, 약 1 대 약 40, 약 1 대 약 30, 약 1 대 약 20, 약 1 대 약 10, 약 1 대 약 5, 약 5 대 약 100, 약 5 대 약 80, 약 5 대 약 60, 약 5 대 약 40, 약 5 대 약 20, 약 5 대 약 15, 약 10 대 약 80, 약 10 대 약 60, 약 10 대 약 40, 약 10 대 약 20, 약 10 대 약 15, 약 20 대 약 100, 약 20 대 약 80, 약 20 대 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 80, 또는 약 80 내지 약 100의 충전제 대 붕해제 비율을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 11.4의 충전제 대 붕해제 비율을 포함한다.
과립외 상은 활택제를 추가로 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 활택제는 무수 콜로이드성 실리카이다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1 내지 약 5 mg의 활택제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg의 활택제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4 내지 약 5 mg의 활택제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.5 mg의 활택제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 mg의 활택제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 함유한다.
과립외 상은 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 활택제 비율을 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500의 충전제 대 활택제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 200, 약 5 내지 약 100, 약 5 내지 약 75, 약 5 내지 약 50, 약 10 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 10 내지 약 300, 약 10 내지 약 200, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 50, 약 25 내지 약 500, 약 25 내지 약 400, 약 25 내지 약 300, 약 25 내지 약 200, 약 25 내지 약 100, 약 25 내지 약 75, 약 25 내지 약 50, 약 50 내지 약 500, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 약 50 내지 약 200, 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 500, 약 100 내지 약 400, 약 100 내지 약 300, 약 100 내지 약 200, 약 200 내지 약 500, 약 200 내지 약 400, 약 200 내지 약 300, 약 300 내지 약 500, 약 300 내지 약 400, 또는 약 400 내지 약 500의 충전제 대 활택제 비율을 포함한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 57의 충전제 대 활택제 비율을 포함한다.
과립외 상은 또한 윤활제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1 내지 약 5 mg의 윤활제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg의 윤활제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 3, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 5, 약 2 내지 약 4, 약 2 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4 내지 약 5 mg의 윤활제를 함유한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.5 mg의 윤활제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 mg의 윤활제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 0.5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.
과립외 상은 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 윤활제 비율을 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500의 충전제 대 윤활제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 5 내지 약 400, 약 5 내지 약 300, 약 5 내지 약 200, 약 5 내지 약 100, 약 5 내지 약 75, 약 5 내지 약 50, 약 10 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 10 내지 약 300, 약 10 내지 약 200, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 50, 약 25 내지 약 500, 약 25 내지 약 400, 약 25 내지 약 300, 약 25 내지 약 200, 약 25 내지 약 100, 약 25 내지 약 75, 약 25 내지 약 50, 약 50 내지 약 500, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 약 50 내지 약 200, 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 500, 약 100 내지 약 400, 약 100 내지 약 300, 약 100 내지 약 200, 약 200 내지 약 500, 약 200 내지 약 400, 약 200 내지 약 300, 약 300 내지 약 500, 약 300 내지 약 400, 또는 약 400 내지 약 500의 충전제 대 윤활제 비율을 포함한다. 다른 추가 실시형태에서, 과립외 상은 약 57의 충전제 대 윤활제 비율을 포함한다.
일부 실시형태에서, 과립내 상은: 중량 기준으로 약 0.008 내지 0.8의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 약 0.2 내지 20의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 및 중량 기준으로 약 1 내지 100의 아티카프란트 대 활택제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시형태에서, 과립외 상은: 중량 기준으로 약 1 내지 100의 충전제 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 활택제 비율 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 11.4의 충전제 대 붕해제 비율을 포함한다. 추가 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 57의 충전제 대 활택제 비율을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 과립외 상은 중량 기준으로 약 57의 충전제 대 윤활제 비율을 포함한다.
다른 양태에서, 코어 정제는 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
경구 정제는 환자가 투여하기에 적합한 중량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 정제는 약 10 내지 약 1000 mg의 코어 정제를 갖는다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 10, 약 25, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 또는 약 1000 mg이다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 약 10 내지 약 900, 약 10 내지 약 800, 약 10 내지 약 700, 약 10 내지 약 600, 약 10 내지 약 500, 약 10 내지 약 400, 약 10 내지 약 300, 약 10 내지 약 200, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 50, 약 25 내지 약 1000, 약 25 내지 약 900, 약 25 내지 약 800, 약 25 내지 약 700, 약 25 내지 약 600, 약 25 내지 약 500, 약 25 내지 약 400, 약 25 내지 약 300, 약 25 내지 약 200, 약 25 내지 약 100, 약 25 내지 약 75, 약 50 내지 약 1000, 약 50 내지 약 900, 약 50 내지 약 800, 약 50 내지 약 700, 약 50 내지 약 600, 약 50 내지 약 500, 약 50 내지 약 400, 약 50 내지 약 300, 약 50 내지 약 200, 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 1000, 약 100 내지 약 900, 약 100 내지 약 800, 약 100 내지 약 700, 약 100 내지 약 600, 약 100 내지 약 500, 약 100 내지 약 400, 약 100 내지 약 300, 약 100 내지 약 200, 약 200 내지 약 1000, 약 200 내지 약 900, 약 200 내지 약 800, 약 200 내지 약 700, 약 200 내지 약 600, 약 200 내지 약 500, 약 200 내지 약 400, 약 200 내지 약 300, 약 500 내지 약 1000, 약 500 내지 약 800, 약 500 내지 약 600, 약 800 내지 약 1000, 또는 약 800 내지 약 900 mg이다. 또 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 100 mg이다. 다른 추가 실시형태에서, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함한다.
일부 양태에서, 코어 정제는 붕해제를 함유한다. 예를 들어, 코어 정제는 약 5 내지 약 100 mg의 붕해제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 코어 정제는 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 또는 약 100 mg의 붕해제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 5 내지 약 80, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 80, 또는 약 80 내지 약 100 mg의 붕해제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 약 5 mg의 붕해제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 10 mg의 붕해제를 함유한다.
다른 양태에서, 코어 정제는 활택제를 함유한다. 예를 들어, 코어 정제는 약 1 내지 약 100 mg의 활택제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 코어 정제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100 mg의 활택제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 80, 약 1 내지 약 60, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 80, 약 2 내지 약 60, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 5, 약 5 내지 약 80, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 80, 또는 약 80 내지 약 100 mg의 활택제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 약 1 mg의 활택제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 2 mg의 활택제를 함유한다.
추가 양태에서, 코어 정제는 윤활제를 함유한다. 예를 들어, 코어 정제는 약 0.5 내지 약 100 mg의 윤활제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 코어 정제는 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100 mg의 윤활제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 0.5 내지 약 80, 약 0.5 내지 약 60, 약 0.5 내지 약 40, 약 0.5 내지 약 20, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 80, 약 1 내지 약 60, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 80, 약 2 내지 약 60, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 5, 약 5 내지 약 80, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 80, 또는 약 80 내지 약 100 mg의 윤활제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 약 0.5 mg의 윤활제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 1 mg의 윤활제를 함유한다.
추가 양태에서, 코어 정제는 충전제를 함유한다. 예를 들어, 코어 정제는 약 1 내지 약 200 mg의 충전제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 코어 정제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140, 약 150, 약 160, 약 170, 약 180, 약 190, 또는 약 200 mg의 충전제를 함유한다. 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 1 내지 약 180, 약 1 내지 약 160, 약 1 내지 약 140, 약 1 내지 약 120, 약 1 내지 약 100, 약 1 내지 약 80, 약 1 내지 약 60, 약 1 내지 약 40, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 2 내지 약 200, 약 2 내지 약 180, 약 2 내지 약 160, 약 2 내지 약 140, 약 2 내지 약 120, 약 2 내지 약 100, 약 2 내지 약 80, 약 2 내지 약 60, 약 2 내지 약 40, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 5, 약 5 내지 약 200m, 약 5 내지 약 180, 약 5 내지 약 160, 약 5 내지 약 140, 약 5 내지 약 120, 약 5 내지 약 100, 약 5 내지 약 80, 약 5 내지 약 60, 약 5 내지 약 40, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 200, 약 10 내지 약 180, 약 10 내지 약 160, 약 10 내지 약 140, 약 10 내지 약 120, 약 10 내지 약 100, 약 10 내지 약 80, 약 10 내지 약 60, 약 10 내지 약 40, 약 10 내지 약 20, 약 20 내지 약 200, 약 20 내지 약 180, 약 20 내지 약 160, 약 20 내지 약 140, 약 20 내지 약 120, 약 20 내지 약 100, 약 20 내지 약 80, 약 20 내지 약 60, 약 20 내지 약 40, 약 40 내지 약 200, 약 40 내지 약 180, 약 40 내지 약 160, 약 40 내지 약 140, 약 40 내지 약 120, 약 40 내지 약 100, 약 40 내지 약 80, 약 40 내지 약 60, 약 60 내지 약 200, 약 60 내지 약 180, 약 60 내지 약 160, 약 60 내지 약 140, 약 60 내지 약 120, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 200, 약 60 내지 약 180, 약 60 내지 약 160, 약 60 내지 약 140, 약 60 내지 약 120, 약 60 내지 약 100, 약 60 내지 약 80, 약 80 내지 약 200, 약 80 내지 약 180, 약 80 내지 약 160, 약 80 내지 약 140, 약 80 내지 약 120, 약 80 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 200, 약 100 내지 약 180, 약 100 내지 약 160, 약 100 내지 약 140, 약 100 내지 약 120, 약 120 내지 약 200, 약 120 내지 약 180, 약 120 내지 약 160, 약 120 내지 약 140, 약 140 내지 약 200, 약 140 내지 약 180, 약 140 약 160, 약 160 내지 약 200, 약 160 내지 약 180, 또는 약 180 내지 약 200 mg의 충전제를 함유한다. 추가 실시형태에서, 코어 정제는 약 88.5 mg의 충전제를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 코어 정제는 약 177 mg의 충전제를 함유한다.
일부 바람직한 실시형태에서, 경구 정제는 약 100 mg의 코어 정제를 포함하고, 약 5 mg의 아티카프란트, 약 5 mg의 붕해제, 약 88.5 mg의 충전제, 약 1 mg의 활택제 및 약 0.5 mg의 윤활제를 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 약 10 mg의 아틱파란트, 약 10 mg의 붕해제, 약 177 mg의 충전제, 약 2 mg의 활택제 및 약 1 mg의 윤활제를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 코어 정제는 필름 코트로 코팅될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 정제는 약 3 mg의 필름 코트를 포함한다. 다른 실시형태에서, 경구 정제는 약 6 mg의 필름 코트를 포함한다.
일부 양태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 80 내지 약 99.9 중량% 및 약 0.1 내지 약 20 중량%의 코어 정제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 또는 99.9 중량%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 80 내지 약 99, 약 80 내지 약 96, 약 80 내지 약 94, 약 80 내지 약 92, 약 80 내지 약 90, 약 80 내지 약 88, 약 80 내지 약 86, 약 80 내지 약 84, 약 80 내지 약 82, 약 82 내지 약 99, 약 82 내지 약 96, 약 82 내지 약 94, 약 82 내지 약 92, 약 82 내지 약 90, 약 82 내지 약 88, 약 82 내지 약 86, 약 82 내지 약 84, 약 84 내지 약 99, 약 84 내지 약 99, 약 84 내지 약 96, 약 84 내지 약 94, 약 84 내지 약 92, 약 84 내지 약 90, 약 84 내지 약 88, 약 84 내지 약 86, 약 86 내지 약 99, 약 86 내지 약 96, 약 86 내지 약 94, 약 86 내지 약 92, 약 86 내지 약 90, 약 86 내지 약 88, 약 88 내지 약 99, 약 88 내지 약 96, 약 88 내지 약 94, 약 88 내지 약 92, 약 88 내지 약 90, 약 90 내지 약 99, 약 90 내지 약 96, 약 90 내지 약 94, 약 90 내지 약 92, 약 92 내지 약 99, 약 92 내지 약 96, 약 92 내지 약 94, 약 94 내지 약 99, 약 94 내지 약 96, 약 96 내지 약 99, 또는 약 98 내지 약 99 중량%의 코어 정제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 97 중량%의 코어 정제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 20 중량%의 필름 코트를 포함한다. 다른 추가 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 또는 약 20 중량%의 필름 코트를 포함한다. 다른 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 18, 약 0.1 내지 약 16, 약 0.1 내지 약 14, 약 0.1 내지 약 12, 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 8, 약 0.1 내지 약 6, 약 0.1 내지 약 4, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.1 내지 약 1, 약 0.5 내지 약 20, 약 0.5 내지 약 18, 약 0.5 내지 약 16, 약 0.5 내지 약 14, 약 0.5 내지 약 12, 약 0.5 내지 약 10, 약 0.5 내지 약 8, 약 0.5 내지 약 6, 약 0.5 내지 약 4, 약 0.5 내지 약 2, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 18, 약 1 내지 약 16, 약 1 내지 약 14, 약 1 내지 약 12, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 8, 약 1 내지 약 6, 약 1 내지 약 4, 약 1 내지 약 2, 약 2 내지 약 20, 약 2 내지 약 18, 약 2 내지 약 16, 약 2 내지 약 14, 약 2 내지 약 12, 약 2 내지 약 10, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 8, 약 2 내지 약 6, 약 2 내지 약 4, 약 4 내지 약 20, 약 4 내지 약 18, 약 4 내지 약 16, 약 4 내지 약 12, 약 4 내지 약 10, 약 4 내지 약 8, 약 4 내지 약 6, 약 6 내지 약 20, 약 6 내지 약 18, 약 6 내지 약 16, 약 6 내지 약 14, 약 6 내지 약 12, 약 6 내지 약 10, 약 6 내지 약 8, 약 8 내지 약 20, 약 8 내지 약 18, 약 8 내지 약 16, 약 8 내지 약 14, 약 8 내지 약 12, 약 8 내지 약 10, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 18, 약 10 내지 약 16, 약 10 내지 약 14, 약 10 내지 약 12, 약 12 내지 약 20, 약 12 내지 약 18, 약 12 내지 약 16, 약 12 내지 약 14, 약 14 내지 약 20, 약 14 내지 약 18, 약 14 내지 약 16, 약 16 내지 약 20, 약 16 내지 약 18, 또는 약 18 내지 약 20 중량%의 필름 코트를 포함한다. 추가 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 3 중량%의 필름 코트를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 필름 코팅된 경구 정제는 필름 코팅된 경구 정제의 중량을 기준으로 약 97 중량%의 코어 정제 및 약 3 중량%의 필름 코트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 약 5 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제를 제공하며, 경구 정제는 약 100 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 30 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 30 mg의 락토오스 일수화물, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 28.5 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 0.5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제를 제공하며, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 60 mg의 락토오스 일수화물, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 1 mg의 실리카, 무수 콜로이드를 포함하며; 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
고형 조성물은 또한 아티카프란트의 원하는 방출을 제공하는 바람직한 용해 프로파일을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 고형 조성물은 약 2 mg 및 20 mg의 아티카프란트를 함유하고, (i) 장치: 패들(USP 유형 2, 유럽 약전, 일본), (ii) 용해 매질: 0.01 M 염산, (iii) 부피: 900 mL, (iv) 온도: 37 ± 0.5℃, (v) 회전 속도: 50 rpm 및 (vi) 분석 마무리: 247 nm에서의 UV 검출을 구비한 UHPLC의 용해 작동 조건에서 45분에 약 60% 내지 90%의 Q 값을 포함하는 용해 프로파일을 갖는다. 일부 실시형태에서, Q 값은 45분에서 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 또는 약 95%이다. 다른 실시형태에서, Q 값은 45분에서 약 60 내지 약 85, 약 60 내지 약 80, 약 60 내지 약 75, 약 60 내지 약 70, 약 70 내지 약 90, 약 70 내지 약 85, 약 70 내지 약 80, 약 70 내지 약 75, 약 75 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 약 75 내지 약 80, 약 80 내지 약 90, 약 80 내지 약 85, 또는 약 85 내지 약 90%이다. 추가 실시형태에서, Q 값은 45분에서 약 70% 내지 80% 사이이다. 다른 양태에서, Q 값은 45분에서 약 75%이다.
유리하게는, 아티카프란트는 1일 1회 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회, 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트를 함유하는 조성물은 1일 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트를 함유하는 경구 정제는 1일 1회 투여된다. 추가 실시형태에서, 항히스타민제를 함유하는 고형 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다.
특히, 본원에 기재된 바와 같이, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 불충분 반응(inadequate response)을 보였다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트에 관한 것이며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 불충분 반응을 보였다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 약제 제조에서의 아티카프란트의 용도에 관한 것이며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 불충분 반응을 보였다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품에 관한 것이며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 대해 불충분 반응을 보였다. 이러한 항우울제 요법은 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 아티카프란트는 보조 치료로, 즉, 함께, 추가로, 또는 하나 이상의 항우울제와 조합으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 환자는 이미 또는 또한 하나 이상의 항우울제를 투여받았을 수 있다. 따라서, 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 보조 치료로서 아티카프란트를 투여하는 것을 포함하는 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 아티카프란트를 투여하는 것을 포함하는 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트에 관한 것이다. I추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 조합하여 아티카프란트를 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 의약 제조에서의 아티카프란트의 용도에 관한 것이며, 치료는 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 보조 치료로서 유효량의 아티카프란트의 투여를 포함한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 아티카프란트의 용도에 관한 것이며, 치료는 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 유효량의 아티카프란트의 투여를 포함한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 아티카프란트의 용도에 관한 것이며, 치료는 유효량의 하나 이상의 항우울제와 조합으로 유효량의 아티카프란트를 투여하는 것을 포함한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 패키지 또는 의약품에 관한 것이며, 치료 지침은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 보조 치료로서 유효량의 아티카프란트의 투여를 지시한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 패키지 또는 의약품에 관한 것이며, 치료 지침은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 함께 유효량의 아티카프란트의 투여를 지시한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 약제에 관한 것이며, 치료 지침은 유효량의 하나 이상의 항우울제와 조합으로 유효량의 아티카프란트의 투여를 지시한다. 이러한 하나 이상의 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
이미 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 아티카프란트는 S-아티카프란트이다. 본 개시내용의 추가 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트는 약 2 내지 약 35 mg, 더욱 특히 약 10 mg의 양으로 투여된다. 다른 추가 실시형태에서, 본원에서 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트는 경구로 투여된다. 뿐만 아니라, 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트에 관한 것이며, 1일 1회 투여된다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 약제의 제조에 있어서 아티카프란트의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 아티카프란트는 S-아티카프란트이다. 본원에 기재된 바와 같은 용도의 추가 실시형태에서, 약 2 내지 약 35 mg의 아티카프란트, 보다 특히 약 10 mg이 투여된다. 용도의 다른 추가 실시형태에서, 아티카프란트는 경구로 투여되어야 한다. 뿐만 아니라, 용도의 추가의 특정 실시형태에서 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트는 1일 1회 투여되어야 한다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품에 관한 것이며, 아티카프란트는 특히 S-아티카프란트이다. 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품의 추가 실시형태에서, 치료 지침은 약 2 내지 약 35 mg의 아티카프란트, 더욱 특히 약 10 mg을 직접 투여하도록 지시한다. 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품의 다른 추가 실시형태에서, 직접적인 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트를 치료하기 위한 지침은 경구 투여용이다. 뿐만 아니라, 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품의 추가의 특정 실시형태에서, 직접적인 아티카프란트, 특히 S-아티카프란트를 치료하기 위한 지침은 1일 1회 투여용이다.
유리하게는, 아티카프란트의 투여는 임상적으로 관련된 체중 증가를 포함하여 치료 동안 체중 증가를 초래하지 않는다. 따라서, 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아티카프란트로 치료하는 동안 환자가 체중 증가를 경험하지 않는 본원에 기재된 용도를 위한 아티카프란트에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아티카프란트로 치료하는 동안 환자가 체중 증가를 경험하지 않는 본원에 정의된 바와 같은 용도에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 추가로 아티카프란트로 치료하는 동안 환자가 체중 증가를 경험하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품에 관한 것이다. 특히 환자의 체중은 아티카프란트의 초기 투여 시점에 평가될 수 있다.
또한 초기 투여 당시의 평가에 따르면 환자는 아티카프란트 치료 동안 성기능 저하를 경험하지 않는 것으로 예상치 않게 관찰되었다. 따라서, 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아티카프란트로 치료하는 동안 환자가 성기능 저하를 경험하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 용도를 위한 아티카프란트에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아티카프란트로 치료하는 동안 환자가 성기능 저하를 경험하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아티카프란트 치료 동안 환자가 성기능 저하를 경험하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품에 관한 것이다. 이러한 용어 "성기능"은 성욕, 성적 각성, 질 윤활, 발기, 오르가슴 달성 또는 오르가슴 만족을 포함한다. 성적 만족도는 당업자에게 알려진 방법, 예를 들어 애리조나 성적 경험 척도(ASEX)를 적용하여 평가될 수 있다.
이미 기재한 바와 같이, 환자는 무쾌감증을 갖는다. 특정 양태에서, 무쾌감증은 중등도이다. 다른 양태에서, 무쾌감증은 중증도이다. 무쾌감증은 예를 들어 스네이스 해밀턴 즐거움 척도(SHAPS)와 같은 무쾌감증 척도를 통해 측정될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 용도를 위한 아티카프란트에 관한 것이며, 아티카프란트 치료 6주 후에 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 40% 감소되고, 더욱 특히, 무쾌감증 척도의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시 환자의 무쾌감증은 약 3주 내지 약 6주 이내에 감소된다. 추가의 특정 실시형태에서, 무쾌감증 척도는 스네이스 해밀턴 즐거움 척도(SHAPS)이다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 용도에 관한 것이며, 아티카프란트 치료 6주 후에 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 40% 감소되고, 더욱 특히, 무쾌감증 척도의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시 환자의 무쾌감증은 약 3주 내지 약 6주 이내에 감소된다. 추가의 특정 실시형태에서, 무쾌감증 척도는 스네이스 해밀턴 즐거움 척도(SHAPS)이다. 추가의 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 패키지 또는 의약품에 관한 것이며, 아티카프란트 치료 6주 후에 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 40% 감소되고, 더욱 특히, 무쾌감증 척도의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시 환자의 무쾌감증은 약 3주 내지 약 6주 이내에 감소된다. 추가의 특정 실시형태에서, 무쾌감증 척도는 스네이스 해밀턴 즐거움 척도(SHAPS)이다.
