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CN1076972C - 经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物 - Google Patents

经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使制剂经皮肤吸收性良好的、并显著地降低了对皮肤刺激性的、经皮肤给药的基剂组合物，和使用这种组合物的药剂组合物，该基剂组合物由低级醇10-60%(重量)、保湿剂10-50%(重量)，水10-70%(重量)、刺激降低剂0.1-15%(重量)及吸收促进剂0.1-15%(重量)所组成。
在这种基剂组合物中，含有作为有效成分的镇咳祛痰剂、骨格肌腱松弛剂、抗眩晕剂、麻醉药、循环器官用剂等。

Description

经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物
本发明涉及提高药物的经皮肤的吸收性能，而且对皮肤具有低刺激性的经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物。
对于药物的给药方法来说，已知有现有的口服给药、直肠给药、皮内给药、静脉给药等方法，其中，口服方法被广泛的使用着。但是，在口服给药的情况下，据认为有以下缺点，即药物吸收后，在肝脏内容易接受一次代谢，或给药后一时性药物浓度超出需要程度的浓度等的缺点。另外，对于口服给药来说，有很多关于引起胃肠障碍、呕吐感、食欲不振等副作用的报导。
因此，近年来，以消除这样的口服给药的缺点为目的，作为能够安全，而且持续地吸收药物的方法、采用了经皮肤给药的方法、以为人们所注目，从而，促进了外用剂的开发，其制品也已经问世。但是，这种经皮肤给药的制剂的药物的经过皮肤的吸收性尚不充分的情况还很多，实际情况是，并不能说已经充分地达到了目的。
也就是说，由于正常皮肤本来就具有防止异物侵入体内的屏障功能，因此在多数情况下，如果，在通常的经皮肤给药的制剂中，单独地使用通常的基剂，那么则所配合的药物有效成分就难以充分地经过皮肤而被吸收。因此，需要想办法控制通过皮肤角质层的药物渗透性，来提高药物的经皮肤的吸收性。因此，一般性地进行了在基剂中配合所谓经皮肤吸收促进剂的试验工作。例如，对于与低级烷基酰胺配合的吸收促进剂来说，已经提出的方案有将二甲替乙酰胺和二醇、异丙酵、肉豆蔻酸异丙酯等(美国专利3,472,931号公报)或2-吡咯烷酮和适当的油、直链脂肪酸和醇的酯进行配合的例子(美国专利4,017,641号公报)，将低级醇和碳原子数为7～20的醇、碳原子数为5～30的脂肪酸烃、碳原子数为19～26的脂肪族羧酸的醇酯、碳原子数为10～24的单或二醚、碳原子数为11-15的酮和水配合的例子(特开昭61-249934号公报)等。
但是，在这些原有的吸收促进剂和吸收促进组合物的场合中，关于其对皮肤的安全性方面还不能说是充分的。另外，也提出了低刺激性的吸收促进组合物的方案(特开平2-115131号公报)，但是，在这种场合，对于对乙醇敏感性高的被检者来说，也确认了对给药部位的皮肤有刺激性。
从这种情况来看，对于经过皮肤给药的方法来说，其药物的实际使用尚不充分、对于制剂中的药物稳定性、经皮肤的吸收性、及低刺激性、药效的显现性来说，还不能进一步的得到满足。
例如，三蝶酰素(ッロプテロル)是选择性的具有支气管扩张作用的β-刺激药，已知它可以作为由支气管哮喘、慢性支气管炎、气道阻塞性障碍所引起的呼吸困难等的治疗剂，一般来说被作成片剂干糖浆经口服给药，但是，口服给药的三蝶酰素(ッロプテロ-ル)的制剂、会产生心动过速或心律数增加等循环系统的副作用、头痛、兴奋及眩晕等精神神经系统的副作用、或呕吐、食欲不振等胃肠系统的副作用、这些副作用的原因被认为是由于口服给药之后、一时性的药物在血中的浓度上升的缘故。此外，在口服制剂的情况下，其发生作用的持续性也是不充分的，因此会发生在凌晨频繁发病的情况，所以不能获得充分治疗效果的情况。因此，作为消除这种缺点的对策是希望有一种通过经皮肤给药来使三蝶酰素(ッロプテロ-ル)在血中的浓度长时间持续稳定的制剂，作为这样一种制剂，提出了将三蝶酰素(ッロプテロ-ル)制成经过皮肤给药的外用剂的方案(特开昭63-10716号公报)，这些制剂是通过使用以膏和贴敷剂为主体的新型剂型来抑制药物给药后的一时性的在血中浓度的上升的。另外，以促进药物经皮肤的吸收作为目的，可以举出在由低级醇、碳原子数为7～20的醇或碳原子数为5-30的脂肪族烃等及水所构成的组合物中，含有药效成分的例子(特开昭61-249934号公报)，在该例子中，还披露了可适宜于作为软膏、硬膏、洗剂、粘着带剂、含浸剂、胶凝剂等各种制剂来使用。此外，由合成橡胶的聚异丁烯和药效成分三蝶酰素(ッロプテロ-ル)的组成所制得的粘着剂，也已经公开了(特开平4-99720号公报)。
但是，即使是这些原有的方法和其组合物等，就其对于制剂中药物的稳定性、经皮肤的吸收性及刺激性或对于药效的显现性来说还仍然不能充分地满足要求。
这样的情况，不只局限于上述的三蝶酰素(ッロプテロ-ル)的场合，而是各种药物的使用中需要解决的共同的课题。
本发明，为了解决如上所述的现有技术的课题，其目的是提高药物的经皮肤的吸收性，且并提供对给药部位的皮肤刺激性低的经皮肤给药的基剂组合物和使用该基剂组合物的稳定性优良的经皮肤给药的药剂组合物
本发明，为了解决上述课题，提供了经皮肤给药的基剂组合物，其特征在于，该基剂组合物是由低级醇10-60％(重量)、保湿剂10～50％(重量)、水10-70％(重量)、刺激降低剂0.1-15％(重量)以及吸收促进剂0.1～15重量％所组成的。
此外，本发明还提供了在上述基剂组合物中配合了药物而构成的经皮肤给药的药剂组合物。
也说是说，使由低级醇、保温剂、水、刺激降低剂及吸收促进剂所构成的上述基剂组合物中含有药物，而后通过向皮肤给药，来使药物更有效地被吸收，同时，降低对给药部位的刺激性。
