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CN106674228B - 多元杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

多元杂环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN106674228B CN201611131478.3A CN201611131478A CN106674228B CN 106674228 B CN106674228 B CN 106674228B CN 201611131478 A CN201611131478 A CN 201611131478A CN 106674228 B CN106674228 B CN 106674228B
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Abstract

本发明涉及多元杂环化合物及其制备方法和用途，属于生物活性化合物合成工艺领域，具体涉及一种式(I)所示的多元杂环化合物、其制备方法和用途，以及适用于该制备方法的催化体系

Description

多元杂环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物活性化合物合成工艺领域，具体涉及一种多元杂环化合物、其制备方法和用途，以及适用于该制备方法的催化体系。
背景技术
杂环类有机农药为近年来发展最为迅速的一类农药。其主要用作杀虫剂、除草剂和杀菌剂，也有用作杀螨剂、杀鼠剂和植物生长调节剂。杂环类杀虫剂主要包括吡啶、哌嗪、咪唑、二嗪、三嗪类、吩噻嗪、咔唑类、噻嗪酮等。杂环类除草剂主要包括例如五元含氮杂环化合物，如杀草强、吡唑类、咪唑啉酮类等；六元环化合物，如联吡啶类化合物和其他六元含氮化合物等。杂环类杀菌剂主要有乙烯菌核利、十三吗啉、三环唑、粉锈宁等。氮杂环化合物通常具有多样性的生物活性，在医药、农药等领域具有极大的研究价值。含氮杂环是广泛存在于天然产物和有机化合物的重要片段之一，如何高效地构建含氮杂环，以及如何由此类杂环衍生出具有良好生物活性的化合物，对于活性化合物开发及合成工艺产业化均分别具有重要意义。
发明内容
基于上述问题，本发明提供一种下式(I)所示的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5可以彼此相同或者不同，独立地选自H或惰性基团，优选为不具有碳碳双键或碳碳三键的基团。作为实例，其可以选自H、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、硝基、卤素、-NRdReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-S(O)ORg；
每一个Ra彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NRdReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-S(O)ORg；
Rd、Re、Rf彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
每一个Rb独立地具有如Ra所定义的含义。
作为实例，式(I)化合物可以选自下列化合物：
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，包括如下化学反应：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5具有上文所述的定义。
根据本发明，所述制备方法可以在溶剂中进行。
根据本发明，所述溶剂可以为有机溶剂。对于所述有机溶剂没有特别限定，只要其对反应条件呈惰性即可。优选地，所述溶剂可以为极性非质子性溶剂，例如选自烃类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、亚砜类溶剂、杂环类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂中的一种或多种。作为实例，所述溶剂可以选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DCE(1,2-二氯乙烷)、氯仿中的一种或多种。
作为选择，所述反应可以在金属卤化物的存在下进行。所述金属卤化物可以选自碱金属的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物中的一种或多种。作为示例性的实例，所述金属卤化物可以选自LiF、KF、KCl、KBr、NaF、NaCl、NaBr中的一种或多种。优选地，所述金属卤化物为无水化合物。
优选地，所述反应在催化剂的存在下进行。所述催化剂选自钯配合物、膦配合物中的一种或多种。
作为实例，所述钯配合物可以为0、+2、+3或+4价钯的配合物，如0价钯配合物。例如，所述钯配合物可以为烯丙基氯化钯、环戊二烯基烯丙基钯、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(PPh3)4中的一种或多种；
作为实例，所述膦配合物可以为芳基膦配合物，例如选自单齿膦配体三苯基膦，双齿膦配体DPPE和DPPF，缺电子膦氧配体三异丙氧基膦，氮膦配体(S)-3-36中的一种或多种。
根据本发明的制备方法，式(A)化合物与式(B)化合物的摩尔比可以是4:1～1:1，例如3:1～2:1。
根据本发明的制备方法，式(B)化合物与催化剂的摩尔比可以是1:0.15～1:0.01，例如1:0.1～1:0.05。
根据本发明的制备方法，当催化剂为钯配合物和膦配合物的混合物时，其摩尔比可以是钯配合物:膦配合物＝1:1～2，例如1:1～1.5，如1:1～1.25。
根据本发明的制备方法，式(B)化合物的摩尔量与溶剂的体积之比(mol:L)可以是1:5～1:50，例如1:10～1:30，如1:15～1:20。