치료 방법
본 발명의 일 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 조성물, 예를 들어, 고형 조성물 및 정제, 예를 들어, 경구 정제를 사용하여 보다 중증도 유형의 우울증, 즉 주요 우울 장애를 갖는 환자의 치료 방법이 제공된다. 환자는 또한 무쾌감증을 경험할 수 있다. MDD만으로는 치료가 어렵기 때문에, 쾌감 측정 능력이 손상되어 무쾌감증 환자를 치료하는 것은 더욱 문제가 된다. 따라서, 이러한 환자들은 효과가 없는 약물 치료, 반복적이고 불필요한 진료 예약, 환자 순응도 부족, 전반적인 환자 불만 등으로 인해 불충분한 치료를 받는 경우가 많다. 또한, 항우울제는 체중 증가, 대사부작용, 추체외로 증상, 정좌불능증, 인지 장애 등 다양한 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 환자는 부작용을 피하거나 예방하기 위해 항우울제 복용을 자제하거나 중단할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 아티카프란트를 사용하여 환자의 우울증과 무쾌감증을 관리하는 데 효과적이다. 바람직하게는, 방법은 환자가 우울증을 관리하는 동시에 무쾌감증을 감소시키는 것을 성공적으로 허용한다. 특정 실시형태에서, 기재된 방법에 따라 치료된 환자는 중등도 내지 중증도 무쾌감증을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "무쾌감증"은 일상 활동에서 즐거움을 경험할 수 있는 능력이 부족하거나 감소한 것을 의미한다. 용어 무쾌감증은 사회적 상호 작용뿐만 아니라 감각적 경험(즉, 촉각, 미각, 후각)에서의 즐거움 상실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 무쾌감증 및 우울한 기분은 MDD의 일부로서 주요 우울 에피소드에 대한 진단 기준이다. 무쾌감증은 또한 욕구, 호감, 학습과 같은 즐거움 사이클이라고도 알려진 보상 관련 행동의 하나 이상의 구성요소에 대한 결함을 기재한다. 즐거움 사이클은 식욕 단계(욕구가 지배), 완성 단계(호감이 지배), 및 포만 단계(학습이 지배)의 세 단계로 나뉘어질 수 있다. 식욕 단계는 보상을 달성하기 위한 초기 에너지 소비를 특징으로 한다; 완성 단계는 보상을 즐기는 단계이며; 포만감 단계는 학습과 피드백 통합을 특징으로 한다.
무쾌감증에 대한 잠재적 영향을 평가하기 위해 무쾌감증 척도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 스네이스-해밀턴 즐거움 척도(SHAPS) 분석은 무쾌감증 측정을 위한 검증된 척도이다. SHAPS는 대상체가 활동이나 경험 목록을 수행하면서 즐거움을 경험하는지 여부를 점수로 매기는 대상체 완료 척도이다. SHAPS는 쾌락 능력 평가를 위해 개발된 자가 보고식 14개 항목 도구이다. 대상체는 일련의 활동이나 경험을 수행하면서 즐거움을 경험하는지 여부를 점수로 매긴다. 대상체는 답변을 1 내지 4로 평가할 수 있으며, 1은 "전적으로 동의함", 2는 "동의함", 3은 "동의하지 않음", 그리고 4는 "전적으로 동의하지 않음"을 나타낸다. 대상체의 항목 응답을 합산하여 14 내지 56 범위의 총점을 제공한다. 총 SHAPS 점수가 높을수록 현재 무쾌감증 수준이 더 높다는 것을 나타낸다. 의사/임상적 판단은 무쾌감증을 별도로 평가하거나 무쾌감증 척도와 함께 평가하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 중등도 무쾌감증을 갖는다. 다른 실시형태에서, 환자는 중증도 무쾌감증을 갖는다. 중등도 또는 중증도 무쾌감증의 평가는 통상적으로 의사/임상적 판단 및/또는 환자에게 무쾌감증이 있는지 여부에 대한 통찰력을 제공하는 하나 이상의 테스트를 통해 결정된다. 예를 들어, 무쾌감증의 중증도는 SHAPS 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중등도 또는 중증도 무쾌감증을 갖는 환자는 높은 수준의 무쾌감증을 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, SHAPS 점수가 38 이상인 환자는 높은 수준의 무쾌감증으로 간주될 수 있는 중등도 내지 중증도 무쾌감증이 있는 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 높은 수준의 무쾌감증은 적어도 약 40, 약 42, 약 44, 약 46, 약 48, 약 50, 약 52, 약 54, 약 56, 약 58 이상의 SHAPS 점수에 의해 반영된다. 경도 무쾌감증이 있거나 전혀 없는 환자는 의사/임상적 판단 및/또는 하나 이상의 테스트를 통해 평가되는 무쾌감증 수준이 낮은 것으로 간주된다. 예를 들어, SHAPS 점수가 38 미만인 환자는 낮은 무쾌감증을 갖는 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 경도 무쾌감증을 갖는 환자는 SHAPS 점수가 20 내지 38 미만, 예를 들어, SHAPS 점수가 20 내지 약 36, 약 22 내지 약 36, 약 24 내지 약 36, 약 26 내지 약 36, 약 26 내지 약 34, 약 26 내지 약 32, 약 26 내지 약 30, 약 26 내지 약 28, 약 28 내지 약 36, 약 28 내지 약 36, 약 30, 내지 약 36, 약 32 내지 약 36, 약 34 내지 약 36, 약 20 내지 약 34, 약 22 내지 약 34, 약 24 내지 약 34, 약 26 내지 약 32, 약 26 내지 약 30, 약 26 내지 약 28, 약 28 내지 약 36, 약 28 내지 약 34, 약 28 내지 약 32, 약 28 내지 약 30, 약 30 내지 약 36, 약 30 내지 약 34, 약 30 내지 약 32, 약 32 내지 약 36, 약 32 내지 약 34, 또는 약 34 내지 약 36일 수 있다. 통상적으로, 20 미만의 SHAPS 점수는 정상적인 쾌락 기능에 해당하는 것으로 간주될 수 있으며, 본 발명의 목적상, 낮은 범주, 예를 들어 SHAPS 점수가 38 미만인 낮은 무쾌감증 카테고리에 속할 것이다.
일부 실시형태에서, 환자의 무쾌감증은 높은 수준의 무쾌감증에서 낮은 수준의 무쾌감증으로 감소된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트 치료 후 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 약 40% 감소된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트 치료 후 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 95% 감소된다. 다른 추가 실시형태에서, 아티카프란트 치료 후 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 약 40 내지 약 90%, 약 50 내지 약 90%, 약 60 내지 약 90%, 약 70 내지 약 90%, 약 80 내지 약 90%, 약 40 내지 약 80%, 약 50 내지 약 80%, 약 60 내지 약 80%, 약 70 내지 약 80%, 약 40 내지 약 70%, 약 50 내지 약 70%, 약 60 내지 약 70%, 약 40 내지 약 60%, 약 50 내지 약 60%, 또는 약 50 내지 약 60% 감소된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트 치료 후 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 개선, 즉 100% 감소된다.
아티카프란트로 치료를 시작한 후 무쾌감증의 감소는 아티카프란트로 치료하기 전에 측정된 환자의 무쾌감증, 즉 기준선 무쾌감증 측정과 비교하여 측정될 수 있다. 이를 통해 치료 임상의는 아티카프란트 치료 후 어느 시점에서든 기준선에서 실시간 무쾌감증 측정까지의 무쾌감증 변화를 계산할 수 있다. 따라서, 무쾌감증 척도, 예를 들어 SHAPS와 같은 무쾌감증을 측정하기 위한 표준 방법이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 기준선 무쾌감증 측정은 아티카프란트 치료를 시작하기 약 1주일 전에 수득된다. 일부 실시형태에서, 기준선 무쾌감증 측정은 아티카프란트로 치료하기 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일 또는 약 1일 전에 수득된다. 추가 실시형태에서, 기준선 무쾌감증 측정은 아티카프란트로 치료를 시작하기 약 24시간, 약 18시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 또는 약 15분 전에 수득된다.
환자의 무쾌감증 변화는 무쾌감증 중증도, 아티카프란트에 대한 환자의 민감성, 투여되는 기타 약제 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일부 실시형태에서, 환자의 무쾌감증은 아티카프란트 치료 약 3주 후에 감소된다. 다른 실시형태에서, 환자의 무쾌감증은 아티카프란트 치료 약 3주 후에 감소된다. 추가 실시형태에서, 환자의 무쾌감증은 아티카프란트 치료 약 3주 내지 약 6주 후, 특정 실시형태에서는 6주차까지 감소된다. 특정 실시형태에서, 아티카프란트 치료 약 6주 후 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 적어도 약 40% 감소된다. 추가 실시형태에서, 무쾌감증 척도에서의 총점의 기준선으로부터의 변화에 의해 및/또는 의사/임상적 판단에 의해 측정 시, 환자의 무쾌감증은 약 3주 이내에 감소하며, 일부 실시형태에서는 약 3주 내지 약 6주 이내에 감소된다.
본원에 기재된 방법은 환자의 우울증과 무쾌감증 증상을 개선할 뿐만 아니라 항우울제 부작용도 줄이는 것으로 나타났다. 이를 통해 결석 감소(즉, 더 많은 방문 또는 의사와의 상호작용 증가), 인지 기능 향상, 건강 관련 삶의 질 향상, 일상 활동에 대한 관심 및 참여 증가, 가족 및 대인 관계 개선, 직장에서의 기능 능력, 입원 감소 등이 결과되었다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하여 인간 환자에서 MDD의 치료하는 방법을 제공하며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 대해 불충분한 반응을 보였다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물을 환자에게 투여하면, 적어도 10시간의 절식 후 인간에게 조성물을 투여한 후 상기에서 언급된 PK 매개변수 중 하나 이상을 포함하는 약동학적(PK) 프로파일(10 mg으로 용량 정규화됨)이 달성된다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어온 인간을 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 치료 및/또는 예방하려는 질병 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다. 일부 실시형태에서, 환자는 성인이다. 본원에서 사용되는 용어 "성인"은 약 18세 이상의 인간을 지칭한다. 특정 양태에서, 환자는 노인, 즉 65세 이상이다.
달리 언급되지 않으면, 본원에서 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병태, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자(바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 하나 이상의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 없애기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "우울증"(우울 장애라고도 함)은 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애, 계절성 정동 장애, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 상황성 우울증, 성적냉감, 우울감, 중년 우울증, 노년 우울증, 양극성 우울증, 식별가능한 스트레스 요인으로 인한 우울증, 치료-저항성 우울증 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 우울증은 주요 우울 장애이다. 다른 실시형태에서, 주요 우울 장애는 멜랑콜리성 특징(melancholic feature) 또는 불안증 양상(anxious distress)을 지닌다. 추가 실시형태에서, 우울증은 치료 저항성 우울증이다. 다른 실시형태에서, 우울증은 자살 관념을 동반하는 주요 우울 장애이다.
당업계에 알려진 바와 같이, 동일한 2주 기간 동안 이전 기능과의 변화를 나타내는 5개 이상의 증상을 나타내는 경우 환자는 주요 우울 장애를 갖는 것으로 간주된다; 우울한 기분 및/또는 흥미/쾌락 상실이 나타나야 한다; 다른 의학적 병태에 의해 명백히 기인하는 증상은 제외된다. 예를 들어, 표 4를 참조한다.
[표 4]
일부 실시형태에서, MDD로 진단받기 위해서는 다음 기준도 충족되어야 한다:
주요 우울 장애는 경도, 중등도, 중증도로 분류될 수 있다. 일부 실시형태에서, MDD는 경도이다. 다른 실시형태에서, MDD는 중등도이다. 추가 실시형태에서, MDD는 중증도이다. 본원에서 사용되는 "경도 MDD"는 진단에 필요한 증상을 초과하는 증상이 거의 없는 환자에게 적용되며, 증상의 강도는 고통스럽기는 하지만 관리가 가능하며, 증상으로 인해 사회적 또는 직업적 기능이 경미하게 손상된다. 경도 MDD는 단일 에피소드(ICD-10 F32.0)이거나 재발성 에피소드(ICD-10 F33.0)일 수 있다. "중등도 MDD"는 여러 증상, 증상 강도 및/또는 기능 장애가 "경도"와 "중증도"로 지정된 것 사이에 있는 환자에게 적용된다. 중등도 MDD는 단일 에피소드(ICD-10 F32.1)이거나 재발성 에피소드(ICD-10 F33.1)일 수 있다. "중증도 MDD"는 증상의 수가 진단에 필요한 것보다 훨씬 많은 환자에게 적용되며, 증상의 강도는 심각하게 괴롭고 관리하기 어렵고, 증상이 사회적 및 직업적 기능을 현저하게 방해하고 긴급한 증상 조절이 필요하다. 일부 실시형태에서, 중증도 MDD는 단일 에피소드(ICD-10 F32.2)이거나 재발성 에피소드(ICD-10 F33.2)일 수 있다. 다른 실시형태에서, MDD는 표 5의 DSM-5 정의에 따라 분류된다.
[표 5]
MDD 환자를 진단하거나 모니터링하는 데 활용될 수 있는 여러 척도가 당업계에 알려져 있다. 이러한 척도의 예에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS), 임상적 전반적 인상 - 중증도(CGI-S) 척도, 주요 우울 장애 척도의 증상(SMDDS), 치료 경험 자가 평가(SATE) 척도 및 매사추세츠 종합병원(MGH) 항우울제 요법 반응 설문지(ATRQ), 즉 MGH-ATRQ.
일부 실시형태에서, MADRS는 환자를 진단 및/또는 모니터링하는 데 활용된다. MADRS는 항우울제 연구에 사용되는 10개 항목 평가 척도이다. 이는 우울증 증상의 전반적인 중증도를 측정하기 위해 임상의가 실시하고 MDD가 있는 대상체에게 사용하도록 설계되었다. MADRS 척도는 주요 우울증의 효능을 결정하기 위한 기본 척도로 검증되고 신뢰할 수 있으며 규제 보건 당국에 허용된다. 일부 실시형태에서, MADRS는 MADRS에 대한 구조화된 인터뷰 가이드(SIGMA)를 사용하여 실시된다. 척도는 10개의 항목으로 이루어져 있으며, 이들의 각각은 0(항목이 존재하지 않거나 또는 정상)부터 6(증상이 중증이거나 또는 연속적으로 존재함)까지 점수화되며, 가능한 총점은 60이다. 더 높은 점수는 더 중증도의 상태를 나타낸다. MADRS는 겉으로 드러나는 슬픔, 보고된 슬픔, 내적 긴장감, 수면 식욕, 집중력, 권태, 감정 상실(관심 수준), 비관적 생각, 및 자살 생각을 평가한다.
다른 실시형태에서, CGI-S는 환자의 우울증을 진단 및/또는 모니터링하는 데 활용된다. CGI-S는 동일한 진단을 받고 치료를 통해 개선된 대상체를 대상으로 한 임상의의 과거 경험과 비교하여 평가 당시 대상체의 질환 중증도를 평가하는 척도이다. CGI-S는 대상체의 이력, 심리사회적 상황, 증상, 행동 및 증상이 대상체의 기능 능력에 미치는 영향에 대한 지식을 포함하여 모든 이용 가능한 정보를 고려하여 대상체의 질환 중증도에 대해 임상의가 결정한 전반적인 요약 측정값을 제공한다. CGI-S는 정신병리의 중증도를 0 내지 7의 척도로 평가한다. 대상체는, 평가 시 하기 기준에 따라 정신 질환의 중증도에 대해 평가된다: 0 = 평가되지 않음; 1 = 정상(전혀 병든 상태가 아님); 2 = 정신 질환의 경계; 3 = 경도 질환; 4 = 중등도 질환; 5 = 현저한 질환; 6 = 중증도 질환; 7 = 가장 심각한 질환의 환자.
추가 실시형태에서, SMDDS는 환자의 우울증을 진단 및/또는 모니터링하는 데 활용된다. SMDDS는 환자의 주관적인 평가이다. SMDDS는 16개 항목 PRO 측정값이다. 각 항목은 5점 리커트 척도에 따라 대상체에 의해 평가된다. 대상체는 0("전혀 그렇지 않음" 또는 "결코 그렇지 않음") 내지 4("상당함" 또는 "항상")의 평가 척도를 사용하여 각 질문에 응답한다. 총점은 0 내지 60의 범위이다. SMDDS는 7일의 회상 기간과 구두 평가 척도를 사용한다. 점수가 높을수록 우울증 증상이 더 중증도라는 것을 의미한다.
또 다른 실시형태에서, SATE는 환자의 우울증을 진단 및/또는 모니터링하는 데 활용된다. SATE는 대상체가 다른 평가를 완료할 수 없을 때, 즉 집과 같은 임상 환경에서 멀리 떨어져 있을 때 시행되는 1 내지 3개의 설문지이다. SATE는 단기간 동안 대상체의 우울 증상의 개선 또는 악화를 평가하는 데 유용하다. 전반적인 우울증을 평가하기 위해 대상체는 개선됨, 변경되지 않음 또는 악화됨 중에서 하나의 옵션을 선택했다; 우울증 개선에 대해서는 약간 개선됨, 많이 개선됨, 매우 많이 개선됨 중 하나를 선택했으며, 우울증 악화에 대해서는 약간 악화됨, 많이 악화됨, 매우 많이 악화됨 중에서 하나를 선택했다. 표 6 참조.
[표 6]
MGH-ATRQ는 MDD를 갖는 환자에서 치료 저항성을 결정하는 데 사용되는 자체 평가 척도이다. 이 설문지는 각 항우울제 시험의 복용량과 지속기간의 적절성과 증상 개선 정도를 정의하기 위해 특정 기준점을 사용하여 항우울제 요법 이력을 조사한다. MGH-ATRQ는 우울증의 치료 저항성을 결정하는 것을 가능하게 하며 당업자에게 알려져 있다.
특정 실시형태에서, 환자는 다른 항우울제 요법에 불충분 반응을 보였다. 본원에서 사용되는 "불충분 반응"은 치료 시작부터 우울증 증상 중증도가 약 50% 미만 감소한 환자를 지칭한다. 통상적으로, 불충분 반응은 우울증의 현재/활성 에피소드 동안 발생한다. 일부 실시형태에서, 불충분 반응은 치료 시작부터 우울증 증상 중증도가 약 26% 내지 약 50% 미만 감소한 환자를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 불충분 반응은 치료 시작부터 우울증 증상 중증도가 약 26 내지 약 49, 약 26 내지 약 45, 약 26 내지 약 40, 약 26 내지 약 35, 약 26 내지 약 30, 약 30 내지 약 49, 약 30 내지 약 45, 약 30 내지 약 40, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 49, 약 35 내지 약 45, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 49, 또는 약 40 내지 약 45% 감소되는 것을 경험하는 환자를 지칭한다. 환자의 반응은 본원에 기재된 하나 이상의 척도 및/또는 의사/임상적 판단에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 불충분 반응은 MGH-ATRQ, MADRS 또는 SHAPS에 의해 측정된다. 추가 실시형태에서, 불충분 반응은 MGH-ATRQ에 의해 측정된다.
환자가 치료에 부분적인 반응을 보인다고 하는 경우, 이는 치료 시작 이후 약간에서 중간 정도의 증상 개선을 의미하지만, 초기 증상 중 일부는 여전히 존재하여 환자를 괴롭히고 이러한 지속적인 증상은 여전히 행동과 기능에 영향을 미친다. 예를 들어, 환자의 일상 활동에 대한 동기, 생산성, 및 관심이 여전히 손상될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다른 항우울제 요법"은 우울증 환자를 치료하는 데 사용되는 항우울제 약물 또는 비약리적 치료를 지칭한다. 일부 양태에서, 다른 항우울제 요법은 항우울제 약물이다. 다른 양태에서, 다른 항우울제 요법은 비약리적 치료이다. 추가 양태에서, 다른 항우울제 요법은 아티카프란트가 아닌 항우울제 약물이다.
항우울제 약물은 우울증을 치료하는 데 사용될 수 있는 모든 약제이다. 적합한 예는 제한 없이 모노-아민 산화효소 억제제, 삼환계, 사환계, 비환식, 트리아졸로피리딘, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 수용체 길항제, 세로토닌 노르아드레날린성 재흡수 억제제(SNRI), 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제 또는 항정신병제(전형적 또는 비정형 항정신병약물)를 포함한다. 모노-아민 산화효소 억제제의 예는 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드 등을 포함한다. 삼환계의 예는 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등을 포함한다. 사환계의 예는 마프로틸린 등을 포함한다. 비환식의 예는 노미펜신 등을 포함한다. 트리아졸로피리딘의 예는 트라조돈 등을 포함한다. SSRI의 예는 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민 등을 포함한다. 세로토닌 수용체 길항제의 예는 네파자돈 등을 포함한다. SNRI의 예는 벤라팍신, 밀나시프란, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 레보밀나시프란 등을 포함한다. 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 작용제의 예는 미르타자핀 등을 포함한다. 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 레복세틴, 에디복세틴 등을 포함한다. 통상적 항정신병제의 예는 페노티아진(예를 들어, 클로르프로마진, 티오리다진, 플루페나진, 퍼페나진, 트리플루오페라진, 레보메프로마진), 티오잔텐(예를 들어, 티오틱센, 플루펜틱솔), 부티로페논(예를 들어, 할로페리돌), 디벤족사제핀(예를 들어, 록사핀), 디하이드로인돌론(예를 들어, 몰린돈), 치환된 벤즈아미드(예를 들어, 설프라이드, 아미설프라이드) 등을 포함한다. 비정형 항정신병약의 예는 팔리페리돈, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 조테핀, 지프라시돈, 일로페리돈, 페로스피론, 블로난세린, 세르틴돌, ORG-5222, 소네피프라졸, 아리피프라졸, 네모나프리드, SR-31742, CX-516, SC-111, NE-100, 디발프로에이트(기분 안정화제) 등을 포함한다. 추가 실시형태에서, 항우울제 약물은 Kava-Kava, St. John's Wort 등과 같은 천연 제품 또는 s-아데노실메티오닌 등과 같은 식이 보충제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항우울제 약물은 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬 등과 같은 신경펩티드 또는 뉴로키닌 수용체 길항제 등과 같은 신경펩티드 수용체를 표적으로 하는 화합물을 포함한다. 다른 추가 실시형태에서, 항우울제 약물은 트리요오드티로닌 등과 같은 호르몬이다. 다른 실시형태에서, 항우울제 약물은 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합이다. 바람직하게는, 항우울제는 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 플루옥세틴 또는 시탈로프람인 SSRI이다. 다른 실시형태에서, 항우울제 약물은 벤라팍신, 둘록세틴, 보티옥세인 또는 데스벤라팍신인 SNRI이다.
