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CN107709300A - 新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔 - Google Patents

新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔 Download PDF

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CN107709300A
CN107709300A CN201680028615.2A CN201680028615A CN107709300A CN 107709300 A CN107709300 A CN 107709300A CN 201680028615 A CN201680028615 A CN 201680028615A CN 107709300 A CN107709300 A CN 107709300A
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H·A·可士
S·Y·赤满瓦拉
V·A·梅塔
P·森古普塔
C·T·拉奥
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Sun Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的新型的酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔、其制备方法、以及所述化合物在制备用于治疗性治疗与人类酪氨酸激酶相关的疾病的药物组合物中的应用。

Description

新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔
相关应用
本申请要求在2015年5月18日提交的印度专利申请号1953/MUM/2015的权益，其在此通过引用并入。
技术领域
本申请涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔(amidoheteroaryl aroyl hydrazide ethynes)、其制备方法、以及所述化合物在制备用于治疗性治疗与人类酪氨酸激酶相关的疾病(disorders)的药物组合物中的应用。
背景技术
蛋白质酪氨酸激酶目前被认为是用于治疗几种疾病特别是治疗增殖疾病的药物开发的重要分子目标。酪氨酸激酶活性的失调已经出现作为主要机制，通过该机制癌细胞逃避对生长、增殖和存活的正常生理约束。在抗TK药物发现中关键聚焦领域之一是小分子的设计和开发，这种小分子可以通过干涉ATP或底物的结合直接抑制该激酶的催化活性。TK定向治疗的重要优势是实施药效动力学研究的可能性，该研究将癌细胞中靶向TK的抑制与对药物的临床响应关联。
在以下的专利文献中描述了经典的酪氨酸激酶抑制剂，其主要是目前用于临床的Bcr-Abl激酶抑制剂：
●美国专利号5,521,184(’184专利)：列举了4-[(甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐(伊马替尼甲磺酸盐，)
●美国专利号7,169,791(’791专利)：列举了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(尼洛替尼，)
●美国专利号6,596,746(’746专利)：列举了N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，)
尽管临床上第二代TK抑制剂，也就是尼洛替尼和达沙替尼，已经给对伊马替尼形成抗性的患者提供了另一种治疗选择，但是存在一些与它们的副作用有关的不足之处。特别地，在达沙替尼的情况中，增加的效力可能与不良(untoward)的脱靶毒性有关，这可能与它们对较宽范围的蛋白激酶，如Kit、PDGFR和肝配蛋白受体(EphA2)酪氨酸激酶的抑制活性有关，这些蛋白激酶直接牵涉到造血作用、组织间质液压力控制和血管生成中。这些效果可能为一些与达沙替尼治疗相关的毒性比如骨髓抑制和胸腔积液提供生理的解释。除此之外，具有高效的Abl激酶抑制的治疗对于具有CML的患者的心脏毒性的形成具有效力。
研究显示服用伊马替尼的患者在治疗过程期间形成了对药物的抗性。近期的研究已经提供了对抗性机制更好的理解，这导致了第二代TK抑制剂的开发。尽管临床上第二代TK抑制剂为对伊马替尼治疗形成抗性的患者提供了治疗可选方案，但是具有T315I突变的患者的预后是不好的，因为目前这些市场化的治疗都没有效果。因此关于具有T315I突变的患者的治疗，存在尚未满足的医疗需求。FDA批准高三尖杉酯碱(Omacetaxine(homoharringtonine))用于具有T315I的CML患者。然而，它是静脉药物，具有非特异性作用机制。阿瑞雅德(Ariad)化合物帕纳替尼也被美国FDA批准(AP24534，US8114874)，但是具有血栓风险威胁和血管严重变窄的加框警告。其他处在临床阶段的药物候选品包括Deciphera化合物DCC-2036(PCT公开号WO2008/046003)。本申请人以前报道过作为酪氨酸激酶抑制剂的新型二芳基乙炔酰肼，作为WO 2012/098416 A1发表过。
本发明描述了新型的酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔，其包含了既是Abl酪氨酸激酶的有效抑制剂又是其突变版本的有效抑制剂的化合物。
发明概述
本申请提供式I化合物
和其药物上可接受的盐，其中，
R1选自-C3-6环烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C1-6烷基、-C(O)杂环基、杂环基-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NH(C3-6环烷基)和杂环基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环；