根据本发明的制备方法，式(B)化合物与金属卤化物的摩尔比为1:1～1:10，例如1:1.2～1:4.8，如1:2～1:2.4。
优选地，所述反应在无水无氧条件下进行，例如可以在惰性气氛(如氮气氛)下进行。
优选地，所述合成方法的反应时间为2小时以上。作为示例性的实例，可以为3、3.5、4、5、6或12小时。
优选的，所述反应的温度为40℃以上。作为示例性的实例，可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃。进一步优选的，反应温度为70℃。
本发明提供一种催化剂组合物，包括钯配合物和膦配合物，其中所述钯配合物和膦配合物具有上文所定义的含义和比例。
本发明还提供式(I)化合物作为中间体的用途，例如用于制备下式(III)化合物的用途：
其中R1、R2、R3、R4、R5具有上文所述的含义。
作为实例，式(III)化合物可以选自下列化合物：
本发明还提供制备式(III)化合物的方法，包括如下化学反应：
其中，R6和R7彼此相同或者不同，独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、硝基、卤素、-NRdReRf、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-S(O)ORg、-(O-(CH2)x-O)yH；
代表形成单键或双键；
代表形成双键或三键；
R1、R2、R3、R4、R5、Rd、Re、Rf、Rg具有上文所述的含义；
x、y彼此独立地选自1以上的整数。
根据本发明制备式(III)化合物的方法，可以在无水无氧条件下，例如惰性气氛下，式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂中反应制备式(III)化合物。作为实例，所述有机溶剂可以选自上文所述的极性非质子性溶剂，例如丙酮。
所述反应的温度为40℃以上，例如40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或回流温度。
反应时间可以是1小时以上，例如2～24小时，如6～12小时。
根据本发明制备式(III)化合物的方法，所述反应为Diels-Alder反应。
根据本发明的制备方法，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比可以为1:1～1:3，例如1:1.2～1:2。
本发明还提供式(III)所示的化合物或其药学或农药学上可接受的盐。
本发明还提供结晶形式的式(III)化合物。例如，本发明提供结晶形式的化合物3-36，其具有下述晶体结构参数：
。
进一步地，本发明还提供一种农药组合物，包含式(III)所示的化合物或其药学或农药学上可接受的盐及辅料。
所述农药组合物可防除杂草，例如可防除马唐、油菜和稗草等。
本发明还提供式(III)所示化合物在制备药物或农药中的用途。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请保护的范围内。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
本发明使用的“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至20个，优选1-6个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“卤代烷基”或“烷基卤化物”意在包括具有至少一个卤素取代基且具有1-20个，优选1-6个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10卤代烷基”表示具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、1-氟乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、3,4-二氟丁基等。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至20个，优选2-6个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含烯基或烯烃的支链和直链脂族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至20个，优选2-6个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含炔基或炔烃的支链和直链脂族烃基。例如乙炔基、丙炔基(例如l-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本发明使用的术语“芳基”指由5至20个碳原子构成的芳族环结构。例如：包含5、6、7和8个碳原子的芳族环结构可以是单环芳族基团例如苯基；包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如萘基。芳环可在一个或多个环位置取代有上述那些取代基。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和2,3-二氢-1-苯并呋喃。
本发明使用的术语“环烷基”意在包括具有指定数目碳原子的饱和环基。这些术语可包括稠合或桥接的多环系统。环烷基在其环结构中具有3至40个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。
本发明使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有3至40个碳原子且在其它实施方案中具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
除非另有说明，本发明使用的术语“杂环基”指包含3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可通过碳或氮来连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