본원에 사용하기 위한 비약리적 치료는 당업자에 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비약리적 치료는 심리 치료, 경두 자기 자극 등이다.
다른 항우울제 요법에 대한 치료 유효량/투여량 수준 및 투여 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 판매용으로 승인된 약학적 작용제에 대한 치료적 투여량 및 계획은 공개적으로 입수가능하며, 예를 들어 패키징 라벨(packaging label) 상에, 표준 투여량 가이드라인에, 표준 투여량 참고 문헌, 예컨대 문헌[Physician's Desk Reference (Medical Economics Company)](또는 온라인 http:///www.pdrel.com) 또는 다른 출처에 열거된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 다른 항우울제 요법은 하나의 항우울제 약물을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 다른 항우울제 요법은 2개 이상의 항우울제 약물을 포함한다. 추가 실시형태에서, 다른 항우울제 요법은 2개의 항우울제 약물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 다른 항우울제 요법은 3개의 항우울제 약물을 포함한다. 주치의는 본원에 기재된 바와 같이 사용하기에 적합한 항우울제 요법을 선택할 수 있을 것이다.
특정 실시형태에서, 환자는 아티카프란트를 투여 받기 전에 다른 항우울제 요법으로 치료를 받고 있었다. 일부 실시형태에서, 환자는 SSRI, SNRI, 또는 이들의 조합을 포함하는 다른 항우울제 요법으로 치료를 받고 있었다. 다른 실시형태에서, 환자는 아티카프란트로 치료를 시작하기 전에 다른 항우울제 요법으로 치료를 중단했다.
또한, 본원에 기재된 방법에는 유효량의 하나 이상의 항우울제를 사용한 보조 치료가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "보조 치료" 및 "보조 요법"은 아티카프란트를 하나 이상의 항우울제(들)와 조합으로 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자의 치료를 의미하며, 여기서 아티카프란트 및 항우울제(들)는 임의의 적합한 수단에 의해 동시에, 순차적으로, 개별적으로 또는 단일 제약 제형으로 투여된다.
일부 양태에서, 아티카프란트는 환자가 불충분 반응을 보이는, 즉, 항우울제가 환자의 우울증을 치료하지 못한, 현재 항우울제(들)를 포함하여 현재 환자에게 투여되고 있는 다른 항우울제(들)와 함께 보조적으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 아티카프란트는 이전에 환자에게 투여되지 않은 항우울제(들), 즉, 신규 항우울제와 함께 보조적으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아티카프란트는 이전에 환자에게 투여된 항우울제(들)와 함께 요법으로 투여된다.
아티카프란트과 항우울제(들)가 별개의 투여 형태로 투여되는 경우, 각각의 활성 화합물에 대해 하루당 투여되는 투여량 횟수는 동일하거나 상이할 수 있으며 더 통상적으로는 상이할 수 있다. 항우울제는 주치의에 의해 및/또는 그의 라벨에 의해 처방된 바와 같이 투여될 수 있고 아티카프란트는 본원에 기재된 바와 같이 투여된다. 통상적으로, 환자는 항우울제 및 아티카프란트 둘 모두에 의한 병행 치료 하에 있으며, 여기서 이들 둘 모두는 그들의 처방된 투여 계획(dosing regimen)에 의해 투여된다. 아티카프란트 및 항우울제(들)는 동시 또는 교대 계획에 따라, 요법의 과정 동안 동일하거나 또는 상이한 시점에, 분할된 또는 단일한 형태로 동시에 투여될 수 있다.
아티카프란트 및 항우울제(들)는 동일하거나 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적합한 투여 방법의 예에는 경구, 정맥내(iv), 비강내(in), 근육내(im), 피하(sc), 경피, 협측(buccal), 또는 직장 투여가 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트는 경구 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 아티카프란트를 이용한 치료는 당업계의 치료에 비해 몇 가지 이점을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 다른 항우울제, 즉 아티카프란트 이외의 항우울제와 관련된 많은 부작용을 경험하지 않는다. 특정 양태에서, 환자는 아티카프란트 치료 동안 체중 증가를 경험하지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "체중 증가"는 아티카프란트 복용 전 환자의 체중 또는 아티카프란트 최초 투여 시 평가된 환자의 체중 대비 환자의 체중이 증가한 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 환자는 아티카프란트를 복용하기 전의 환자 체중에 비해 전체 체중의 감소를 실제로 볼 수 있다. 추가 실시형태에서, 환자의 체중은 안정적이며, 즉, 증가하거나 감소하지 않는다. 특정 실시형태에서, 환자는 ≥ 7%의 체중 증가를 특징으로 하는 임상적으로 관련된 체중 증가를 경험하지 않는다.
이는 임상적으로 관련된 체중 증가를 포함하여 체중 증가가 흔하지만 불행한 부작용인 다른 많은 항우울제와는 상반된다.
추가 양태에서, 환자는 아티카프란트 치료 동안 성기능 저하를 경험하지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "성기능 저하"는 인간 성욕의 하나 이상의 구성요소, 즉 성기능의 감소 또는 저하를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 성기능은 성욕, 성적 각성, 질 윤활, 발기, 오르가슴 달성 또는 오르가슴 만족 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시형태에서, 성기능은 성욕을 포함한다. 추가 실시형태에서, 성기능은 질 윤활 만족을 포함한다. 추가 실시형태에서, 성기능은 오르가슴 달성을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 성기능은 오르가슴 만족을 포함한다. 바람직하게는, 환자의 성기능은 아티카프란트의 초기 투여 시점에 평가된다. 따라서, 아티카프란트를 복용하는 동안 환자의 성기능은 아티카프란트 투여 전 환자의 성기능과 비교될 수 있다. 성기능은 애리조나 성적 경험 척도(ASEX: Arizona Sexual Experience Scale)와 같은 표준 척도 및 기술을 사용하여 평가될 수 있다. ASEX는 아티카프란트가 성적 기능에 추가로 긍정적 또는 부정적인 영향을 미치는지 여부를 조사하는 데 사용된다. ASEX는 성적 욕구, 성적 각성, 질 윤활 또는 음경 발기, 오르가슴 도달 능력 및 만족도를 정량화하여 환자에게 시행되는 5개 항목 평가 척도이다. 점수 범위는 5 내지 30이며 두 가지 다른 버전의 척도(남성과 여성)를 사용할 수 있다.
환자를 치료하기 위해 본원에서 사용되는 방법의 유효성을 결정하기 위해 다른 척도가 활용될 수 있다. 예는 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ), 카롤린스카 졸음 척도(KSS), 및 즐거움 척도의 시간적 경험(TEPS)을 포함한다. CPFQ는 주의력, 기억력, 및 정신적 예리함을 포함한 인지 및 실행 기능 양태에 대한 보조 치료의 영향에 관한 추가 정보를 제공하는 간단한 자가 보고 척도이다. MDD가 있는 대상체는 이 영역에서 기능하는 데 어려움을 겪는 것으로 종종 보고된다. KSS는 "상당한 경계심"(1)부터 "매우 졸리고, 깨어 있기에는 많은 노력이 들고 수면과 분투함"(9)까지 1 내지 9의 척도로 졸음을 평가하는 데 사용되는 대상체 보고 평가이다. TEPS는 기대되는 즐거움과 완성되는 즐거움을 구별하기 위해 고안된 2개의 하위 척도, 18개 항목을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 유효량의 아티카프란트를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 연구자, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되고 있는 생물학적 또는 의약적 반응(이는 치료 중인 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 완화를 포함함)을 인간에서 유도하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 아티카프란트는 주치의에 의해 결정된 유효량으로 활용된다. 다른 실시형태에서, 다른 항우울제(들)는 별도로 또는 아티카프란트와 조합으로 유효량으로 활용된다.
실시형태:
본 발명은 또한 다음의 비제한적 실시형태를 제공한다:
실시형태 1은, 약 2 mg 내지 약 20 mg의 아티카프란트와 충전제를 포함하는 약학적 조성물로서, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물이다.
실시형태 2는 실시형태 1의 약학적 조성물이며, 붕해제, 활택제, 윤활제, 용매, 착색제 및 결합제 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
실시형태 3은 실시형태 1 또는 2의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다.
실시형태 4는 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 붕해제를 포함한다.
실시형태 5는 실시형태 4의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 붕해제를 포함한다.
실시형태 6은 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 활택제를 포함한다.
실시형태 7은 실시형태 6의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 활택제를 포함한다.
실시형태 8은 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 윤활제를 포함한다.
실시형태 9는 실시형태 8의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 10은 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은: 중량 기준으로 0.005 내지 9의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 0.1 내지 10의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 0.5 내지 50의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 1 내지 100의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 11은 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 12는 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 경구 정제이다.
실시형태 13은 실시형태 12의 약학적 조성물이며, 경구 정제는 (a) 코어 정제 및 (b) 필름 코트를 포함하는 필름 코팅된 경구 정제이다.
실시형태 14는 실시형태 13의 약학적 조성물이며, 필름 코트 대 코어 정제 비율은 중량 기준으로 약 0.03 내지 10 사이이다.
실시형태 15는 실시형태 13 또는 14의 약학적 조성물이며, 필름 코트는 코팅 분말을 포함한다.
실시형태 16은 실시형태 13 내지 15 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함한다.
실시형태 17은 실시형태 16의 약학적 조성물이며, 코어 정제에서 과립내 상 대 과립외 상의 비율은 1.5 내지 3 사이이다.
실시형태 18은 실시형태 16의 약학적 조성물이며, 과립내 상은 아티카프란트, 충전제, 붕해제 및 활택제를 포함한다.
실시형태 19는 실시형태 18의 약학적 조성물이며, 과립내 상은: 중량 기준으로 약 0.008 내지 0.8의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 약 0.2 내지 20의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 및 중량 기준으로 약 1 내지 100의 아티카프란트 대 활택제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 20은 실시형태 16 또는 17의 약학적 조성물이며, 과립외 상은 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함한다.
실시형태 21은 실시형태 20의 약학적 조성물이며, 과립외 상은: 중량 기준으로 약 1 내지 100의 충전제 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 약 5 내지 500의 충전제 대 활택제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 22는 실시형태 13 내지 21 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 필름 코팅된 경구 정제는 약 97 중량%의 코어 정제 및 약 3 중량%의 필름 코트를 포함하고, 코어 정제는 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 23은 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 100 mg의 코어 정제를 포함하는 경구 정제이고, 코어 정제는 약 5 mg의 아티카프란트, 약 5 mg의 붕해제, 약 88.5 mg의 충전제, 약 1 mg의 활택제 및 약 0.5 mg의 윤활제를 포함한다.
실시형태 24는 실시형태 23의 약학적 조성물이며, 약 3 mg의 필름 코트를 추가로 포함한다.
실시형태 25는 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 200 mg의 코어 정제를 포함하는 경구 정제이고, 코어 정제는 약 10 mg의 아티카프란트, 약 10 mg의 붕해제, 약 177 mg의 충전제, 약 2 mg의 활택제 및 약 1 mg의 윤활제를 포함한다.
실시형태 26은 실시형태 25의 약학적 조성물이며, 약 6 mg의 필름 코트를 추가로 포함한다.
실시형태 27은 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 및 규화 미세결정질 셀룰로오스로부터 선택된다.
실시형태 28은 실시형태 2 내지 27 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이다.
실시형태 29는 실시형태 2 내지 28 중 어느 한 항의 약학적 조성물이며, 활택제는 무수 콜로이드성 실리카이다.
실시형태 30은 실시형태 2 내지 29 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
실시형태 31은 실시형태 15 내지 30 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 코팅 분말은 오파드라이 II 오렌지이다.
실시형태 32는 약 5 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제이며, 경구 정제는 약 100 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 30 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 30 mg의 락토오스 일수화물, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 28.5 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 2.5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 0.5 mg의 무수 콜로이드성 실리카, 및 약 0.5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시형태 33은 실시형태 32의 경구 정제이며, 약 3 mg의 필름 코트를 추가로 포함한다.
실시형태 34는 실시형태 33의 경구 정제이며, 필름 코트는 오파드라이 II 오렌지를 포함한다.
실시형태 35는 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제이며, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 60 mg의 락토오스 일수화물, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카, 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시형태 36은 실시형태 35의 경구 정제이며, 3 mg의 필름 코트를 추가로 포함한다.
실시형태 37은 실시형태 36의 경구 정제이며, 필름 코트는 오파드라이 II 오렌지를 포함한다.
실시형태 38은 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물이며, 조성물은 적어도 10시간 절식 후(10 mg으로 용량 정규화됨) 인간에게 조성물을 투여한 후 하기 매개변수 중 하나 이상을 포함하는 약동학(PK) 프로파일을 갖는다:
a. 약 30 내지 40 ng/mL의 평균 Cmax;
b. 약 300 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity;
c. 약 280 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUClast;
d. 약 1 내지 4시간의 중위 tmax.
실시형태 39는 실시형태 38의 약학적 조성물이며, 평균 Cmax는 약 30 내지 35 ng/mL이다.
실시형태 40은 실시형태 38 또는 39의 약학적 조성물이며, 평균 AUCinfinity는 약 300 내지 320 h*ng/mL이다.
실시형태 41은 실시형태 38 내지 40 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 평균 AUClast는 약 280 내지 310 h*ng/mL이다.
실시형태 42는 실시형태 38 내지 41 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 중위 tmax는 약 1.5시간이다.
실시형태 43은 실시형태 38 내지 42 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 경구 정제이다.
실시형태 44는 실시형태 38 내지 43 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
실시형태 45는 실시형태 38 내지 44 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 46은 실시형태 38 내지 45 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 5 mg의 아티카프란트 또는 약 10 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 47은 실시형태 38 내지 46 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은: 중량 기준으로 0.005 내지 9의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 0.1 내지 10의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 0.5 내지 50의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 1 내지 100의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 48은 실시형태 38 내지 47 중 어느 하나의 약학적 조성물이며, 조성물은 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 49는 환자에게 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자의 주요 우울 장애(MDD)의 치료 방법이며, 환자는 아티카프란트로 치료하기 전에 다른 항우울제 요법에 대해 불충분한 반응을 보였고, 환자에게 약학적 조성물을 투여하면 적어도 10시간 절식 후 인간에게 조성물을 투여한 후 하기 PK 매개변수 중 하나 이상을 포함하는 약동학적(PK) 프로파일(10 mg으로 용량 정규화됨)을 달성한다:
e. 약 30 내지 40 ng/mL의 평균 Cmax;
f. 약 300 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUCinfinity;
g. 약 280 내지 430 h*ng/mL의 평균 AUClast;
h. 약 1 내지 4시간의 중위 tmax.
실시형태 50은 실시형태 49의 방법이며, 평균 Cmax는 약 30 내지 35 ng/mL이다.
실시형태 51은 실시형태 49 또는 50의 방법이며, 평균 AUCinfinity는 약 300 내지 320 h*ng/mL이다.
실시형태 52는 실시형태 49 내지 51 중 어느 하나의 방법이며, 평균 AUClast는 약 280 내지 310 h*ng/mL이다.
실시형태 53은 실시형태 49 내지 52 중 어느 하나의 방법이며, 중위 tmax는 약 1.5시간이다.
실시형태 54는 실시형태 49 내지 53 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은 경구 정제이다.
실시형태 55는 실시형태 49 내지 54 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
실시형태 56은 실시형태 49 내지 55 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 57은 실시형태 49 내지 56 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다.
실시형태 58은 실시형태 49 내지 57 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은: 중량 기준으로 0.005 내지 9의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 0.1 내지 10의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 0.5 내지 50의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 1 내지 100의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 59는 실시형태 49 내지 58 중 어느 하나의 방법이며, 조성물은 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 60은 실시형태 49 내지 59 중 어느 하나의 방법이며, 환자는 무쾌감증을 갖는다.
실시형태 61은 실시형태 49 내지 60 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 약 5 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 62는 실시형태 49 내지 60 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 63은 실시형태 49 내지 60 중 어느 하나의 방법이며, 다른 항우울제 요법은 하나 이상의 항우울제를 포함했다.
실시형태 64는 실시형태 63의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합을 포함했다.
실시형태 65는 실시형태 49 내지 64 중 어느 하나의 방법이며, 아티카프란트는 S-아티카프란트이다.
실시형태 66은 실시형태 49 내지 65 중 어느 하나의 방법이며, 유효량의 하나 이상의 항우울제를 이용한 치료를 추가로 포함한다.
실시형태 67은 실시형태 66의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합이다.
실시형태 68은 실시형태 49 내지 67 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다.
실시형태 69는 약 2 mg 내지 20 mg의 아티카프란트를 포함하는 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 하기 용해 작동 조건에서 45분에 약 60% 내지 90%의 Q 값을 포함하는 용해 프로파일을 갖는다:
장치: 패들(USP 유형 2, 유럽 약전, 일본)
용해 매질: 0.01 M 염산
부피: 900 mL
온도: 37 +/- 0.5℃
회전 속도: 50 rpm
분석 마무리: 247 nm에서의 UV 검출을 구비한 HPLC.
실시형태 70은 실시형태 69의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 약 5 mg 또는 약 10 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 71은 실시형태 69 또는 70의 고형 약학적 조성물이며, Q 값은 45분에서 약 70% 내지 80%이다.
실시형태 72는 실시형태 71의 고형 약학적 조성물이며, Q 값은 45분에서 약 75%이다.
실시형태 73은 실시형태 69 내지 72 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 경구 정제이다.
실시형태 74는 실시형태 69 내지 73 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제 및 착색제 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
실시형태 75는 실시형태 69 내지 74 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 76은 실시형태 69 내지 75 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다.
실시형태 77은 실시형태 69 내지 76 중 어느 하나의 고상 약학적 조성물이며, 조성물은: 중량 기준으로 0.005 내지 9의 아티카프란트 대 충전제 비율; 중량 기준으로 0.1 내지 10의 아티카프란트 대 붕해제 비율; 중량 기준으로 0.5 내지 50의 아티카프란트 대 활택제 비율; 및 중량 기준으로 1 내지 100의 아티카프란트 대 윤활제 비율 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 78은 실시형태 69 내지 77 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물이며, 조성물은 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 79는, 환자에게 실시형태 1 내지 32 또는 38 내지 48 중 어느 하나의 약학적 조성물, 실시형태 33 내지 37 중 어느 하나의 경구 정제 또는 실시형태 69 내지 78 중 어느 하나의 고형 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 주요 우울 장애(MDD)의 치료 방법이다.
실시형태 80은 실시형태 79의 방법이며, 환자는 무쾌감증을 갖는다.
실시형태 81은 실시형태 79 내지 80 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물, 경구 정제 또는 고형 약학적 조성물은 약 5 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 82는 실시형태 79 내지 81 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물, 경구 정제 또는 고형 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 83은 실시형태 79 내지 82 중 어느 하나의 방법이며, 환자는 아티카프란트 치료 이전에 다른 항우울제 요법에 불충분 반응을 보였다.
실시형태 84는 실시형태 83의 방법이며, 다른 항우울제 요법은 하나 이상의 항우울제를 포함했다.
실시형태 85는 실시형태 84의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합을 포함했다.
실시형태 86은 실시형태 79 내지 85 중 어느 하나의 방법이며, 아티카프란트는 S-아티카프란트이다.
실시형태 87은 실시형태 79 내지 86 중 어느 하나의 방법이며, 유효량의 하나 이상의 항우울제를 이용한 치료를 추가로 포함한다.
실시형태 88은 실시형태 87의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합이다.
실시형태 89는 실시형태 79 내지 88 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물, 경구 정제 또는 아티카프란트를 포함하는 고형 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다.
실시형태 90은 아티카프란트 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 주요 우울 장애의 치료 방법이며, 환자는 이전에 다른 항우울제 요법에 대해 불충분하였으며, 약학적 조성물은 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 경구로 투여된다.
실시형태 91은 실시형태 90의 방법이며, 약학적 조성물이 경구 정제이다.
실시형태 92는 실시형태 90 또는 91의 방법이며, 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 10 mg의 아티카프란트, 약 5 mg의 아티카프란트 또는 약 10 mg의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 93은 실시형태 90 내지 92 중 어느 하나의 방법이며, 다른 항우울제 요법은 하나 이상의 항우울제를 포함했다.
실시형태 94는 실시형태 93의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합을 포함했다.
실시형태 95는 실시형태 90 내지 94 중 어느 하나의 방법이며, 아티카프란트가 S-아티카프란트이거나 아티카프란트가 결정질 아티카프란트이다.
실시형태 96은 실시형태 90 내지 95 중 어느 하나의 방법이며, 유효량의 하나 이상의 항우울제를 이용한 치료를 추가로 포함한다.
실시형태 97은 실시형태 96의 방법이며, 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합이다.
실시형태 98은 실시형태 90 내지 97 중 어느 하나의 방법이며, 환자는 무쾌감증을 가졌고, 선택적으로 중등도 내지 중증도의 무쾌감증을 가졌다.
