CN107805274B - 一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 - Google Patents
一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107805274B CN107805274B CN201711089383.4A CN201711089383A CN107805274B CN 107805274 B CN107805274 B CN 107805274B CN 201711089383 A CN201711089383 A CN 201711089383A CN 107805274 B CN107805274 B CN 107805274B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- organic solvent
- compound
- reaction
- room temperature
- reaction solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法，该方法包含以下步骤：(1)：室温下，将化合物II溶解于第一有机溶剂中，加入大孔强酸性阳离子交换树脂，搅拌至化合物II反应完全为止；(2)：将步骤(1)中得到的反应液过滤后，使用第二有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液；(3)：搅拌下向步骤(2)所得的滤液中加入第三有机溶剂，之后缓慢加入第四有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物I；该方法操作简单，后处理简便，环境友好，得到符合药用级原料药要求的产品，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备抗体偶联药物Adcetris连接子中间体的工业化生产方法；本发明属于有机合成领域。
背景技术
抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)，作为靶向抗癌药物的一种，能将单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起，即充分利用了单克隆抗体的靶向性以及选择性强的优点；又很好的利用了细胞毒素对肿瘤细胞的高杀伤性的优点；同时由于细胞毒素与抗体偶联后，其所形成的药物对机体的毒性很小，也很好的解决了单一细胞毒素对机体毒性大的缺陷。
Adcetris是由Seattle Genetice公司和武田制药共同开发，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤。该药是目前唯一在市场上取得成功的ADC药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。其包含三个部分，其中最重要的是一个能够将抗体cAC10和微管破坏剂单甲基(MMAE)连接的连接子(其结构如下式化合物D所示)，该连接子通过二硫键与抗体结合，并且通过此方式连接的药物在人体内较稳定。
CN106380508A中公布了制备抗体偶联药物连接子化合物D的合成方法，其中，制备中间体化合物C时，加入脱保护试剂前需将化合物B的反应液降温至-5～0℃，再升温进行反应，反应结束后，需要将反应液冷却-5～0℃后再调节体系pH，整个反应过程需要多次进行升降温操作，较为繁琐，对设备要求高，特别是在工业化放大生产中，导致反应周期延长，能耗大；另外，脱保护所采用的盐酸、三氟乙酸等脱保护试剂不仅用完后处理起来麻烦、对反应设备有腐蚀作用，而且废酸的排放对环境造成严重污染；除此之外，为了得到满足药用级原料药的化合物D，需要对C的纯度、单杂等进行控制，所以需要开发一条操作简便、后处理便捷、纯度高、单杂可控、环境友好，对设备要求低，可以达到制药行业标准的中间体化合物C工业化生产方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种ADC连接子中间体的工业化生产方法，以解决上述背景技术提到的问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：
一种合成抗体偶联药物连接子中间体的方法，包含以下步骤：
(1)：室温下，将化合物II溶解于第一有机溶剂中，加入大孔强酸性阳离子交换树脂，搅拌至化合物II反应完全为止；
(2)：将步骤(1)中得到的反应液过滤后，使用第二有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液；
(3)：搅拌下向步骤(2)所得的滤液中加入第三有机溶剂，之后缓慢加入第四有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物I；
其中，R1选自硅烷基或烷氧基烷基；
所述硅烷基选自三甲基硅基(TMS)或叔丁基二甲基硅基(TBS)；所述烷氧基烷基选自甲氧基甲基(MOM)，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)。
步骤(1)中，所述化合物II可以通过如下步骤得到：将化合物III和化合物IV溶解在第五有机溶剂中，升温至45～50℃下反应4～6小时即可。
所述化合物II包括以下结构：
反应结束后，将得到的化合物II反应液降至室温，搅拌下快速向反应液中加入第六有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物II；
所述第五有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种。
所述第六有机溶剂选自乙腈或乙酸乙酯的一种或两种；所述第六有机溶剂与第五有机溶剂的体积比为2～4:1。
反应结束后得到的化合物II反应液可不经提纯，直接使用。直接使用时，化合物II的含量依据取代反应理论含量100％计算，所述第五有机溶剂包含入第一有机溶剂中。
步骤(1)中，所述第一有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种；所述每1摩尔化合物II溶解于9～20升第一有机溶剂中，优选为所述每1摩尔化合物II溶解于13～15升第一有机溶剂中。
步骤(1)中，所述大孔强酸性阳离子交换树脂选自Amberlyst 15或Dowex 50W-X8，优选为Amberlyst 15；所述大孔强酸性阳离子交换树脂与化合物II的质量比为1～4:1，优选为2:1。
使用Dowex 50W-X8时可包括以下预处理步骤：将Dowex 50W-X8加入氨水浸泡后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性；再将滤饼加入盐酸浸泡后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性备用。