本发明使用的术语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。所述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。
根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以额外包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
本发明化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
另外，所述化合物还可以互变异构体的形式存在。本发明化合物包括所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。
本发明化合物的药学或农药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
并且，所述药学或农药学上可接受的盐还应当包括部分为内盐形式的化合物的药学上可接受的盐。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
术语“辅料”是指可药用或可农药用的惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β-环糊精；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
有益效果
本发明提供的式(I)化合物可作为中间体合成可具有生物活性的含氮杂环化合物。本发明公开的制备方法操作简单，反应效率较高，可以高效构建五元以上的多元含氮杂环类化合物，通过所设计的合成子，还可以简便的实现多元并环化合物合成。
附图说明
图1为化合物3-36的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明进行各种变型或修改，这些等价形式同样落于本发明保护的范围内。
试剂及仪器
除非另有说明，所有试剂从试剂公司购得后未经任何纯化处理直接使用。DMF氮气保护下氢化钙处理新蒸馏。其他溶剂都是氮气保护下除水纯化后使用。
除非另有说明，下述实施例的操作均是在氮气保护下无水无氧进行的。
快速柱层析使用青岛海洋化工厂生产的200-300目硅胶。1H NMR(300MHz)、13C NMR(50MHz)和13C NMR(75MHz)均以四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，采用VarianCXR300、VarianCXR200、Bruker-400型核磁共振仪测定。1H NMR谱，化学位移δ单位是ppm，四甲基硅烷(TMS)呈单峰，它的化学位移作为测量基准，规定δTMS＝0ppm；耦合常数(J值)以Hz为单位。13C NMR谱，化学位移δ单位是ppm，氘代氯仿(CDCl3)呈三重峰，它的化学位移作为测量基准，规定δCDCl3＝77ppm。红外光谱是由Thermo Electron CorporationNicolet AVATAR 330FT-IR光谱仪测定。质谱数据由GC-MS Aglient-Technologies 6890N-5973和北京大学分析测试中心高分辨质谱仪VG-ZAB-HS测定。
*化合物(A)制备例
合成化合物3-30：镁屑(7.2g)，HgCl2(90mg)，80％炔丙基溴甲苯溶液(1mL)和50mL无水乙醚(Na处理新蒸馏)在氮气保护下加入1000mL三口瓶中搅拌，缓慢加热至反应开始放热回流，再加入100mL乙醚将体系冷却至-20℃，保持-20℃滴加80％炔丙基溴甲苯溶液(32mL)和150mL乙醚的混合溶液，滴加完毕后升温至0℃反应2h。保持0℃，滴加三甲基氯硅烷(38mL)和110mL乙醚的混合溶液，滴加完毕后在0℃反应0.5h升至室温反应4h。体系产生大量镁盐，过滤，滤液先用精馏柱分离大量乙醚溶剂，再蒸馏收集90-92℃馏分。GC-MS检测为炔丙基三甲基硅烷和甲苯的混合物，炔丙基三甲基硅烷3-30含量80％，产率约66％。
合成化合物3-31：将炔丙基三甲基硅3-30(5.6g)在氮气保护下加入100mL无水乙醚中，-78℃缓慢滴加2.5M正丁基锂(20mL)，滴加完毕后在-78℃反应0.5h，升至0℃搅拌1h，加入多聚甲醛(5.76g)0℃搅拌0.5h，升至室温反应12h。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙醚萃取三次(50mL/次)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干得到黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化后得到产物化合物3-31，无色油状物，6.39g，产率90％。
合成化合物3-32：在200mL三口瓶中加入化合物3-31(4.26g，30mmol)，100mL二氯甲烷，三乙胺(4.0g,40mmol),DMAP(0.2g)搅拌，0℃下滴加乙酰氯(2.59g,33mmol)，滴加完毕后0℃反应0.5h，升至室温反应2h。水洗涤三次(50mL/次)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干得到黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝25/1)纯化后得到产物化合物3-32，无色油状物，4.69g，产率85％。
合成化合物(A)：在乙烯气球气氛下，将4-三甲基硅基-2-丁炔醋酸酯3-32(9.2g，50mol)、Grubbs II(2.2g,2.5mmol,5mol％)和二氯甲烷(200mL)加入250mL三口瓶中，在室温下搅拌反应12h。将二氯甲烷旋干得到深棕色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化后得到无色油状物产物(A)，7.95g，产率75％。