실시형태 99는 실시형태 90 내지 98 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 결합제 및 착색제 중 하나 이상을 포함한다.
실시형태 100은 실시형태 99의 방법이며, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 및 규화 미세결정질 셀룰로오스로부터 선택되고; 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐이고; 활택제는 무수 콜로이드성 실리카이며; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
실시형태 101은 실시형태 90 내지 100 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함한다.
실시형태 102는 실시형태 90 내지 101 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함한다.
실시형태 103은 실시형태 90 내지 102 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 (i) 필름 코트 및 (ii) 코어 정제를 포함하는 필름 코팅된 경구 정제이고, 코어 정제는 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함한다.
실시형태 104는, 필름 코팅된 경구 정제가 약 97 중량%의 코어 정제 및 약 3 중량%의 필름 코트를 포함하는, 방법이다.
실시형태 105는 실시형태 90 내지 104 중 어느 하나의 방법이며, 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제이고, 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 60 mg의 락토오스 일수화물, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술되며, 본 발명은 이후에 나오는 청구범위에 기술된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 도구 및 방법론 세부 정보
A. X-선 분말 회절(XRPD)
브루커 AXS D8 어드밴스
Ge 모노크로메이터가 장착된 θ-2θ 고니오미터 및 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA)을 사용하여 Bruker D8 회절계에서 XRPD 회절도를 수집하였다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿 후에 0.2 mm 산란 방지 슬릿 및 나이프 에지를 통과한다. 회절된 빔은 2.5° 솔러(Soller) 슬릿을 갖는 8.0 mm 수용 슬릿 후에 Lynxeye 검출기를 통과한다. 데이터 수집 및 분석을 위해 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA였다.
샘플을 주위 조건 하에서 받은 그대로의 분말을 사용하여 평판 시편으로서 시험하였다. 편평한 표면 상에 부드럽게 누르거나 절단된 공동 내에 패킹함으로써 폴리싱된 제로-배경(510) 규소 웨이퍼에서 샘플을 제조하였다. 샘플을 그 자체의 평면 내에서 회전시켰다.
표준 파모픽스(Pharmorphix) 데이터 수집 방법의 세부사항은 다음과 같다:
Figure pct00014
각도 범위: 2 내지 42° 2θ
스텝 크기: 0.05° 2θ
수집 시간: 0.5초/스텝(총 수집 시간: 6.40분)
필요한 경우 다른 데이터 수집 방법이 사용되며 세부 사항은 표 7에 나와 있다.
[표 7]
PANalytical Empyrean
투과 기하학에서 Cu Kα 방사선(45 kV, 40 mA)을 사용하여 PANalytical Empyrean 회절계에서 XRPD 회절도를 수집하였다. 0.5° 슬릿, 4 mm 마스크 및 포커싱 미러를 갖는 0.04 rad 솔러 슬릿을 입사 빔에 사용하였다. 회절 빔에 배치된 PIXcel3D 검출기에 수용 슬릿 및 0.04 rad 솔러 슬릿을 장착하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Operator Interface를 사용하는 X'Pert Data Collector였다. Diffrac Plus EVA 또는 HighScore Plus를 사용하여 데이터를 분석 및 제시하였다.
샘플을 제조하고, 투과 모드에서 금속 또는 Millipore 96 웰-플레이트에서 분석하였다. 금속 웰-플레이트 상의 금속 시트들 사이에 X-선 투명 필름을 사용하고 분말(대략 1 내지 2 mg)을 받은 그대로 사용하였다. 가벼운 진공 상태 하에서 여과하기 전에 소량의 현탁액을 플레이트에 직접 첨가하여 현탁액에서 고형물을 분리하고 분석하는 데 Millipore 플레이트를 사용하였다.
금속 플레이트에 대한 스캔 모드는 고니오 스캔 축을 사용한 반면, Millipore 플레이트에 대해서는 2θ 스캔을 활용하였다.
표준 스크리닝 데이터 수집 방법의 세부사항은 다음과 같다:
Figure pct00018
각도 범위: 2.5 내지 32.0° 2θ
스텝 크기: 0.0130° 2θ
수집 시간: 12.75초/스텝(2.07분의 총 수집 시간)
데이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector였으며, Diffrac Plus EVA를 사용하여 데이터를 분석 및 제시하였다.
B. 시차 주사 열량측정법(DSC)
TA Instruments Q2000
50-위치 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments Q2000에서 DSC 데이터를 수집하였다. 통상적으로, 0.5 내지 3 mg의 각 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 팬에 넣고 25℃에서 275℃까지 10℃/분의 속도로 가열했다. 샘플에 대해 50 mL/분의 건조 질소 퍼지를 유지하였다.
변조 온도 DSC는, 2℃/분의 기본 가열 속도와, 60초마다 ±0.636℃(진폭)의 온도 변조 매개변수를 사용하여 수행하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 및 Thermal Advantage용 Advantage였고, Universal Analysis 또는 TRIOS를 사용하여 데이터를 분석하였다.
TA Instruments Discovery DSC
50-위치 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments Discovery DSC에서 DSC 데이터를 수집하였다. 통상적으로, 0.5 내지 3 mg의 각 샘플을 핀홀이 있는 알루미늄 팬에 넣고 25℃에서 275℃까지 10℃/분의 속도로 가열했다. 샘플에 대해 50 mL/분의 건조 질소 퍼지를 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 TRIOS였고, TRIOS 또는 Universal Analysis를 사용하여 데이터를 분석하였다.
C. HPLC를 통한 화학 순도 측정
순도 분석은, 다이오드 어레이 검출기가 장착되고 OpenLAB 소프트웨어를 사용하여 Agilent HP1100/Infinity II 1260 시리즈 시스템에서 수행하였다. 전체 방법의 세부 사항은 표 8에 제공되어 있다.
[표 8]
실시예 2 - 아티카프란트 THF 용매화물의 제조
수성 소듐 하이드록사이드를 2-메틸테트라히드로푸란 내의 화합물 1에 첨가하였다. 상 분리 후, 2-MeTHF에 존재하는 화합물 2, 즉 화합물 1의 유리 염기는 용매를 테트라히드로푸란(THF)으로 전환했다. 화합물 2를 사용한 화합물 3의 환원적 아민화는, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 THF를 첨가하여 수행하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트와 소듐 클로라이드로 세척하였다. 조 화합물 4를 함유한 유기상을 농축시키고, 에탄올과 물을 첨가하였다. THF, 에탄올 및 물을 사용하여 생성물을 결정화하여 고형물로서 화합물 4를 생성하였다.
반응기에 7.3 L/kg 물을 장입한다. 반응기에 6.6 L/kg 2-MeTHF를 장입한다. 반응기에 1.15 mol/mol의 화합물 1을 장입한다. 22℃에서 교반하면서 최소 20분에 걸쳐서 반응기에 50% 수성 NaOH 2.3 mol/mol을 투여한다. 반응기에 1.0 L/kg 물을 넣어 헹군다. 22℃에서 최소 30분 동안 교반한다. 최소 30분 동안 가라앉도록 한다. 아랫부분의 물층을 분리하고 폐기한다. 최대 45℃에서 진공 농축하여 최소 부피로 만든다. THF의 일부를 반응기에 장입하고 최소 부피로 다시 증류하여 용매 전환을 완료한다. 반응기를 20℃로 조정한다. 반응기에 5.0 L/kg THF를 장입한다. 반응기에 1.00 몰의 화합물 3을 장입한다. 반응기에 10.0 L/kg THF를 장입한다. R1을 32℃로 조정하고 최소 1시간 동안 교반한다. 반응기를 15℃로 조정한다. 15℃에서 1.50 몰/몰 NaBH(OAc)3을 반응기에 나누어 장입한다. 15℃에서 최소 1시간 동안 교반한다. 15℃에서 5.0 L/kg의 물을 반응기에 투여한다. 15℃에서 3.05 몰/몰 50% 수용성 NaOH을 반응기에 투여하고 최소 2시간 동안 교반한다. 0.5 L/kg 물로 헹군다. 최소 30분 동안 가라앉도록 한다. 아랫부분의 물층을 분리하고 폐기한다. 15℃에서 6.2 L/kg 20% 수용성 NaCl을 반응기에 장입하고 최소 30분 동안 교반한다. 최소 30분 동안 가라앉도록 한다. 아랫부분의 물층을 분리하고 폐기한다. 최대 45℃에서 진공 농축하여 8.0 L/kg으로 만든다. 반응기를 25℃로 조정한다. 25℃에서 8.0 L/kg EtOH(2% MeOH) 및 8.0 L/kg 물을 반응기에 장입한다. 25℃에서 2.0 L/kg 물을 최소 2.5시간에 걸쳐서 투여한다. 25℃에서 0.03 kg/kg의 조 화합물 4 시드를 반응기에 장입한다. 25℃에서 최소 2시간 동안 교반한다. 25℃에서 6.0 L/kg 물을 반응기에 최소 7.5시간에 걸쳐서 장입한다. 최소 7시간에 걸쳐서 2.5℃까지 냉각한다. 2.5℃에서 최소 6시간 동안 교반한다. 생성물을 단리하고 THF/EtOH/물 1:1:2(부피비)로 세척한다. 생성물을 25℃에서 건조한다.
실시예 3 - 순수 아티카프란트의 제조
1.0 몰의 조 화합물 4를 용해 반응기에 장입한다. 1.91 L/mol의 2-MeTHF를 첨가한다. 2.39 L/mol n-헵탄을 첨가한다. 반응기의 내용물을 교반한다. 온도를 42℃로 조정하고 완전히 용해할 때까지 최소 10분 동안 교반한다. 용액을 연마 필터 상에 여과하여 결정화 반응기에 투입하여 존재할 수 있는 불용성 물질을 제거한다. 연마 필터를 헹군다. 40℃에서 최소 10분 동안 교반한다. 최소 1시간에 걸쳐서 20℃까지 냉각한다. 20℃에서 최소 10분 동안 교반한다. 20℃에서 최소 30분에 걸쳐서 1.23 L/mol n-헵탄을 투여한다. 20℃에서 최소 10분 동안 교반한다. 20℃에서 0.02 몰/몰 JNJ 67953964 AAA로 시딩한다. 20℃에서 최소 8시간 동안 교반한다. 20℃에서 최소 12시간에 걸쳐서 3.68 L/mol의 n-헵탄을 투여한다. 20℃에서 최소 2시간 동안 교반한다. 최소 3시간에 걸쳐서 10℃까지 냉각한다. 10℃에서 최소 4시간 동안 교반한다. 화합물 5를 단리한다. 습윤 케이크를 2-MeTHF/n-헵탄(25/75 w/w%)으로 세척한다. 화합물 5를 50℃에서 건조한다.
화합물 5에 대한 특성분석을 수행하였으며 그 결과는 표 9에 나타나 있다.
[표 9]
XRPD에 의해 아티카프란트의 형태 III이 결정질인 것으로 밝혀졌다. 1H NMR은 잔류 에틸 아세테이트의 존재와 함께 해당 물질이 제안된 구조와 일치한다는 것을 보여주었다. 이온 크로마토그래피 결과, 양이온/음이온이 존재하지 않는 것으로 나타났고, HPLC 결과 순도가 99.8%로 나타났다. DSC(10℃/분으로 20℃에서 131℃까지 가열)는 121℃에서 피크 온도를 나타냈다. 도 3 참조.
실시예 4 - 아티카프란트를 함유하는 정제
표 10의 성분을 함유하여 도 24의 반응식에 따라 아티카프란트를 함유하는 정제를 제조하였다.
[표 10]
하기와 같이 정제를 제조하였다:
1. 하기 스크리닝된 성분을 적합한 블렌더를 사용하여 블렌드에 혼합한다:
a. 아티카프란트 또는 미세 아티카프란트
b. 미세결정질 셀룰로오스
c. 무수 콜로이드성 실리카
d. 락토오스 일수화물
2. 적합한 스크린을 사용하여 혼합물을 스크리닝한다.
3. 하기 스크리닝된 성분을 블렌드에 첨가한다. 적합한 블렌더를 사용하여 하기를 추가로 혼합한다:
a. 미세결정질 셀룰로오스
b. 락토오스 일수화물
4. 적합한 스크린을 사용하여 혼합물을 스크리닝한다.
5. 하기 스크리닝된 성분을 블렌드에 첨가한다. 적합한 블렌더를 사용하여 하기를 추가로 혼합한다
a. 미세결정질 셀룰로오스
b. 락토오스 일수화물
6. 적합한 스크린을 사용하여 혼합물을 스크리닝한다.
7. 하기 스크리닝된 성분을 블렌드에 첨가한다. 적합한 블렌더를 사용하여 하기를 추가로 혼합한다:
미세결정질 셀룰로오스
락토오스 일수화물
크로스카멜로오스 소듐
8. 적합한 압축 기술을 사용하여 건조 과립을 제조한다.
9. 하기 스크리닝된 성분을 건조 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 하기를 혼합한다:
a. 규화 미세결정질 셀룰로오스
b. 크로스카멜로오스 소듐
c. 무수 콜로이드성 실리카
10. 하기 스크리닝된 성분을 블렌드에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 하기를 혼합한다
a. 마그네슘 스테아레이트
11. 블렌드를 적합한 정제 프레스를 사용하여 코어 정제로 압축한다.
12. 적합한 용기를 사용하여 정제수에 코팅 분말을 현탁한다.
13. 적합한 코터를 사용하여 코어 정제에 코팅 현탁액을 분무한다.
14. 필름 코팅된 정제를 수집하고 적합한 용기에 이를 포장한다.
실시예 5 - 아티카프란트를 함유하는 정제의 테스트
실시예 3의 정제를 테스트하여 용해 특성 및 화학적 안정성을 결정한다. 용해 조건은 표 11을 참조하고 결과는 표 12 및 표 13을 참조한다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
정제의 화학적 안정성은, 위험 기반 예측 안정성(RiBPS) 연구를 이용하여 28일 기간에 걸쳐서 평가한다. 연구에 대한 안정성 프로토콜은 표 14 및 표 15에 제공되어 있다.
[표 14]
[표 15]
ICH 안정성 프로토콜은 표 16에 제시되어 있다.
[표 16]
RiBPS 연구 동안, 3개의 주요 분해 산물(RRT 0.399, RRT 0.466 및 RRT 0.874)은 저장 기간 동안 증가 추세를 보였다. 분해의 수준은 RRT 0.399의 경우 0.06% 내지 0.98% 범위, RRT 0.466의 경우 <0.05% 내지 0.39% 범위 및 RRT 0.874의 경우 <0.05% 내지 0.99% 범위였다.
RiBPS 연구의 결과에 따르면 분해물 RRT 0.466이 해당 의약품에 대한 유통기한 제한 속성인 것으로 나타났다.
결과는 개방된 접시에 저장된 의약품의 경우 25℃/60% RH 및 30℃/75% RH에서 저장 시 0.30%의 사양 제한에 대해 12개월을 통과할 확률이 99%임을 보였다.
실시예 6
이는 SSRI/SNRI 치료에 불충분 반응을 보이는 MDD 환자에서의 다기관, 위약 대조, 무작위, 이중 맹검 연구였다. 아티카프란트는 보조 요법으로 평가되었다; 따라서, 적격 대상체는 연구 전반에 걸쳐 변화 없이 SSRI/SNRI 치료를 유지했다. 모집된 대상체의 적어도 50%는 쾌락이 없어야 했다(SHAPS 총점 ≥20으로 측정).
A. 목적
1차 목적은 위약 도입 기간 동안 비반응자의 MADRS 상의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 우울증 증상 감소 측면에서 SSRI/SNRI 치료에 부분적으로 반응하는 MDD 환자에게 보조 치료로 투여했을 때 위약과 비교하여 아티카프란트의 효능을 평가하는 것이었다.
2차 목적은 다음과 같다:
i. 위약 도입 기간 동안 반응자와 무반응자 모두에서 MADRS 상의 기준선으로부터의 변화에 의해 평가되는 우울증 증상 감소 측면에서 SSRI/SNRI 치료에 부분적으로 반응하는 MDD 환자에게 보조 치료로 투여했을 때 위약과 비교하여 아티카프란트의 효능을 평가하는 것.
ii. SSRI 또는 SNRI와 조합하여 MDD 환자에서 보조 아티카프란트 치료의 전반적인 안전성과 내약성을 조사하는 것.
iii. SHAPS에 의해 평가된 우울증 관련 무쾌감증에 대한 아티카프란트 대 위약의 효과를 조사하는 것.
iv. 임상적 전반적 인상-중증도(CGI-S)를 이용하여 우울증 증상에 대한 아티카프란트의 효과를 조사하는 것, 환자는 주요 우울 장애 척도(SMDDS) 증상과 치료 경험 자가 평가(SATE)를 보고했다.
v. HAM-A를 사용하여 불안 증상에 대한 아티카프란트의 효과를 조사하고 HAM-A6 하위 척도를 사용하여 불안의 핵심 증상에 대해 조사하는 것.
vi. MDD 대상체에서 아티카프란트의 혈장 PK를 평가하고 효능 및 안전성 매개변수와의 관계를 탐색.
2차 탐색 목적은 다음을 포함한다:
i. CPFQ를 사용하여 인지 및 실행 기능 양태에 대한 아티카프란트의 효과를 탐색하는 것.
ii. 기분 관련 바이오마커(성장 인자, HPA 축 마커, 면역계 활성화, 대사 마커를 포함하나 이에 제한되지 않음)와 아티카프란트의 임상 반응, 무반응 또는 안전성 및 내약성 매개변수와 관련될 수 있는 유전적/후생적 변이를 탐색하는 것.
B. 연구 설계
각 대상체에 대해 연구는 최대 5주간의 스크리닝 단계와 11주 동안 지속되는 이중 맹검 치료 단계의 두 단계로 이루어졌다. 도 4 참조.
허용된 SSRI/SNRI로 치료를 시작했고 이 치료에 대해 불충분하거나 부분적인 반응만 보인 MDD가 있는 대상체를 스크리닝했다. 평가는 MINI, 항우울제 치료 이력 설문지(TRQ) 및 MADRS를 포함한다.
치료 단계는 3개 기간으로 이루어졌다. 위약 도입 기간은 비밀로 유지하고, 그 후 대상체는 이중 맹검 치료 기간에 들어갔고, 10 mg 아티카프란트(5 mg 캡슐 2개)를 투여할지, 위약을 6주 동안 지속할지를 무작위로 배정하였다. 각 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐에 아티카프란트(5 mg), 미세결정질 셀룰로스(94.95 mg), 마그네슘 스테아레이트(0.05 mg)를 함유하였다. 치료기간을 마치고 철회 기간에 들어간 대상체는 남은 치료 기간 동안 위약을 투여받았다. 각 대상체의 총 지속기간은 대략 16주였다. 스크리닝을 포함하여 11회의 예정된 방문이 있었다. 전체 흐름도는 도 4에 도시되어 있다.
포함 및 제외 기준에 따른 적격성을 확인하기 위해 1일차 전 35일 내지 2일 이내에 대상체를 스크리닝했다. MADRS의 구조화된 인터뷰 가이드를 사용하여 우울증 증상을 평가하였다.
이중 맹검 치료 단계
이중 맹검 치료의 지속기간은 3개 기간으로 나누어진 11주였다. 대상체는 1일차 방문 완료 후 약물을 투여받았다. 제1 용량은 2일차에 집에서 복용했다. 모든 약물은 절식 상태에서 복용했다. 방문 3, 4, 및 5에서, 대상체는 위약 도입 기간 동안 맹검 대상체로 다시 무작위화되었다. 이중 맹검 단계 동안 대상체는 1 내지 2주마다 외래 방문을 위해 센터를 방문했다. 표 17 참조.
[표 17]
도입 기간: 임상 현장/단위에서 기본 검사 방문을 성공적으로 완료한 대상체는 도입 기간 전체 동안 위약을 투여받았다.
치료 기간: 도입 기간의 종료 시 위약 도입 반응자와 위약 도입 비반응자 모두 무작위화되어 6주 동안 위약 또는 10 mg 아티카프란트를 1:1의 비율로 투여받았다. 대상체는 각 대상체에 대한 무작위화, 반응 기준 및 약물 치료 할당의 정확한 시기에 대해 알지 못했다.
철회 기간: 11주차 종료 이전에 이중 맹검 치료 기간을 완료한 대상체는 철회 기간에 들어가 남은 치료 기간 동안 위약을 투여받았다.
C. 용량 및 투여
아티카프란트는 5 mg 캡슐로 공급되었다. 위약은 일치하는 캡슐로 공급되었다. 모든 대상체는 2 캡슐을 QD로 복용했다. 캡슐은 약간의 물과 함께 절식 상태(투여 전 적어도 4시간 동안 절식)로 2일차 내지 78일차 동안 매일 복용되었다. 약물은 아침 식사 전에 복용했다. 대상체가 아침 식사 전에 약을 복용하는 것을 잊어버린 경우, 다음 식사 전, 늦어도 같은 날 저녁에 복용했다. 대상체가 저녁 식사 이후에 기억이 난 경우에는 그날의 복용량을 생략하고 다음날 아침 식사 전에 복용했다.
최대 3일 후까지 방문 11이 계획되었을 때, 대상체는 방문 11까지 약물을 계속 복용했다.
캡슐은 씹거나 쪼개거나 녹이거나 분쇄하지 않고, 통째로 삼켰다. 약을 복용한 후 대상체는 적어도 30분 동안 먹거나 마시지 않았다.
제1 용량은 이중 맹검 단계 2일차에 절식 상태에서 복용했다. 약물의 용량은 다음과 같았다:
Figure pct00033
10 mg 아티카프란트: 5 mg 아티카프란트 캡슐 2개
위약: 위약 캡슐 2개.
안전성 데이터에 대한 맹검 검토 결과에 기초하여 필요에 따라 약물 용량을 5 mg QD로 조정했다. 용량 감소가 결정된 경우 이는 새로운 대상체에게만 적용되었으며 약물의 용량은 다음과 같았다:
5 mg 아티카프란트: 5 mg 아티카프란트 캡슐 1개
위약: 위약 캡슐 1개.