R1任选地被一个或多个独立地选自-C1-4烷基、卤素、CN、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH2和羟基中的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、杂环基-C1-4烷基和杂芳基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代，并且杂芳基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代。
本发明的化合物是Abl酪氨酸激酶(包括其突变体)的有效抑制剂，并可以被用于治疗对酪氨酸激酶抑制响应的疾病，尤其肿瘤疾病。
定义
以下是本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则这里提供的对于基团或术语的最初定义适用于贯穿本说明书的基团或术语，可单独地或作为另一基团的部分使用。
术语″环烷基″表示3至约13个碳原子的非芳香的单环或多环体系。单环包括含有，但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。简单的多环环烷基基团的实例包括全氢萘基、全氢茚基等；桥连接多环基团包括金刚烷基和降冰片基等，以及螺旋多环基团例如，螺(4，4)壬-2-基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有环烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语″烷基″指这样的烃链基，所述烃链基在主链(直链的或支链的)中仅包括碳原子和氢原子，含有1至8个碳原子(两个都包括)，其通过单键连接到分子的其余部分，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语″C1-6烷基″指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基链(两个都包括)。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有烷基基团可以是取代的或未取代的。
术语″烯基″指这样的烃链，所述烃链含有从3到6个碳原子(两个都包括)，并且包括至少一个不在1位并且可具有(E)或(Z)构型的碳-碳双键。烯基基团的非限制性实例包括2-丙烯基(烯丙基)、2-甲基-2-丙烯基和(Z)-2-丁烯基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有烯基基团可以是直链的或是支链的，取代的或未取代的。
术语″炔基″指这样的烃基，所述烃基具有至少一个不在1位的碳-碳三键，并且具有3到约8个碳原子(两个都包括)(具有3到约6个碳原子的自由基是优先的)。炔基基团的非限制性实例包括2-丙炔基和3-丁炔基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有炔基基团可以是直链的或支链的，取代的或未取代的。
术语″杂环″或″杂环基″，除非另有规定，指取代的或未取代的非芳香的5到10元环，优选地5-6元环，其由碳原子和1到5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环、桥连环或螺环体系，而且杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化到各种氧化状态。另外，氮原子可以任选地被季铵化；而且，除非另被定义约束，否则杂环或杂环基可以任选地包括一个或多个烯键。这种杂环基的实例包括，但不限于吖庚因基(azepinyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二烷基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、二氧杂环戊基、二氧磷杂环戊基(dioxaphospholanyl)、异唑烷基、吗啉基、唑啉基、唑烷基、二唑基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧吖庚因基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢吖庚因基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。杂环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，导致产生稳定结构。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有的杂环基基团可以是取代的或未取代的。
术语″卤素″或″卤″是指氟、氯、溴或碘。
类似地，″卤代烷基″或″卤代烷氧基″是指用一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基基团。
术语″杂芳基″，除非另有规定，是指带有一个或多个独立选自N、O或S的杂原子的取代的或未取代的5到14元芳香杂环环基。杂芳基可以是单环、双环或三环体系。杂芳基环基可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构，导致产生稳定结构。这种杂芳基环基的实例包括但不限于唑基、异唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶和酞嗪基。除非与提出的或列举的相反，否则在此描述的或要求保护的所有杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
