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CN107118209A - 吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途 - Google Patents

吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途 Download PDF

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CN107118209A
CN107118209A CN201610103753.4A CN201610103753A CN107118209A CN 107118209 A CN107118209 A CN 107118209A CN 201610103753 A CN201610103753 A CN 201610103753A CN 107118209 A CN107118209 A CN 107118209A
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Abstract

本发明公开了吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物，具体是在吡啶骈[3,4-b]吲哚的9-位有取代，且连接桥为脲类结构。本发明还公开了所述化合物的制备方法和作为IDO抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Description

吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物及其作为IDO抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物，还涉及其制备方法和作为IDO抑制剂的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。
因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述问题，本发明主要提供了一类新型的IDO抑制剂类药物，它们均是吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物。具体是在吡啶骈[3,4-b]吲哚的9-位有取代，且连接桥为脲类结构。
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-SO3H或-SO2NH2；
X表示碳或者氮；
n表示0或1。
在本发明具体的一种具体实施方式中，当X选自氮时，为3-吡啶基。
进一步地，A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自-COOH或酯基-COOR，R选自C1～4的烷基。
更进一步地，所述取代基的数量为1或2。
进一步地，其特征在于：n选自0。
进一步地，其特征在于：A表示上的至少一个-COOH取代。
进一步地，所述化合物的结构为如下结构之一：
本发明还提供了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)
以(叔丁氧羰基)氨基乙醇和对甲苯磺酰氯为原料制备得到化合物2；
(2)
以化合物1和化合物2为原料制备得到化合物3，脱去氨基上的保护基团得到化合物4；
(3)
以化合物5和三聚光气为原料制备得到化合物5-ic；n＝0或1；
(4)
以化合物4和化合物5-ic为原料制备得到式(Ⅰ)所示化合物；
其中，当A表示的基团包括-COOH结构时，在步骤(3)所用的原料5为其酯形式，并且，在步骤(4)之后还包括水解该酯基的步骤。
在本发明一些具体的实施方式中，A选自-COOR。最终产物的酯类化合物可以作为当A选自-COOH时相应化合物的制备中间体，例如化合物6bEt、6cEt、6gEt、6hEt可以作为化合物6b、6c、6g和6h的制备中间体，再进一步通过本领域常规的酯水解技术手段，酯水解反应制备得到。又例如，当A表示相邻的羟基和羧基时，在发明具体的实施方式 中为化合物6d和6e，步骤(3)的起始原料为其内酯形式。
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
进一步地，所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述组合物是治疗或预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备IDO抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明，本发明提供的吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
本发明中，英文缩写的涵义如下所示：
Ts：对甲苯磺酰基。
Boc：叔-丁氧羰基。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
所述试剂和原料均来自市售的商品，除专门标注了来源的起始原料外，其余试剂购于成都科龙化学试剂公司。
实施例1 本发明化合物关键中间体的制备
1、(1-(叔-丁氧羰基)氨基)乙醇-(4-甲苯磺酸)酯(2)的合成
将购买于瑞欧克科技CAS号为26690-80-2；产品编号为R0K11845-2的原料(叔丁氧羰基)氨基乙醇(5.00g，31.06mmol)和TsCl(11.88g，62.12mmol)溶解在20mL吡啶中，室温搅拌反应12h，TLC检测反应完全。
减压蒸馏除去一部分吡啶，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得白色固体化合物2(4.89g，收率50％)。
2、叔-丁氧基(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)氨基甲酸酯(3)的合成
将百灵威CAS号为244-63-3；产品编号为230515的原料化合物1(0.50g，2.98mmol)和60％NaH(0.24g，5.96mmol)置于圆底烧瓶中，再用10mLDMF将其溶解，45℃搅拌2h后，再将化合物2(2.81g，8.94mmol)加入上述反应液中，室温搅拌16h，TLC检测原料基本反应完全。
加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝30:1)纯化得淡黄色固体化合物3(0.74g，收率77％)。
化合物3：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.92(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(dd,J＝5.2Hz,0.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,br,1H),4.59(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(q,J＝6.0Hz,2H),1.45(s,9H).