본원에서 사용되는 강화된 ITT 분석 세트(eITT)는 치료 기간에 무작위화되었고 치료 기간 동안 연구 약물을 1회 이상 투여받았고 치료 기간 동안 적어도 1회의 기준선 후 MADRS 평가(post-baseline MADRS assessment)를 받은 모든 등록된 도입 위약 비반응자로 정의된다. 유사하게, 전체 ITT 분석 세트(fITT)는 치료 기간에 무작위화되었고 치료 기간에 연구 약물을 1회 이상 투여받았고 치료 기간 동안 적어도 1회의 MADRS의 치료 후 기준선 평가를 받은 모든 등록된 대상체로 정의된다.
D. 임상 평가
(i) 우울증: 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS), 임상적 전반적 인상 - 중증도(CGI-S), 주요 우울 장애 척도의 증상(SMDDS), 및 치료 경험 자가 평가(SATE)
(ii) 무쾌감증: 스네이스 해밀턴 즐거움 척도(SHAPS)
(iii) 불안: 해밀턴 불안 척도(SIGH-A) 및 HAM-A6에 대한 구조화된 인터뷰 가이드
(iv) 인지에 대한 영향: 인지 및 신체 기능 설문지(CPFQ)
(v) 안전성 평가
신체 및 신경학적 검사, 활력 징후, 12-유도 ECG, 임상 화학, 혈액학 및 소변검사를 포함한 표준 안전성 평가가 수행되었다. 이전 연구의 GI 증상 관찰을 기반으로 PGI, PGII, G17 및 Hp IgG를 포함한 패널이 위 점막 상태를 시험하기 위해 임상 실험실 시험 패널에 추가되었다.
(vi) 자살 관념: C-SSRS
(vii) 탐색적: CPFQ
(viii) 중추 진정 효과: 카롤린스카 졸음 척도
(ix) 성적 기능장애: ASEX
E. 환자 집단
184명의 대상체 중 169명이 치료 기간에 무작위화되어 안전 모집단에 포함되었으며, 166명의 대상체는 전체 ITT 집단으로 고려되었다. 전체 ITT 집단의 166명 대상체 중 121명(73%)은 도입 위약 비반응자(강화된 ITT 집단)였으며 나머지 45명(27%)은 도입 위약 반응자였다. 강화된 인구 집단의 121명 대상체 중 112명(92.6%)이 백인이었고 84명(69.4%)이 여성이었다. 평균 연령은 41.6세였으며, 19세 내지 64세 범위였다. 모든 대상체는 치료 기준선에서의 무쾌감증(SHAPS 총점 ≥ 20으로 정의됨)을 갖고 있었다. 높은 무쾌감증 수준(SHAPS 총점 ≥ 38로 정의됨)이 43.8%의 대상체에서 관찰되었다. 일반적으로, 치료군은 기준선 특성에 대해 유사하였다. eITT 및 안전성 분석을 위한 대상체 인구통계는 표 18 및 표 19에 제공되어 있다.
[표 18]
[표 19]
E. 효능 평가
도입 기간의 종료 시 대상체의 반응 상태는 도입 기준선에 비해 MADRS의 감소를 기반으로 하는 이중 맹검 반응 기준에 따라 평가되었다. 도입 위약 반응자와 도입 위약 비반응자 둘 모두는 치료 기간 동안 아티카프란트 또는 위약에 1:1의 비율로 무작위로 배정되었다. 무작위화는 도입 반응 상태(비반응자: 도입 기간의 종료 시 MADRS 총점이 기준선에서 <30% 감소 vs 반응자: 도입 기간의 종료 시 기준선에서 ≥30% 감소) 및 무쾌감증의 존재/부재(존재는 SHAPS 총점 ≥ 20으로 정의됨)에 따라 계층화되었다.
치료 지속기간: 연구는 최대 5주의 스크리닝 단계와 11주의 이중 맹검 치료 단계의 두 기간으로 이루어졌다. 시험의 이중 맹검 치료 단계는 3개 기간으로 이루어졌다. 제1 기간은 3주간의 위약 도입이었고, 그 후 대상체는 무작위로 아티카프란트에 배정되거나 위약을 6주 동안 지속하는 치료 기간에 들어갔다. 치료 기간을 성공적으로 마친 대상체는 2주간의 철회 기간, 즉 기간 3 동안 위약을 투여받았다. 각 대상체의 총 지속기간은 대략 16주였다.
효능에 대한 1차 분석 세트: 효능 분석은 치료 기간에 무작위화되고, 적어도 1회 용량의 약물을 투여받고, 치료 기간 동안 적어도 1회의 기준선 후 MADRS 평가를 받은 모든 등록된 도입 위약 비반응자로 정의된 eITT 세트를 기반으로 한다. 1차 분석 세트는 모든 효능 평가변수에 사용된다.
효능에 대한 2차 분석 세트: 2차 분석 세트는 치료 기간에 무작위화되고, 적어도 1회 용량의 약물을 투여받고, 치료 기간 동안 적어도 1회의 기준선 후 MADRS 평가를 받은 모든 등록된 대상체로 정의된 fITT 세트이다. 2차 분석 세트는 일반 집단에서의 효과를 조사하기 위해 모든 효능 평가변수에 사용되며, 이는 개발 프로그램에서 후속 연구를 설계하는 데 유용할 수 있다.
안전성에 대한 분석 세트: 안전성 분석은 치료 기간 동안 적어도 1회 용량의 약물을 투여받은 등록된 모든 대상체로 정의된 전체 안전성 분석 세트를 기반으로 한다.
효능 평가변수는 eITT와 fITT 둘 모두에 대해 제시되었다.
유의 수준: 1차 효능 평가변수 분석은 0.20의 유의 수준(일측)에서 수행되었다. 2차 효능 평가변수 분석은 0.20의 유의 수준(양측)에서 수행되었다. 다중 비교에 대한 조정은 수행되지 않았다.
F. 결과
(i) 1차 평가변수: 위약 도입 기간 동안 비반응자의 치료 6주차 MADRS 총점에 대한 치료 기준선으로부터의 변화
강화된 ITT 분석 세트
치료 기준선에서 평균(SD) MADRS 총점은 29.0(4.61)으로 19 내지 41 범위였다. 도 5 참조. 치료 6주차 MADRS 총점의 치료 기준선으로부터의 평균 변화(SD)는 아티카프란트의 경우 -10.2(8.44)였고 위약의 경우 -8.2(8.53)였다. 관찰된 효과 크기는 0.23이었다. 표 20 내지 표 22 및 도 8 참조.
[표 20]
[표 21]
[표 22]
대상체를 무작위 효과로서; 국가, 치료, 시간 및 치료 시간별 상호작용을 인자로서; 그리고 기준선 MADRS 총점을 연속 공변량으로서 갖는 MMRM 모델의 결과를 기반으로 하여, 일측 0.20 유의 수준에서 아티카프란트 대 위약에 대해 유의미한 양성 효능 신호가 검출되었다. 치료 6주차에 아티카프란트와 위약 간의 추정 LS 평균 차이는 -2.1이었으며 80% 일측 CI 상한은 -1.09였다. 해당 p-값은 0.044였다. 치료 효과는 eITT 집단보다 fITT에서 더 컸다: -3.1, 80% 일측 CI 상한은 -2.2(p= 0.002)였다. 효과 크기는 각각 0.36 및 0.23이었다. 도 2 및 도 3 참조.
전체 ITT 분석 세트
치료 기준선에서 평균(SD) 기준선 MADRS 총점은 25.3(7.86)으로 0 내지 41 범위였다. 도 7a 및 도 7b 참조. fITT에 대한 치료 6주차 MADRS 총점의 치료 기준선으로부터의 평균 변화는 eITT에 비해 작았다: 아티카프란트의 경우 -9.7(8.02) 및 위약의 경우 -6.6(8.57). 관찰된 효과 크기는 0.36이었다. 이러한 결과는 6주차에 가장 큰 차이를 보인 효과 지속성으로 위약에 비해 통계적으로 우월함을 보여준다. 표 23 참조.
[표 23]
fITT 집단에서 아티카프란트 대 위약의 유의미한 효과도 발견되었다. 치료 6주차에 아티카프란트와 위약 간의 추정 LS 평균 차이는 -3.1이었으며 80% 일측 CI 상한은 -2.21였다. 해당 p-값은 0.002였다. 표 24 및 표 25 및 도 6 참조.
[표 24]
[표 25]
1차 효능 평가에 대한 COVID-19 영향
2020년 3월 15일(시험에 참여하는 대부분의 국가에서 COVID-19 봉쇄 예상 날짜) 이전에 수집된 모든 데이터에 대한 1차 분석에서 설명한 것과 동일한 MMRM 모델을 사용하여 보충 분석을 수행하였다. fITT 대상체의 17%와 eITT 집단의 19%는 COVID-19 영향으로 인해 모델에서 제외된 MADRS 평가 중 하나 이상을 받았다. 분석 결과는 eITT 및 fITT 집단 둘 모두에서 1차 효능 분석 결과를 확증했다. LS평균 차이 추정치는 eITT의 경우 -3.0(80% 일측 CI 상한 -1.88)이고 fITT의 경우 -3.4(80% 일측 CI 상한 -2.51)였다.
(ii) 2차 평가변수
치료 기간에 따른 MADRS 관해율
치료 6주차에 eITT 집단에서 MADRS 관해(MADRS 총점 ≤10)를 보인 대상체의 백분율은 아티카프란트의 경우 16.9%였고 위약의 경우 16.9%였다. fITT 집단의 치료 6주차 관해율은 아티카프란트의 경우 31.2%였고 위약의 경우 22.2%였다. 두 집단(eITT 및 fITT) 모두에서 카이제곱 검정을 사용하여 치료 6주차에 유의미한 치료 차이가 발견되지 않았다(각각 양측 p=0.999 및 p=0.203). 도 11 및 도 12 참조.
치료 기간 동안 MADRS 반응률(적어도 30% 개선)
eITT 모집단 중 치료 6주차에 MADRS 총점이 30% 이상 개선된 대상체의 백분율은 아티카프란트의 경우 57.6%였고 위약의 경우 45.8%였다. fITT 집단의 치료 6주차 반응률은 아티카프란트의 경우 61.8%였고 위약의 경우 44.4%였다. 두 집단 모두 치료 6주차의 치료 차이는 20% 양측 유의 수준에서 유의미했다(카이-제곱 검정: eITT의 경우 p=0.197 및 fITT의 경우 p=0.029).
치료 기간 동안 MADRS 반응률(적어도 50% 개선)
eITT 모집단 중 치료 6주차에 MADRS 총점이 50% 이상 개선된 대상체의 백분율은 아티카프란트의 경우 35.6%였고 위약의 경우 22.0%였다. fITT 집단의 치료 6주차 반응률은 아티카프란트의 경우 38.2%였고 위약의 경우 23.5%였다. 두 집단 모두 치료 6주차의 치료 차이는 20% 양측 유의 수준에서 유의미했다(카이-제곱 검정: eITT의 경우 p=0.104 및 fITT의 경우 p=0.046). 표 26 및 도 13 내지 도 16 참조.
[표 26]
치료 기준선으로부터 치료 6주차까지 SHAPS 총점의 변화
강화된 ITT 분석 세트
eITT 집단에서, 무쾌감증 수준이 높은 대상체의 하위 그룹(기준선 SHAPS 총점 ≥ 38)에서, 치료 6주차에 아티카프란트 위약 간에 무쾌감증 수준이 낮은 대상체(20 ≤ 기준선 SHAPS 총점 <38)보다 더 큰 차이가 관찰되었다. 효과 크기는 각각 0.38 및 0.11이었다.
치료 기준선에서 평균(SD) SHAPS 총점은 36.6(5.45)으로 20 내지 50 범위였다. 치료 6주차 SHAPS 총점의 치료 기준선으로부터의 평균 변화(SD)는 아티카프란트의 경우 -4.6(6.23)였고 위약의 경우 -4.2(5.04)였다. 관찰된 효과 크기는 0.07이었다. 표 27 및 도 17 및 도 37 참조.
[표 27]
SHAPS 총점의 변화는 MADRS 총점에 사용된 것과 동일한 MMRM 모델을 사용하여 분석되었다. 치료 6주차에 아티카프란트와 위약 사이의 80% 양측 CI의 추정 LS 평균 차이는 -0.7[-1.81, 0.41]이었다. 도 7 및 표 28 및 표 29 및 도 18 참조. 해당 p-값은 0.419였다.
[표 28]
[표 29]
치료 6주차에 아티카프란트와 위약 사이의 80% 양측 CI의 추정 LS 평균 차이는 -0.8[-1.79, 0.10]이었다. 해당 p-값은 0.250였다. 도 7 및 도 8 참조.
전체 ITT 분석 세트
fITT 집단에서도 비슷한 경향이 관찰되었으며 eITT 집단에서 관찰된 것보다 그 차이가 더 컸다. 효과 크기는 각각 0.51 및 0.29이었다. 치료 기준선에서 평균(SD) 기준선 SHAPS 총점은 35.6(5.67)으로 14 내지 50 범위였다. fITT 집단에 대한 치료 6주차 SHAPS 총점의 치료 기준선으로부터의 평균 변화는 eITT의 변화와 유사했다: 아티카프란트의 경우 -4.7(5.91) 및 위약의 경우 -4.2(4.98). 관찰된 효과 크기는 0.08이었다. 표 30 참조.
[표 30]
기준선에서 무쾌감증 수준에 따른 치료 기준선으로부터 치료 6주차까지 MADRS 총점의 변화
강화된 ITT 분석 세트
치료 기준선에서 무쾌감증 수준이 높은(SHAPS 총점 ≥ 38) 대상체의 하위 그룹에서, n=53, 낮은 무쾌감증 수준(20 ≤ 기준선 SHAPS 총점 <38), n=65인 대상체에서보다 치료 6주차에 아티카프란트와 위약 사이에 더 큰 차이가 관찰되었다: 각각, -3.4(90% 양측 CI [-7.5, 0.7]) 및 -0.9(90% 양측 CI [-4.2, 2.5])(표 31). 관찰된 효과 크기는 각각 0.38 및 0.11이었다.
[표 31]
전체 ITT 분석 세트
fITT 집단에서도 비슷한 경향이 관찰되었다. eITT 집단에 비해 차이가 더 컸다: 무쾌감증 수준이 높은 대상체(n=63)의 경우 -4.6(90% 양측 CI [-8.4, -0.8]) 및 무쾌감증 수준이 낮은 대상체(n=94)의 경우 -2.3(90% 양측 CI [-5.0, 0.4]). 표 32 참조. 관찰된 효과 크기는 각각 0.51 및 0.29이었다.
[표 32]
이 데이터는 고 무쾌감증과 저 무쾌감증으로의 세분화가 MDD 치료에 이점이 있음을 보여준다: 아티카프란트의 치료 효과가 더 높음. 또한, 저 무쾌감증에 비해 고 무쾌감증 환자에서 위약 반응이 더 낮았다.
치료 시 CGI-S 총점의 치료 기준선으로부터의 변화
[표 33]
치료 6주차의 SMDDS 총점의 치료 기준선으로부터의 변화
[표 34]
치료 6주차에 SATE 점수를 갖는 대상체 수
[표 35]
치료 6주차의 HAM-A6 총점의 치료 기준선으로부터의 변화
[표 36]
이들 데이터는 위약에 비해 아티카프란트 치료 환자에서 HAMA6 점수가 더 크게 개선되었음을 보여준다.
치료 6주차에 SIGH-A 점수에 대한 구조화된 인터뷰 가이드에서 치료 기준선으로부터의 변화
[표 37]
아티카프란트의 최대 혈장 농도(Cmax)
Cmax는 아티카프란트의 최대 혈장 농도로 정의된다. eITT 집단에는 치료 기간에 무작위화되고, 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고, 치료 기간 동안 적어도 1회의 기준선 후 MADRS 평가를 받은 모든 등록된 도입 위약 비반응자가 포함되었다. 여기서 'N'(분석된 대상체 수)에는 이 평가변수에 대해 평가 가능한 대상체의 수를 포함한다. 여기서 'n'(분석된 수)은 지정된 시점 범주에 대해 평가할 수 있는 모든 대상체를 포함하였다.
[표 38]
(iii) 안전성 평가변수
전체적으로, 전체 안전성 분석 세트에서 아티카프란트 그룹 대상체의 40/85(47.1%)와 위약 그룹 대상체의 30/84(35.7%)가 치료 기간 동안 적어도 한 번의 TEAE를 경험했다. 표 39 참조.
[표 39]
치료 기간 동안 가장 흔한 TEAE는 두통(아티카프란트 그룹에서 10/85명의 대상체 - 11.8%, 및 위약 그룹에서 6/84명의 대상체 - 7.1%가 경험함) 및 설사(아티카프란트 그룹에서 7/85명의 대상체 - 8.2%, 및 위약 그룹에서 2/84명의 대상체 - 2.4%가 경험함)였다. 표 40 참조.
[표 40]
투여후발현 이상 반응으로 인해 치료 기간 동안 치료를 중단한 총 2명의 대상체가 있었다: 아티카프란트 10 그룹에서 설사, 메스꺼움, 구토, 두통으로 인한 1명 및 위약 그룹에서 급성 결석성 담낭염으로 인한 1명.
전체적으로, 17/169 대상체가 치료 기간 동안 특별한 관심을 끄는 TEAE를 경험했다: 아티카프란트 그룹에서 13/85(15.3%) 및 위약 그룹에서 4/84(4.8%). 치료 단계 동안 가장 흔한 투여후발현 이상반응은 두통과 설사였다. 치료 기간 중 특별히 관심을 끄는 가장 일반적인 TEAE는 설사와 소양증이었다: (아티카프란트 그룹에서 5/85명의 대상체 -5.9%, 및 위약 그룹에서 0/84의 대상체가 경험함). 추가로 위약 그룹에서 1명의 환자(1.19%)가 급성 담낭염을 경험한 반면, 아티카프란트를 투여받은 환자에서는 0명이었다. 표 41 참조.
[표 41]
두 가지 심각한 이상 반응이 발생했다. 위약 그룹의 한 대상체는 치료 기간 동안 급성 결석성 담낭염을 경험했고, 다른 대상체는 도입 기간 동안 자살 관념을 경험했다. 2명의 대상체 모두 이러한 AE로 인해 중단하였다.
사망은 보고되지 않았다.
(iv) 무쾌감증 분석
더 큰 fITT 그룹의 환자들은 eITT 그룹과 일치하는 기본 수준의 우울증과 무쾌감증 중증도를 유지했다. 표 42 내지 표 44 참조.
[표 42]
결과는 기준선에서 무쾌감증이 더 많은 환자에서 치료 효과가 더 크다는 것을 보여준다. 도 19 참조.
[표 432]
[표 44]
결과는 기준선에서 무쾌감증이 더 많은 환자에서 치료 효과가 더 크다는 것을 보여준다. 도 20a 및 도 20b 참조. 도 20a, 즉 고 무쾌감증 그룹에서 위약+경구 항우울제 그룹이 도 7 및 도 8의 저 무쾌감증 그룹에 비해 위약 반응이 더 적게 나타났다. 유사하게 아티카프란트+경구 항우울제군의 치료 효과는 저 무쾌감증 그룹에 비해 고 무쾌감증 그룹에서 더 높았다. 전반적으로 효과 크기는 고 무쾌감증 그룹에서 모든 단일 시점(1주차부터)에서 더 크다. 고 무쾌감증 그룹의 LSMD는 6주차에 낮은 무쾌감증 그룹의 LSMD의 2배 초과였다. 또한, 증상 수준을 살펴보면 고 무쾌감증을 갖는 하위 그룹과 저 무쾌감증을 갖는 하위 그룹에서 무쾌감증 및 불쾌감(dysphoria)과 관련된 항목이 더 크게 개선되었다. 표 21 참조.
(v) 체중 변화
도입 기준선 시점에서 위약 그룹 대상체의 평균 체중은 76.17 kg이었고 그에 비해 아티카프란트 그룹 대상체의 평균 체중은 78.66 kg이었다. 이중 맹검 치료 단계 6주 후, 위약 그룹의 평균 체중은 75.75 kg이었고 그에 비해 아티카프란트 그룹의 평균 체중은 78.57 kg이었다. 이는 두 그룹의 체중이 6주간의 이중 맹검 치료 기간 동안 상대적으로 안정적으로 유지되었음을 나타낸다. MDD에 대한 다른 보조 치료가 평균 체중 증가를 초래하기 때문에 이는 예상치 못한 결과이다. 문헌[Thase M, et al. J Clin Psych. 2015: 76(9), 1224-1231]; 문헌[Thase, J Clin Psych. 2015, 76(9):1232-1240]; 문헌[El Khalili, Int J Neuropsychopharmacol. 2010, 13, 917-932]; 문헌[Marcus, J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28:156-165]; 문헌[Berman, J. Clin. Psychiatry 2007; 68:843-853]; 문헌[Berman, American College of Neuropsychopharmacology, 2008, Annual Meeting Abstracts (Scottsdale, Ariz, Dec 7-11, 2008). Nashville, Tenn, ACNP, 2008]; 문헌[Earley, American College of Neuropsychopharmacology, 2007, Annual Meeting Abstracts (Boca Raton, Fla, Dec 9- 13, 2007). Nashville, TN, ACNP, 2007)] 참조. 표 45 참조.
[표 45]
(vi) 완료율
스크리닝 단계를 통과한 환자는 도입 단계에 이어 이중 맹검 단계로 들어갔다. 도입 단계에서 위약에 반응한 환자는 비반응자로 라벨링되었다. 위약에 반응하지 않은 환자는 비반응자로 라벨링되었다. 이후 이중 맹검 치료 단계가 추가로 6주 동안 지속되었으며 그 후 환자는 철회 기간에 들어갔다.