式I化合物的盐是生理上可接受的盐。生理上可接受的盐特别适合于医疗应用，因为它们的水溶性比起始化合物或碱化合物更好。合适的生理上可接受的本发明的化合物的酸加成盐可以是下列酸的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸等，或有机酸，如例如醋酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸比如谷氨酸或天冬氨酸、丁二磺酸等。
发明内容
一方面，本发明提供式I化合物
和其药物上可接受的盐，其中，
R1选自-C3-6环烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C3-6烯基、-C1-6烷基、-C3-6炔基、-C(O)杂环基、杂环基-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NH(C3-6环烷基)和杂环基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环；
R1任选地被一个或多个独立地选自-C1-4烷基、卤素、CN、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH2和羟基的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、杂环基-C1-4烷基和杂芳基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代，而杂芳基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元芳香环并且是未取代的或被-C1-4烷基取代。
在一种实施方式中，R1是-C3-6环烷基。
在一种实施方式中，式I化合物选自：
环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)乙酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
1-(5-{5-[N’-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-环丙基脲；
N-(5-{5-[N’-(2-(氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-[N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
N-(5-{5-[N’-(2-(氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)丁酰胺；
在优选的实施方式中，式I化合物选自：
环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-[N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
在用于制备本发明的化合物的方法的一种实施方式中，式I化合物可按照以下一般方案1制备
该方法涉及式III酰肼和式II二芳基乙炔化合物的缩合，其中R1、R2和R3如先前对于式I化合物所定义的，而L是离去基团。优选地，在惰性溶剂中在惰性碱和/或合适的催化剂的存在下实施缩合反应。
处于活化形式的式II化合物(即-C(O)-L)，特别地，是酸性卤化物、酯、酸酐或环状酰亚胺。
式II的酯可选自，例如乙烯基酯，其可例如，通过相应的酯和乙酸乙烯酯、氨基甲酰基乙烯基酯进行酯交换或通过用C2-5烷氧乙炔处理而获得。其它活化酯属于脒基类型，比如N，N’双取代的脒基酯(其可例如，通过用合适的N，N’双取代的碳二亚胺，例如N，N’-二环己基碳二亚胺，处理相应的酸而获得)，或N，N’双取代的脒基酯(其可例如，通过用N，N双取代的氰胺处理相应的酸而获得)，合适的芳基酯，特别地，苯基酯，其适合地通过吸电子取代基来取代(可例如，在缩合试剂比如N，N’-二环己基碳二亚胺的存在下通过用适合取代的酚，例如4-硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚或2，3，4，5，6-五氯苯酚，处理相应的酸而获得)。其它合适的活化酯包括氰基甲基酯(可例如，在碱的存在下通过用氯乙腈处理相应的酸而获得)、硫代酯——特别是未取代的或取代的，例如硝基取代的，苯基硫代酯(可例如，通过用未取代的或取代，如硝基取代的苯硫酚，处理相应的酸，尤其通过酸酐或碳二亚胺法，而获得)，氨基酯或酰胺基酯(可例如，通过用N-羟氨基或N-羟酰胺基化合物，例如，N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺或1-羟基苯并三唑，处理相应的酸，例如通过酸酐或碳二亚胺法，而获得)。
式II化合物的酸酐可以伴随着碳酸半衍生物，例如相应的酯，例如碳酸烷基半酯一起形成(可例如，通过用卤代甲酸，如氯甲酸，处理相应的酸而获得)；烷基酯或伴随着1-烷氧基羰基-2-烷氧基-1，2-二氢喹啉，例如1-烷氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉一起形成；酸酐伴随着二卤代的，特别是二氯化的磷酸一起形成(可例如，通过用磷酰氯处理相应的酸而获得)，或酸酐伴随着有机酸一起形成，如混合酸酐伴随着有机羧酸一起形成(可例如，通过用未取代的或取代的酰基卤，例如新戊酰氯或三氯乙酰氯，处理相应的酸而获得)。酸酐也可以伴随着有机磺酸一起形成(可例如，通过用合适的有机磺酸卤化物，如烷烃-或芳基-，例如甲烷-或对甲苯磺酰氯，处理相应的酸的盐，如碱金属盐，而获得)，或伴随着有机膦酸一起形(可例如，通过用合适的有机膦酸酸酐或膦腈处理相应的酸而获得)。
合适的环状酰胺是，特别地，带有五元芳香特征的双氮杂环的酰胺，如咪唑类(其可例如，通过用N，N’-羰基二咪唑处理相应的酸而获得；咪唑烷(imidazolide)方法)，或吡唑类，例如3，5-二甲基吡唑。