在本发明中，提供了作为由如上所述的特有的配合比例构成的特定成分的组合物的经皮肤给药的基剂组合物和使用该基剂组合物配合了药而成的药剂组合物，而对于这种情况下的组分，对于低级醇来说，可以使用碳原子数大约为1～5的脂肪族醇，例如，乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等，其中，以乙醇或异丙醇为较好。这些低级醇可以使用一种或二种以上。另外，对于保湿剂来说，可以使用脂肪族多元酵或糖醇等。对于这些例子来说，作为较好的可以举出的有：山梨糖醇、聚乙二醇、双甘油、丙二醇、1，2-丁二醇、二丙二醇、吡咯烷酮钠、羧酸酯、乙基卡必醇、D-木糖醇、甘油、透明质酸的一种以上的组分作为合适的例子，其中，特别好的是甘油或聚乙二醇。对于水组分来说，以制成pH值为6～7的缓冲液为好，另外，对于刺激降低剂来说，作为刺激降低效果优良的组分，可以使用中链或长链的脂肪酸酯或山梨糖醇脂肪酸酯或其混合物，其中，具有特别显著的刺激降低效果的组分为甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、或山梨糖醇酐单月桂酸酯、或它们的混合物。
作为吸收促进剂来说，较好的是中链或长链的脂肪酸、脂肪醇或脂肪酸酯、其碳原子数为7～20左右的组分可以很好地使用。特别是，月桂醇及肉豆蔻醇显示出特别高的吸收促进作用，而且，对皮肤的刺激性也比较小，可以很好的加以使用。
关于这些配合组分在本发明中，分别为下述的比例：低级醇为10-60％(重量)、保温剂为10-50％(重量)、水为10-70％(重量)、刺激降低剂为0.1～15％(重量)、及吸收促进剂为0.1-15％(重量)，较好的是，低级醇为10-40％(重量)、特别好的是低级醇为15～30％(重量)。作为水组分来说，以20～70％(重量)为好，特别好的是30～50％(重量)。
对于甘油、聚乙二醇等保湿剂来说，以20-40％(重量)为好，特别好的是20～30％(重量)对于甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯等的刺激降低剂来说，以1～10％(重量)为好，特别好的是3～10％(重量)。
对于脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯等吸收促进剂来说，以0.1～10％(重量)为好，特别好的是0.2～5％(重量)。
对于作为基剂组合物的必要组分的低级醇来说，确认了其浓度如果超过60％(重量)，进一步超过30％(重量)时，对所使用部位的皮肤的刺激，其刺激程度有随着低级醇的浓度的增加而增大的倾向。另外，如果低级醇的浓度不足10％(重量)，进一步不足15％(重量)时，没有发现对所使用部位的皮肤的刺激，也没有发现在基剂中所配合的药物对皮肤的渗透性的促进作用。在保湿剂的浓度超过50％(重量)，进一步超过30％(重量)的情况下，发现药物的经皮肤的渗透性有显著降低的倾向。在保湿剂的浓度不足10％(重量)，进一步不足20％(重量)的制剂中，发现了对所使用部位的皮肤的刺激。
另外，对于吸收促进剂来说，发现随着其浓度的增加、药物的经皮肤的渗透性也增加，对于吸收促进剂超过15％(重量)，进一步超过5％(重量)的制剂来说，发现了对所使用的部位的皮肤的刺激。
此外，对于刺激降低剂来说，在其不足0.1％(重量)、进一步不足3％(重量)时，没有发现其效果，但是如果超过15％(重量)，则发现对所使用部位的皮肤的刺激。
对于由这样的配合所构成的本发明的基剂组合物来说，其pH值调整为4～9的范围，而以调整为4～7.5的范围为较好。
对于在上述经皮肤给药的基剂组合物中所用的本发明的经皮肤给药的药剂组合物的药物来说，只要是能经皮肤吸收的药物，其种类就没有特别的限制，可以举出的有，例如，催眠·镇静剂(硝基安定、巴比妥等)、解热消炎镇痛剂(苯酮苯丙酸、消炎痛、テトテロク、ロキソプロフェン、デニダップ等)、兴奋·觉醒剂(脱氧麻黄碱、美解眠等)、精神神经用剂(眠尔通、丙咪嗪等)、局部麻醉剂(利多卡因、普鲁卡因等)、骨格肌腱松弛剂[茭蠕孢菌素(チザニジン)、烟酸肌醇酯(ニペリゾン)、二羟氢醌(ダントロレン)等]、自律神经用剂(三甲胺丁酸甲酯、普洛斯的明等)、抗帕金森氏剂、抗组胺剂(メキタヅン、苯海拉明等)、强心剂(地高克辛、氨苯碱等)、降血压剂(利心平、心得舒等)、冠状血管扩长剂(硝酸甘油、硝酸消心痛等)、末梢血管扩张剂(烟胺乙酯、环扁桃酯)、循环器官用剂[冠状血管扩张药(フルナリジン)、异丁苯基克冠(イプニラスト等)]、镇咳祛痰剂[トテニテスト、三蝶酰素(ツロプテ-ロル)等]、抗眩晕剂(培地组啶二色氨酸等)、麻醉药[局部麻醉药、氯甲苯心安(ププレノルフィン)、吗啡、芬太尼等]、副肾皮质荷尔蒙剂(强地松龙、倍他米松等)、男性荷尔蒙剂(チストフテロン等)、卵泡黄体荷尔蒙剂(雌二醇、雌三醇等)、表皮用杀菌消毒剂、创伤保护剂、化脓性疾病外用剂(卡那霉素等)、寄生性皮肤疾病治剂(双氯苯咪唑(抗霉菌药))等。此外，这些药剂可以单独使用，也可以以二种以上来合用更佳，通常，其使用范围为大约0.001～20％(重量)。
其中，对于用在本发明的经皮肤给药的药剂组合物的药物，作为比较适用的可以举例的有：骨格肌腱松弛剂[茭蠕孢菌素(チザニジン)]、镇咳祛痰剂[三蝶酰素(ツロプテ-ロル)]、抗眩晕剂(镇吐剂)、麻醉药(局部麻醉药、芬太尼)、循环器官用剂[异丁苯基克冠(トプジラスト)]。
此外，本发明的经皮肤给药的组合物，适于作成外用制剂后经皮肤给药，这些外用制剂包括洗剂、含浸剂、凝胶剂、凝胶·乳脂剂、乳脂剂、涂抹剂、点鼻剂、贮器型贴敷剂等。另外，在这些外用剂中，根据需要也可以加入凝胶化剂(增粘剂)。例如，作为凝胶化试剂，可以举出的例子有：羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等适用的胶凝化剂。