강화된 집단의 121명의 대상체(아티카프란트 그룹에서 60명 및 위약 그룹에서 61명) 중 117명(96.7%)이 연구를 완료했다. 전체 ITT 분석 세트의 전체 완료율은 95%이다. 이는 보조 아리피프라졸(Pae, CNS Drugs, 2011; 25, 109-127) 연구의 완료율이 약 85%이고 보조 쿠에티아핀(상기 인용된 El Khalili)의 완료율이 45 내지 62%인 것과 대조된다. 총 4명의 대상체(3.3%)가 연구를 중단했다: 위약 그룹에서 2명의 대상체 및 아티카프란트 치료 그룹에서 2명의 대상체. 표 46 및 표 47 참조.
[표 46]
[표 47]
(vii) 성기능
성기능 장애는 항우울제 치료의 일반적인 부작용이며 환자와 성 파트너에게 매우 당황스러울 수 있다. 주요 우울증 자체는 성기능 장애 증가와 관련이 있으며, 많은 약물 치료가 성기능을 더욱 악화시키는 것으로 알려져 있다. 프랑스에서 거의 5000명의 환자를 대상으로 한 대규모 조사에서, 치료받지 않은 MDD 환자의 성기능 장애 유병률은 65%인 것으로 추정되었다. 항우울제 치료를 받은 환자의 경우 성기능 장애 유병률이 71%까지 증가했다.
성적 쾌락은 쾌락적 상태의 중요한 구성요소이다. 뇌 보상 회로는 측좌핵, 복부 피개 영역 및 편도체의 여러 영역에 의해 제어된다. 카파 오피오이드 수용체를 사용한 치료는 과잉 활성화된 환자의 정상적인 항상성 균형을 회복할 수 있다는 가설이 있다. 아티카프란트 치료는 잠재적으로 무쾌감증의 증상을 개선할 수 있다. 보상 회로와 관련된 다른 증상은 성적 쾌락, 관심 부족 및 즐거움 부족을 포함한다.
환자들은 널리 받아들여지는 표준 평가 척도인 ASEX를 사용하여 성기능을 측정했다. 표 48 참조.
[표 48]
ASEX 총점의 치료 기준선(SD)으로부터의 6주차까지의 평균 변화는 위약의 경우 -0.7(2.98)점인 반면 아티카프란트의 경우 -1.5(4.02)점이었다. 보다 낮은 ASEX 점수는 개선을 나타낸다. 6주차 점수 감소는 위약에 비해 아티카프란트 그룹에서 더 컸다. 다른 제제를 사용한 보조 치료는 성기능을 악화시키며, 즉, 시간이 지남에 따라 ASEX 점수가 증가할 것으로 예상되기 때문에 이는 예상치 못한 결과이다. 도 22 참조.
아티카프란트를 투여받은 환자들은 성기능이 눈에 띄게 개선되었다. 개별 항목 수준 변화에 대한 조사도 실시되었으며 오르가슴 만족, 오르가슴 도달 및 질 윤활/발기와 같은 완전한 즐거움과 관련된 항목에서 가장 큰 변화가 나타난 것으로 드러났다. 대부분의 개선 사항은 도 23의 항목 3, 4 및 5에서 확인할 수 있다.
(viii) 효과의 발현
아티카프란트의 효과의 발현은 연구로부터 추정될 수 있다. 도 10b는 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화를 도시한다. 아티카프란트에 유리한 상당한 치료 효과는 빠르면 3주차에 나타났다. 이 시점에서 아티카프란트는 위약에 비해 통계적으로 우수한 효과를 보였다.
실시예 7 - 보조 항우울제 요법으로서의 단일 용량 아티카프란트
연구 설계: 현저한 무쾌감증을 동반한 MDD(MDD ANH+)가 있고 현재 우울증 에피소드에서 SSRI 또는 세로토닌 및 SNRI에 불충분 반응을 보인 성인 및 노인 대상체(18 내지 74세)에서의 아티카프란트의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 6주간의 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구. 도 34 참조.
모든 대상체에 대해 이 연구는 적격성 스크리닝 단계(제1 투여 전 최대 4주), 6주간의 이중 맹검 치료 단계, 및 1 내지 2주간의 추적관찰의 3단계로 이루어질 것이다. 이중 맹검 단계를 완료한 대상체는 공개 라벨 장기 안전성 연구에 참여할 수 있다.
현저한 무쾌감증(MDD ANH+) 및 현저한 무쾌감증이 없는(MDD ANH-) MDD가 있는 대략 544명의 대상체는 1차 분석에 포함될 자격이 있는 MDD ANH+에 대해 사전 정의된 기준을 충족하는 최소 314명의 성인 대상체를 달성하기 위해 보조 위약 또는 아티카프란트에 대해 1:1의 비율로 무작위화될 것이다. 무작위화는 연구 장소, 연령 그룹(성인[<65세], 노인[≥65세]), 기준선 무쾌감증, 기준선 MADRS 총점에 따라 계층화될 것이다. 모든 대상체는 전체 연구 동안 기준선 항우울제(SSRI/SNRI)를 계속 사용할 것이다.
용량 및 투여 모든 적격 대상체는 전체 연구 동안 계속될 기준선 SSRI/SNRI에 추가로 아티카프란트 또는 위약을 투여받을 것이다. 연구 약물은 매일 복용된다.
포함 기준:
제외 기준:
A. 효능 목표 및 평가변수
1차 및 2차(핵심 및 기타) 평가변수의 평가는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 복용한 MDD ANH+를 갖는 성인(노인 아님) 대상체를 포함하는 FAS에서 수행된다.
1차: MDD ANH+가 있고 현재 항우울제에 불충분 반응을 보이는 성인 대상체에서 우울증 증상을 개선하는 데 있어서 항우울제(SSRI 또는 SNRI)의 보조 요법으로서 위약과 비교하여 아티카프란트의 효능을 평가하기 위해, 1일차(무작위화 전)부터 6주 이중 맹검 치료 단계 종료(43일차)까지 MADRS 총점의 기준선으로부터의 변화로 평가:
Figure pct00074
MADRS 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
핵심 2차: 환자가 보고한 무쾌감증 결과 평가에서 항우울제에 대한 보조 요법으로 MDD ANH+가 있는 성인 대상체에서 위약과 비교한 아티카프란트의 효능을 평가:
차원적 무쾌감증 평가 척도(DARS) 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
다른 2차: MDD ANH+가 있는 성인 대상체에서 다음과 같은 보조 요법으로 위약과 비교한 아티카프란트의 효능을 평가:
43일차 반응자 비율(MADRS 총점의 50% 이상 감소).
43일차에 MADRS 총점 12 이하로 정의된 우울증 증상의 관해를 갖는 대상체의 비율.
MADRS 6의 기준선으로부터 43일차까지의 변화
PHQ-9 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
SHAPS 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
GAD-7을 사용한 불안 증상의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
탐색: MDD ANH+가 있는 성인 대상체와 모든 MDD 대상체(MDD ANH+ 및 MDD ANH-가 있는 성인 및 노인 대상체)에서 다음에 대한 보조 요법으로 위약과 비교하여 아티카프란트의 효능을 평가:
MADRS 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
MADRS 무쾌감증 항목 요인 점수의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
환자가 보고한 무쾌감증 결과의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화(SHAPS, DARS).
PHQ-9 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
EQ-5D-5L 설문지로 평가한 기준선으로부터 43일차까지의 건강 관련 삶의 질과 건강 상태의 변화.
SDS 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
CGI-S 점수의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
GAD-7을 사용한 불안 증상의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
PGI-S를 사용한 우울증 증상의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
ASEX를 사용한 환자가 보고한 성기능의 기준선으로부터의 43일차까지의 변화.
MDD ANH-가 있는 성인 대상체에서 다음과 같은 보조 요법으로 위약과 비교한 아티카프란트의 효능을 평가:
MADRS 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
DARS 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
안전성 목적(모두): 다음의 안전성 평가변수는 성인 및 노인 대상체에 대해 별도로 평가된다; 각 연령 그룹에 대한 안전성 분석 세트는 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 무작위 대상체를 포함한다:
AESI를 포함하는 AE. AE는 의약품(연구용 또는 비-연구용)에 관련되든 아니든 관계없이, 그러한 의약품(연구용 또는 비-연구용)의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(이상 소견을 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다. TEAE는 치료 단계 동안 발병하여 기준선 이후 악화된 AE였다. 전체 안전성 분석 세트에는 치료 기간 동안 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 등록 대상체가 포함되었다.
활력 징후
ECG, 실험실 값
체중/BMI
C-SSRS를 사용한 자살경향 평가
PWC-20을 사용한 금단 증상 평가
B. 병용 요법 및 금지된 요법
배경 요법: 모든 대상체는 전체 연구 동안 기준선 항우울제(SSRI/SNRI)를 계속 사용할 것이다. 다음과 같은 항우울제가 허용된다: 시탈로프람, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 및 데스벤라팍신. 대상체는 연구 기간 동안 허용된 항우울제 중 하나만을 적절하고 허용되는 용량(즉, 단일요법)으로 계속 사용하게 된다. 스크리닝부터 연구가 끝날 때까지 항우울제 또는 용량의 변경은 허용되지 않는다.
금지된 요법: 대상체는 AE 또는 돌발 증상을 치료하기 위한 경우를 제외하고, 바람직하게는 EOT 방문 후, 표시된 대로 연구 전 또는 연구 동안 다음 약물 또는 식품 보충제를 사용해서는 안 된다:
제1 추적관찰 방문까지 스크리닝 전 4주 이내에 MAOI.
1일차의 적어도 14일 전부터 제1 추적관찰 방문까지 항정신병 약물.
벤조디아제핀, 비-벤조디아제핀 수면제(예를 들어, 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론, 에스조피클론, 수보렉산트 및 라멜테온), 일반 의약품 수면제(예를 들어, 디펜하이드라민, 독실라민, 및 하이드록시진)를 포함한 진정 항히스타민제, 및 멜라토닌/아고멜라틴을 포함하나 이에 제한되지 않는 최면 약물 또는 식품 보충제(제1 추적관찰 방문까지 1일차의 적어도 7일 전부터).
스크리닝 단계 동안 벤조디아제핀을 복용 중이고/이거나 비-벤조디아제핀 수면제가 허용되는 대상체는 이중 맹검 치료 단계 동안 이러한 약물을 (6 mg/일의 로라제팜의 당량 이하의 용량으로) 계속할 수 있다. 이중 맹검 치료 단계 동안 6 mg/일의 로라제팜의 당량 초과로 용량을 늘리거나 새로운 벤조디아제핀 약물을 복용하는 것은 허용되지 않는다.
1일차의 적어도 7일 전부터 제1 추적관찰 방문까지 비－SSRI/SNRI 항우울제(예를 들어, 독세핀, 트라조돈, 미르타자핀, 부프로피온, 삼환계 항우울제, 아고멜라틴 및 SAMe).
스크리닝 및 이중 맹검 단계 동안 어떠한 형태의 새로운 심리치료나 현재 심리치료의 변경도 금지된다.
1일차의 적어도 7일 전부터 제1 추적관찰 방문까지 아편제 및 기분 안정화제(예를 들어, 리튬 및 항경련제).
1일차의 적어도 7일 전부터 EOT까지 자극제(예를 들어, 덱삼페타민, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트), 경구 전신 스테로이드, 및 식욕 억제제(에페드린) 및 이속수프린.
스크리닝부터 연구 종료 방문까지 자기 및 전기 자극 요법: 전기경련 요법, 미주 신경 자극, 심부 뇌 자극, 모든 유형의 TMS 또는 DCS 또는 전기 자극. 스크리닝 전 TMS, DCS 또는 전기 자극 사용은 제외되지 않는다.
우울증에 처방되는 T3, 갑상선 호르몬 또는 기타 갑상선 기능 보충제.
이러한 약물은 기존 갑상선 질환/장애를 조절하기 위해 투여하는 경우 허용된다.
연구 전 및 연구 동안 5년 이내의 케타민 또는 에스케타민(스크리닝 전 평생 최대 2회 까지의 투여는 허용됨).
환각제(예를 들어, 실로시빈).
메만틴.
연구 전 및 연구 동안 30일 이내의 기타 시험용 약물.
실시예 8 - 현저한 무쾌감증 및 현재 항우울제 치료에 대한 불충분 반응을 보이는 MDD가 있는 성인 및 노인 환자에서 보조 요법으로 고정 용량의 아티카프란트 5 mg 및 10 mg의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 연구
연구 설계: 현저한 무쾌감증을 동반한 MDD가 있고 현재 우울증 에피소드에서 SSRI 또는 SNRI에 불충분 반응을 보인 성인 및 노인 대상체(18 내지 74세)에서의 아티카프란트의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 8주간의 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구. 도 35 참조.
모든 대상체에 대해 이 연구는 3단계로 이루어진다:
적격성 스크리닝 단계(제1 투여 전 최대 4주까지),
8주의 이중 맹검 치료 단계,
및 1 내지 2주의 추적관찰 단계.
대략 624명의 대상체(위약, 아티카프란트 5 mg 및 아티카프란트 10 mg에 대해 2:1:1의 비율로 무작위화됨)가 연구에 등록된다. 이 등록은 현저한 무쾌감증이 있는 MDD 성인 대상체 최소 556명과 현저한 무쾌감증이 있는 MDD 노인 대상체(≥65세) 대략 68명을 달성하는 것을 목표로 한다.
이중 맹검 치료 단계를 완료한 대상체는 공개 라벨 장기 안전성 연구에 참여할 수 있다.
샘플 크기 및 무작위화: 현저한 무쾌감증을 갖는 MDD가 있는 대략 624명 성인(<65세) 및 노인(≥65세) 대상체는 보조 위약, 5 mg 아티카프란트 또는 10 mg 아티카프란트에 대해 2:1:1의 비율로 무작위화되어 1차 효능 분석 세트에 포함될 자격이 있는 현저한 무쾌감증이 있는 MDD에 대해 사전 정의된 기준을 충족하는 최소 556명의 성인 대상체를 달성한다. 무작위화는 연구 장소, 연령 그룹(성인, 노인) 및 기준선 MADRS 총점에 따라 계층화된다. 모든 대상체는 전체 연구 동안 기준선 항우울제(SSRI/SNRI)를 계속 사용할 것이다.
용량 및 투여: 모든 적격 대상체는 전체 연구 동안 계속될 기준선 SSRI/SNRI에 추가로 아티카프란트 5 mg, 아티카프란트 10 mg 또는 위약을 투여받게 된다. 연구 약물은 매일 복용된다.
포함 기준:
제외 기준:
A. 효능 목표 및 평가변수
1차 및 2차(핵심 및 기타) 평가변수의 평가는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 복용한 현저한 무쾌감증을 갖는 MDD가 있는 성인(노인 아님) 대상체를 포함하는 전체 분석 세트(FAS)에서 수행된다.
1차: 현저한 무쾌감증 및 현재 항우울제에 대한 불충분 반응을 보이는 MDD가 있는 성인 대상체(18 내지 -64세)에서 우울증 증상 개선에 있어 항우울제(SSRI 또는 SNRI)의 보조 요법으로서 2가지 고정 용량의 아티카프란트(5 mg 및 10 mg)의 효능을 위약과 비교하여 평가
MADRS 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
핵심 2차: 환자가 보고한 무쾌감증 결과 평가에서 항우울제에 대한 보조 요법으로 현저한 무쾌감증을 갖는 MDD가 있는 성인 대상체에서 위약과 비교한 아티카프란트 10 mg의 효능을 평가:
차원적 무쾌감증 평가 척도(DARS) 총점의 기준선으로부터 43일차까지의 변화.
다른 2차: 현저한 무쾌감증을 갖는 MDD가 있는 성인 대상체에서 항우울제(SSRI 또는 SNRI)에 대한 보조 요법으로서 위약과 비교하여 아티카프란트의 효능을 평가:
43일차 및 57일차 반응자 비율(MADRS 총점 50% 이상 감소).
43일차 및 57일차에 MADRS 총점 12 이하로 정의된 우울증 증상의 관해를 갖는 대상체의 비율.
MADRS-6의 기준선으로부터 43일차 및 57일차까지의 변화
환자 건강 설문지, 9항목(PHQ-9) 총점의 기준선으로부터 43일차 및 57일차까지의 변화.
탐색: 현저한 무쾌감증이 있는 MDD 성인 대상체에서 다음과 같은 보조 요법으로 위약과 비교한 아티카프란트의 효능을 평가:
MADRS 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
MADRS 무쾌감증 항목 요인 점수의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
환자가 보고한 무쾌감증 결과의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화(SHAPS, DARS).
PHQ-9 총점의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
EQ-5D-5L 설문지로 평가한 기준선으로부터 43일차까지의 건강 관련 삶의 질과 건강 상태의 변화.
시한 장애 척도(SDS) 총점의 기준선으로부터의 43일차까지의 변화.
CGI-S 점수의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
GAD-7을 사용한 불안 증상의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
PGI-S를 사용한 우울증 증상의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화.
ASEX를 사용한 환자가 보고한 성기능의 기준선으로부터의 43일차까지의 변화.
안전성 목적(모두) : 다음의 안전성 평가변수는 성인 및 노인 대상체에 대해 별도로 평가된다; 각 연령 그룹에 대한 안전성 분석 세트는 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 무작위 대상체를 포함한다:
AESI를 포함하는 AE
활력 징후
ECG
실험실 값
체중/BMI
C-SSRS를 사용한 자살경향 평가
PWC-20을 사용한 금단 증상 평가
기타 목표(탐색):
진단용 바이오마커를 식별하고 아티카프란트 단독요법 시 우울증 증상 및 무쾌감증에 대한 임상 반응과 관련된 MDD 관련 바이오마커의 변화를 조사.
아티카프란트의 약동학(PK), 안전성 또는 내약성에 영향을 미칠 수 있는 유전적 요인 및 기타 요인을 식별.
B. 병용 요법 및 금지된 요법
배경 요법: 모든 대상체는 전체 연구 동안 기준선 항우울제(SSRI/SNRI)를 계속 사용할 것이다. 다음과 같은 항우울제가 허용된다: 시탈로프람, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 밀나시프란, 레보밀나시프란, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 및 데스벤라팍신. 대상체는 연구 기간 동안 허용된 항우울제 중 하나만을 적절하고 허용되는 용량(즉, 단일요법)으로 계속 사용하게 된다. 스크리닝부터 연구가 끝날 때까지 항우울제 또는 용량의 변경은 허용되지 않는다.
금지된 요법:
대상체는 AE 또는 돌발 증상을 치료하기 위한 경우를 제외하고, 바람직하게는 EOT 방문 후, 표시된 대로 연구 전 또는 연구 동안 다음 약물 또는 식품 보충제를 사용해서는 안 된다:
제1 추적관찰 방문까지 스크리닝 전 4주 이내에 MAOI.
1일차의 적어도 14일 전부터 제1 추적관찰 방문까지 항정신병 약물.
벤조디아제핀, 비-벤조디아제핀 수면제(예를 들어, 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론, 에스조피클론, 수보렉산트 및 라멜테온), 일반 의약품 수면제(예를 들어, 디펜하이드라민, 독실라민, 및 하이드록시진)를 포함한 진정 항히스타민제, 및 멜라토닌을 포함하나 이에 제한되지 않는 최면 약물 또는 식품 보충제(제1 추적관찰 방문까지 1일차의 적어도 7일 전부터). 스크리닝 단계 동안 벤조디아제핀을 복용 중이고/이거나 비-벤조디아제핀 수면제가 허용되는 대상체는 이중 맹검 치료 단계 동안 이러한 약물을 (6 mg/일의 로라제팜의 당량 이하의 용량으로) 계속할 수 있다. 이중 맹검 치료 단계 동안 6 mg/일의 로라제팜의 당량 초과로 용량을 늘리거나 새로운 벤조디아제핀 약물을 복용하는 것은 허용되지 않는다.
1일차의 적어도 7일 전부터 제1 추적방문까지 비－SSRI/SNRI 항우울제(예를 들어, 독세핀, 트라조돈, 미르타자핀, 부프로피온, 삼환계 항우울제, 아고멜라틴 및 SAMe).
본 연구의 스크리닝 및 이중 맹검 단계 동안 어떠한 형태의 새로운 심리치료나 현재 심리치료의 변경도 금지된다.
1일차의 적어도 7일 전부터 제1 추적관찰 방문까지 아편제 및 기분 안정화제(예를 들어, 리튬 및 항경련제).
1일차의 적어도 7일 전부터 EOT까지 자극제(예를 들어, 덱삼페타민, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트), 경구 전신 스테로이드, 및 식욕 억제제(에페드린) 및 이속수프린.
스크리닝부터 연구 종료 방문까지 자기 및 전기 자극 요법: 전기경련 요법, 미주 신경 자극, 심부 뇌 자극, 모든 유형의 TMS 또는 DCS 또는 전기 자극. 스크리닝 전 TMS, DCS 또는 전기 자극 사용은 제외되지 않는다.
우울증에 처방되는 T3, 갑상선 호르몬 또는 기타 갑상선 기능 보충제. 이러한 약물은 기존 갑상선 질환/장애를 조절하기 위해 투여하는 경우 허용된다.
연구 전 및 연구 동안 5년 이내의 케타민 또는 에스케타민(스크리닝 전 평생 최대 2회 까지의 투여는 허용됨).
환각제(예를 들어, 실로시빈).
메만틴.
연구 전 및 연구 동안 30일 이내의 기타 연구용 약물.
실시예 9
본 연구는 건강한 성인 참여자를 대상으로 한 1상, 공개 라벨, 단일 용량, 다기관, 4부 연구이다.
이 연구에는 총 대략 80명의 적합한 건강한 성인 참여자가 등록될 예정이다: 각 부분마다 24명의 참여자를 각각 등록하여 각 부분에서 적어도 20명의 참여자가 모든 필수 PK 평가를 완료하도록 한다. 적격한 참여자는 각 기간 사이에 참여자에 의해 충분한 휴약 기간을 완료한 경우 연구의 두 개 이상의 부분에 등록될 수 있다.