处于活化形式的式II优选地从相应的酸(即，当L＝OH时)原位生成。例如，N，N’双取代的脒基酯可在合适的缩合试剂如N，N’-二环己基碳二亚胺的存在下通过使式II酸(即，当L＝OH时)与式III化合物的混合物反应而原位形成。酸的反应性混合酸酐还可以在合适的碱，如三乙胺或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的存在下通过与丙基膦酸酸酐或二乙基氰基膦酸酯反应，伴随着有机膦酸一起原位生成。该反应可以通过本身已知的方式进行，反应条件特别地取决于式II酸性基团如何活化——通常在有合适的溶剂或稀释剂或其混合物的情况下，以及，如果有必要的话，在缩合试剂的存在下。惯常的缩合试剂是，例如，碳二亚胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二异丙基、N，N’-二环己基-或N-乙基-N’-(3-二乙基氨基丙基)-碳二亚胺；合适的羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3’-磺酸酯和2-叔-丁基-5-甲基-异唑高氯酸酯，或合适的酰胺基化合物，例如，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。通常用于帮助缩合的碱是无机碱如碳酸钠或碳酸钾，或有机碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶。
可选地，本发明中式I化合物的制备可以采用如以上(对于方案1)描述的类似缩合方法，通过式IV化合物与式V化合物反应而进行(方案2)，；其中R1、R2、R3和L如先前所定义的。
方案2
可从式II的化合物和式IIIa的肼制备式IV化合物(方案3)，使用如以上对于方案1描述的偶联程序。
方案3
用类似的方式，可通过肼水合物化合物和式V的反应制备式III化合物(方案4)。
方案4
可按照文献中已知的方法制备式II化合物。方案5中提供了合适的制备式II化合物的方法。
方案5
如方案5中举例说明的，式VIII的吡啶的乙炔基部分偶联式IX的苯基环，或式VII的苯基环的乙炔基部分偶联式VI的吡啶环；其中‘W’代表像OTf、Cl、Br或I的离去基团，优选地代表Br或I；L代表OH或O-烷基。可以通过使用众所周知的现有技术方法实施偶联反应，如金属催化偶联反应，例如钯催化Sonogashira偶联反应(参考Malleron，J-L.，Fiaud，J-C.，Legros，J-Y.Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions，San Diego：Academic Press，1997)。可选地，从式IIa邻近的二卤化合物(其中Z代表卤素)通过串联的脱氢卤化作用来制备式II化合物。
以上相似的策略可用于合成式I化合物，如方案6所示，即，将式VIII的吡啶环的乙炔基部分偶联到式XI的苯基环上，或将式X的苯基环的乙炔基部分偶联到式VI的吡啶环；其中W、R1、R2和R3如先前所定义的。
方案6
可以通过式III的酰肼分别与式VII化合物和式IX化合物的酰化作用便利地制备式X化合物和式XI化合物，如方案7中所示；其中L、W、X、R1、R2和R3如先前所定义的。
方案7
还可以通过式XII的胺的酰化作用制备式I化合物，如方案8所示。
方案8
其中以上起始化合物VI、VII、VIII和IX包含可能干扰偶联反应的官能团，该官能团采用后期可方便移除的合适的保护基团进行保护。
表-1提供了一些有代表性的式I化合物的表征数据。
表-1
本申请化合物可用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病。
以下实施例用来举例说明本发明，而不在其范围上限制本发明。实施例中采用的制备一些起始化合物的方法是作为参考实施例进行描述的。
实施例
实施例1：环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺(式I.1)的制备
在N，N-二甲基甲酰胺中的3-({6-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-3-基}乙炔基)-4-甲基苯甲酸、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺氢氯化物和1-羟基苯并三唑的混合物在环境温度下搅拌1小时。将2-氯-6-甲基苯并酰肼加入并且该混合物在环境温度下搅拌12小时。浓缩并用水研磨残渣从而产生固体，将该固体过滤，用水洗涤并最终在真空中干燥以得到白色固体。
实施例2：N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基乙酰胺(式I.2)
起始于3-[(6-{[(二甲基氨基)乙酰基]氨基}吡啶-3-基)乙炔基]-4-甲基苯甲酸，按照实施例1中所公开的方法制备式I.2化合物。
实施例3：N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(式I.3)
起始于式II-3化合物，按照实施例1中所公开的方法制备式I.3化合物。
实施例4：N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺(式I.4)：
起始于式II-4化合物，按照实施例1中所公开的方法制备式I.4化合物。
实施例5：N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)乙酰胺(式I.5)：
起始于式II-5化合物，按照实施例1中所公开的方法制备式I.5化合物。
实施例6：N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)乙酰胺(式I.6)
起始于3-{[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]乙炔基}-4-甲基苯甲酸，按照实施例1中所公开的方法制备式I.6化合物。