此外，根据需要也可以加入紫外线吸收剂、抗氧剂、防腐剂等添加剂。例如，对于紫外线吸收剂来说，可以举例的如：众所周知的P-氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆酸衍生物、氨基酸衍生物、苯并三唑衍生物、四唑衍生物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二噁烷衍生物、呋喃衍生物、二吡咯基甲酮衍生物、樟脑衍生物、核酸衍生物、尿囊素衍生物、烟酸衍生物、苯草宁或维生素B6衍生物等。特别适用的有2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮衍生物等的二苯甲酮衍生物。对于抗氧剂来说，可以举出的适用的抗氧剂有：抗坏血酸、硬脂酸酯、抗坏血酸钠、维生素E(α-维生素E、β-维生素E、γ-维生素E、δ-维生素E等的d体、1体、d1体)及它们的酯衍生物、正二羟愈疮酸、二丁基羟基甲苯、プチルヒドロキシァンニ-ソル、没食子酸叔丁基羟基酯(没食子酸的乙基、丙基、异戊基等的酯)、1-氧代-3-甲基-4-异丙基苯等。
此外，对于防腐剂来说，适用的有：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。
本发明的经皮肤给药的药剂组合物是由溶液组成所构成的，其中所含有的药物经皮肤高效地被在循环的血液中持续地进行吸收。另外，在给药部位的皮肤上的刺激是极低的。没有在口服给药时所观察到的在肝脏内的接受由初次通过效果所产生的药物的代谢现象，从而可以得到持续的有效血中浓度。此外，也可以期待回避副作用，该副作用是随着在口服给药时血中的浓度急剧上升所产生的。因此，本发明的经皮肤给药的药剂组合物，作为以适用于经皮肤给药为目的的外用制剂来说是特别有用的。
实施例
以下，列出本发明的实施例，进一步具体地进行说明
另外，实施例中的％均指％(重量)实施例1
乙醇                            24％
缓冲水溶液                      43％
甘油                            25％
月桂醇                          0.5％
甘油单油酸酯                    3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯            1％
羧甲基纤维素钠盐                3.5％
(CMC Na)
总量                            100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ツロプテ-ロル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例2
乙醇                            24％
缓冲水溶液                      44.5％
聚乙二醇300                     25％
月桂醇                          0.5％
山梨糖醇酐单月桂酸酯            1％
甘油单油酸酯                    3％
羟丙基甲基纤维素4000            2％
(HPMC 4000)
总量                            100％
在上述组分中，加入混合2％的枸橼酸芬太尼，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例3
    乙醇                          24％
    缓冲水溶液                    44.5％
    聚乙二醇300                   25％
    月桂醇                        0.5％
    甘油单月桂酸酯                3％
    山梨糖醇酐单月桂酸酯          1％
    HPMC 4000                     2％
    总量                          100％
在上述组分中，加入混合5％的盐酸心得舒，从而得到本发明的
经皮肤给药的药剂组合物。
实施例4
    乙醇                          20％
    缓冲水溶液                    45％
    聚乙二醇300                   30％
    肉豆蔻醇                      1％
    甘油单油酸酯                  2％
    HPMC 4000                     2％
    总量                          100％
在上述组分中，加入混合5％的异丁苯基克冠(トプジラスト)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。实施例5
乙醇                    24％
缓冲水溶液              46％
聚乙二醇300             35％
肉豆蔻醇                1％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合5％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例6
异丙醇                  40％
缓冲水溶液              20％
聚乙二醇300             35％