잠재적 참여자는 참여자의 연구 참여 적격 여부를 결정하기 위해 -28일차 부터 -2일차까지 스크리닝을 받게 될 것이다. 파트 1의 경우, 적합한 참여자는 각 치료 기간의 -1일차에 입원하고 치료 전체 기간(-1일차부터 5일차까지, 1일차에 단일 용량 치료 및 PK 96시간) 동안 병원에 머물러야 하는 반면에, 파트 2의 경우 PK 샘플링은 최대 120시간(6일차)까지 실시할 것이다. 각 투약 참여자는 연구 개입의 마지막 투약 후 10일차에서 14일차에 안전성 추적관찰을 받게 될 것이다.
파트 1
연구의 파트 1에서는 건강한 성인 참여자에서 정제(제형 컨셉트 1, 즉 분쇄되지 않은 아티카프란트 제형, 표 10 참조)와 캡슐 제형(캡슐 제형에 대한 설명은 실시예 6, 연구 설계 참조)에 대한 상대적 생체이용률 및 정제 제형(제형 컨셉트 1)에 대한 용량 비례성 및 음식 효과를 결정하는 것을 포함한다(도 25). 파트 1은 총 4개의 기간으로 구성된 하위 파트 1A와 하위 파트 1B로 구성된다. 하위 파트 1A는 절식 상태에서 2×5 mg 경구 캡슐로 투여된 10 mg 아티카프란트(치료 A)와 비교하여 절식 상태에서 1×10 mg 경구 정제(제형 컨셉트 1)로 투여된 10 mg 아티카프란트(치료 B)의 단일 용량의 상대적 생체이용률을 평가하고, 절식 상태에서 잠재적 3상 경구 정제(제형 컨셉트 1)(1×10 mg, 치료 B; 표 49)와 비교하여 절식 상태에서 1×5 mg 경구 정제(제형 컨셉트 1)로 투여된 5 mg 아티카프란트(치료 C)의 단일 용량의 용량 비례성을 평가하기 위해 24명의 건강한 참여자를 대상으로 실시되는 무작위, 공개 라벨, 3방향 교차, 3기간 연구이다. 참여자는 6개 치료 서열 중 하나(표 51)에 배정되고 3가지 치료를 3 방향 교차 방식으로 투여된다. 하위 파트 1A를 완료한 동일한 24명의 참여자는 하위 파트 1B에도 등록된다. 하위 파트 1B는 1×10 mg 경구 정제(제형 컨셉트 1)로 투여된 10 mg 아티카프란트의 단일 용량이 급식 조건에서 미치는 음식 효과를 평가하기 위한 제4 기간으로 구성되어 있다(치료 D; 표 50 및 표 52). 예비 PK 분석은 파트 1의 모든 기간에 대하여 음식 효과 파트(하위 파트 1B)의 마지막 부분에서 실시되고 음식 효과 데이터를 포함한다.
[표 49]
[표 50]
[표 51]
[표 52]
1차 목적:
- 절식 상태의 건강한 성인 참여자에게 10 mg 아티카프란트의 단일 경구 용량으로 투여 시 아티카프란트의 경구 캡슐 제형(2×5 mg)과 비교하여 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄되지 않은 API 제형 컨셉트; 1×10 mg)의 상대적 경구 생체이용률을 평가.
- 절식 상태의 건강한 성인 참여자에게 투여 시 아티카프란트의 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄되지 않은 API 제형 컨셉트; 1×10 mg)과 비교하여 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄되지 않은 API 제형 컨셉트; 1×5 mg)의 용량 비례성을 평가.
- 절식 및 급식(고지방 식사) 상태의 건강한 성인 참여자를 대상으로 아티카프란트의 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄되지 않은 API 제형 컨셉트; 1×10 mg)의 단일 경구 투여에 대한 PK를 평가.
2차 목적:
- 건강한 성인 참여자를 대상으로 아티카프란트의 경구 투여의 안전성과 내약성을 평가.
파트 2
연구의 파트 2에서는 건강한 성인 참여자에서 정제(제형 컨셉트 2, 즉 분쇄된(미세) 아티카프란트 제형; 표 10 참조)와 캡슐 제형(캡슐 제형에 대한 설명은 실시예 6, 연구 설계 참조)에 대한 상대적 생체이용률 및 정제 제형(제형 컨셉트 2)에 대한 용량 비례성 및 음식 효과를 결정하는 것을 포함한다(도 26). 파트 2는 총 4개의 기간으로 구성된 하위 파트 2A와 하위 파트 2B로 구성된다. 하위 파트 2A는 절식 상태에서 2×5 mg 경구 캡슐로 투여된 10 mg 아티카프란트(치료 E)와 비교하여 절식 상태에서 1×10 mg 경구 정제(제형 컨셉트 2)로 투여된 10 mg 아티카프란트(치료 F)의 단일 용량의 상대적 생체이용률을 평가하고, 절식 상태에서 잠재적 3상 경구 정제(제형 컨셉트 2)(1×10 mg, 치료 F; 표 53)와 비교하여 절식 상태에서 1×5 mg 경구 정제(제형 컨셉트 2)로 투여된 5 mg 아티카프란트(치료 G)의 단일 용량의 용량 비례성을 평가하기 위해 24명의 건강한 참여자를 대상으로 실시되는 무작위, 공개 라벨, 3방향 교차, 3기간 연구이다. 참여자는 6개 치료 서열 중 하나(표 55)에 배정되고 3가지 치료를 3 방향 교차 방식으로 투여된다. 하위 파트 2A를 완료한 동일한 24명의 참여자는 하위 파트 2B에도 등록된다. 하위 파트 2B는 1×10 mg 경구 정제(제형 컨셉트 2)로 투여된 10 mg 아티카프란트의 단일 용량이 급식 조건에서 미치는 음식 효과를 평가하기 위한 제4 기간으로 구성되어 있다(치료 H; 표 54 및 표 56). 예비 PK 분석은 파트 2의 모든 기간에 대하여 음식 효과 파트(하위 파트 2B)의 마지막 부분에서 실시되고 음식 효과 데이터를 포함한다.
[표 53]
[표 54]
[표 55]
[표 56]
1차 목적:
- 절식 상태의 건강한 성인 참여자에게 10 mg 아티카프란트의 단일 경구 용량으로 투여 시 아티카프란트의 경구 캡슐 제형(2×5 mg)과 비교하여 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄된 아티카프란트 제형 컨셉트; 1×10 mg)의 상대적 경구 생체이용률을 평가.
- 절식 상태의 건강한 성인 참여자에게 투여 시 아티카프란트의 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄된 아티카프란트 제형 컨셉트; 1×10 mg)과 비교하여 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄된 API 제형 컨셉트; 1×5 mg)의 용량 비례성을 평가.
- 절식 및 급식(고지방 식사) 상태의 건강한 성인 참여자를 대상으로 아티카프란트의 잠재적인 3상 정제 컨셉트 제형(분쇄된 아티카프란트 제형 컨셉트; 1×10 mg)의 단일 경구 투여에 대한 PK를 평가.
추가 포인트
각 참여자의 경우, 연구 개입의 후속 섭취 사이에 파트 1의 경우 적어도 7일, 파트 2의 경우 적어도 8일의 휴약 기간이 있을 것이다. 치료 기간의 1일차(연구 개입 섭취일)는 휴약 기간의 제1일이다(해당되는 경우 연구 부분 사이도 해당).
참여자는 파트 1A 및 파트 2A에서 절식한다. 참여자는 파트 1B 및 2B에서 급식된다. 절식 상태의 경우, 참여자는 각 절식 치료 기간 동안 연구 개입 투여를 실시하기 전 적어도 10시간 동안 및 연구 개입 투여를 실시한 후 4시간까지 밤새 절식한다(무탄산수 외에는 아무것도 먹거나 마시지 않음). 대략적으로, 투여 후 약 4 및 4시간 PK 샘플링 후, 연구 현장에서 표준 점심 식사가 제공된다. 연구 개입의 섭취 전 2시간까지 물의 섭취는 허용된다. 이후, 연구 개입 섭취 시에만 물 섭취가 허용되며, 해당되는 경우 아침 식사로도 물 섭취가 허용된다. 복용 후 대략 2시간 후부터는 마음껏 물을 마실 수 있다. 급식 상태인 경우, 참여자는 밤새 절식(적어도 10시간)을 한 후 20분 이내에 표준 고지방 아침 식사를 섭취한다. 고지방(식사 총 칼로리 함량의 대략 50%) 및 고칼로리(대략 800 내지 1000 칼로리) 식사는 음식 효과 생체이용률 연구에 권장된다(예를 들어, 2 조각의 튀긴 베이컨, 버터에 튀긴 계란 2개, 버터에 튀긴 4온스[120 그램]의 해시 브라운 감자, 2 조각의 버터 바른 통밀 빵, 240 mL 전지 우유). 연구 개입은 아침 식사 시작 후 대략 30분에 투여된다.
파트 1 및 파트 2에서, 아티카프란트에 대한 혈장 농도를 결정한다. 아티카프란트의 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 표 57 및 표 58에 표시된 바와 같이 1일차부터 시작하여 투여 전과 투여 후 시점에 채취한다.
연구의 파트 1과 파트 2는 연구의 다른 파트와 관계없이 언제든지 시작될 수 있다.
파트 1과 파트 2의 경우, 연구는 스크리닝 단계(연구 개입 투여 전 28일 이내), 공개 라벨 치료 단계(-1일차부터 5일차까지, 1일차에 단일 용량 치료를 실시하고 파트 1의 경우 적어도 96시간의 PK 및 파트 2의 경우 120시간의 PK(6일차))로 구성된다.
[표 57]
[표 57]
[표 58]
[표 58]
표 57 및 표 58의 경우:
(a) 예정된 절차가 겹치는 경우, 다음 순서에 따라 시행하는 것이 바람직하다: 12-유도 ECG, 활력 징후(앙와위 혈압, 맥박/심박수), PK를 위한 혈액/뇌척수액 채취 또는 실험실 측정 및 C-SSRS.
(b) 모든 여성 참여자의 경우.
(c) 기간 1만 해당.
(d) 급식 상태에서 투여하는 기간에만 해당. 표준화된 고지방 아침 식사는 20분 이내에 섭취해야 된다.
(e) 적어도 10시간의 야간 절식 후, 투여가 절식 상태에서 이루어지는 경우 연구 개입은 절식 상태에서 아침에 투여되고, 투여가 급식 상태에서 이루어지는 기간의 경우 아침 식사 후 30분에 투여된다.
(f) 모든 폐경 후 여성의 경우, FSH는 대체 의학적 원인이 없는 여성의 폐경 후 상태를 확인하기 위해 시행된다.
(g) 4시간 PK 혈액 샘플 및/또는 뇌척수액 샘플의 채취 후.
(h) 모체와 대사체의 단백질 결합과 관련된 실험 작업을 위해 각 참여자에게 투여 전에 추가로 6 mL의 혈액을 채취한다.
(i) 추가적인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 검사는 현장별 지침이나 관행에 따라 수행될 수 있다.
(j) C-SSRS에는 2가지 버전이 있다. C-SSRS의 기준선/스크리닝 버전은 스크리닝 시에 완료되고, 그 후 C-SSRS의 마지막 방문 이후 버전은 각 치료 기간의 -1일차에 투여 전, 각 치료 기간의 5일차에 퇴원하기 전(파트 1의 경우), 각 치료 기간의 6일차에 퇴원하기 전(파트 2의 경우) 및 연구 종료 또는 조기 철회 시에 완료된다.
(k) 진료소에서 퇴원한 후 참여자에게 전화로 연락하여 이상 반응을 평가할 수 있다.
(l) 아티카프란트의 유리 혈장 농도뿐만 아니라 총 혈장 농도도 분석한다.
(m)
(n) 혈압, 맥박/심박수 및 호흡률은 앙와위에서 5분 휴식을 취한 후 측정된다.
(o) 알코올 스크리닝에는 현장별 지침이나 관행에 따라 소변 알코올 검사 또는 알코올 호흡 검사가 사용된다.
(p) 척추 카테터를 삽입하기 전.
(q) 카테터가 24시간 이상 한 장소에 보관될 때마다 카테터 팁이 배양 분석에 사용된다.
A. 연구 집단
이 연구에는 총 대략 80명의 적합한 건강한 성인 참여자가 등록될 예정이다: 각 부분마다 24명의 참여자를 파트 1 및 파트 2에 각각 등록하여 각 부분에서 적어도 20명의 참여자가 모든 필수 PK 평가를 완료하도록 한다. 적격한 참여자는 각 기간 사이에 참여자에 의해 충분한 휴약 기간을 완료한 경우 연구의 두 개 이상의 부분에 등록될 수 있다.
적격성 참여자에 대한 스크리닝은 연구 개입의 투여 전 28일 이내에 수행될 것이다.
(i) 포함 기준
각각의 잠재적 참여자는 본 연구에 등록되기 위해 하기 기준 모두를 충족시켜야 한다:
모든 참여자에 대해
기타 포함사항
(ii) 제외 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 참여자는 본 연구에의 참여로부터 제외될 것이다:
모든 참여자에 대해:
기타 제외 사항
Figure pct00180
연구의 각 부분에서 연구 개입의 최초 투여 전 3개월 이내에 혈액이나 혈액 제품 또는 혈장을 기증했거나 상당한 양의 혈액 손실(500 mL 초과)이 있었거나 연구 기간 동안 혈액이나 혈액 제품을 기증할 의도가 있는 경우.
물의 도움으로 고형의 경구 투여 형태를 통째로 삼킬 수 없음(참여자는 연구 개입을 씹거나, 나누거나, 녹이거나, 부수지 않을 수 있음).
스크리닝 전 이전 3개월 이내에 흡연 또는 니코틴 함유 물질 사용의 이력이 있는 경우, 이는 의료 이력 또는 참여자의 구두 보고를 통해 결정됨.
취약한 참여자(예를 들어, 구금된 사람).
하루 평균 8잔 초과의 차/커피/코코아/콜라 또는 기타 카페인 음료를 마신다.
연구 개입 투여 전 7일 이내에 임상적으로 중요한 급성 질환이 발생한 경우.
임상적으로 중요한 약물 및/또는 음식 알레르기의 이력.
(iii) 식사 및 식이 제한
1. 참여자는 연구 개입의 최초 투여 48시간 전(자몽 주스와 세비야 오렌지의 경우 72시간)부터 연구 개입의 최종 투여 시까지 자몽 주스, 세비야 오렌지(오렌지 마멀레이드 포함), 또는 키닌(예를 들어, 토닉 워터)이 함유된 임의의 음식이나 음료를 섭취할 수 없다.
2. 경구 연구 개입 섭취를 위해 240 mL의 무탄산수와 고지방 아침 식사와 함께 제공되는 물은 제외하고, 연구 개입 전 2시간 이내에 물은 허용되지 않는다. 복용 후 2시간 까지 물은 허용되지 않으며, 이 시간 이후에는 물은 자유롭게 마실 수 있다.
3. 환자가 집에 있는 동안에는 연구 현장 인력이 제공한 것 외에는 어떠한 음식이나 음료(추가 소금 또는 설탕 포함)도 섭취해서는 안 된다.
4. 연구 개입의 투여 전 48시간부터 및 격리 기간 동안 메틸잔틴이 함유된 제품(예를 들어, 초콜릿 바나 음료, 메틸잔틴이 함유된 에너지 드링크, 커피, 차 또는 콜라)의 사용을 삼가야 하며, 연구 기간 전체(스크리닝 기간 및 추적관찰 방문 포함) 동안 과도한 카페인 사용(즉, 차나 커피 5잔, 콜라 8캔에 포함된 대략 500 mg/일을 초과하지 않음)도 피해야 한다.
5. (코데인에 대한 거짓 양성 소변 약물 검사를 피하기 위하여) 각 치료 기간에 스크리닝 전 72시간 또는 연구 기관에 입원하기 72시간에 시작하여 연구 기간 동안 양귀비 씨앗을 함유한 음식을 섭취할 수 없다.
카페인, 알코올, 담배 및 약물 남용
1. 담배(또는 등가물) 흡연 및/또는 니코틴-기반 제품의 사용은 스크리닝 전 3개월부터 추적관찰 방문의 완료 시까지 허용되지 않는다.
2. 알코올 사용은 절대적 최소한으로 제한되어야 한다. 제1 스크리닝 방문부터 추적관찰 방문까지는 전혀 알코올을 사용하지 않는 것이 가장 좋다. 임의의 알코올을 섭취하는 경우, 하루 최대 2잔의 표준 음료의 섭취는 허용된다. 표준 음료는 다음과 같이 정의된다: 350 mL 잔의 5% ABV 맥주, 150 mL 잔의 12% ABV 와인 또는 45 mL 잔의 40% ABV(80 프루프(proof)) 주류.
활성
1. 격렬한 운동은 연구에 명시된 평가 및 안전 실험실 결과에 영향을 미칠 수 있다; 이러한 이유로, 계획된 모든 연구 방문 전 48시간 이내와 CRC 체류 중에는 격렬한 운동을 피해야 한다. 참여자의 혈청 크레아티닌 농도가 정상 범위 내에 있는 경우 사전 운동이 허용된다. 임상적으로 관련성이 있다고 간주되지 는 사소한 이상은 허용가능하다.
2. 참여자에게는 연구 완료 후 적어도 3개월 동안 헌혈을 하지 말라고 권고하고, 연구 완료 후 적어도 1개월 동안은 시험용 약물 연구에 참여하지 말라고 권고한다.
B. 연구 개입
모든 연구 개입은 각 치료 기간의 1일차 아침에 240 mL의 무탄산수와 함께 진행한다. 연구 개입은 씹거나 쪼개거나 녹이거나 분쇄하지 않고 통째로 삼켜야 한다.
각 참여자에게 모든 용량은 대략 동일한 시간에 투여되어야 한다.
절식 상태에서 연구 개입을 받는 참여자는 적어도 10시간 동안 밤새 절식한다.
급식 상태에서 연구 개입을 받는 참여자는 밤새(최소 10시간) 절식한 후 20분 이내에 고지방 아침 식사를 섭취한다. 고지방 아침 식사는 급식 기간(파트 1과 파트 2의 경우 기간 4)에 복용하는 날과 동일하다. 연구 개입은 아침 식사 시작 후 대략 30분에 투여된다.
연구 개입 투여 전 최대 2시간까지 무탄산수가 허용된다. 연구 참여자들은 연구 개입 투여 후 적어도 4시간까지 절식을 계속한다. 복용 후 대략 2시간(그보다 일찍은 안 됨)부터는 자유롭게 물을 마실 수 있다. 모든 참여자에게 4시간 PK 혈액 샘플을 채취한 후 1일차에 표준화된 점심 식사가 제공된다. 참여자는 4시간 후에 정상적인 식사를 재개할 수 있다.
아침과 점심 식사의 정확한 조성이 기록된다. 모든 개입 기간 동안 점심 식사는 동일하다. 아침 식사의 정확한 시작 및 종료 시간, 점심 식사의 시작 시간은 물론, 식사 시간에 대한 임의의 편차도 기록된다.
이 연구에서는 아티카프란트가 5 mg 캡슐 및 5 mg와 10 mg 정제 제형으로 공급된다.
병용 요법
연구 개입의 최초 용량이 30일 전까지 투여된 연구 전 요법은 스크리닝 시에 기록되어야 한다.
연구 개입과 상이한 모든 요법(백신, 비타민, 한방 보충제를 포함한 처방전 또는 일반 의약품; 전기 자극, 침술, 특수 식단, 운동 요법 또는 기타 특정 관심 분야와 같은 비약리적 요법)은 기록되어야 한다. 기록된 정보는 치료의 유형, 사용 기간, 투여 계획, 투여 경로 및 적응증에 대한 설명을 포함할 것이다. 참여자를 본 연구에 진입시키기 위한 명시적인 목적으로 효과적인 기존 요법의 변형이 실행되어서는 안된다.
CYP 억제제나 유도제, 또는 수송 억제제나 유도제로 간주되는 모든 병용 요법은 연구 기간 동안 허용되지 않으며, 연구 개입을 최초로 받기 전 적어도 1개월 동안 허용되지 않는다.
본 연구 전체에 걸쳐, 연구 개입 이외의 처방전 또는 비처방 약물(비타민 및 한방 보충제 포함)은 파라세타몰 제외하고 금지된다. 본 연구 전체에 걸쳐, 하루당 최대 3회 용량의 500 mg의 파라세타몰, 및 주당 3 g 이하가 두통 또는 다른 통증의 치료를 위해 허용될 것이다.
산아 제한 수단으로서 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 본 연구 전체에 걸쳐 동일한 호르몬 피임제를 계속 사용하여야 한다. 호르몬 대체 요법을 사용하는 여성은 본 연구 전체에 걸쳐 동일한 호르몬 대체 요법을 계속 사용하여야 한다.
C. 연구 평가
표 59 및 표 60은 이 연구에 적용 가능한 PK 측정의 빈도와 시기를 요약한 것이다.
동일한 시점에 대해 여러 가지 평가를 예정한 경우, 다음 순서에 따라 시행하는 것이 바람직하다: 12-유도 ECG, 활력 징후(앙와위 혈압, 맥박/심박수), PK를 위한 혈액/뇌척수액 채취 또는 실험실 측정 및 C-SSRS. PK 평가에 대한 혈액 채취는 가능한 한 명시된 시간에 가깝게 유지되어야 한다. 다른 측정들이 필요하다면 명시된 시점보다 더 빨리 행해질 수 있다.
각각의 참여자의 경우, 각 참여자로부터 채집된 혈액의 최대량은 500 mL를 초과하지 않을 것이다.
CSF PK에 등록된 참여자 한 명당 채취된 CSF의 총 부피는 일일 CSF 생성률을 고려할 때 허용 가능한 것으로 간주되는 52.3 mL를 초과하지 않는다.
[표 59]
[표 60]
(i) 활력 징후
체온, 맥박/심박수, 호흡수, 혈압을 평가할 것이다.