3、2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基-1-氨基(4)的合成
先用10mL的CH2Cl2将化合物3(0.21g，0.66mmol)溶解，在室温搅拌下加入1.60mL三氟乙酸，反应5h后，TLC检测原料反应完全。
减压蒸馏除去溶剂，用饱和NaHCO3调至pH为8，乙酸乙酯萃取3次，有机层经硫酸镁干燥、浓缩后得淡黄色固体化合物4(0.12g，收率86％)。
实施例2 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-苯基脲(6a)的合成
用将苯胺5a(0.02mL，2.19mmol)溶于15mLCH2Cl2和15mL饱和NaHCO3水溶液的混合溶剂中，在0℃搅拌下加入三聚光气(0.22g，0.72mmol)，同温搅拌反应15min后TCL显示完全反应。
将反应液倒入分液漏斗中，收集有机层，干燥，浓缩得苯异氰酸酯粗品，未经纯化直接投下一步。
将苯异氰酸酯(0.02g，0.15mmol)和化合物4(0.03g，0.14mmol)溶解在4mLCH2Cl2，置于0℃搅拌反应10h后TCL显示完全反应。
直接将反应液旋干得粗品，粗品经柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝15:1)纯化得白色固体粉末6a(0.05g，收率98％)。
化合物6a：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.81(s,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.01(t,J＝6.0Hz,2H),5.26(t,J＝5.8Hz,1H),4.55(t,J＝5.8Hz,2H),3.65(q,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)156.0,141.5,140.7,138.5,136.8,132.8,129.1,128.9,127.9,122.5,121.7,120.8,120.1,118.4,115.1,110.6,43.1,39.0.ESI-MS m/z:331.15[M+H]。
实施例3 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-乙氧羰基)-苯基脲(6bEt)和1- (2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羧基)-苯基脲(6b)的合成
用3mL乙醇将3-氨基苯甲酸(0.04g，0.27mmol)溶解，0℃搅拌下加入二氯亚砜(0.05mL，0.68mmol)，升至室温搅拌反应7h，TCL显示完全反应。
旋去溶剂，用饱和NaHCO3调pH至7～8，乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得淡黄色油状物3-氨基苯甲酸乙酯(0.04g，收率84％)。
按照实施例2的方法，以3-氨基苯甲酸乙酯5b替苯胺，制得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-乙氧羰基)-苯基脲6bEt，白色固体(0.09g，收率98％)。
用5mL水和5mL乙醇将1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-乙氧羰基)-苯基脲(0.08g，0.21mmol)和NaOH(0.03g，0.63mmol)溶解，升温至100℃反应2h，TLC检测原料反应完全。
之后将反应液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，加水，用稀HCl将pH调至6～7时有白色固体析出，过滤，真空干燥箱干燥得白色固体6b(0.07g，收率90％)。
化合物6bEt：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,br,1H),9.07(s,1H),8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.61(t,J＝6.0Hz,2H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物6b：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,br,1H),9.07(s,1H),8.78(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.31(t,J＝6.0Hz,1H),4.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.2,155.9,141.3,141.0,138.9,136.8,133.1,132.2,129.2,128.8,127.7,122.5,122.4,122.3,120.9,120.0,119.0,115.0,110.5,43.0,39.0.ESI-MS m/z:375.14[M+H]。
实施例4 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-乙氧羰基)-苯基脲(6cEt)和1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-羧基)-苯基脲(6c)的合成
按照实施例3的方法，以4-氨基苯甲酸乙酯5c替代3-氨基苯甲酸酯5b。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-乙氧羰基)-苯基脲6cEt，白色固体(0.10g，总收率92％)。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-羧基)-苯基脲6c，白色固体(0.09g，四步收率90％)。
化合物6cEt：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物6c：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.6,155.6,145.1,141.4,138.7,137.0,132.9,130.9,128.8,127.8,123.4,122.4,120.9,120.0,117.3,115.1,110.5,43.0,39.0.ESI-MS m/z:375.14[M+H]。
实施例5 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羟基-4-羧基)-苯基脲(6d)的合成
按照实施例2的方法，以6-氨基-2,2-二甲基-4-氧-4H-苯并[1,3]二恶英-4-酮5d(按WO2006125805方法制得)替代苯胺5a，得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(2,2-二甲基-4-氧-4H-苯并[1,3]二恶英-7-基)脲(0.05g，总收率98％)。
将1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(2,2-二甲基-4-氧-4H-苯并[1,3]二恶英-7-基)脲(0.05g，0.12mmol)溶解于1mL四氢呋喃中，加入1mL KOH(0.03g，0.6mmol)水溶液，搅拌回流过夜。
冷至室温，将反应液酸化至pH为1，乙酸乙酯提取3次，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得白色固体6d(0.04g，收率90％)
化合物6d：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.50(br,1H),9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H).ESI-MS m/z:389.13[M-H]。
实施例6 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羧基-4-羟基)-苯基脲(6e)的合成
按照实施例5的方法，以化合物5e替代化合物5d，得1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羧基-4-羟基)-苯基脲6e白色固体(0.05g，总收率98％)。
化合物6e：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.50(br,1H),9.07(s,1H),8.95(s,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝6.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H).ESI-MS m/z:389.13[M-H]。
实施例7 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-苯甲基脲(6f)的合成
按照实施例2的方法，以苄胺5f替代苯胺5a，得1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基) 乙基)-3-苯甲基脲6f白色固体(0.06g，总收率92％)。
