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CN107715105B - Il-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的应用 - Google Patents

Il-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供IL‑34在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，IL‑34可显著提高巨噬细胞、中性粒细胞的募集能力，达到治疗和/或预防脓毒症的目的。

Description

IL-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的应用
技术领域
本发明涉及脓毒症治疗技术领域，特别是涉及IL-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的应用。
背景技术
脓毒症(sepsis)最新定义为由于宿主对感染的应答失调导致的危及生命的多器官功能衰竭。脓毒症病情凶险，死亡率高，在全球已有大于五百万人次的死亡人数，且发病率和死亡率仍呈逐年增高的趋势。尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但Sepsis的病死率仍高于25％～30％，当脓毒症休克发生时，甚至高达40％～50％。Sepsis治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。对此，欧洲重症学会、美国重症学会和国际脓毒症论坛发起“拯救脓毒症战役”(surviving sepsis campain，SSC)，2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”，并且进一步制定基于对脓毒症研究的循证医学证据，国际卫生组织为了提高社会各界对脓毒症的关注和了解，将每年的9月13号设为世界败血症。
但由于脓毒症的发生机制十分复杂，涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列生理病理过程，感染导致释放的炎症因子通过神经-内分泌-免疫系统调动了全身多种细胞和多个脏器系统，构成了复杂的网络，级联放大，相互制约。因此。临床救治十分困难，其治疗方法以抗菌治疗和针对各系统改变的综合治疗为主，目前尚缺乏有效的医疗方法以增加脓毒症的细菌清除率，提高脓毒症病人的生存率。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供IL-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的应用，用于解决现有技术中缺乏有效的医疗方法以增加脓毒症的细菌清除率，提高脓毒症病人的生存率。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供IL-34在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用。
本发明还提供IL-34在制备治疗和/或预防与脓毒症相关的器官功能不全的药物中的应用。
在本发明的一些实施例中，与脓毒症相关的器官功能不全包括心脏、脾脏、肝、肾功能不全。
本发明还提供IL-34在制备提升巨噬细胞募集能力的药物中的应用。
本发明还提供IL-34在制备提升中性粒细胞募集能力的药物中的应用。
本发明还提供表达载体在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述表达载体包含IL-34的编码序列。
本发明还提供表达载体在制备通过基因疗法来治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述表达载体包含IL-34的编码序列。
本发明还提供细胞在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述细胞经基因改造而产生IL-34。
如上所述，本发明提供IL-34在制备治疗和/或预防与脓毒症相关的器官功能不全的药物中的应用，IL-34可显著提高巨噬细胞、中性粒细胞的募集能力，达到治疗和/或预防脓毒症的目的。