혈압 및 맥박/심박수 측정은 팽창식 커프와 진동 감지 시스템으로 구성된 완전 자동화 장치로 평가할 것이다. 모든 값은 관찰자에 관계없이 측정이 가능하도록 내장된 기록 장치에 기록될 것이다. 혈압 및 맥박/심박수 측정 전에는 집중을 방해하는 활동(예를 들어, 텔레비전, 휴대폰) 없이 조용하게 앙와위로 5분 동안 휴식을 취한 후 기록될 것이다.
(ii) 심전도
ECG의 수집 중에, 참여자는 집중을 방해하는 활동(예를 들어, 텔레비전, 휴대폰) 없이 정치 상태로 있어야 한다. 참여자는 ECG 수집 전 적어도 5분 동안 앙와위로 휴식해야 하고, 말을 하거나 팔 또는 다리를 움직이지 않도록 해야 한다. ECG 기록과 동일한 시점에 대해 혈액 샘플링 또는 활력 징후 측정을 예정한 경우, 다음 순서에 따라 시행하는 것이 바람직하다: 12-유도 ECG, 활력 징후(앙와위 혈압, 맥박/심박수), PK를 위한 혈액/뇌척수액 채취 또는 실험실 측정 및 C-SSRS.
(iii) 컬럼비아-자살 중증도 등급 척도(C-SSRS)
C-SSRS는 자살 관념 및 자살 행동의 스펙트럼의 측정법으로서, 임의의 치료 연구를 통해 중증도를 평가하고 자살 사건을 추적하기 위해 개발되었다. 이는 투여후발현 자살 관념/행동의 위험성을 평가하기 위한 임상 인터뷰이다.
C-SSRS에는 2가지 버전이 있다. C-SSRS의 기준선/스크리닝 버전은 스크리닝 시에 완료되고, 그 후 C-SSRS의 마지막 방문 이후 버전은 각 치료 기간의 -1일차에 투여 전, 각 치료 기간의 5일차에 퇴원하기 전(파트 1의 경우), 각 치료 기간의 6일차에 퇴원하기 전(파트 2의 경우) 및 연구 종료 또는 조기 철회 시에 완료된다.
(iv) 안저경 검사
안저경 검사는 눈의 안저를 검사하는 한 형태이다. WelchAllyn® PanOptic™ 검안경(모델 11810)은 내부 표준 운영 절차에 따라 사용된다.
(v) 약동학적 특성
혈장 및 CSF 샘플을 사용하여 아티카프란트의 PK를 평가할 것이다.
평가
아티카프란트 혈장 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플(각각 4 mL)은 표 59 및 표 60에 표시된 시점에 채취될 것이다.
분석 절차
연구 기간 동안, 아티카프란트의 혈장 농도를 측정하기 위한 일련의 혈액 샘플(각각 4 mL)은 표 59 및 표 60에 표시된 시점에 채취될 것이다.
혈장 샘플을 분석하여 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법에 결합된 검증된, 특이적이고 민감한 액체 크로마토그래피를 사용하여 아티카프란트의 농도를 측정할 것이다.
매개변수
아티카프란트의 하기 혈장 PK 매개변수를 결정할 것이다. 약동학 분석에는 혈관 외 입력을 구비한 비구획 모델이 사용될 것이다.
개별 농도-시간 데이터를 기반으로, 실제 샘플링 시간을 사용하여 아티카프란트에 대한 하기 PK 매개변수가 도출될 것이다:
허용 가능한 t1/2, λz 및 AUC∞의 계산을 위해서는 하기 요구 사항을 충족해야 한다:
A) 계산에 적어도 3개의 데이터 포인트를 사용하지 않으면 t1/2, λz 및 AUC∞를 평가할 수 없다.
B) 결정 계수(r2 adj)는 적어도 0.90이다.
요구 사항 (B)가 충족되지 않으면, t1/2, λz 및 AUC∞가 근사치로 보고될 것이다.
실제 샘플링 시간에 주요 편차가 있는지 확인할 것이다. 예정된 시간과 실제 샘플링 시간 사이에 20.00% 초과의 주요 편차가 발생하는 경우, 이 혈장 농도는 혈장 농도 표의 기술 통계에서 제외될 것이다.
샘플 크기 결정
PK 매개변수(AUC∞ 및 Cmax)에 대한 참여자 내 변동 계수(CV)는 AUC∞의 경우 8.3% 내지 10.4% 및 Cmax의 경우 14.4% 내지 24.3%로 추산된다. 따라서, 이 표본 크기를 정당화하기 위해 25%의 참여자 내 CV가 사용되었다.
선택된 참여자 내 CV가 25%이고 완료자가 N = 20 또는 24일 때, 상대적 생체이용률(시험 제형 대 기준 제형), 음식 효과(급식 상대 대 절식 상태) 및 정규화된 PK 매개변수와의 용량 비례성에서 PK 매개변수(AUC∞ 및 Cmax)에 대한 기하학적 평균 비율의 점 추정치가 속하는 한계가 표 61에 나와 있다.
[표 61]
20명의 참여자가 연구를 완료하도록 하기 위해 24명의 참여자가 등록된다. 20명의 참여자가 연구를 완료하지 못할 경우, 추가 참여자를 모집할 수 있다.
분석 세트를 위한 집단
분석의 목적을 위해, 하기 집단이 정의된다:
통계 분석
통계 분석 계획은 DBL 이전에 마무리될 것이며, 이 섹션에 설명된 통계 분석에 대한 보다 기술적이고 상세한 설명이 포함될 것이다. 이 섹션은 가장 중요한 평가변수에 대한 계획된 통계 분석을 요약한 것이다.
초기 참여자 특징
적어도 1회 용량의 연구 개입을 제공받은 모든 참여자에 대하여, 기술 통계량(평균, 표준 편차, 중위값, 최소치 및 최대치)을 연령, BMI, 체중, 및 신장에 대해 수행할 것이다. 성별 및 인종을 열거하고 표로 작성할 것이다.
약동학적 분석
개입 당 이용가능한 혈장 농도를 갖는 모든 참여자에 대해 데이터가 열거될 것이다. 정량 한계(LOQ) 미만의 모든 농도 또는 누락 데이터는 농도 데이터 목록에서 그와 같이 표지될 것이다. LOQ 미만의 농도는 요약 통계에서 0으로 처리되며 약동학 매개변수를 계산 시 처리될 것이다. 분석으로부터 제외된 모든 참여자 및 샘플은 임상 연구 보고서에 명확하게 문서화될 것이다.
혈장 농도에 영향을 줄 수 있는 인자(예를 들어, 구토, 높은 투여 전 농도)가 확인될 것이다.
참여자 또는 샘플을 분석으로부터 제외하는 이유에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00192
Cmax의 투여 전 아티카프란트 혈장 농도가 5% 초과
즉시 방출형 제품의 경우 연구 개입 투여 후 구토(절식 상태에서는 투여 후 3시간 이내 및 급식 상태에서는 투여 후 8시간 이내). (절식 상태에서는 중위 Tmax가 1.5시간 및 급식 상태에서는 중위 Tmax가 4시간임을 고려함)
소정의 참여자의 %AUC∞,ex가 20%를 초과하는 경우, 해당 참여자는 AUC∞의 통계 분석에서 제외될 것이다
데이터가 너무 적음(각각의 참여자당 누락된 값이 10% 초과)
약동학에 영향을 미치는 연구 절차 불이행(예를 들어, 병용 투약)
분석으로부터 제외된 모든 참여자 및 샘플은 연구 보고서에 명확하게 문서화될 것이다.
각 개입에 대해 산술 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(CV), 기하 평균, 중위값, 최소값 및 최대값을 포함한 기술 통계가 각 샘플링 시간에서 아티카프란트 혈장 농도와 아티카프란트의 모든 PK 매개변수에 대해 계산될 것이다.
상대적 생체이용률에 대하여 결과의 그래픽 표현에는 아티카프란트에 대한 하기 그래프가 포함된다(이에 제한되지 않음):
각 개인에 대한 로그-선형 및 선형-선형 혈장 농도-시간 프로파일
개입당 평균값에 대한 로그-선형 및 선형-선형 혈장 농도-시간 프로파일
개입당 중위값에 대한 로그-선형 및 선형-선형 혈장 농도-시간 프로파일
각 개입에 대한 개별 혈장 농도-시간 프로파일의 로그-선형 및 선형-선형 오버레이 플롯
각 개입에 대한 아티카프란트의 개별 및 평균(±SD) 1차 PK 매개변수의 그래픽 비교
용량 비례성에 대하여 결과의 그래픽 표현에는 아티카프란트에 대한 하기 그래프가 포함된다(이에 제한되지 않음):
모든 용량 수준에 대한 각 개인에 대한 로그-선형 및 선형-선형 혈장 농도-시간 프로파일.
모든 용량 수준에 대한 로그-선형 및 선형-선형 척도에서 관찰된 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 갖는 오버레이 그래프. 로그-선형 및 선형-선형 척도에서 평균 용량 정규화된 혈장 농도-시간 프로파일을 갖는 오버레이 그래프.
Cmax, AUC∝, AUClast 및/또는 공통 시간 지점으로 절단된 AUC의 관찰된 개별 값을 용량과 비교한 그래프;
Cmax, AUC∝, AUClast 및/또는 공통 시간 지점으로 절단된 AUC의 관찰된 용량 정규화된 개별 값을 용량과 비교한 그래프;
통계 분석의 1차 목적은 아티카프란트 기준 제형과 관련한 아티카프란트 시험 제형의 상대적 생체이용률, 아티카프란트 시험 제형의 용량 비례성 및 아티카프란트 시험 제형의 PK에 미치는 음식의 영향을 추정하는 것이다.
통계 분석에 관심 대상의 1차 매개변수는 로그-변환된 추정 AUC, AUClast, AUC∞ 및 Cmax일 것이다. 과반수의 참여자가 신뢰할 수 있는 값을 가지고 있지 않으면, AUC∞는 그룹의 1차 매개변수로 거부될 것이다. 관심 대상의 PK 매개변수 중 하나가 한 기간 이상 동안 소정의 참여자에 대해 추정할 수 없는 경우, 참여자의 데이터는 해당 특정 PK 매개변수의 통계 분석에 포함되지 않을 것이다.
하위 파트 1A의 상대적 생체이용률 및 용량 비례성(즉, 이 분석에는 최초 3개 기간만 포함될 것임)의 경우, 치료 C에 대한 용량 정규화된 AUClast, AUC∞ 및 Cmax 이후, 치료, 기간 및 치료 서열을 고정 효과로 하고, 참여자를 무작위 효과로 포함하는 혼합 효과 모델을 사용하여, 최소 제곱 평균과 참여자 내 분산을 추정할 것이다. 이러한 추정 최소 제곱 평균과 참여자 내 분산을 사용하여 치료 B(시험)와 치료 A(기준) 간 및 치료 C(시험)와 치료 B(기준) 간 로그 척도 평균 차이에 대한 점 추정치와 90% 신뢰 구간을 구축할 것이다. 신뢰 구간의 한계는 역대수를 사용하여 역변환되어, 시험 제형의 평균 AUC와 Cmax 대 기준 제형의 비율(치료 B/치료 A 및 치료 C/치료 B)에 대한 90% 신뢰 구간을 얻을 것이다. 하위 파트 2A의 상대적 생체이용률 및 용량 비례성에 대해서는, 치료 E, 치료 F 및 치료 G에 대해서 유사한 분석이 수행될 것이다.
하위 파트 1B(치료 D 대 치료 B)와 하위 파트 2B(치료 H 대 치료 F)의 음식 효과에 대해, PK 매개변수의 로그를 종속 변수로, 치료(급식 대 절식)를 고정 효과로, 그리고 참여자를 무작위 효과로 하여 혼합 효과 모형이 데이터에 맞춰 적용될 것이다. 혼합-효과 모델로부터 이러한 추정 최소 제곱 평균과 참여자 내 분산을 사용하여 치료 D(급식)와 치료 B(절식) 간 및 치료 H(급식)와 치료 F(절식) 간 로그 척도 평균 차이에 대한 점 추정치와 90% 신뢰 구간을 구축할 것이다. 신뢰 구간의 한계는 역대수를 사용하여 역변환되어, 급식 상태 내지 절식 상태에서의 평균 AUC와 Cmax의 해당 비율에 대한 90% 신뢰 구간을 얻을 것이다.
D. 결과
이 연구는 2개의 상이한 정제 제형 컨셉트를 조사하기 위해 유사한 연구 설계를 가진 두 파트를 포함하였으며, 파트 1(미분쇄 API 정제)과 파트 2(분쇄 API 정제)로 구성된다. 각 파트 내에서, 평가에는 즉시 방출 정제 제형(1×10 mg)의 상대적 생체이용률과 캡슐 제형(2×5 mg)의 API, 10 mg과 5 mg 정제 강도 간의 용량 비례성 및 10 mg 정제 강도에서의 음식 효과 평가가 포함되었다. 각 파트는 총 4개의 기간을 갖는 하위 파트 A와 하위 파트 B로 구성되었다. 하위 파트 A는 절식 상태에서 2×5 mg 경구 캡슐로 투여된 10 mg 아티카프란트와 비교하여 절식 상태에서 1×10 mg 경구 정제로 투여된 10 mg 아티카프란트의 단일 용량의 상대적 생체이용률을 평가하고, 절식 상태에서 1×10 mg 경구 정제와 비교하여 절식 상태에서 1×5 mg 경구 정제로 투여된 5 mg 아티카프란트의 단일 용량의 용량 비례성을 평가하기 위해 24명의 건강한 참여자를 대상으로 실시되는 무작위, 공개 라벨, 3방향 교차, 3기간 연구이다. 하위 파트 A를 완료한 동일한 24명의 참여자가 급식 상태에서 1×10 mg 경구 정제로 투여된 10 mg 아티카프란트의 단일 용량의 음식 효과를 평가하는 제4 기간으로 구성된 하위 파트 B에 등록되었다.
처리 전반에 걸친 PK 매개변수와 관심 대상의 처리 간의 통계적 비교를 포함하는 파트 1(미분쇄 API 정제 제형)의 PK 분석 결과는 표 62 내지 표 65에 나타나 있다. 표 62는 파트 1의 치료 전반에 걸친 PK 매개변수를 요약한 것이다. 표 63은 캡슐 제형의 2×5 mg API와 1×10 mg 미분쇄 API 정제의 상대적 생체이용률에 대한 통계적 비교 결과를 보여준다. 표 64는 1×10 mg 미분쇄 API 정제와 1×5 mg 미분쇄 API 정제 제형 간의 용량 비례성에 대한 통계적 비교 결과를 보여준다. 표 65는 고지방 식이의 존재 하에 투여 시 1×10 mg의 미분쇄 API 정제를 섭취했을 때의 음식 효과 평가 결과를 절식 상태와 통계적으로 비교한 결과를 보여준다. PK 매개변수의 결과는 미분쇄 API 정제(1×10 mg)와 캡슐에 담긴 API(2×5 mg) 제형 간에 유사했으며, 계산된 기하학적 평균 비율을 사용한 통계적 평가는 이 두 제형이 유사하고 기준의 BE 한계 내에 있음을 나타냈다. PK 매개변수의 용량 의존적 증가, 용량 정규화된 PK 매개변수의 비교 및 계산된 기하 평균 비율의 통계적 평가가 BE 한도인 0.8 내지 1.25 내에 있음 기초하여 10 내지 5 mg의 미분쇄 API 정제 제형 강도 간에 용량 비례성이 확립되었다. 최종적으로, 미분쇄 API 정제 제형은 고지방 식단의 존재 하에 10 mg을 투여 시 절식 상태 투여에 비해 AUC가 약 40% 증가하는 것으로 나타났는데, 이는 AUC에 대해 계산된 기하 평균 비율에서 분명히 드러났다.
처리 전반에 걸친 PK 매개변수와 관심 대상의 처리 간의 통계적 비교를 포함하는 파트 2(분쇄 API 정제 제형)의 PK 분석 결과는 표 66 내지 표 73에 나타나 있다. 표 70은 파트 2의 치료 전반에 걸친 PK 매개변수를 요약한 것이다. 표 71은 캡슐 제형의 2×5 mg API와 1×10 mg 분쇄 API 정제의 상대적 생체이용률에 대한 통계적 비교 결과를 보여준다. 표 72는 1×10 mg 분쇄 API 정제와 1×5 mg 분쇄 API 정제 제형 간의 용량 비례성에 대한 통계적 비교 결과를 보여준다. 표 73은 고지방 식이의 존재 하에 투여 시 1×10 mg의 분쇄 API 정제를 섭취했을 때의 음식 효과 평가 결과를 절식 상태와 통계적으로 비교한 결과를 보여준다. PK 매개변수의 결과는 분쇄 API 정제(1×10 mg)와 캡슐에 담긴 API(2×5 mg) 제형 간에 유사했으며, 계산된 기하학적 평균 비율을 사용한 통계적 평가는 이 두 제형이 유사하고 기준의 BE 한계 내에 있음을 나타냈다. PK 매개변수의 용량 의존적 증가, 용량 정규화된 PK 매개변수의 비교 및 계산된 기하 평균 비율의 통계적 평가가 BE 한도인 0.8 내지 1.25 내에 있음 기초하여 10 내지 5 mg의 분쇄 API 정제 제형 강도 간에 용량 비례성이 확립되었다. 최종적으로, 분쇄 API 정제 제형은 고지방 식단의 존재 하에 10 mg을 투여 시 절식 상태 투여에 비해 AUC가 약 30% 증가하는 것으로 나타났는데, 이는 AUC에 대해 계산된 기하 평균 비율에서 분명히 드러났다.
요약하면, 1×10 mg의 분쇄 및 미분쇄 API 정제 제형 둘 다 아티카프란트에 대해 캡슐 제형(캡슐 내 2×5 mg API)에서 10 mg 기준 API에서 관찰된 것과 유사한 비교 가능한 노출을 보였으며 생물학적으로 동등했다. 미분쇄 API와 분쇄 API의 정제 제형 컨셉트 각각에서 10 mg과 5 mg 정제 제형 강도 사이에 용량 비례성이 관찰되었다. AUC에서 약 30%(분쇄 API 정제) 및 약 40%(미분쇄 API 정제)의 증가의 적당한 음식 효과는 고지방 식이 대 절식 상태 투여에서 1.5시간의 존재 하에 2.00시간(분쇄 API 정제) 및 2.75시간(미분쇄 API 정제)의 약간 지연된 중위 Tmax를 갖는 10 mg에서 관찰되었다. 40%의 음식 효과는 PK 변동성의 일부이고 더 높은 아티카프란트 노출 시 안전 우려가 존재하지 않기 때문에 많은 약물에 대해 임상적으로 관련이 없는 것으로 간주된다. 따라서 아티카프란트는 음식과 함께 또는 따로 음식 없이 투여될 수 있다.
(i) PK 매개변수
[표 66]
(ii) 상대적 BA 평가
1×10 mg 미분쇄 API 정제 컨셉트는 캡슐 제형(캡슐의 2×5 mg API)에서 10 mg 기준 API에서 관찰된 것과 유사한 노출을 아티카프란트에 대해 보여줄 수 있다.
[표 67]
(iii) 용량 비례성
1×10 mg 미분쇄 API 정제와 1×5 mg 미분쇄 API 정제 사이에는 용량 비례성이 관찰될 수 있다.
[표 68]
(Iv) 음식 효과
음식 효과(고지방 식단)는 고지방 식단의 존재 하에 약 3시간 대 고지방 식단의 존재 하에 1.5시간으로 지연된 Tmax가 있는 10 mg 미분쇄 API 정제(AUC에서 약 44% 증가)에 대해 관찰되었다.
[표 69]
[표 70]
[표 71]
[표 72]
[표 73]

Claims (30)

  1. 약 2 mg 내지 약 20 mg의 아티카프란트와 충전제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 아티카프란트를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 붕해제, 활택제, 윤활제, 용매, 착색제 및 결합제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 10 중량% 내지 약 99.9 중량%의 충전제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 붕해제를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 활택제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 중량%의 아티카프란트, 약 88.5 중량%의 충전제, 약 5 중량%의 붕해제, 약 1 중량%의 활택제 및 약 0.5 중량%의 윤활제를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 정제인 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 200 mg의 코어 정제를 포함하는 경구 정제이고, 상기 코어 정제는 약 10 mg의 아티카프란트, 약 10 mg의 붕해제, 약 177 mg의 충전제, 약 2 mg의 활택제 및 약 1 mg의 윤활제를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약 6 mg의 필름 코트를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물 및 규화 미세결정질 셀룰로오스로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐인, 약학적 조성물.
  16. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 무수 콜로이드성 실리카인, 약학적 조성물.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는 경구 정제이고, 상기 경구 정제는 약 200 mg의 코어 정제를 포함하고, 상기 코어 정제는 과립내 상 및 과립외 상을 포함하고, 상기 과립내 상은 약 60 mg의 미세결정질 셀룰로오스, 약 60 mg의 락토오스 일수화물, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐 및 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카를 포함하며; 상기 과립외 상은 약 57 mg의 규화 미세결정질 셀룰로오스, 약 5 mg의 크로스카멜로오스 소듐, 약 1 mg의 무수 콜로이드성 실리카 및 약 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학적 조성물.
  19. 인간 환자에서 주요 우울증 장애(MDD)의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 환자는 무쾌감증을 갖는, 방법.
  21. 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 5 mg 내지 10 mg의 아티카프란트, 약 5 mg의 아티카프란트 또는 약 10 mg의 아티카프란트를 포함하는, 방법.
  22. 제19항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 아티카프란트 치료 이전에 다른 항우울제 요법에 불충분 반응(inadequate response)을 보였던, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 다른 항우울제 요법은 하나 이상의 항우울제를 포함했던, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합을 포함했던, 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아티카프란트는 S-아티카프란트인, 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아티카프란트는 결정질 아티카프란트인, 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 항우울제를 이용한 치료를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 항우울제는 SSRI, SNRI 또는 이들의 조합인, 방법.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 아티카프란트를 포함하는 상기 약학적 조성물은 1일 1회 경구 투여되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 아티카프란트를 포함하는 상기 약학적 조성물은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는, 방법.
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