化合物6f：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.05(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.42(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.51(t,J＝5.8Hz,1H),6.13(t,J＝5.6Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),4.20(d,J＝5.8Hz,2H),3.41(q,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)158.6,141.9,141.5,138.7,136.7,133.0,132.0,131.2,128.9,128.8,128.3,128.0,127.8,122.4,120.8,119.9,115.0,110.6,43.4,43.0.ESI-MS m/z:345.15[M+H]。
实施例8 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-乙氧羰基)-苯甲基脲(6gEt)1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羧基)-苯甲基脲(6g)的合成
按照实施例3的方法，以3-羧基苄胺5g替代3-羧基苯胺(即3-氨基苯甲酸)。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-乙氧羰基)-苯基脲6gEt白色固体(0.07g，总收率91％)。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-羧基)-苯甲基脲6g白色固体(0.06g，总收率90％)。
化合物6gEt：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(br,1H),9.06(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.56(t,J＝5.8Hz,1H),6.15(t,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(q,J＝6.0Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物6g：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(br,1H),9.06(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.56(t,J＝5.8Hz,1H),6.15(t,J＝5.6Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),3.48(q,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.9,158.6,141.9,141.5,138.7,136.7,133.0,132.0,131.2,128.9,128.8,128.3,128.0,127.8, 122.4,120.8,119.9,115.0,110.6,43.4,43.0.ESI-MS m/z:387.15[M-H]。
实施例9 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-乙氧羰基)-苯甲基脲(6hEt)和1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-羧基)-苯甲基脲(6h)的合成
按照实施例4的方法，以4-羧基苄胺5h替代4-羧基苯胺。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-乙氧羰基)-苯甲基脲6hEt白色固体(0.07g，总收率93％)。
得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(4-羧基)-苯甲基脲6h白色固体(0.06g，总收率90％)。
化合物6hEt：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,br,1H),9.07(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),6.17(t,J＝6.0Hz,2H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.50(q,J＝6.0Hz,2H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H).
化合物6h：纯度经HPLC测试为99％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.80(s,br,1H),9.07(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(t,J＝6.0Hz,1H),6.17(t,J＝6.0Hz,2H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.50(q,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.7,158.6,146.6,141.5,138.5,136.8,132.9,129.8,129.5,128.8,127.9,127.3,122.4,120.8,119.9,115.1,110.6,43.5,43.1.ESI-MS m/z:387.15[M-H]。
实施例10 1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-吡啶)甲基脲(6j)的合成
按照实施例2的方法，以3-氨甲基吡啶5j替代苯胺，得化合物1-(2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙基)-3-(3-吡啶)甲基脲6j白色固体(0.06g，收率98％)
化合物6j：纯度经HPLC测试为98％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.80(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.42(m,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(q,J＝7.7Hz,J＝4.6Hz,1H),6.42(s,br,1H),5.06(s,2H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(q,J＝6.0Hz,2H).LC-MS m/z:346.16[M+H]。
实施例11本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/L L-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于80％、B表示抑制率为20-80％，C表示抑制率为10-19％；D表示抑制率小于10％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1 本发明化合物对IDO的抑制活性
吡啶[3,4-b]吲哚脲类化合物表现出对IDO不同程度的抑制活性。当侧链上的芳香环无极性基团时，活性大都偏低；当侧链上的芳香环有羧基、羟基取代时，活性明显增加；当侧链上的芳香环为间羧基取代时(6b)，获得较好活性，在100μM浓度下抑制率大于80％。同时，6i和6j的结果还显示，侧链上的基团芳香环或芳香杂环时，其抑制活性相当。
经试验证明，本发明提供的吡啶骈[3,4-b]吲哚脲类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自卤素、烷基、烷氧基、酯基、-OH、-COOH、-SO3H或-SO2NH2；
X表示碳或者氮；
n表示0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A表示无、或者环上相邻的一个-OH和一个-COOH取代、或者环上的一个或多个取代基；所述取代基选自-COOH或酯基-COOR，R选自C1～4的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述取代基的数量为1或2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于：n选自0。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于：A表示上的至少一个-COOH取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构为如下结构之一：
7.一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)
以(叔丁氧羰基)氨基乙醇和对甲苯磺酰氯为原料制备得到化合物2；
(2)
以化合物1和化合物2为原料制备得到化合物3，脱去氨基上的保护基团得到化合物4；
(3)
以化合物5和三聚光气为原料制备得到化合物5-ic；n＝0或1；
(4)
以化合物4和化合物5-ic为原料制备得到式(Ⅰ)所示化合物；
其中，当A表示的基团包括-COOH结构时，在步骤(3)所用的原料5为其酯形式，并且，在步骤(4)之后还包括水解该酯基的步骤。
8.权利要求1-7任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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