*化合物(B)制备例
3-吡唑烷酮3-33的制备：将水合肼(0.14mol)加入75mL乙醇中，在室温下滴加丙烯酸乙酯(0.125mol)和50mL乙醇的混合溶液，滴加完毕后在室温下搅拌反应1h，再加热回流4h，浓缩，经硅胶柱色谱[洗脱剂：甲醇/氯仿＝15/85(V/V)]纯化后得到淡黄色油状物产物3-33，2.56g，产率24％。
偶氮次甲基亚胺的制备：将3-吡唑烷酮3-33(1.0equiv,4mmol)，醛(1.1equiv,4.4mmol)加入2mL甲醇中室温搅拌0.5-3h，加入5-20mL乙醚得到大量沉淀，过滤得到产物偶氮次甲基亚胺(B)。
实施例1
合成如下式的化合物3-35a
将化合物(A)(0.4mmol)、1-苯基-3-羰基-偶氮次甲基亚胺(0.2mmol,34.8mg)、Pd(PPh3)4(18.5mg,0.016mmol)，PPh3(5.2mg,0.02mmol)和无水KF(27.8mg,0.48mmol)加入干燥的反应管中，抽真空然后充入氮气，此过程重复三次。然后加入DMF(1mL)。反应体系在70℃下搅拌反应3.5h。乙酸乙酯萃取，水洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干得到黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化后得到得到化合物3-35a，呈无色油状物，38.1mg，产率75％。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.38-7.28(m,5H),5.38(d,1H,J＝0.75Hz),5.33(s,1H),5.02(s,1H),4.90(s,1H),4.77(d,1H,J＝8.1Hz),4.16(d,1H,J＝7.2Hz),3.82-3.80(m,1H),3.35-3.24(m,1H),2.97-2.70(m,3H),2.58-2.53(m,1H),2.26-2.18(m,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz):171.4,145.8,144.9,142.2,128.2,127.9,127.1,114.8,110.6,74.3,49.7,48.6,44.8,29.2；MS(C16H18N2O):254(M+).HRMS(EI):Anal.Calcd.(M+H+)255.14919,Found:255.14925.
实施例2
合成如下式的化合物3-35b
将化合物(A)(0.4mmol)、1-对三氟甲基苯基-3-羰基-偶氮次甲基亚胺(0.2mmol,48.4mg)、Pd(PPh3)4(18.5mg,0.016mmol)，PPh3(5.2mg,0.02mmol)和无水KF(27.8mg,0.48mmol)加入干燥的反应管中，抽真空然后充入氮气，此过程重复三次。然后加入DMF(1mL)。反应体系在70℃下搅拌反应2.5h。乙酸乙酯萃取，水洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋干得到黄色油状物，经硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)纯化后得到得到化合物3-35b，淡黄色油状物，56.7mg，产率88％。1H NMR(CDCl3,300MHz):7.64(d,2H,J＝4.1Hz),7.51(d,2H,J＝3.9Hz),5.39(s,1H),5.34(s,1H),5.02(s,1H),4.90(s,1H),4.77(d,1H,J＝8.0Hz),4.15(d,1H,J＝8.0Hz),3.90-3.86(m,1H),3.38-3.27(m,1H),2.89-2.66(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.30-2.21(m,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz):171.2,146.0,145.1,144.5,130.4,129.9,127.4,125.8,125.7,122.0,115.0,110.8,73.9,49.8,44.6,30.0；MS(C17H17F3N2O):322(M+)；HRMS(EI):Anal.Calcd.(M+H+)323.13657,Found:323.13726.
实施例3
使用实施例1中的化合物3-35a为原料合成如下式的化合物3-36
将化合物3-35a(40.6mg,0.16mmol)和丁炔二酸二甲酯(27.3mg,0.192mmol)加入丙酮(2mL)中，在回流搅拌反应12h，旋干，经硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化后得到白色固体产物3-36,54.5mg,产率86％。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.36-7.30(m,5H),4.42(d,1H,J＝6.0Hz),3.96-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.18-2.97(m,2H),2.90-2.79(m,3H),2.71-2.63(m,1H),2.34-2.19(m,2H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):171.1,168.0,167.8,132.3,132.2,129.1,128.9,128.7,128.0,127.5,127.0,69.2,52.3,49.2,49.0,48.7,46.7,34.7,32.4,29.1；MS(C22H24N2O5):369(M+)；HRMS(EI):Anal.Calcd.(M+H+)397.17508,Found:397.17603.