步骤(2)中，所述第二有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种；所述每1摩尔化合物II可使用0.4～1.2L的第二有机溶剂洗涤反应液过滤所得滤饼，优选为所述每1摩尔化合物II可使用0.7～1L的第二有机溶剂洗涤反应液过滤所得滤饼。
步骤(3)中，所述第三有机溶剂选自乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种，优选为乙酸乙酯；所述第三有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为2～2.5:1。
步骤(3)中，所述第四有机溶剂选自石油醚或正己烷中的一种或两种；所述第四有机溶剂与第三有机溶剂的体积比为1～2:1。
步骤(3)中，所述逼晶的条件为5～35℃下搅拌2～12小时。
本发明中所使用的大孔强酸性阳离子交换树脂市售价廉易得；且可采用本领域的常规方法回收再生。
本发明的优点主要在于：
1)本发明反应条件温和、操作简便易行、环境友好、对设备零腐蚀；后处理简便：只需过滤即可将产品和催化剂进行分离，没有废水排放，无需中和水洗，将反应体系直接过滤后逼晶即可高收率的得到目标产品化合物I；
2)本发明所述方法制备化合物I收率稳定，已进行公斤级放大实验验证，在公斤级放大生产中也保持高收率；
3)本发明所使用的大孔强酸性阳离子交换树脂廉价易得，树脂良好的孔结构、大的比表面积及其吸附特性，对杂质、色素、离子等有很好的吸附作用，有利于提高产品纯度、控制减少单杂个数和含量；所使用的大孔强酸性阳离子交换树脂可回收再生，重复利用，降低生产成本；
4)本发明可制备得到纯度>99％，de>98％，单杂<0.1％的ADC连接子关键中间体化合物I，符合药用级原料药的要求。
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指5～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMAc表示N,N-二甲基乙酰胺，NMP表示N-甲基吡咯烷酮。
实施例1
室温下将化合物III-1(538g，1.09mol)和化合物IV(1680.18g，5.45mol)加到DMF(10.7L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物粗品化合物II-1的反应液；降至室温后，将反应液稀释于DMF(4.27L)中，加入Amberlyst 15(1497.4g)，室温搅拌至液相跟踪显示反应体系中原料II-1消失，停止反应。将反应液过滤，滤饼用DMF(750ml)洗涤，将所得滤液室温搅拌下加入乙酸乙酯(30L)，再缓慢加入正己烷(30L)逼晶，搅拌7小时后，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体化合物I(574g,92％，纯度99.4％，de:99.6％，单杂<0.1％)。
Amberlyst 15的回收：每100g滤饼加入1L DMF浸泡3小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯(1L)洗涤，将滤饼50℃烘干即可。
实施例2
室温下将化合物III-1(1614g，3.27mol)和化合物IV(1850g，6mol)加到DMF(30L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应6小时，得到取代物粗品化合物II-1的反应液；降至室温后，将反应液中稀释于NMP(26L)中，加入Amberlyst 15(6738g)，室温搅拌至液相跟踪显示反应体系中原料II-1消失，停止反应。将反应液过滤，滤饼用DMF(3L)洗涤，将所得滤液室温搅拌下加入乙酸乙酯(117.6L)，再缓慢加入正己烷(235.2L)逼晶，搅拌12小时后，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体化合物I(1666.6g，89％，纯度99.0％，de：99.0％)；
实施例3
室温下将化合物III-2(269.0g，635.2mmol)和化合物IV(195.8g，635.2mmol)溶于DMF(3.5L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物反应液；降至室温后，将反应液中稀释于DMF(2.4L)中，室温下搅拌至全溶后加入Amberlyst 15(392g)，室温搅拌至液相跟踪显示反应体系中原料II-2消失，停止反应。将反应液过滤，滤饼用DMAc(320ml)洗涤，将所得滤液室温搅拌下加入乙腈(11.8L)，再缓慢加入正己烷(17.7L)逼晶，搅拌5小时后，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体化合物I(338.3g，93％，纯度99.5％，de：99.3％)。
实施例4
室温条件下，将Dowex 50W-X8(200-400目，180g)加入氨水(2M，720ml)浸泡2小时后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性；再将滤饼浸泡至盐酸(1M，720ml)，浸泡2小时后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性备用；室温下将化合物III-1(64.68g，0.131mol)和化合物IV(60.42g，0.196mol)加到DMF(1L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应3小时化合物III-1反应完全，降至室温后，向反应体系中快速加入乙腈(2.5L)，搅拌10min，大量固体析出，过滤，收集滤饼，真空干燥得到纯品化合物II-1(82.5g，H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.92(s,1H)，8.07(d，J＝7.2，1H)，7.80(d，J＝8.4，1H)，7.56(d，J＝8.0，2H)，7.21(d，J＝8.0，2H)，6.99(s，2H)，5.98(s,1H),5.41(s,2H)，4.63(s，2H)4.40-4.10(m，2H)，3.10-2.60(m，2H)，2.26-1.10(m，15H),0.94-0.75(m,15H)，0.05(s,6H))；将所得化合物II溶解于DMAc(1.8L)中，加入预处理的树脂，室温搅拌至液相跟踪显示反应体系中原料II-1消失，停止反应。将反应液过滤，滤饼用DMF(100ml)洗涤，将所得滤液室温搅拌下加入乙腈(4.5L)，再缓慢加入石油醚(4.5L)逼晶，搅拌2小时后，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体化合物I(64.5g，两步收率86％，纯度99.％，de：98.9％)。