肉豆蔻醇                1％
山梨糖醇酐单月桂酸醋    2％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合1％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。实施例7
乙醇                    10％
缓冲水溶液              65％
聚乙二醇400             20％
月桂醇                  1％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    2％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中加入混合10％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。比较例1
乙醇                    49％
缓冲水溶液              47％
月桂醇                  1％
CMC Na                  3％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合2％的枸镶酸芬太尼，从而得到比较例制剂组合物比较例2
乙醇                    40％
缓冲水溶液              37％
甘油单油酸酯            10％
甘油                    10％
CMC Na                  3％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合5％的异丁苯基克冠(イプニラスト)，从而得到比较例组合物。比较例3
乙醇                  30％
缓冲水溶液            47％
甘油                  20％
CMC Na                3％
总量                  100％
在上述组分中加入混合5％的盐酸心得舒，从而得到比较例组合物。比较例4
乙醇                  30％
缓冲水溶液            42％
肉豆蔻酸              5％
甘油                  20％
CMC Na                3％
总量                  100％
在上述组分中，加入混合3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例组合物。
使用在上述实施例1～7及比较例1-4中所得到的医药组合物，在用无毛小鼠上剥离出的皮肤的(活)体外所作的皮肤渗透性试验的结果，及医药组分的皮肤刺激试验的结果，在以下的表1中示出。
                  表1
试验例     皮肤渗透量(μg/cm2/hr)     皮肤刺激指数(SI值)
实施例1     158.8     11
      2     210.7     13
      3     320.5     18
      4     377.5     5
      5     119.5     8
      6     112.2     16
      7     168.4     2
比较例1     362.7     197
      2     500.2     83
      3     50.2     7
      4     248.7     100
(注1)
对于皮肤刺激试验，用下面表2的判断求出皮肤刺激指数。
                    表2判定方法
 判定 状态    点数
 －±＋＋＋＋＋＋ 无反应一点点红斑(发红)红斑红斑＋浮肿(全部隆起)红斑＋浮肿＋丘疹或小水疱     00.51.02.03.0
表肤刺激指数
实施例8
对于本发明的经皮肤给药的基剂组合物，进行配合成分用量的改变，而且只是评价基剂对皮肤的刺激性。(实施例8-1)
乙醇                    24％
缓冲水溶液              51％
甘油                    25％
总量                    100％(实施例8-2)
乙醇                    24％
缓冲水溶液              51％
聚乙二醇300             25％
总量                    100％(实施例8-3)
乙醇                    24％
缓冲水溶液              46％
甘油                    25％
月桂醇                  1％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
总量                    100％
关于以上对皮肤刺激性的评价结果，如表3所示。
                 表3
    实施例     皮肤刺激指数(SI值)
    实施例8-1实施例8-2实施例8-3     151417
一方面，在低级醇超过60％(重量)的情况下，在保湿剂不足10％(重量)的情况下，吸收促进剂超过15重量％的场合，进一步在刺激降低剂超过15％(重量)的情况下，皮肤刺激性远比上述的结果高。
另外，对于将药物配合到基剂组合物中的情况，将以下的实施例9和比较例5-9进行对比，评价了本发明的组合物的特征。
实施例9
乙醇                    24％
缓冲水溶液              44.5％