附图说明
图1显示为本发明实施例中CLP建模过程图。
图2显示为本发明实施例的动物脓毒症模型中IL-34检测实验结果图。
图3A、图3B、图3C分别显示为本发明实施例的动物脓毒症模型中IL-34在血、肺、腹腔灌溪液中的表达量结果图。
图4A、图4B、图4C分别显示为本发明实施例中小鼠心脏血、脾脏、腹腔灌洗液(Peritoneal lavage fluid,PLF)中的细菌载量图。
图5-1显示为本发明实施例中注射无菌PBS对照组的小鼠肺损伤图。
图5-2显示为本发明实施例中注射重组IL-34蛋白组的小鼠肺损伤图。
图5-3显示为本发明实施例中注射无菌PBS对照组的小鼠肾损伤图。
图5-4显示为本发明实施例中注射重组IL-34蛋白组的小鼠肾损伤图。
图5-5显示为本发明实施例中注射无菌PBS对照组的小鼠肝损伤图。
图5-6显示为本发明实施例中注射重组IL-34蛋白组的小鼠肝损伤图。
图5-7显示为本发明实施例中注射无菌PBS对照组的小鼠脾损伤图。
图5-8显示为本发明实施例中注射重组IL-34蛋白组的小鼠脾损伤图。
图6A显示为本发明实施例中注射rIL-34组的小鼠生存率统计图。
图6B显示为本发明实施例中注射IL-34抗体组的小鼠生存率统计图。
图7显示为本发明实施例中小鼠的肝肾功能损害检测图。
图8显示为本发明实施例中小鼠体内CCL2、CXCL1的含量图。
图9A显示为本发明实施例中巨噬细胞敲除实验的小鼠生存率统计图。
图9B显示为本发明实施例中中性粒细胞敲除实验的小鼠生存率统计图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
白细胞介素34(IL-34)隶属于白细胞介素家族，最初是通过大规模筛选人体内分泌型蛋白质发现的，在黑猩猩、小鼠、大鼠和鸡中也广泛存在。IL-34存在于人体内胸腺、肝、小肠、结肠、前列腺、肺、心、脑、肾、睾丸、卵巢等多个组织中。IL-34(白细胞介素34)是由241个氨基酸形成的同源二聚体，通过结合菌落刺激因子1(CSF-1)受体来提高单核细胞活性，加速其生长速度或存活率。IL-34的受体有M-CSFR和PTP-ζ,其巨噬细胞有强大的免疫抑制特性。
IL-34在多种炎症性疾病及自身免疫性疾病中均发挥作用.IL-34在类风湿性关节炎患者纤维母细胞样滑膜细胞和滑液中高表达，与类风湿性关节炎患者的炎症情况具有相关性.IL-34在炎症性肠病患者的结肠中高表达，TNF-α依赖NF-κB诱导结肠上皮细胞中IL-34表达。当肾脏发生急性损伤，局部缺血再灌注后，IL-34水平显著增高，有助于缓解肾急性损伤后的肾小管萎缩和间质浸润症状。
实施例1
脓毒症动物模型的建立(盲肠结扎穿刺术cecal ligation and puncture,CLP)
实验动物：实验所用小鼠为雄性，体重为18‐22g，约6‐8周龄。饲养在重庆医科大学实验动物中心SPF(Specific Pathogen Free)级实验室。该实验所用小鼠均为SPF级实验动物。野生型C57BL/6小鼠(Wild type,WT)购买自北京华阜康生物科技股份有限公司。
方法：成年C57小鼠，以100微升1.5％的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉小鼠，固定于操作板，腹部用宠物电推剪剃毛，消毒皮肤，于腹正中做1cm长的切口，结扎盲肠，以26号注射器针头穿刺，如图1。最后缝合伤口，消毒皮肤。(具体参考：Daniel Rittirsch,Peter AWard,et al.Immunodesign of experimental sepsis by cecal ligation andpuncture.Nat Protoc.2009；4(1):31–36)。该建模方法是脓毒症动物模型的经典建模方法，且该建模方法是目前研究脓毒症的金标准动物模型。
脓毒症患者血中IL-34检测实验
收集健康人体检血标本及脓毒症患者血标本，并对性别、年龄及病发灶等进行统计(其结果如表1所示)，离心处理后，用ELISA试剂盒(购于RD公司)测量IL‐34的表达量，其结果如图2所示，从结果可以发现，IL‐34在脓毒症患者体内表达显著提高。
表1脓毒症患者及健康人数据统计结果
Characteristics Sepsis patients(n＝68) healthycontrols(n＝20)