对比例1
室温下将化合物III-1(538g，1.09mol)和化合物IV(1680.18g，5.45mol)加到乙腈(10.7L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物粗品化合物II-1的反应液；将反应液冷却至-5～0℃加入盐酸(2M，1.6L，3.27mol)滴加完毕，升至室温反应直至液相跟踪显示反应体系中原料消失，停止反应。反应停止后，反应液冷却至-5～0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH值7～8。滴加完毕，过滤，收集滤饼。滤饼用水(800mL)和乙酸乙酯(1.6L)打浆半小时，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体I(466.1g，收率：74％，纯度：99.1％，de：99.6％)。
对比例2
室温下将化合物III-2(269.0g，635.2mmol)和化合物IV(195.8g，635.2mmol)溶于DMF(5.38L)中，室温下搅拌半小时至原料全部溶解，然后升温至45～50℃下反应4～6小时，得到取代物反应液，将反应液冷却至-5～0℃加入三氟乙酸(217.2g，1905.6mmol)，滴加完毕，升至室温反应直至液相跟踪显示反应体系中原料消失，停止反应。反应停止后，反应液冷却至-5～0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH值7～8。滴加完毕，过滤，收集滤饼。滤饼用水(400mL)和乙酸乙酯(800mL)打浆半小时，过滤，收集滤饼，真空干燥得到类白色固体I(310.7g，收率：85％，纯度：99.5％，de：99.3％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.一种合成抗体偶联药物连接子中间体的方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)：室温下，将化合物II溶解于第一有机溶剂中，加入大孔强酸性阳离子交换树脂，搅拌至化合物II反应完全为止；
(2)：将步骤(1)中得到的反应液过滤后，使用第二有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液；
(3)：搅拌下向步骤(2)所得的滤液中加入第三有机溶剂，之后缓慢加入第四有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物I；
其中，R1选自硅烷基或烷氧基烷基；
所述硅烷基为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；所述烷氧基烷基为甲氧基甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基；
步骤(1)中，所述第一有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种；每1摩尔化合物II溶解于9～20升第一有机溶剂中；
所述大孔强酸性阳离子交换树脂选自Amberlyst 15或Dowex 50W-X8；所述大孔强酸性阳离子交换树脂与化合物II的质量比为1～4:1；
步骤(2)中，所述第二有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种；每1摩尔化合物II使用0.4～1.2L的第二有机溶剂洗涤反应液过滤所得滤饼；步骤(3)中，所述第三有机溶剂选自乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种；所述第三有机溶剂与第一有机溶剂的体积比为2～2.5:1；
所述第四有机溶剂选自石油醚或正己烷中的一种或两种；所述第四有机溶剂与第三有机溶剂的体积比为1～2:1；步骤(3)中，所述逼晶的条件为5～35℃下搅拌2～12小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物II通过如下步骤得到：将化合物III和化合物IV溶解在第五有机溶剂中，升温至45～50℃下反应4～6小时即可，所述第五有机溶剂选自DMF，DMAc或NMP中的一种或多种，
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，将得到的化合物II反应液降至室温，搅拌下快速向反应液中加入第六有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物II。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第六有机溶剂选自乙腈或乙酸乙酯的一种或两种；所述第六有机溶剂与第五有机溶剂的体积比为2～4:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711089383.4A CN107805274B (zh) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711089383.4A CN107805274B (zh) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107805274A CN107805274A (zh) | 2018-03-16 |
| CN107805274B true CN107805274B (zh) | 2021-02-09 |
Family
ID=61591827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711089383.4A Active CN107805274B (zh) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107805274B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1349999A (zh) * | 2001-10-30 | 2002-05-22 | 中国科学院上海有机化学研究所 | D－和l－脱氧核糖的简捷合成方法 |
| JP2004307420A (ja) * | 2003-04-09 | 2004-11-04 | Institute Of Physical & Chemical Research | 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法 |