实施例4晶体结构测定
化合物3-36的晶体结构参数及测试条件示于表1。
表1化合物3-36的单晶数据和结构参数
实施例5除草活性测试
在2mL容量瓶中加入0.01g化合物3-36，用丙酮溶解定容得到浓度为5mg/mL的溶液。取该溶液1.0mL，加入到琼脂水中制成1mg/mL的溶液。经测试，式3-36化合物具有良好的除草活性，例如对于稗草的抑制率可超过20％。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.式(I)所示的化合物：
其中，R1、R2、R4、R5可以彼此相同或者不同，独立地选自H或C1-6烷基；
R3选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的苯基；
每一个Ra彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下化学反应：
其中，基团R1、R2、R3、R4、R5具有权利要求1所述的定义；
所述制备方法在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；
所述反应在金属卤化物的存在下进行，所述金属卤化物选自LiF、KF、KCl、KBr、NaF、NaCl、NaBr中的一种或多种；
所述反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自钯配合物、膦配合物中的一种或多种；
所述钯配合物为烯丙基氯化钯、环戊二烯基烯丙基钯、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(PPh3)4中的一种或多种；
所述膦配合物选自单齿膦配体三苯基膦，双齿膦配体DPPE和DPPF，缺电子膦氧配体三异丙氧基膦，氮膦配体(S)-3-36中的一种或多种：
3.如权利要求2所述的制备方法，其中：
式(A)化合物与式(B)化合物的摩尔比是4:1～1:1；
式(B)化合物与催化剂的摩尔比是1:0.15～1:0.01；
当催化剂为钯配合物和膦配合物的混合物时，其摩尔比是钯配合物:膦配合物＝1:1～2；
式(B)化合物的摩尔量与溶剂的体积之比mol:L是1:5～1:30；
式(B)化合物与金属卤化物的摩尔比为1:1～1:10；
所述反应在无水无氧条件下进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中：
式(A)化合物与式(B)化合物的摩尔比是3:1～2:1；
式(B)化合物与催化剂的摩尔比是1:0.1～1:0.05；
当催化剂为钯配合物和膦配合物的混合物时，其摩尔比是钯配合物:膦配合物＝1:1～1.5；
式(B)化合物的摩尔量与溶剂的体积之比mol:L是1:15～1:20；
式(B)化合物与金属卤化物的摩尔比为1:2～1:4.8；
所述反应在无水无氧条件下，惰性气氛下进行；
所述合成方法的反应时间为2小时以上；
所述反应的温度为40℃以上。
5.下式(III)所示化合物的制备方法，包括如下化学反应：
其中，R6和R7彼此相同或者不同，独立地选自-C(O)ORg；
代表形成双键；
代表形成三键；
R1、R2、R3、R4、R5、Rg具有权利要求1所述的含义；
Rg独立地选自C1-6烷基。
6.权利要求5所述的制备方法，其中：
在无水无氧条件下，式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂中反应制备式(III)化合物；
所述有机溶剂选自极性非质子性溶剂。
7.权利要求6所述的制备方法，其中：
在惰性气氛下，式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂中反应制备式(III)化合物；
所述有机溶剂选自丙酮；
所述反应的温度为40℃以上；
反应时间是1小时以上；
式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1～1:3。
8.式(III)所示的化合物或其农药学上可接受的盐，其中式(III)所示的化合物具有权利要求5中所述式(III)所示的结构。
9.如权利要求8所述的化合物或其农药学上可接受的盐，其中式(III)所示的化合物为
10.如权利要求9所述的化合物或其农药学上可接受的盐，其中式(III)所示的化合物为结晶形式的其具有下述晶体结构参数：
晶系和空间群 单斜晶系，P2(1)/n
晶胞参数α＝90°
β＝102.379(8)°
γ＝90°。
11.农药组合物，包含如权利要求8-10任一项所述的化合物或其农药学上可接受的盐及辅料。
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