Male sex 37 11
Age,years 68(46‐89) 23‐75(49)
WBC 18(1‐27) NA
CRP 159(60‐258) NA
Infection site,no.of patients
Respiratory 28 NA
Abdominal 21 NA
Vascular 5 NA
Urinary 7 NA
Other 5 NA
Unknown 5 NA
Bacteremia 52 NA
Isolates,no.of patients
Gram positive 21 NA
Gram negative 27 NA
Fungus 3 NA
Miscellaneous 9 NA
Unknown 8 NA
APACHE II score 20(15‐31) NA
SOFA score 7(4‐12) NA
ICU stay 7(4‐15) NA
Died/survived 12/56 NA
动物脓毒症模型中IL-34检测实验
将小鼠建脓毒症模型后，分别在12小时、24小时、48小时这三个时间点取心脏血、肺、腹腔灌洗液(Peritoneal lavage fluid,PLF)等标本进行处理，用ELISA试剂盒(购于RD公司)测量IL-34的表达量，其结果如图3A、图3B和图3C所示，从结果可以发现，IL-34在脓毒症的动物体内表达显著升高。
细菌载量的测定：
分别将WT小鼠和外源性给予IL‐34蛋白的小鼠建模，24小时后，麻醉小鼠，固定，分别取腹腔灌洗液(Peritoneal lavage fluid,PLF)、心脏血和脾脏，将血做10倍系列稀释后取100微升铺板，腹腔灌洗液做100倍及10000倍系列稀释后，取100微升铺板，脾脏先匀浆，然后做10倍系列稀释后取100微升铺板，18‐24小时后计数血琼脂平板上的菌落数。
结果如图4A、图4B和图4C所示，与WT小鼠相比，给予外源性IL‐34蛋白的小鼠在建立脓毒症模型后，其PLF、血液和脾脏中细菌载量更低，机体清除细菌能力更高，说明IL-34有利于细菌的清除。
各器官损伤的病理学检测：
分别将WT小鼠和给予外源性IL‐34蛋白的小鼠建脓毒症模型，在24小时后将小鼠麻醉后处死，取肺、肝、脾、肾，于4％多聚甲醛中固定24～48小时，分别进行脱水、浸蜡、包埋、切片，经HE染色后于显微镜下镜检。
结果如图5‐1至图5‐8所示，与IL-34实验组相比，对照组小鼠各器官损伤明显较重，从病理切片可见明显的炎症加重，炎症细胞浸润，蛋白炎性渗出，组织充血水肿，细胞坏死等表现。
生存率实验：
将WT小鼠建脓毒症模型，盲肠大部结扎，做重症脓毒症模型，缝好皮肤后给实验组小鼠腹腔注射500ng重组小鼠IL-34蛋白(购于美国的R&D公司)，给对照组小鼠腹腔注射同等体积的无菌PBS，观察记录小鼠的生存情况，每天观察两次，连续观察2周，至小鼠不再死亡为止。结果如图6A所示，注射rIL-34组的小鼠生存率为66.7％注射PBS组的小鼠生存率为40％，可见rIL-34组生存率明显高于PBS组，且能长期存活，说明IL-34有利于小鼠在脓毒症中的生存。
为了进一步验证上述结论，将小鼠做重症脓毒症模型，给实验组小鼠腹腔注射10ug的IL-34抗体(购于美国的R&D公司)，给对照组小鼠腹腔注射同等体积的IgG，观察记录小鼠的生存情况，每天观察两次，连续观察2周，至小鼠不再死亡为止。结果如图6B所示，注射抗体的实验组小鼠生存率明显下降，且明显低于对照组的生存率，反向说明了IL-34有利于小鼠在脓毒症中的生存。
小鼠肝肾功能测定：
ALT和AST是反映肝损伤的指标，ALT和AST升高提示干细胞损伤严重。LDH是反映肾脏、肺脏和心肌损伤的指标，LDH升高说明损伤较重。
将小鼠建立脓毒症模型，给实验组小鼠腹腔注射500ng的重组IL-34蛋白(购于美国的R&D公司)，给对照组小鼠腹腔注射同等体积的无菌PBS，于24小时后，收集心脏血标本，离心处理后，检测ALT、AST、LDH、UREA、CREA，结果如图7所示，注射重组IL‐34蛋白组小鼠的肝肾功能损害较对照组明显减弱，提示IL‐34有利于保护小鼠的肝肾功能。
细胞总数计数：
将小鼠建立脓毒症模型，给实验组小鼠腹腔注射500ng的外源性重组IL-34蛋白(购于美国的R&D公司)，给对照组小鼠腹腔注射同等体积的无菌PBS，于24小时后，收集腹腔灌洗液标本，标本处理后，利用牛鲍计数板计数两组总细胞数，结果如表2所示，从实验结果发现，注射重组IL‐34蛋白后，小鼠体内的总细胞数目增加，中性粒细胞及巨噬细胞募集能力增强，有利于细菌清除。