聚乙二醇300             25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。比较例5
乙醇                    0％
缓冲水溶液              68.5％
甘油                    25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的比较例的组合物。比较例6
乙醇                    60％
缓冲水溶液              13.5％
甘油                    20％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。比较例7
乙醇                    24％
缓冲水溶液              48.5％
甘油                    25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            0％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    0％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。比较例8
乙醇                    24％
缓冲水溶液              13.5％
甘油                    55％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。比较例9
乙醇                    24％
缓冲水溶液              60％
甘油                    10％
月桂醇                  0％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。
对于以上的实施例9及比较例5-9的组合物，其对皮肤渗透量和皮肤刺激指数的评价结果，如以下表4所示。
                   表4
试验例  皮肤渗透量(μg/cm2/hr)     皮肤刺激指数(SI值)
实施例9     170.8     12.5
比较例5     12.5     -3.8
比较例6     324.2     130
比较例7     147.1     45
比较例8     70.7     9.2
比较例9     258.2     47.6
实施例10
乙醇                    24％
缓冲水溶液              44.5％
甘油                    25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入1％的盐酸茭蠕孢菌素(チザニジン)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例11
乙醇                    24％
缓冲水溶液              44.5％
甘油                    25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入1％的二色氨酸(ジフェニド-ル)，从而得到经皮肤给药的药剂组合物。实施例12
乙醇                    24％
缓冲水溶液              44％
甘油                    25％
月桂醇                  1％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入1％的氯甲苯心安(ププレノルフィン)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
对于以上实施例10～12的本发明的经皮肤给药的药剂组合物，评价了其皮肤渗透量和皮肤刺激指数，其结果如以下表5所示，不论哪一种都具有优良的性能。
                     表5
试验例  皮肤渗透量(μg/cm2/hr)     皮肤刺激指数(SI值)
实施例10     99.2     8
实施例11     103.2     15
实施例12     120.0     25
实施例13
乙醇                    24％
缓冲水溶液              43％
甘油                    25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
羧甲基纤维素钠盐
(CMC Na)                3.5
总量                    100％
在上述组分中，加入混合3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例14
乙醇                    24％
缓冲水溶                44.5％
聚乙二醇300             25％
月桂醇                  0.5％
甘油单月桂酸酯          3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
羟丙基甲基纤维素4000
(HPMC 4000)             2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。实施例15
乙醇                    24％
缓冲水溶液              43.5％
聚乙二醇400             25％
月桂醇                  0.5％
甘油单月桂醇            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总重                    100％
在上述组分中，加入混合0.5％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例16
乙醇              20％
缓冲水溶液        45％
聚乙二醇400       30％
肉豆蔻醇          1％
甘不同单油酸酯    2％
HPMC 4000         2％
总量             100％
在上述组分中，加入混合5％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。实施例17
乙醇                    24％
缓冲水溶液              46％
聚乙二醇300             25％
肉豆蔻醇                1％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合3％盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。
实施例18
异丙醇                  40％
缓冲水溶液              20％
聚乙二醇400             35％
肉豆蔻醇                1％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    2％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合1％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。实施例19
乙醇                    10％
缓冲水溶液              65％
聚乙二醇400             20％
月桂醇                  1％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    2％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合10％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的经皮肤给药的药剂组合物。比较例10
(参照特开昭61-249934)
乙醇                    49％
缓冲水溶液              47％
月桂醇                  1％
CMC Na                  3％
总量                    100％
在上述组分中，加入混合3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的制剂组合物。比较例11(参照特开平2-115131)
乙醇                40％
缓冲水溶液          37％
甘油                10％
甘不同单油酸酯      10％
CMC Na              3％
总量                100％
在上述组分中，加入混合3％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。
使用在上述实施例13～19及比较例10-11所得到的医药组合物，在无毛小鼠剥离出的皮肤的(活)体外，所作的三蝶酰素(ッロプテロ-ル)的皮肤渗透性试验结果及医药部分的人皮肤刺激试验的结果，如表6所示。
                        表6
试    例   皮肤渗透量(μg/cm2/hr)     皮肤刺激指数(SI值)
实施例13     158.8     11
      14     177.7     13
      15     96.5     18
16 152.6 5
      17     119.5     8
      18     112.3     16
      19     168.4     2
实施例10     362.7     197
      11     116.5     83
另外，关于皮肤刺激试验，用以下表7的判定，来求出皮肤刺激指数。
                    表7判定方法
判定 状态    点数
－±＋＋＋＋＋＋ 无反应一点点红斑(发红)红斑红斑＋浮肿(全部隆起)红斑＋浮肿＋丘诊或小水疱     00.51.02.03.0
皮肤刺激指数
Figure C9311689000301
实施例20
乙醇                     24％
缓冲水溶液(pH6.8)        44.5％
聚乙二醇300              25％
月桂醇                   0.5％
甘油单油酸酯             3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯     1％
HPMC 4000                2％
总量                     100％
在上述组分中，加入2％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到本发明的实施例的组合物。比较例12
乙醇                    24％
缓冲水溶液(pH4.0)       44.5％
聚乙二醇300             25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                   100％
在上述组分中，加入2％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例的组合物。比较例13
乙醇                    24％
缓冲水溶液(pH＝8.0)     44.5％
聚乙二醇300             25％
月桂醇                  0.5％
甘油单油酸酯            3％
山梨糖醇酐单月桂酸酯    1％
HPMC 4000               2％
总量                    100％
在上述组分中，加入2％的盐酸三蝶酰素(ッロプテロ-ル)，从而得到比较例组合物。
对于以上的实施例20及比较例12～13，同样地进行皮肤渗透量和皮肤刺激指数的评价。其结果如以下表8所示。
如表8所表明的那样，说明用pH6～7的缓冲液是好的。
                      表8
试验例   皮肤渗透量(μg/cm2/hr)     皮肤刺激指数(SI值)
实施例20     147.8     12.0
比较例12     30.0     17.0
比较例13     170.0     60.0
实施例21
对于通过实施例20所得到的经皮肤给药的药剂组合物，一面与口服给药相比较，一面评价向鼠给药时的三蝶酰素(ッロプテロ-ル)的血中浓度。
其结果如以下表9所示，由表9可知，本发明的组合物是稳定性及吸收性均为优良的药剂。
                          表9
                       血中浓度(ng/ml)
    时间(hr)   口服给药(10mg/Kg)   实施例20
    0.25     227.2     ----
    0.5     37.7     16.76
    1     17.1     51.80
    2     4.3     247.26
    4     0.8     318.66
     续表9
    时间(hr)   口服给药(10mg/Kg)     实施例20
    6     0     ----
    8     0     261.95
    12     0     194.55
    24     0     124.42
    AUC(μghr/ml)     91.01     8064.75
    生物药效率(％)     5.37     78.15
通过本发明的经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物，一方面抑制了在给药部位的皮肤刺激性，一方面促进药物的吸收，从而可以使药物经由皮肤持续地直接吸收到循环血液中。没有由于口服给药时所观察到的肝脏中的接受初次通过效果所发生的药物的代谢情况。
因此，本发明作为新的药剂处方是极其有用的。

Claims (18)

1.一种经皮肤给药的基剂组合物，其特征在于，含有以下各成分为作为必要成分，各成分按重量百分比计，
(1)低级醇                    10～40
(2)脂肪族多元醇              20～40
(3)水                        20～65
(4)中链或长链脂肪酸酯或山梨糖
醇脂肪酸酯或它们的混合物     1～10
(5)中链或长链脂肪醇          0.1～10。
2.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中低级醇为乙醇或异丙醇。
3.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中脂肪族多元醇为甘油或聚乙二醇。
4.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中水为PH6～7的缓冲水。
5.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中脂肪酸酯为甘油单油酸酯或甘油单月桂酸酯，山梨糖醇脂肪酸酯为山梨糖醇酐单月桂酸酯。
6.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中脂族醇为月桂醇或肉豆蔻醇。
7.权利要求1所述的经皮肤给药的基剂组合物，其中PH为4～11。
8.一种经皮肤给药的药物组合物，是在权利要求1～7中任一项所述的经皮肤给药的基剂组合物中含有药理有效成分组成的。
9.权利要求8所述的经皮肤给药的药物组合物，其中药理有效成分为镇咳去痰剂。
10.权利要求9所述的经皮肤给药的药物组合物，其中镇咳去痰剂为三蝶酰素。
11.权利要求8所述的经皮肤给药的药物组合物，其中药理有效成分为骨骼肌腱松弛剂。
12.权利要求11所述的经皮肤给药的药物组合物，其中骨骼肌腱松弛剂为茭蠕孢菌素。
13.权利要求8所述的经皮肤给药的药物组合物，其中药理有效成分为抗眩晕剂。
14.权利要求13所述的经皮肤给药的药物组合物，其中抗眩晕剂为二色氨酸及其盐类。
15.权利要求8所述的经皮肤给药的药物组合物，其中药理有效成分为麻醉药。
16.权利要求15所述的经皮肤给药的药物组合物，其中麻醉药为氯甲苯心安或芬太尼及它们的盐类。
17.权利要求16所述的经皮肤给药的药物组合物，其中药理有效成分为循环器官用剂。
18.权利要求17所述的经皮肤给药的药物组合物，其中循环器官用剂为异丁苯基克冠。
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