实施例7：1-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)-肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-环丙基脲(I.9)
在25到30℃下将DMF中的2-氨基-5-碘吡啶溶液加入到甲苯中的叠氮化磷酸二苯酯、环丙烷羧酸和三乙胺的搅拌混合物中，并在120-125℃搅拌3小时。浓缩反应混合物并通过硅胶上的快速层析(用己烷中含有20％的乙酸乙酯洗脱)将粗产物纯化从而提供1-环丙基-3-(5-碘-吡啶-2-基)脲。
DMF中的2-氯-6-甲基苯甲酸N’-(3-乙炔基-4-甲基苯甲酰)酰肼、1-环丙基-3-(5-碘-吡啶-2-基)脲、Pd(Pd)2Cl2、CuI和三乙胺的混合物在氮气氛下90℃加热16小时。浓缩反应混合物并通过硅胶上的快速层析(用MDC中2％的甲醇洗脱)将粗产物纯化从而提供标题化合物。
药理活性
体外细胞增殖试验
37℃下，在含有5％CO2的总体积为200μL的培养基中，用试验化合物/载体温育K562/U937细胞(2x104每孔)。在第4天，加入20μL MTT 5mg/ml并温育细胞4-5小时，随后加入100μL制备于0.06N HCl中的10％SDS。该细胞在37℃下用5％CO2过夜培养。在第5天，以630nm作为参考波长在570nm下测定光密度。将在载体处理的孔中的光密度与在试验化合物处理的孔中的光密度相比较。
表-2中提供了式I代表性化合物的结果。
表-2
ND：未测定
突变的Abl(T315I)(人类)激酶
在25μL最终反应体积中，用8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM Mg(OAc)2和[γ-33P-ATP][特异活性大约500cpm/pmol，浓度按要求)温育突变的Abl(T315I)(人类)(5-10mU)。该反应通过加入MgATP混合物启动。在室温温育40分钟后，通过加入5μL3％磷酸溶液使该反应停止。然后将10μL反应物点在P30滤纸垫(filtermat)上以及在75mM的磷酸中5分钟洗涤3次并在甲醇中洗涤一次，之后干燥和闪烁计数。
式I化合物显示了对突变的Abl T315I细胞系良好的抑制效应。表-3中提供了一些代表性化合物对于突变的Abl T315I细胞系的活性数据。
表-3

Claims (4)

1.式I化合物
和其药物上可接受的盐，其中
R1选自-C3-6环烷基、-C1-6烷基-NH2、-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)、-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C1-6烷基、-C(O)杂环基、杂环基-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NH(C3-6环烷基)和杂环基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环；
R1任选地被一个或多个独立地选自-C1-4烷基、卤素、CN、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH2和羟基中的基团取代；
R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、杂环基-C1-4烷基和杂芳基，其中杂环基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元非芳香环并且是未取代的或用-C1-4烷基取代，并且杂芳基是包含1到2个独立地选自N、O或S的杂原子的5到6元芳香环并且是未取代的或用-C1-4烷基取代。
2.如权利要求1中所述的式I化合物，其中R1是-C3-6环烷基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、-C1-4烷基或-C1-4卤代烷基。
3.如权利要求1中所述的式I化合物，其选自：
环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基-苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)乙酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
1-(5-{5-[N’-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)-3-环丙基脲；
N-(5-{5-[N’-(2-(氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-[N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
N-(5-{5-[N’-(2-(氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基苯乙炔基}-吡啶-2-基)丁酰胺。
4.如权利要求3中所述的式I化合物，其选自：
环丙烷羧酸(5-{5-[N′-(2-氯-6-甲基苯甲酰)肼基羰基]-2-甲基-苯乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-{N’-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺；
环丙烷羧酸[5-(2-甲基-5-[N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-3-三氟甲基苯甲酰]-肼基羰基}苯乙炔基)吡啶-2-基]酰胺。
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