表2
24h IL-34+CLP 24h PBS+CLP
总细胞数 67.2(32.3-118.6) 32.25(12.4-43.6)
中性粒细胞 41.3(19.8-72.8) 22.6(8.7-30.5)
巨噬细胞 7.7(3.7-13.6) 2.6(1.0-3.4)
淋巴细胞 13.3(16.4-23.5) 3.12(1.19-4.2)
每次每组五只老鼠进行实验，括号中数据表示多次实验后，每组的最大值和最小值区间，取各组中位数得出上表，表中数量级均为105数量级。
小鼠体内趋化因子检测
将小鼠建立脓毒症模型，给实验组小鼠腹腔注射500ng的外源性重组IL-34蛋白(购于美国的R&D公司)，给对照组小鼠腹腔注射同等体积的无菌PBS，于6小时后，收集心脏血，腹腔灌洗液标本，用ELISA试剂盒检测体内CCL2、CXCL1的含量，如图8所示，从实验结果发现，在注射500ng外源性的重组IL‐34蛋白后，小鼠体内的CCL2及CXCL1水平明显增高，表明IL‐34增加了体内中性粒细胞及巨噬细胞的募集。
小鼠巨噬细胞敲除
给予实验组小鼠腹腔注射200μl Clophosome，对照组小鼠注射等体积Clophosomecontrol试剂，48小时后，取实验组及对照组小鼠PLF标本进行检查，确认小鼠体内的巨噬细胞敲除掉之后，再建立脓毒症模型，然后再给予实验组小鼠外源性重组IL‐34蛋白，对照组小鼠等体积无菌的PBS，观察记录小鼠的生存情况。每天观察两次，连续观察2周，至小鼠不再死亡为止。结果如图9A所示，与WT相比，敲除巨噬细胞后的实验组小鼠生存率显著降低。表现为实验组小鼠在建立脓毒症模型三天之内全部死亡，生存率降为0，而WT小鼠在建立脓毒症模型后仍能长期存活。说明IL‐34在脓毒症模型中发挥有利作用与增加体内巨噬细胞的募集有关。
小鼠中性粒细胞敲除：
给予实验组小鼠腹腔注射125μl RB6-8C5(购于DNAX Research Institute，PaloAlto，CA)，对照组小鼠注射等体积IgG，48小时后，取实验组及对照组小鼠PLF标本进行检查，确认小鼠体内的中性粒细胞敲除掉之后，再建立脓毒症模型，然后再给予实验组小鼠外源性重组IL-34蛋白，对照组小鼠等体积无菌的PBS，观察记录小鼠的生存情况。每天观察两次，连续观察2周，至小鼠不再死亡为止。结果如图9B所示，与WT相比，敲除中性粒细胞后的实验组小鼠生存率显著降低。表现为实验组小鼠在建立脓毒症模型三天之内全部死亡，生存率降为0，而WT小鼠在建立脓毒症模型后仍能长期存活。说明IL-34在脓毒症模型中发挥有利作用与增加体内中性粒细胞的募集有关。
综上所述，本发明在大量实验研究之后，发现IL-34能够增加生物体内中性粒细胞及巨噬细胞的募集，通过动物学实验研究其治疗效果，提出IL-34在制备治疗或预防脓毒症药物中的用途。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (5)

1.IL-34在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其特征在于：所述药物能够提升生物体内巨噬细胞及中性粒细胞的募集能力，所述IL-34为重组IL-34蛋白。
2.IL-34在制备治疗和/或预防与脓毒症相关的器官功能不全的药物中的应用，其特征在于：与脓毒症相关 的器官功能不全包括心脏、脾脏、肺、肝、肾功能不全，所述IL-34为重组IL-34蛋白。
3.表达载体在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述表达载体包含IL-34的编码序列，所述IL-34为重组IL-34蛋白。
4.表达载体在制备通过基因疗法来治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述表达载体包含IL-34的编码序列，所述IL-34为重组IL-34蛋白。
5.细胞在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用，其中所述细胞经基因改造而产生IL-34，所述IL-34为重组IL-34蛋白。
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