| WO2008131062A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| CN106380508A (zh) * | 2015-07-28 | 2017-02-08 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法 |
-
2017
- 2017-11-08 CN CN201711089383.4A patent/CN107805274B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1349999A (zh) * | 2001-10-30 | 2002-05-22 | 中国科学院上海有机化学研究所 | D－和l－脱氧核糖的简捷合成方法 |
| JP2004307420A (ja) * | 2003-04-09 | 2004-11-04 | Institute Of Physical & Chemical Research | 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法 |
| WO2008131062A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| CN106380508A (zh) * | 2015-07-28 | 2017-02-08 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种抗体偶联药物连接子的工业化生产方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Cathepsin B-Labile Dipeptide Linkers for Lysosomal Release of;Gene M. Dubowchik;《Bioconjugate Chem》;20020618;第13卷(第4期);第855-869页 * |
| 二氢吡喃—一种有效的保护羟基试剂;吕柏;《化学试剂》;19990228;第21卷(第2期);第87-92页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107805274A (zh) | 2018-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4796581B2 (ja) | 高純度のメトキシポリエチレングリコール及びそれらの誘導体の製造方法 | |
| CN109134289B (zh) | 一种造影剂中间体的合成方法及其应用 | |
| CN103613557B (zh) | 一种磁共振成像对比剂钆布醇的制备方法 | |
| CN107602661A (zh) | 一种聚普瑞锌的制备方法 | |
| CN107805274B (zh) | 一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法 | |
| CN109467592B (zh) | 一种达巴万星的制备方法 | |
| CN108069998A (zh) | 一种培南类药物中间体的合成方法 | |
| CN113402584A (zh) | 一种抗体偶联药物连接子的中间体lnd1067-l1的合成方法 | |
| CN109503568A (zh) | 一种达沙替尼的制备方法 | |
| CN103897025A (zh) | 一种匹多莫德的制备方法 | |
| CN107043362B (zh) | 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ | |
| CN113264983A (zh) | 一种用于抗体偶联药物的连接子lnd1088的合成方法 | |
| CN108383745B (zh) | 一种醋氯芬酸的制备方法 | |
| CN117264180A (zh) | 一种利用romp聚合和点击化学制备的侧链含缬氨酸和甘露糖聚合物及其制备方法 | |
| CN103880798B (zh) | 一种纯化霉酚酸的方法 | |
| CN102127093B (zh) | 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 | |
| CN108707228A (zh) | 一种羟基聚乙二醇丙酸酯的制备方法 | |
| CN113214094A (zh) | 一种伏格列波糖的合成方法 | |
| CN113372375A (zh) | 一种坦西莫司中间体的制备方法 | |
| CN108586517B (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法 | |
| CN106957247B (zh) | 一种微蛋白指示剂的纯化方法 | |
| CN114057767A (zh) | 一种坦西莫司的制备方法 | |
| CN1151132C (zh) | 生产2-吡啶基吡啶衍生物的工艺方法 | |
| CN111087436B (zh) | 一种奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN109517093B (zh) | 一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 Lane 3, 1999, Zhangheng Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Shanghai Haoyuan Chemexpress Bio-pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 201203 Room 304, Lane 720, Cailun Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: Shanghai Haoyuan Chemexpress Bio-pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 3 / F, building 8, No.15 and 16, Lane 1999, zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee after: MEDCHEMEXPRESS CHINA Co.,Ltd. Address before: 201203 Lane 3, 1999, Zhangheng Road, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: MEDCHEMEXPRESS CHINA Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |