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CN107207498A - 用于治疗hiv的稠合嘧啶化合物 - Google Patents

用于治疗hiv的稠合嘧啶化合物 Download PDF

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CN107207498A
CN107207498A CN201580075810.6A CN201580075810A CN107207498A CN 107207498 A CN107207498 A CN 107207498A CN 201580075810 A CN201580075810 A CN 201580075810A CN 107207498 A CN107207498 A CN 107207498A
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hiv
dynamic isomer
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M·克瓦斯你卡
R·L·马克曼
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Gilead Sciences Inc
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Institute of Organic Chemistry and Biochemistry CAS
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本文描述了式(I)的化合物及其互变异构体和药用盐，含有这些化合物的组合物和制剂，以及使用和制备这些化合物的方法。

Description

用于治疗HIV的稠合嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月24日提交的美国申请系列号62/096,820的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
虽然在治疗HIV和艾滋病方面取得了进展，但HIV感染仍然是全球健康问题。作为这种治疗的一部分，特别是作为高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗方案的一部分，常常使用非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。虽然许多已知的NNRTI有效，但存在缺陷，因为它们的用途与HIV病毒中可能导致耐药性的突变有关。因此，仍然需要进一步开发有效的NNTRI。
本文描述的是式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，含有这些化合物或其药学上可接受的盐的组合物和制剂，以及使用和制备这些化合物或其药学上可接受的盐的方法。
发明内容
在某些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，Y为CR3，Z为CR3；或X为CR3，Y为CR3，Z为N；或X为CR3，Y为N，Z为CR3；
R1为-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2为-H、-NRaRb、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa、-CN、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10杂烷基；
R4和R5独立地为卤素、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R6独立地为卤素、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
n为0-4的整数；
每个R20独立地为C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRa(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，
其中每个C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0- 2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2基团；
每个Ra和Rb独立地为-H、C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个可以相同或不同的R21基团取代；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；和
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
在某些实施方案中，本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方案中，本公开涉及包含单位剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制品。
在某些实施方案中，本公开涉及抑制有需要的个体中逆转录酶的方法，包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗或预防有需要的个体中HIV感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开涉及用于预防个体的HIV感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，个体处于感染HIV病毒的风险中，例如具有已知与感染HIV病毒相关的一种或多种风险因素的个体。
在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗或预防有需要的个体中HIV感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开涉及用于药物治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗或预防个体中的HIV病毒感染的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防个体的HIV病毒感染的药物中的用途。
本文公开了本公开的其它实施方案。
具体实施方式
基于这样的理解进行以下描述，即本公开被认为是所要求保护的主题的示例，并不旨在将所附权利要求限制于所示的具体实施方案。为方便起见，提供了本公开中使用的标题，并且不被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下阐述的实施方案可以与在任何其它标题下示出的实施方案相组合。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在化学基团的前面或末端的破折号用于方便指示与母体部分的连接点；在不失去其普通含义的情况下可以用或不用一个或多个破折号描述化学基团。绘制通过化学结构中的线的波浪线或绘制通过化学结构中的线的虚线表示基团的连接点。化学结构中的虚线表示可选的键。诸如“Cu-v”或(Cu-Cv)的前缀表示后面的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1-6个碳原子。
当本文使用商品名称时，意图独立地包括商品名产品和商品名产品的活性药物成分。
如本文和所附权利要求中所用的，单数形式“一”和“一个”和“该”包括复数个指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如提及的“该化合物”包括多个这样的化合物，并且提及的“该测定”包括提及的一次或更多次测定等。
本文所用的“烷基”是直链或支链饱和一价烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即(C1-20)烷基)，或烷基可以具有1-10个碳原子(即(C1-10)烷基)，或烷基可以具有1-8个碳原子(即(C1-8)烷基)或1-6个碳原子(即(C1-6烷基)或1-4个碳原子(即(C1-4)烷基))。烷基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,n-丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳族环或多个稠合全碳环体系，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6-20个环碳原子、6-14个环碳原子或6-12个环碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9-20个碳原子的多个稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其它环可以是芳族的或不是芳族的(即，碳环)。这种多个稠合环体系任选地被多个稠合环体系的任何碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基取代。当价态要求允许时，多个稠合环体系的环可以通过稠合、螺旋和桥接键相互连接。还应当理解，当提及某些原子范围元的芳基(例如6-12元芳基)时，原子范围是芳基的总环(环状)原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和蒽基等。
“芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的芳基取代(即芳基烷基部分)。“芳烷基”的烷基包括1-6个碳原子的烷基(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、1-苯基丙烷-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基等。
“硼酸”是指基团-B(OH)2。
“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。合适的硼酸酯衍生物包括式-B(OR)2的那些衍生物，其中每个R独立地为烷基、芳基、芳烷基、杂烷基或杂芳基。另外，-B(OR)2的两个R基团可以一起形成环状酯，例如具有结构的环状酯，其中每个R可以相同或不同。硼酸酯的实例包括硼酸频哪醇酯和硼酸儿茶酚酯。
“环烷基”是指具有3-20个环碳原子的单个饱和或部分不饱和全碳环(即C3-C20环烷基)，例如3-12个环原子，例如3-10个环原子。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环体系(例如，包含2、3或4个碳环的环体系)。因此，环烷基包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6-12个环碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如具有多至约20个环碳原子的三环碳环和四环碳环)。当价态要求允许时，多个稠合环体系的环可以通过稠合、螺旋和桥接键相互连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被1、2、3、4或5个或在一些实施方案中被1、2或3个卤素基团取代的烷基，例如-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，并且还包括其中所有氢原子被氟原子取代的那些烷基，例如全氟烷基。
本文所用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基，其中烷基的一个或多个碳原子被O、S或NRq代替(或如果被替换的碳原子是末端碳，用OH、SH或N(Rq)2代替)，其中每个Rq独立地为H或(C1-C6)烷基。例如，(C1-C8)杂烷基意指其中C1-C8烷基的一个或多个碳原子被可以相同或不同的杂原子(例如O、S、NRq、OH、SH或N(Rq)2)代替的杂烷基。杂烷基的实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羟乙基和N,N'-二甲基丙胺。杂烷基的杂原子可以任选地被氧化或烷基化。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置或者位于该基团与分子的其余部分连接的位置。实例包括但不限于–CH2OCH3、–CH2CH2NHCH3、–CH2CH2N(CH3)–CH3、–CH2SCH2CH3、–S(O)CH3、–CH2CH2S(O)2CH3、–CH2CH2OCH3、–CHCHN(CH3)CH3、–CH2NHOCH3和–CH2OC(CH3)3。
本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单芳族环，其中该原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的芳环的多稠合环体系，下文进一步描述多稠合环体系。因此，该术语包括在环中具有约1-6个环碳原子和选自氧、氮和硫的约1-4个环杂原子的单个芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，条件是环是芳族的。这样的环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多稠合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的杂芳基可以与选自杂芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、杂环烷基(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶)、环烷基(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合以形成多稠合环体系。因此，杂芳基(单个芳族环或多稠合环体系)具有约1-20个环碳原子和约1-6个环杂原子。这种多稠合环体系可以任选地被稠合环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如，1、2、3或4)氧代基取代。当价态要求允许时，多稠合环体系的环可以通过稠合、螺旋和桥接键相互连接。应当理解，多稠合环体系的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应当理解，多稠合环体系的连接点(如上文关于杂芳基所定义)可以位于多稠合环体系的任何位置，包括该多稠合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分，和位于该多稠合环体系的任何合适的原子处包括碳原子和杂原子(例如氮)处。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。
本文所用的“杂环烷基”或“杂环基”是指在环中具有至少一个杂原子(至少一个环杂原子选自氧、氮和硫)的单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环体系。除非另有说明，杂环烷基具有5至约20个环原子，例如5至14个环原子，例如5至10个环原子。因此，该术语包括在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。该术语还包括具有在环中具有约4至9个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子的单个饱和或部分不饱和环(例如，5、6、7、8、9或10元环)。当价态要求允许时，多稠合环体系的环可以通过稠合、螺旋和桥接键相互连接。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、亚氨基-氧代咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯代哌啶等。
“氢氧基”或“羟基”是指基团-OH。
“氧代”是指双键氧(＝O)。在氧代基与sp2氮原子结合的化合物中，表示N-氧化物。
应当理解，可以使用化学基团的组合并且其将被本领域普通技术人员认可。例如，基团“羟基烷基”是指与烷基相连的羟基。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生但不必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及事件或情况不发生的情况。
本文所用的“互变异构体”是指在质子位置和/或电子分布彼此不同的化合物的异构体。因此，意图并描述了质子迁移互变异构体和价态互变异构体，并且应当理解，给定化合物可能存在两个以上的互变异构体。互变异构体的实例包括但不限于烯醇-酮互变异构体亚胺-烯胺互变异构体内酰胺-内酰亚胺互变异构体酰胺-亚胺酸互变异构体氨基-亚胺互变异构体和含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，环-NH-部分和环＝N-部分例如存在于吡唑，咪唑，苯并咪唑，三唑和四唑中(参见例如Smith,March's Advanced OrganiCChemistry(第5版),第1218-1223页,Wiley-Interscience,2001；Katritzky A.和Elguero J,et al.,TheTautomerism of Heterocycles,AcademiCPress(1976))。
“药学上可接受的”是指可用于制备适于兽用药或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有该活性的形式)的化合物的盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；以及当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(如钠或钾)、碱土金属离子(如钙或镁)或铝离子时形成的盐；或与有机碱诸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配合物。该定义中还包括铵和取代的或季铵化铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)第732页,表38-5，两者特此通过引用并入本文。
“个体”是指人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)等。
如本文所用，“治疗”是获得有益或期望结果的方法。为了本公开的目的，有益的或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减少和/或预防与疾病或病症相关的症状的恶化。在一个实施方案中，“治疗”包括以下的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状和/或减少疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症、延缓疾病或病症的恶化或发展)；和c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退、改善疾病状态、延迟疾病的发展、提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、阻止、稳定和/或延迟疾病或病症的发展。这种延迟可以是改变时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的个体。如对本领域技术人员显而易见的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，既然个体未发展疾病或病症。例如，与不使用该方法相比，“延迟”艾滋病发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展的概率和/或在给定时间范围内减少疾病程度的方法。这种比较可以基于临床研究，使用统计学上显著数量的个体。例如，可以使用已知的方法来检测艾滋病的发展，例如确认个体的HIV+状态并评估个体的T细胞计数或艾滋病发展的其它指示，例如极度疲劳、体重减轻、持续性腹泻、高烧、颈部、腋窝或腹股沟中肿胀的淋巴结，或存在已知与艾滋病有关的机会性疾病(例如，通常不存在于具有功能性免疫系统的个体中但在艾滋病患者中发生的病症)。发展也可指可能最初未检测到的疾病进展并且包括发生、复发和发作。
如本文所用，“预防”是指防止疾病或紊乱发作的方案，使得疾病的临床症状不发展。因此，“预防”涉及在个体内检测到疾病迹象之前对个体施用治疗(例如，治疗性物质的施用)(例如，在个体中不存在可检测的传染剂例如病毒的情况下向个体施用治疗性物质)。个体可以是处于疾病或紊乱发展风险的个体，例如具有已知与疾病或紊乱的发展或发作相关的一种或多种危险因素的个体。因此，术语“预防HIV感染”是指对不具有可检测的HIV感染的个体施用抗HIV治疗性物质。据理解，抗HIV预防性治疗的个体可以是处于感染HIV病毒风险的个体。
如本文所用的，“有风险”的个体是处于发展待治疗病症的风险的个体。“有风险”的个体可以具有或没有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法治疗之前可以显示或不显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的危险因素，这是与疾病或病症的发展相关的可测量的参数，并且是本领域已知的。具有这些风险因素中的一种或多种的个体比没有这些风险因素的个体具有更高的发展该疾病或紊乱的概率。例如，处于艾滋病风险的个体是有HIV的那些。
如本文所用，术语“有效量”是指有效引发所需生物或医学反应的量，包括当施用于个体治疗疾病时足以影响这种疾病的治疗的化合物的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗个体的年龄、体重等而变化。有效量可以包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即可以需要单一剂量或多个剂量来实现所需的治疗终点。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果其与一种或多种其它药剂结合可以实现或实现了期望或有益的结果，可以考虑给予有效量的单一药剂。由于化合物的组合作用(例如，附加或协同效应)，可以任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
除非另有明确定义，否则本公开包括本文详细描述的化合物的所有互变异构体，即使仅明确示出一种互变异构体(例如，两种互变异构形式都是想要的并且通过呈现一种互变异构形式来描述的，其中可能存在一对两个互变异构体)。例如，如果提及含有内酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，则应理解本公开内容包括相应的内酰亚胺互变异构体，并且被描述为如同内酰亚胺被单独地或与内酰胺一起被明确地描述。当存在多于两个互变异构体时，即使仅通过化学名称和/或结构描述了单一的互变异构形式，本公开也包括所有这样的互变异构体。
本文详述的组合物可以立体异构体的外消旋或非外消旋混合物包含本公开的化合物，或者可以作为基本上纯的异构体包含本公开的化合物。立体异构体包括对映体和非对映异构体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则其可以以立体异构形式存在，并且因此可以作为单独的立体异构体或混合物生产。除非另有说明，本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于测定立体化学和立体异构体分离的方法是本领域公知的(参见例如Advanced OrganiCChemistry，第4版，J.March，John Wileyand Sons，New York，1992，第4章)。
本领域技术人员应当理解，本公开还包括本文公开的任何化合物，其可以在高于天然存在的同位素比例的任何或所有原子(其具有一种或多种同位素，例如但不限于氘(2H或D))处富集。
还公开了其中连接到碳原子上的1至n个氢原子可以被氘原子或D代替的化合物，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这样的化合物可能增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用至哺乳动物时增加化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。这样的化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子被氘代替的原料。
除非另有规定，本文所述给定式的化合物包括所公开的化合物和所有药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、前药、溶剂合物和氘代形式。
取决于具体的取代基，式I化合物可以互变异构形式存在。应当理解，对于给定的化合物结构，可以存在两种或更多种互变异构形式。例如，式I的化合物(其中R2为-OH)可以至少存在以下互变异构形式：
如本领域技术人员所理解的，可以存在各种其它互变异构形式，并且意图包括在式I的化合物中。本文中的一些描述明确地指“其互变异构体”，但是应当理解，即使在没有这种语言的情况下，也意图描述给定化学结构或名称的互变异构体。此外，应当理解，式I的化合物可以在各种互变异构形式之间变化，或者基于化合物的特定环境以各种形式的不同比例存在。
本文公开的化合物可以含有手性中心，其可以是(R)或(S)构型，或可以包含其混合物。因此，本公开包括本文所述的化合物的立体异构体，如果适用，立体异构体可以单独地或以任何比例混合。立体异构体可以包括但不限于对映体、非对映体、外消旋混合物以及它们的组合。可以使用常规技术制备和分离此类立体异构体，通过使对映体原料反应或通过分离本公开化合物的异构体。
本公开的化合物可以是具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物，其可以是(R)或(S)构型，或可以包含它们的混合物。
本公开包括式I化合物的外消旋混合物和式(I)的分离的异构体或其任何变体。在本公开的化合物中存在多于一个手性中心的情况下，一些、没有或全部手性中心可以是对映异构体富集的。因此，式(I)的化合物的混合物相对于一个或多个手性中心可以是外消旋的，和/或相对于一个或多个手性中心是对映体富集的。
在某些实施方案中，本公开的化合物是式(I)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，Y为CR3，Z为CR3；或X为CR3，Y为CR3，Z为N；或X为CR3，Y为N，Z为CR3；
R1为-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2为-H、-NRaRb、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa、-CN、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10杂烷基；
R4和R5独立地为卤素、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R6独立地为卤素、-ORa或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
n为0-4的整数；
每个R20独立地为C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRa(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，
其中每个C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0- 2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、、NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2基团取代；
每个Ra和Rb独立地为-H、-NH2、C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个可以相同或不同的R21基团取代；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；和
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R2为-H、-NRaRb或-OH。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R2为-NH2或-OH。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R2为NH2。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa或-C(O)NRaRb。在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个R3独立地为-H、C(O)ORa或-C(O)NRaRb。在式(I)的化合物的某些实施方案中，每个R3是-H。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-6烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R4和R5是-CH3。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基，C1-3卤代烷基或卤素。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R1为-CN。
在式(I)的化合物的某些实施方案中，n为4。在式(I)的化合物的某些实施方案中，n为3。在式(I)的化合物的某些实施方案中，n为2。在式(I)的化合物的某些实施方案中，n为1。在式(I)的化合物的某些实施方案中，n为0。
应当理解，本文所述关于式(I)或其变体的任何变量可以组合如同变量的每一个和每个组合被具体单独地列出一样。例如，在式(I)的化合物的某些实施方案中，一个或多个以下结构规定适用：(i)R2为-H、-NRaRb或-OH(例如-NH2或-OH)；(ii)每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa或-C(O)NRaRb；(iii)R4和R5各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或任选地被1、2、3、4或5个可以相同或不同的R20基团取代的C1-6烷基(例如，R4和R5为-CH3)；(iv)R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素(例如，R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素)；和(v)n为1、2、3或4。在一个这样的实施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何两个规定适用。在另一个这样的实施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何三个规定适用。在另一个这样的实施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何四个规定适用。在另一个实施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)的所有规定适用。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R4和R5如前所定义。本文中适用于对式(I)的说明也适用于式(Ia)。
在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为卤素、-OC1-6烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个R20基团取代的C1-6烷基。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R4和R5是-CH3。
在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R2为-H、-NRaRb或-OH。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R2为-NH2或-OH。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R2为NH2。
在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。在式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R1为-CN。
在式(Ia)的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-H、-NRaRb或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素。
在式(Ia)的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-NH2或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。
应当理解，本文所述关于式(Ia)的任何变量可以组合如同变量的每一个和每个组合被具体单独地列出一样。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ib)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R4和R5如前所定义。本文中适用于对式(I)的说明也适用于式(Ib)。
在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个R20基团取代的C1-6烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R4和R5为-CH3。
在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R2为-H、-NRaRb或-OH。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R2为-NH2或-OH。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R2为NH2。
在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R1为-CN。
在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-H、-NRaRb或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基，C1-3卤代烷基或卤素。
在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-NH2或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。
应当理解，本文描述的关于式(Ib)的任何变量可以组合如同变量的每一个和每个组合被具体地和单独地列出。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ic)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R4和R5如前所定义。本文中适用于对式(I)的说明也适用于式(Ic)。
在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或任选地被例如1、2、3、4或5个R20基团取代的C1-6烷基。在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基。在式(Ic)化合物的某些实施方案中，R4和R5为-CH3。
在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R2为-H、-NRaRb或-OH。在式(Ic)化合物的某些实施方案中，R2为-NH2或-OH。在式(Ic)化合物的某些实施方案中，R2为-NH2。
在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素。在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R1为-CN。
在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-H、-NRaRb或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素。
在式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地为C1-3烷基；R2为-NH2或-OH；并且R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。
应当理解，本文描述的关于式(Ic)的任何变量可以组合如同变量的每一个和每个组合被具体地单独地列出。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是：
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
药物组合物
包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用根据普通实践可以选择的常规载体(例如非活性成分或赋形剂材料)制备。片剂可以包含赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。水性组合物可以以无菌形式制备，并且当用于通过口服给药以外的途径递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可以任选地含有赋形剂，例如Rowe etal,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,American PharmacistsAssociation,1986中描述的那些。赋形剂可以包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在某些实施方案中，组合物作为固体剂型公开，包括固体口服剂型。组合物的pH可以在约3至约11的范围内，但通常为约7至10。
尽管活性成分可以单独施用，但优选将其作为药物组合物存在。用于兽用药和人类用途的组合物包含至少一种式(I)的化合物以及一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分。在一个实施方案中，药物组合物包含式(I)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和另一种治疗成分。在与该组合物的其它成分相容并对其接受者生理无害的意义上，载体是“可接受的”。
组合物包括适合各种施用途径的组合物，施用途径包括口服施用。组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法包括使活性成分(例如，式(I)的化合物或其药用盐)与一种或多种非活性成分(例如载体、药物赋形剂等)结合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后视需要使产品成型而制备。技术和配方通常见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所述的适用于口服给药的组合物可以以离散单元(单位剂型)存在，包括但不限于胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分。
本文公开的药物组合物包含本文公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适合预期给药方法的任何形式。例如，当用于口服使用时，可以制备片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenges)、水或油悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。含有活性成分与适用于制造片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微胶囊化以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而提供在更长的时间内持续的作用。例如，可以单独使用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等或者将其与蜡一起使用。
可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗对象和特定给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服施用于人的剂型可以含有约1mg至1000mg活性物质，其与合适且方便的量的载体材料(例如非活性成分或赋形剂材料)一起配制。在某些实施方案中，载体材料在总组合物的约5％至约95％(重量：重量)变化。
应当理解，除了上述特别提及的成分之外，这些实施方案的组合物可以包括本领域常规的考虑所述组合物类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括风味剂。
在某些实施方案中，在一个变型中，包含本文公开的活性成分(式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物不含有影响活性成分代谢速率的试剂。因此，应当理解，在某些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物不包含影响(例如减慢、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)的化合物分别、顺序或同时施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。还应当理解，在某些实施方案中，本文详述的任何方法、试剂盒、制品等都不包含影响(例如减慢、阻碍或延迟)式(I)的化合物或与式(I)的任何一种化合物分别、顺序或同时施用的任何其它活性成分的代谢的试剂。
使用方法
本文公开了抑制有需要的个体中HIV逆转录酶的方法，包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV的人。在某些实施方案中，有需要的个体是感染HIV但没有发展为AIDS的人。在某些实施方案中，有需要的个体是处于发展AIDS风险的个体。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV并且已经发展为AIDS的人。在本文公开的方法的某些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一活性成分分别、顺序或同时施用于个体，用于治疗HIV的另一活性成分例如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，以及它们的组合。
在某些实施方案中，公开了一种用于治疗或预防个体(例如人)中的HIV病毒感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，公开了一种抑制HIV病毒复制、治疗AIDS或延缓个体(例如人)中AIDS的发作的方法，其包括向个体施用任何式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，公开了一种用于预防个体(例如人)中的HIV感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，个体处于感染HIV病毒的风险，例如具有已知与感染HIV病毒相关的一种或多种风险因素的个体。
在某些实施方案中，公开了一种用于治疗个体(例如人)中的HIV感染的方法，其包括向个体施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，公开了一种用于治疗个体(例如人)中的HIV感染的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种附加治疗剂的组合，附加治疗剂选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，以及它们的组合。
在某些实施方案中，公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于HIV病毒感染(例如HIV-1，或HIV病毒(例如HIV-1)的复制，或AIDS，或延缓个体(例如人)中AIDS的发作)的药物治疗。
在某些实施方案中，公开了式(I)的任何化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗个体(如人)中HIV病毒感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟AIDS的发作的药物中的用途。公开了一个实施方案，其涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗HIV感染或AIDS或用于治疗性治疗AIDS或延缓AIDS的发作。
在某些实施方案中，公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于个体(例如人)中HIV病毒感染的药物中的用途。在某些实施方案中，公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗HIV病毒感染。
在某些实施方案中，在使用方法中，施用至需要治疗的个体(例如，人)。在某些实施方案中，在使用方法中，施用至处于发展AIDS风险的个体(例如，人)。
本文公开了用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗HIV病毒感染或HIV病毒的复制或AIDS或延缓个体(例如，人)AIDS的发作的方法。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于在有需要的个体中治疗或预防HIV的方法。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV的人。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV但没有发展为AIDS的人。在某些实施方案中，有需要的个体是处于发展AIDS风险的个体。在某些实施方案中，有需要的个体是已感染HIV并且已经发展为AIDS的人。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗性治疗AIDS或延缓AIDS的发作。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗HIV感染。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用作研究工具(例如研究个体内或体外的HIV逆转录酶的抑制)。
施用途径
本文公开的一种或多种式(I)的化合物(本文中也称为活性成分)可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可以随着例如接受者的病症而变化。在某些实施方案中，所公开的化合物是口服生物可利用的并且可以口服施用。
给药方案
化合物例如式(I)的化合物可以根据有效的给药方案施用至个体所需的时间或持续时间，例如至少约1个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约6个月，或至少约12个月或更长。在一个变型中，化合物在个体的寿命期间以每日或间歇的时间表施用。
式(I)的化合物的剂量或给药频率可以根据管理医师的判断在治疗过程中进行调整。
化合物可以以有效量施用至个体(例如，人)。在某些实施方案中，化合物每天施用一次。
本文公开的化合物(例如，式(I)的任何化合物)可以以有效的式I化合物的剂量施用。例如，剂量可以为10-1000mg的化合物。
组合
在某些实施方案中，公开了一种用于治疗或预防患有感染或有感染风险的人的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，公开了一种用于治疗患有或有感染风险的人的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂的组合。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和用于治疗HIV的另一种活性成分用于治疗或预防HIV的方法。在一个实施方案中，用于治疗HIV的另一种活性成分选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，以及它们的组合。
本文还公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防HIV的方法，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗HIV的另一种活性成分分别、顺序或同时施用。在一个实施方案中，用于治疗HIV的另一种活性成分选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物，以及它们的组合。
本文公开的化合物(例如式(I)的任何化合物)可以任何剂量的式I化合物(例如10-1000mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在一个实施方案中，公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
在一个实施方案中，公开了试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。
在上述实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制剂；HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂；HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂；HIV整合酶抑制剂；HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂；HIV进入抑制剂(例如，CCR5抑制剂、gp41抑制剂(即融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)；CXCR4抑制剂；gp120抑制剂；G6PD和NADH-氧化酶抑制剂；HIV疫苗；HIV成熟抑制剂；潜在逆转剂(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)激活剂和BRD4抑制剂)；靶向HIV衣壳的化合物(“衣壳抑制剂”；例如衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂、HIV p24衣壳蛋白抑制剂)；药代动力学增强剂；基于免疫的疗法(例如，Pd-1调节剂、Pd-L1调节剂、toll样受体调节剂、IL-15激动剂)；HIV抗体；双特异性抗体；“抗体样”治疗蛋白(例如， Fab衍生物)，包括靶向HIV gp120或gp41的那些；HIV的组合药物；HIV p17基质蛋白抑制剂；IL-13拮抗剂；肽基-脯氨酰顺反异构酶A调节剂；蛋白质二硫键异构酶抑制剂；补体C5a受体拮抗剂；DNA甲基转移酶抑制剂，HIV vif基因调控剂，HIV-1病毒感染因子抑制剂，TAT蛋白抑制剂；HIV-1Nef调节剂；Hck酪氨酸激酶调节剂；混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂；Rev蛋白抑制剂；整合素拮抗剂；核蛋白抑制剂；剪接因子调节剂；含有COMM结构域的蛋白1调节剂；HIV核糖核酸酶H抑制剂；逆周期素调节剂；CDK-9抑制剂；树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂；HIV GAG蛋白抑制剂；HIV POL蛋白抑制剂；补体因子H调节剂；泛素连接酶抑制剂；脱氧胞苷激酶抑制剂；周期素依赖性蛋白激酶抑制剂；前蛋白转化酶PC9刺激剂；ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂；逆转录酶引发复合抑制剂；PI3K抑制剂；诸如WO2013/006738(GileadSciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、WO2009/061096A1(BoehringeRIngelheim)、WO2009/062285(BoehringeRIngelheim)、US20140221380(JapanTobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2010/130034(BoehringeRIngelheim)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(GileadSciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)和WO2013/006792(PharmaResources)中公开的化合物；和用于治疗HIV的其它药物；以及它们的组合。
在某些实施方案中，附加治疗剂选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，将式(I)的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方案中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，这样的片剂适合于每日一次给药。在某些实施方案中，附加治疗剂是选自以下的一种或多种：
(1)组合药物，其选自由以下组成的组：(依法韦仑+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；(，利匹韦林+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；(埃替拉韦+可比司他+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定；度鲁特韦+硫酸阿巴卡韦+拉米夫定；拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定；度鲁特韦+利匹韦林；硫酸阿扎那韦+可比司他；地瑞那韦+可比司他；依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦酯；半富马酸替诺福韦艾拉酰胺+恩曲他滨+可比司他+埃替拉韦；Vacc-4x+罗米地辛；地瑞那韦+半富马酸替诺福韦艾拉酰胺+恩曲他滨+可比司他；APH-0812；雷特拉韦+拉米夫定；(洛匹那韦+利托那韦)；硫酸阿扎那韦+利托那韦；(齐多夫定+拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定，ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；(富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨；TDF+FTC)；替诺福韦+拉米夫定；和拉米夫定+富马酸替诺福韦酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，其选自由以下组成的组：安普那韦；阿扎那韦；福沙那韦；福沙那韦钙；茚地那韦；硫酸茚地那韦；洛匹那韦；利托那韦；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；替拉那韦；布罗那韦(brecanavir)；地瑞那韦；DG-17；TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂，其选自由以下组成的组：地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；奈韦拉平；依曲韦林；达匹韦林(dapivirine)；多拉韦林(doravirine)；利匹韦林；依法韦仑；KM-023；VM-1500；香菇多糖；和AIC-292；
(4)HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂，其选自由以下组成的组：和EC(地达诺新，ddl)、齐多夫定、恩曲他滨、地达诺新、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、森萨夫定(censavudine)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、氨多索韦、依夫他滨(elvucitabine)、阿洛夫定、phosphazid、福齐夫定替酯、阿普瑞西他滨、氨多索韦、KP-1461、福齐夫定替酯、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、阿德福韦、阿德福韦酯、福斯替那韦(festinavir)；
(5)HIV整合酶抑制剂，其选自由以下组成的组：姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷替格韦、埃替拉韦、度鲁特韦和卡托他韦(cabotegravir)；
(6)HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)，其选自由CX-05168、CX-05045和CX-14442组成的组；
(7)HIV gp41抑制剂，其选自由恩夫韦肽、西夫韦肽和艾博卫泰组成的组；
(8)HIV进入抑制剂，其选自cenicriviroc；
(9)HIV gp120抑制剂，其选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，其选自aplaviroc、vicriviroc、马拉韦罗、cenicriviroc、PRO-140、Adaptavir(RAP-101)、TBR-220(TAK-220)和vMIP(Haimipu)；
(11)CD4附着抑制剂，其选自伊曲珠单抗；
(12)CXCR4抑制剂，其选自由普乐沙福、ALT-1188、vMIP和Haimipu组成的组；
(13)药代动力学增强剂，其选自由可比司他和利托那韦组成的组；
(14)基于免疫的疗法，其选自由以下组成的组：真皮病毒、白细胞介素-7、lexgenleucel-T(VRX-496)、氯喹宁(羟氯喹)、阿地白介素介素(aldesleukin、IL-2)、α干扰素、α-2b干扰素、α-n3干扰素、聚乙二醇化α干扰素、γ干扰素、羟基脲、霉酚酸酯(MPA)及霉酚酸酯的酯衍生物(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-2、IL-2XL、IL-12、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、toll样受体调节剂(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、雷达莫霉素(rintatolimod)和IR-103；
(15)HIV疫苗，其选自由以下组成的组：肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、病毒样颗粒疫苗(假病毒颗粒疫苗)、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、Remune、ITV-1、ContreVir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、PEP-6409、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多重DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、VRC-HIV MAB060-00-AB、AVX-101、Tat Oyi疫苗、AVX-201、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多-ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-多HIV(FIT-06)、AGS-004、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、Ad35-GRIN/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、Vichrepol、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、ThV-01、TUTI-16、VGX-3300、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、TL-01、SAV-001、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(例如 Fab衍生物)，包括BMS-936559、TMB-360和靶向HIVgp120或gp41的那些，其选自由以下组成的组：巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、KD-247、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8和VRC07；
(17)潜在逆转剂，其选自由以下组成的组：组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如罗米地辛、伏立诺他、帕比司他；蛋白酶体抑制剂，如万珂；蛋白激酶C(PKC)激活剂，如Indolactam、Prostratin、IngenolB和DAG-内酯、离子霉素、GSK-343、PMA、SAHA、BRD4抑制剂、IL-15、JQ1、disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂，其选自偶氮二酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，其选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，其选自由以下组成的组：伊曲利唑(idelalisib)、AZD-8186、布帕利唑(buparlisib)、CLR-457、吡曲奈布(pictilisib)、来那替尼、rigosertib、rigosertib钠、EN-3342、TGR-1202、alpelisib、duvelisib、UCB-5857、taselisib、XL-765、gedatolisib、VS-5584、copanlisib、CAI乳清酸、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、panulisib、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-040093、pilaralisib、BAY-1082439、甲磺酸普非替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、sonolisib、LY-3023414、SAR-260301和CLR-1401；
(21)WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)and WO 2012/003498(Gilead Sciences)中公开的化合物；和
(22)治疗HIV的其它药物，其选自由以下组成的组：TR-452、MK-8591、REP 9、CYT-107、阿拉泊韦、NOV-205、IND-02、metenkefalin、PGN-007、乙酰吗喃、Gamimune、SCY-635、Prolastin、1,5-二咖啡酰奎宁酸、BIT-225、RPI-MN、VSSP、Hvviral、IMO-3100、SB-728-T、RPI-MN、VIR-576、HGTV-43、MK-1376、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因治疗剂、BlockAide和PA-1050040(PA-040)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其它实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自同一类治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以是选自不同类的治疗剂。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂选自：雷特格韦；(富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨；TDF+FTC)；马拉韦罗；恩夫韦肽；(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿德福韦；阿德福韦酯；(埃替拉韦+可比司他+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；(利匹韦林+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；可比司他；(依法韦仑+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨)；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；(洛匹那韦+利托那韦)；利托那韦；恩曲他滨；硫酸阿扎那韦+利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；Prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙；依法韦仑；(齐多夫定+拉米夫定；AZT+3TC)；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦+拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；Radha-108(Receptol)；Hlviral；拉米夫定+富马酸替诺福韦酯；依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦酯；phosphazid；拉米夫定+奈韦拉平+齐多夫定；阿巴卡韦；硫酸阿巴卡韦；替诺福韦；替诺福韦酯；富马酸替诺福韦酯；替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，第一附加治疗剂选自由以下组成的组：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，第一附加治疗剂选自由以下组成的组：替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；其中第二附加治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，10-500mg化合物)与本文公开的试剂组合如同剂量的每个组合被具体单独地列出。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250mg、200-300mg、200-350mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg、300-400mg或250-400mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，10-500mg化合物)与本文公开的试剂组合如同剂量的每个组合被具体单独地列出。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与如上所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序的方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或更多次施用。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以同时施用至患者的单一剂型组合，例如作为口服施用的固体剂型。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种附加治疗剂治都存在于患者体内。
共施用包括在施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量之前或之后施用本文公开的化合物的单位剂量，例如在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用本文公开的化合物的单位剂量，随后在数秒或数分钟内施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量。或者，在其它实施方案中，首先施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量，随后在数秒或数分钟内施用本文公开的化合物的单位剂量。在一些实施方案中，首先施用本文公开的化合物的单位剂量，之后经过一段时间(例如1-12小时)后，施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量。在其它实施方案中，首先施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量，之后经过一段时间(例如1-12小时)后，施用本文公开的化合物的单位剂量。
在某些实施方案中，提供了用于治疗或预防患有或有感染风险的人的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗患有或有感染风险的人的HIV感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在其它实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自同一类治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以是选自不同类的治疗剂。
HIV联合治疗的施用
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物和一种或多种附加治疗剂都存在于患者体内。当顺序施用时，组合可以分两次或更多次施用。
共施用包括在施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量之前或之后施用本文公开的化合物的单位剂量。例如，本文公开的化合物可以在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。在一些实施方案中，首先施用本文公开的化合物的单位剂量，然后在几秒或几分钟内施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量。或者，首先施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量，随后在数秒或数分钟内施用本文公开的化合物的单位剂量。在其它实施方案中，首先施用本文公开的化合物的单位剂量，之后经过一段时间(例如1-12小时)后，施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量。在其它实施方案中，首先施用一种或多种附加治疗剂的单位剂量，之后经过一段时间(例如1-12小时)后，施用本文公开的化合物的单位剂量。
在某些实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以同时施用至患者的单一剂型组合，例如作为口服施用的固体剂型。
在某些实施方案中，将式(I)的化合物配制成片剂，其可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其它化合物。在某些实施方案中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，这样的片剂适合于每天一次给药。
HIV联合疗法
在上述实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下组成的组：HIV的组合药物；用于治疗HIV的其它药物；HIV蛋白酶抑制剂；HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂；HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂；HIV整合酶抑制剂；HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂；HIV进入抑制剂；HIV成熟抑制剂；潜在逆转剂；靶向HIV衣壳的化合物；基于免疫的疗法；磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；HIV抗体；双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白；HIV p17基质蛋白抑制剂；IL-13拮抗剂；肽基-脯氨酰顺反异构酶A调节剂；蛋白质二硫键异构酶抑制剂；补体C5a受体拮抗剂；DNA甲基转移酶抑制剂；HIV vif基因调节剂；Vif二聚拮抗剂；HIV-1病毒感染因子抑制剂；TAT蛋白抑制剂；HIV-1 Nef调节剂；Hck酪氨酸激酶调节剂；混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂；HIV-1剪接抑制剂；Rev蛋白抑制剂；整合素拮抗剂；核蛋白抑制剂；剪接因子调节剂；含有COMM结构域的蛋白1调节剂；HIV核糖核酸酶H抑制剂；逆周期素调节剂；CDK-9抑制剂；树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂；HIV GAG蛋白抑制剂；HIV POL蛋白抑制剂；补体因子H调节剂；泛素连接酶抑制剂；脱氧胞苷激酶抑制剂；周期素依赖性蛋白激酶抑制剂；前蛋白转化酶PC9刺激剂；ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂；逆转录酶引发复合抑制剂；G6PD和NADH-氧化酶抑制剂；药代动力学增强剂；HIV基因治疗剂；HIV疫苗；以及它们的组合。
HIV联合药物
联合药物的实例包括：(依法韦仑、富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨)；(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨；TDF+FTC)；地瑞那韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺盐、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酰胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酰胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(洛匹那韦和利托那韦)；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉维林、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯；多拉维林、拉米夫定和替诺福韦酯；洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛；以及APH-0812。
其它HIV药物
用于治疗HIV的其它药物的实例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因治疗剂、MazF基因治疗剂、BlockAide、ABX-464、AG-1105、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGC-007、SCY-635、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、布那他韦(brecanavir)、地瑞那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹维林(dapivirine)、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、多瑞韦啶(doravirine)、依法韦仑、依曲维林、香菇多糖、奈韦拉平、利替韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯、和VIDEX(地达诺新、ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿普瑞西他滨、森萨夫定、地达诺新、厄伐他滨(elvucitabine)、festalavir、fosalvudine tidoxil、福齐夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替拉韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351和卡托他韦(cabotegravir)。
HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168、T-169和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括cenicriviroc、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括aplaviroc、vicriviroc、马拉韦罗、cenicriviroc、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博卫泰、恩夫韦肽和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊曲珠单抗(ibalizumab)。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜在反转剂
潜在逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂例如丝氨酸蛋白酶、蛋白激酶C(PKC)激活剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛伐他啶羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、IL-15、JQ1、disulfram、两性霉素B和GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC激活剂的实例包括Indolactam、Prostratin、IngenolB和DAG-内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二酰胺和HIV p24衣壳蛋白抑制剂。
基于免疫的治疗剂
基于免疫的治疗剂的实例包括：toll样受体调节剂如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白细胞介素7；氯喹宁(羟氯喹)；阿地白介素(aldesleukin；IL-2)；α干扰素；α-2b干扰素；α-n3干扰素；聚乙二醇化α干扰素；γ干扰素；羟基脲；霉酚酸酯(MPA)及霉酚酸酯的酯衍生物(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；Gepon；雷达莫霉素；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；GS-9620；BMS-936559；和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括伊曲利唑、alpelisib、布帕利唑、CAI乳清酸、copanlisib、duvelisib、gedatolisib、来那替尼、panulisib、哌立福辛、吡曲奈布(pictilisib)、pilaralisib、甲磺酸普非替尼、rigosertib、rigosertib钠、sonolisib、taselisib、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白质的实例包括 Fab衍生物、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些。
靶向HIV gp120或gp41的那些的实例包括巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、MGD-014和VRC07。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
附加治疗剂的实例包括WO2004/096286(Gilead Sciences)、WO2006/015261(Gilead Sciences)、WO2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(GileadSciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2014/100323(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US2014/0221378(Japan Tobacco)、US2014/0221380(Japan Tobacco)、WO2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(PharmaResources)、US20140221356(Gilead Sciences)、WO2013/091096(BoehringerIngelheim)和US20100143301(Gilead Sciences)中公开的化合物。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多重DNA组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、VRC-HIV MAB060-00-AB、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多-ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-多HIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗。
HIV联合治疗
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂选自(依法韦仑、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨)；(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦酯；富马酸替诺福韦酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉替拉韦；拉替米韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙；依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；Radha-108(receptol)；Hlviral；拉米夫定和富马酸替诺福韦酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦酯；phosphazid；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，第一附加治疗剂选自由以下组成的组：硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，第一附加治疗剂选自由以下组成的组：替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；其中第二附加治疗剂是恩曲他滨。
本文公开的化合物(例如，式(I)的任何化合物)可以任何剂量的式(I)的化合物(例如，50-1000mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，10-500mg化合物)与本文公开的试剂组合如同剂量的每个组合被具体单独地列出。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250mg、200-300mg、200-350mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg、300-400mg或250-400mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦酯、半富马酸替诺福韦酯或替诺福韦酯和200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物)可以任何剂量的化合物(例如，10-500mg化合物)与本文公开的试剂组合如同剂量的每个组合被具体地单独地列出。
在一个实施方案中，提供试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或一种至三种)附加治疗剂的组合。
试剂盒和制品
本公开涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。该试剂盒还可包含使用说明书，例如用于抑制HIV逆转录酶(例如用于治疗HIV感染或AIDS)或用作研究工具。使用说明书通常是书写的说明，尽管包含说明的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。
本公开还涉及包含一个或多个容器的药物试剂盒，该容器包含式(I)的任何化合物或其药学上可接受的盐。可选地，与这种容器相关联的可以是由管理制造、使用或销售药物的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物获得管理人类施用的制造、使用或销售的机构的批准。每个组分(如果有多个组分)可以包装在单独的容器中，或者一些组分可以合并在一个允许交叉反应性和保质期的容器中。试剂盒可以是单位剂量形式、批量包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和配药房)中储存和使用的数量包装。
还公开了用于本文所述方法的合适包装的的制品，其包含单位剂量的式(I)的任何化合物或其药学上可接受的盐。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、软包装等。可对制品进一步灭菌和/或密封。
本公开还涉及可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
提供用于合成所公开的化合物的常规已知化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见例如Smith，March'sadvanced OrganiCChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第7版，Wiley-Interscience，2013)。Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,2-21，其全部内容通过引用并入本文，提供了也可用于合成方案中的硫(VI)氟化物交换的综述。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱法，例如高效液相色谱(HPLC)、制备薄层色谱、快速柱色谱和离子交换层析。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常地，通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化所公开的化合物。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,ed.L.R.SnydeRand J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979和ThinLayeRChromatography,E.Stahl(ed.),Springer-Verlag,New York,1969。
在制备本发明化合物的任何方法期间，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团是必要和/或期望的。这可以通过标准工作中所述的常规保护基团来实现，例如TW Greene和PGM Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley，New York2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
现在通过参考用于本文的它们的一般制备的示例性的合成方案和后面的具体实施例来描述用于实施方案的方法中的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终期望的取代基将通过适当的有或没有保护的反应方案携带以产生所需的产物。或者，使用可通过反应方案携带并被期望的取代基合适的取代的基团代替最终期望的取代基是必要和理想的。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转换可以以与特定侧基的官能性兼容的任何顺序来执行。一般方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下进行。除非另有说明，变量如上文参考式(I)所定义。
本公开的化合物的代表性合成在下面的方案和随后的具体实施例中进行了描述。
方案1显示了实施方案的化合物的代表性合成。该方法与很多种官能团兼容。
方案1
对于方案1的化合物和中间体(例如化合物1-A、1-B、1-C、1-D、1-E、1-F和式1)，X、Y、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n的值如本文对于式1所公开的。RI、RII和RIII如下所述。起始原料可以从商业来源或通过公认的合成步骤获得。
在方案1中，式1-A的化合物通过在合适的条件下与三苯基膦反应转化为式1-B的化合物，其中，在某些实施方案中，RI为卤素或-O-C1-6烷基且RII为C1-6烷基。
在合适的条件下，使式1-B的化合物与异氰酸酯反应，例如室温下在合适的溶剂如THF中。然后将反应在氨的存在下加热至回流，得到式1-C的化合物。
当RI是-O-C1-6烷基时，式1-C的化合物通过卤化反应转化为式1-D的化合物。应当理解，当RI是卤素时，不需要该基团的这种转化。合适的卤化条件包括与卤化剂如三氯氧磷反应。
式1-D的化合物可以在合适的反应条件下转化为式1-E的化合物，其根据R2的特性而变化。例如，当R2为-NH2时，式1-D的化合物与氨在合适条件下的反应得到式1-E的化合物。
式1-E的化合物可与中间体偶联以形成式1的化合物。在一些实施方案中，式1-E的化合物与式1-F的硼酸(每个RIII为H)或硼酸酯(每个RIII为C1-6烷基或一起形成环状硼酸酯)。在一些实施方案中，反应在合适的碱(例如磷酸三钾)和合适的钯基试剂(例如1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)的存在下进行。
上述化合物和中间体可以通过本领域技术人员已知的方法分离。此外，应理解，式1-A、1-B、1-C、1-D、1-E和1-F的化合物的每一个可以通过不改变本申请的公开内容的替代途径或方法来制备。例如，其中R1为卤素的式1-A的化合物可根据方案2制备。
方案2
在方案2中，将式2-A的化合物在合适的条件下卤化以形成式1-A的化合物，其中R1为卤素。在某些实施方案中，将式2-A的化合物溶解于的合适溶剂(例如乙酸水溶液)中与溴(Br2)反应，得到式1-A的化合物。
此外，式1-F的化合物(方案1)可以根据方案3制备。
方案3
在方案3中，将式3-A的化合物转化为式3-B的化合物。在某些实施方案中，Hal为Br。在某些实施方案中，3-A在合适的条件下与丙烯腈偶联。在某些实施方案中，在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在钯试剂(例如乙酸钯(II))和膦试剂(例如三(邻甲苯基)膦)的存在下进行偶联。式3-B的化合物可以进一步与合适的硼烷基试剂反应以形成式1-F的化合物。在某些实施方案中，反应在合适的钯试剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如碳酸钾)和合适的膦试剂(例如二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦)的存在下进行。在某些实施方案中，硼烷基试剂是硼烷酯(例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-(1,3,2-二氧杂环戊硼烷))。
在某些情况下，上述方法还涉及形成本公开的化合物的盐的步骤。实施例涉及本文所述的其它方法；以及通过本文所述的任何方法制备的产品。
除非另有说明，本公开的方法和技术通常根据本领域熟知的常规方法进行，并且如本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献所述。参见例如Loudon,OrganiCChemistry,第5版,New York:Oxford University Press,2009；Smith,March'sAdvanced OrganiCChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013。
缩写和首字母缩写列表
缩写-含义
Ac-乙酰基
B2pin2-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)
bs-宽的单峰
℃-摄氏度
d-双峰
DCM-二氯甲烷
dd-双重双峰
DIPEA-N,N-二异丙基乙胺
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
dppf-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
dtbpf-1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁
EC50-半数最大有效浓度
Equiv/eq-当量
Et-乙基
EtOH-乙醇
g-克
HPLC-高效液相色谱
hrs/H-小时
Hz-赫兹
J-耦合常数
LCMS-液相色谱-质谱
M-摩尔
m-多重峰
m/z-质荷比
M+-质量峰
Me-甲基
mg-毫克
MHz-兆赫兹
min-分
mL-毫升
mM-毫摩尔
mm-毫米
mmol-毫摩尔
mol-摩尔
MS-质谱
MW-微波
nM-纳摩尔
NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR-核磁共振
P(oTol)3-三(邻甲苯基)膦
q-四重峰
quant-量化
Rf-保留因子
RT/rt/r.t.-室温
s-单峰
sat.–饱和的
SPhos-二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦
t-三重峰
TFA-三氟乙酸
TMS-三甲基甲硅烷基
Tr/tr-保留时间
UV-紫外线
wt.-体重
δ-化学位移
μL-微升
μM-微摩尔的
μmol-微摩尔
以下实施例仅仅是说明性的，并不意图以任何方式限制本公开。除非另有说明，在Gilson HPLC系统上，使用21.2×250mm的10微米C18Phenomenex Gemini半制备柱和含0.1％三氟乙酸的乙腈/水流动相以20mL/min的流速进行制备型HPLC。
使用ChemBioDraw12.0软件生成所有制备的化合物的化学名称。
以下方法用于纯化和表征以下实施例中描述的某些化合物。
LCMS方法1-Kinetex2.6μC18100A，50×3.00mm柱；含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.4min 2-100％ACN，1.4min-1.8min 100％ACN，1.8min-1.85min 100-2％ACN，1.85min-2min 2％ACN；流速1.8mL/min。
LCMS方法2-Kinetex2.6μC18100A，50×3.00mm柱；含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.5min 2-100％ACN，1.5min-2.8min 100％ACN，2.8min-2.85min100％-2％ACN，2.85min-3min 2％ACN；流速1.8mL/min。
LCMS方法3-Gemini5μ50×4.60mm 5微米柱；含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-3.5min 5-100％ACN；流速2mL/min。
LCMS方法4-Phenomenex Gemini-NX3μ100×2mm 3微米柱，含有0.1％甲酸的乙腈，含有0.1％甲酸的水；0min-7.0min 0-100％ACN，流速0.5mL/min。
实施例1
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈化合物1
步骤1：3-氨基-2-甲氧基异烟酸甲酯(化合物1a)的合成
在0℃，向3-氨基-2-甲氧基异烟酸(5.0g，29.7mmol，Ark Pharm，Inc.-AK-39940)在二氯甲烷(45mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(44.6mL，89.2mmol)。加完后，用水淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机物用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到化合物1a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(d,J＝5.6Hz,1H),6.45(bs,2H),3.89(s,3H),3.80(s,3H).LCMS(m/z)183.0[M+H],TR＝1.21min(LCMS方法1)。
步骤2：2-甲氧基-3-((三苯基亚正膦基)-氨基)异烟酸甲酯(化合物1b)的合成
在0℃下，用溴(2.25mL，43.9mmol)缓慢处理三苯基膦(11.52g，43.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后用三乙胺(12.2mL，87.8mmol)处理，然后立即加入化合物1a(4.00g，22.0mmol)。移除冷却浴，将反应混合物在25℃下搅拌3天。反应用水淬灭。分离各层，有机层用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。使用9:1至1:1的异己烷/乙酸乙酯的梯度通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物1b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.46(m,15H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,3H).LCMS(m/z)443.3[M+H],TR＝1.44min(LCMS方法1)。
步骤3：4-((8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物1c)的合成
在室温下向化合物1b(1500mg，3.39mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入4-异氰酸根苄腈(538mg，3.73mmol，Sigma-Aldrich)，将反应混合物搅拌1小时[LCMS(m/z)326.9[M+H+水]，TR＝1.19min(LCMS方法2)]。加入2M的氨的异丙醇(10mL，20mmol)溶液中，将反应混合物加热至回流18小时，然后减压浓缩。使用20:1至1:1的异己烷/乙酸乙酯的梯度通过硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物1c。LCMS(m/z)294.1[M+H]，TR＝1.54min(LCMS方法2)。
步骤4：4-((4,8-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物1d)的合成
将化合物1c(300mg，0.98mmol)溶解于三氯氧磷(5mL)中。将反应物加热至回流18小时。将反应冷却，然后减压浓缩。将残余物溶解于1,4-二噁烷中并在减压下浓缩，得到粗化合物1d。LCMS(m/z)316.0[M+H]，TR＝2.09min(LCMS方法2)。
步骤5：4-((4-氨基-8-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物1e)的合成
将粗化合物1d(323mg，1.02mmol)加入在密封的微波容器中的2M的氨的异丙醇(2.55mL，5.10mmol)溶液中。通过微波将反应物加热至150℃4小时。产物从溶液中沉淀出来并通过过滤收集。固体依次用水和冷乙醇洗涤，得到化合物1e。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝8.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.22–6.95(m,4H).LCMS(m/z)297.1[M+H],TR＝1.75min(LCMS方法2)。
步骤6：(E)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1f)的合成
向2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2640mg，10mmol，Oakwood Products，Inc.-018507)在无水乙腈(25mL)的溶液中加入乙酸钯(II)(112mg，0.5mmol)、丙烯腈(531mg，10mmol)、三(邻甲苯基)膦(131mg，0.5mmol)和三乙胺(4mL，30mmol)，然后将混合物用氩气吹扫并在110℃加热2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。将滤液蒸发，然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。将溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到粗残余物。将其进行硅胶色谱法(在异己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度)，得到粗产物，将其用己烷(10mL)在声浴中处理10分钟。产物从溶液中沉淀出来并通过过滤收集。固体用冷己烷洗涤，得到化合物1f。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝16.6Hz,1H),7.12(s,2H),5.84(d,J＝16.6Hz,1H),2.42(s,6H).LCMS(m/z)无MS信号，TR＝2.78min(LCMS方法3)。
步骤7：(E)-3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物1g)的合成
将化合物1f(391mg，1.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(630mg，2.48mmol)、碳酸钾(687mg，5mmol)、乙酸钯(II)(19mg，0.08mmol)和二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(SPhos，85mg，0.21mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用氩气吹扫，并在100℃下加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，过滤垫用四氢呋喃(10mL)洗涤。将滤液蒸发，然后用乙酸乙酯(50mL)重新溶解。将溶液用水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL)反萃。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶色谱法(在异己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度)纯化以得到化合物1g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝16.6Hz,1H),7.00(s,2H),5.84(d,J＝16.6Hz,1H),2.39(s,6H),1.37(s,12H).LCMS(m/z)284.3[M+H],TR＝2.85min(LCMS方法3)。
步骤8：(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物1)
将化合物1e(150mg，0.54mmol)、化合物1g(229mg，0.81mmol)、磷酸三钾(172mg，0.81mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(35mg，0.05mmol)溶解于二甲基甲酰胺：水混合物(80:20，5mL)中。将反应混合物加热至80℃2小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，然后通过反相色谱法(在水中的20-60％乙腈，0.1％三氟乙酸)纯化，得到化合物1的TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.48(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.76–7.69(m,3H),7.50(s,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(d,J＝16.7Hz,1H),1.89(s,6H).LCMS(m/z)418.4[M+H],TR＝1.41min(LCMS方法1)。
实施例2
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈-化合物2
步骤1：4-氨基-5-溴烟酸(化合物2a)的合成
将4-氨基烟酸(2.5g，18mmol，Sigma-Aldrich)在乙酸(20mL)和水(20mL)中的混合物在70℃下加热直到所有原料溶解。然后，将反应混合物冷却至50℃，加入溴(3.5mL，68mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀并用少量冷水洗涤，得到标题化合物2a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.94(s,1H).HRMS:(ESI+)C6H6O2N2BR[M+H]计算值216.96072，实测值216.96071.LCMS(m/z)216.9[M+H],TR＝1.32min(LCMS方法4)。
步骤2：4-氨基-5-溴烟酸甲酯(化合物2b)的合成
将硫酸(2mL，37.5mmol)滴加到化合物2a(2.5g，11.5mmol)在甲醇(20mL)中的冰冷混合物中。然后，将反应混合物加热至回流48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液，盐水萃取，有机层用氯化钙干燥。将溶剂蒸发，并将粗产物经过硅胶色谱法(在异己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物2b。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.43(s,1H),3.85(s,3H).HRMS:(ESI+)C7H8O2N2BR[M+H]计算值230.97637，实测值230.97644.LCMS(m/z)231.0[M+H],TR＝2.36min(LCMS方法4)。
步骤3：5-溴-4-((三苯基亚正膦基)-氨基)烟酸甲酯(化合物2c)的合成
在0℃下用溴(0.45mL，8.7mmol)处理三苯基膦(2.28g，8.7mmol)5分钟。然后加入三乙胺(2.42mL，17.4mmol)，之后加入化合物2b(1g，4.33mmol)。然后，移除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取，有机层用氯化钙干燥。将溶剂蒸发，并将粗产物进行硅胶色谱(在异己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物2c。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.64–7.75(m,6H),7.49–7.58(m,3H),7.40–7.49(m,6H),3.21(s,3H).HRMS:(ESI+)C25H21O2N2BrP[M+H]计算值491.05185，实测值491.05183.LCMS(m/z)491.1[M+H],TR＝3.83min(LCMS方法4)。
步骤4：4-((8-溴-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物2d)的合成
将化合物2c(200mg，1.02mmol)和4-异氰酸根苄腈(294mg，2.04mmol，Sigma-Aldrich)的混合物在室温下搅拌2小时。然后，将氨鼓泡2分钟，将反应混合物再搅拌1小时。滤出沉淀并用四氢呋喃洗涤，得到标题化合物2d。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H).HRMS:(ESI+)C14H9ON5BR[M+H]计算值341.99850，实测值341.99837.LCMS(m/z)342.0[M+H],TR＝3.63min(LCMS方法4)。
步骤5：4-((8-溴-4-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物2e)的合成
将化合物2d(200mg，0.59mmol)在三氯氧磷(5mL，53.5mmol)中的混合物加热至回流6小时。然后将反应混合物倒入冰中，将混合物搅拌2分钟。滤出沉淀并用冷水洗涤，得到标题化合物2e。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.28(s,1H),9.08(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H).HRMS:(ESI+)C14H8N5BrCl[M+H]计算值359.96461，实测值359.96455.LCMS(m/z)360.0[M+H],TR＝4.28min(LCMS方法4)。
步骤6：4-((4-氨基-8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物2f)的合成
将氨的乙醇溶液(5mL饱和溶液)加入到化合物2e(150mg，0.42mmol)中，将反应混合物在室温下搅拌12小时。将乙醇蒸发，并将粗产物进行硅胶色谱(在氯仿中的0-10％甲醇梯度)得到标题化合物2f。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.27(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H).HRMS:(ESI+)C14H10N6BR[M+H]计算值341.01448，实测值341.01462.LCMS(m/z)341.0[M+H],TR＝4.67min(LCMS方法4)。
步骤7：(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物2)的合成
将化合物2f(40mg，0.12mmol)、化合物1g(67mg，0.24mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(38mg，0.06mmol)、磷酸三钾水合物(135mg，0.6mmol)在二甲基甲酰胺和水(85:15,5mL)中的溶液用氩气吹扫，并在氩气下在80℃下加热2小时。蒸发溶剂，将粗混合物进行硅胶色谱法(乙酸乙酯)。然后将产物通过反相色谱法(制备柱PhenomenexGemini10u C18,250×21.2mm，10mL/min，梯度为25-100％乙腈的水溶液)纯化，得到化合物2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.39(s,1H),8.38(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝16.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(d,J＝16.6Hz,1H),1.95(s,6H).HRMS:(ESI+)C25H20N7[M+H]计算值418.17747，实测值418.17734.LCMS(m/z)418.2[M+H],TR＝4.61min(LCMS方法4)。
实施例3
(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物3)
步骤1：4-((4-氨基-8-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物3a)的合成
在含有搅拌棒的一次性烘箱干燥的10ml微波管中装入4-氨基-2,8-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，OtavaLtd.cat.3710589)和4-氨基苄腈(65mg，0.55mmol，Sigma-Aldrich)。将容器用隔膜密封并用氩气吹扫。在室温下通过注射器加入干燥的NMP，将容器抽真空并用氩气回填。将反应混合物在微波中在250℃下加热0.5小时。将混合物冷却至室温，加入乙醚。滤出沉淀的产物，用乙醚洗涤两次。粗残余物用DCM萃取6次。将合并的有机萃取物一起蒸发，固体残余物用乙醚在声浴中处理。将产物过滤并在高真空下干燥过夜，得到为固体的标题化合物3a。LCMS(m/z)297.2[M+H]，TR＝2.35min(LCMS方法3)。
步骤2：(E)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)苄腈(化合物3)的合成
将化合物3a(53mg，0.18mmol)、化合物1g(202mg，0.71mmol)、磷酸三钾(227mg，1.07mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(23mg，0.04mmol)在氩气下溶解于二甲基甲酰胺：水混合物(85:15，5mL)中。将反应混合物加热至90℃1小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用水萃取，有机层用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过反相色谱法(在水中的10-80％乙腈，0.1％三氟乙酸)纯化粗产物，得到化合物3的TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.62(d,J＝4.4Hz,1H),7.78–7.70(m,3H),7.58(d,J＝4.4Hz,1H),7.53(s,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.56(d,J＝16.7Hz,1H),1.95(s,6H).LCMS(m/z)418.3[M+H],TR＝2.61min(LCMS方法3)。
生物实施例
实施例A
抗HIV-1RT(逆转录酶)的高通量筛选
以小型化、高通量细胞病变效应测定法筛选针对HIV-1HBX2(野生型)和HIV-1逆转录酶突变型K103N和Y181C有活性的化合物。在下表1和表2中，“w.t.”是指用野生型l运行化合物测试的结果，“w.t.测定2”是指在与用突变型进行化合物测试的同一天，用野生型运行化合物测试的结果。因此，“w.t.测定2“是在与用突变型进行化合物测试的相同条件下运行，并且提供与用突变型测试的结果的直接比较。
在DMSO中产生具有半对数步长的化合物的十点连续稀释液。使用AZT(5μM)作为阳性对照，DMSO作为阴性对照。使用回声分配器将200nL的连续稀释的化合物递送到无菌384孔组织培养测定板中。将两百万个MT-4细胞与MOI为0.0005的3种病毒中的每种在单独的1mL感染管中在37℃下一起孵育1小时。将细胞在细胞培养基(RPMI+10％FBS)中稀释至50,000个细胞/mL。将感染的细胞加入含有连续稀释化合物的384孔测定板中。将测定板在37℃和5％CO2的湿润培养箱中孵育5天。为了测量HIV的细胞病变效应，将40μL Cell TiterGlo加入到每个孔中，并用Envision读板器(Perkin Elmer)读取所得的发光信号。将数据归一化为每个板中的阳性和阴性对照，并表示为CPE保护％。EC50值定义为导致发光信号降低50％的化合物浓度，并且通过应用四参数拟合方程(Accelrys，San Diego，CA)使用Pipeline Pilot软件通过非线性回归计算。结果公开在表1中。
还对奈韦拉平(“NPV”)、利匹韦林(“RPV”)和依法韦仑(“EFV”)进行高通量筛选。奈韦拉平获自Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada；目录#N391275)。利匹韦林获自Key Organics Ltd.(Camelford,Cornwall,United Kingdom；目录#KE-0036)。依法韦仑获自Toronto Research Chemicals,Inc.(Toronto,Canada；目录#E425000)。结果如下表2所示。进一步的细节和背景可见于Janssen et al,J.Med.Chem,2005,48,1901-1909、Das et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,2008,第105卷,no.5,1466-1471和Kuroda et al.,Nature Chemistry,2013,DOI:10.1038/NCHEM.1559。
*野生型测定2在与用K103N和Y181C突变型测定的同一天进行测定。
ND：未测到
应当理解，EC50可以通过本领域已知的技术进行评估。在一个实施方案中，化合物在野生型或任何HIV RT突变型中表现出小于约3000nM的EC50，如通过上面讨论的“抗HIV突变型K103N和Y181C的高通量筛选”测定部分中公开的方法测量。在一个实施方案中，化合物在野生型或任何HIV RT突变型(例如，K103N、Y181C)中表现出小于约1000nM、500nM、400nM、300nM、250nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM或1nM的EC50。
实施例B
hERG测定
细胞：
稳定表达hERG通道的AVIVA的CHO细胞系用于本研究。将细胞在含有10％FBS、1％青霉素/链霉素和500μg/ml G418的DMEM/F12中培养。在测试之前，使用Accumax(Innovative Cell Technologies)收获细胞。
溶液：
对于电生理记录，使用以下溶液：
外部溶液：2mM CaCl2；2mM MgCl2；4mM KCl；150mM NaCl；10mM葡萄糖；10mM HEPES；305-315mOsm；pH7.4(用5M NaOH调节)
内部溶液：140mM KCl；10mM MgCl2；6mM EGTA；5mM HEPES-Na；5mM ATP-Mg；295-305mOsm；pH7.25(用1M KOH调节)。
电生理：
使用具有AVIVA的SealChipTM技术的PX 7000A(Axon Instruments)进行全细胞记录。电池钳位电压保持为-80mV。然后通过去极化步骤将hERG电流激活至-50mV，持续300ms。在-50mV的第一步骤用作测量尾电流峰值振幅的基线。接下来，施加至+20mV的电压阶跃5秒以激活通道。最后，回到-50mV的步骤5秒除去激活，并记录停用的尾电流。
测试制品处理和稀释液：
所有测试制品由10mM DMSO储备溶液制备。通过超声处理混合20分钟，然后剧烈涡旋。在测试之前，使用外部溶液在玻璃小瓶中将化合物稀释至测试浓度。在使用前不超过20分钟内制备稀释液。
电生理程序
在完成全细胞构造后，监测细胞90秒以评估稳定性，然后用外部溶液洗涤66秒。然后在整个程序中每12秒将电压方案应用于细胞。只有记录参数高于阈值的稳定细胞才能进入药物添加程序。
将含有0.1％DMSO(媒介)的外部溶液应用于细胞上以建立基线。在使电流稳定3-10分钟后，应用测试制品。在4个单独的添加中将测试制品溶液加入到细胞中。将细胞保持在测试溶液中，直到测试制品的效果达到稳定状态，达到最大12分钟。接下来，加入1μM西沙必利(阳性对照)。最后，进行外部溶液冲洗，直到恢复电流达到稳定状态。
数据分析
使用DataXpress(Axon Instruments)、Clampfit(Axon Instruments)和Origin(OriginLab Corporation)软件进行数据分析。结果公开在表3中。
表3
还进行利匹韦林(“RPV”)的hERG测定。结果为0.5μM。
所观察到的具体药理学反应可以根据并且取决于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所用的制剂类型和采用的施用方式而变化，根据本公开的实践估计结果的预期变化或差异。
本文公开的实施例描述了本文公开的化合物以及用于制备化合物的中间体的合成。应当理解，可以组合本文描述的各个步骤。还应当理解，单独批次的化合物可以组合，然后带入下一个合成步骤中。
所有参考文献包括出版物、专利和专利文献通过引用并入本文，如同通过引用单独并入。本公开提供了各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可以在本公开的精神和范围内进行许多变化和修改。

Claims (36)

1.式(I)的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
X为N，Y为CR3，Z为CR3；或X为CR3，Y为CR3，Z为N；或X为CR3，Y为N，Z为CR3；
R1为-H、-CN、-ORa、C1-6卤代烷基或卤素；
R2为-H、-NRaRb、-ORa或任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa、-CN、-NHC(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-CH2C(O)NRaRb、任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基或任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-10杂烷基；
R4和R5独立地为卤素、-ORa或任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
每个R6独立地为卤素、-ORa或任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-10烷基；
n为0-4的整数；
每个R20独立地为C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基、杂芳基、卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRa(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2，
其中每个C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的卤素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2F、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2基团取代；
每个Ra和Rb独立地为-H、-NH2、C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R21基团取代；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成C1-10杂环烷基；和
R21是C1-6烷基、-CN、芳基、杂芳基或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-H、-NRaRb或-OH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-NH2或-OH。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地为-H、-ORa、卤素、-NRaRb、-C(O)ORa或-C(O)NRaRb。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中每个R3独立地为-H、C(O)ORa或-C(O)NRaRb。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中每个R3为-H。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地为卤素、-O-C1-6烷基或任选地被1、2、3、4或5个相同或不同的R20基团取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地为C1-3烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-H、-CN、-O-C1-6烷基、-C1-3卤代烷基或卤素。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4和R5是-CH3。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2是-NH2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-H、-CN、-OC1-3烷基、-CF3或卤素。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CN。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物是式Ib的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
16.根据权利要求15所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是-CH3。
17.根据权利要求15或16所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R2是-NH2。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CN。
20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述式I的化合物是式Ic的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐：
21.根据权利要求20所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是-CH3。
22.根据权利要求20或21所述的化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R2是-NH2。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-H、-CN、-O-C1-3烷基、-CF3或卤素。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CN。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
或它们的互变异构体或药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
27.一种制品，其包含权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的单位剂量。
28.一种抑制有需要的个体中的逆转录酶的方法，包括向所述个体施用权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
29.一种用于治疗或预防个体中HIV感染的方法，其包括向所述个体施用权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
30.一种用于治疗或预防个体的HIV感染的方法，其包括向有需要的个体施用权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或更多附加治疗剂的组合，所述附加治疗剂选自由以下组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂和用于治疗HIV的其它药物以及它们的组合。
31.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用于药物治疗。
32.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗或预防个体中HIV病毒感染。
33.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防个体中HIV病毒感染的药物中的用途。
34.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗或预防个体中HIV病毒感染的用途。
35.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于抑制个体中HIV逆转录酶的用途。
36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐用于体外抑制HIV逆转录酶的用途。
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