CN106632288A - 恩格列净的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩格列净的制备方法，以(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。

Description

恩格列净的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种恩格列净的制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

恩格列净是德国Boehringer Ingelheim公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病。SGLT2抑制剂主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

目前，制备恩格列净的方法，由于合成工艺路线较为繁琐、反应条件苛刻不易达到，起始物料不易获取等原因，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩格列净的制备方法，旨在解决现有技术制备恩格列净的方法合成工艺路线繁琐、反应条件苛刻、起始物料不易获取，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定的问题。

本发明是这样实现的，一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：

提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：

将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：

将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：

将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净(EMPA)。

本发明提供的恩格列净的制备方法，以(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃和葡萄糖酸内酯为起始原料经偶联制得中间体化合物3、醚化制得中间体化合物4、还原制得恩格列净粗品化合物5，精制得到合格的恩格列净成品。本发明提供的恩格列净的制备方法，不仅制备过程简单、便捷，而且制备效率高，可获得质量稳定、可控的恩格列净产品。具体的，按照本发明方法制备的不同批次的恩格列净产品中，化合物4、下述结构的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未检出，下述结构的异构体化合物10含量≤0.058％；

且得到的不同批次的恩格列净产品中，最大未知单杂≤0.040％，总杂质≤0.066％，炽灼残渣≤0.11％，重金属满足≤20ppm的标准、氯化物满足≤0.01％的标准，恩格列净产品纯度≥99.39％；摩尔收率≥84.15％。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供了一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：

S01.提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：

S02.将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：

S03.将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：

S04.将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净(EMPA)。

上述步骤S01中，所述化合物1、所述化合物2和正丁基锂在有机溶剂中形成反应体系，通过偶联反应制备得到化合物3。

其中，所述化合物2可以在市场上购买获得，也可以自行制备获得。当自行制备所述化合物2时，所述化合物2的制备方法如下：

在反应釜中加入葡萄糖酸内酯、N-甲基吗林、THF，搅拌处理，在惰性气氛下，控温-5～0℃，滴加三甲基氯硅烷，升温至20～25℃，搅拌反应15-20小时，制备得到化合物2。本发明实施例，通过碱性物质N-甲基吗林的作用，采用所述三甲基氯硅烷作为保护试剂，在所述葡萄糖酸内酯的羟基上引入三甲基硅基保护基团。

具体的，上述制备反应在惰性气氛中进行，避免产物的氧化。所述惰性气氛包括但不限于氮气气氛。由于所述三甲基氯硅烷和所述N-甲基吗林反应生成络合物时放热比较剧烈，因此，滴加所述三甲基氯硅烷，需控温-5～0℃，以避免反应过于剧烈。进一步的，在滴加所述三甲基氯硅烷后，升温至20～25℃，搅拌反应15-20小时，具体可为15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时，以促进络合物与所述葡萄糖酸内酯的反应，制备得到化合物2。

优选的，反应完毕后，可加入淬灭剂淬灭反应。本发明实施例由于化合物2的极性较小，优选在反应体系中加入正庚烷，降温至-5℃。控温-5～5℃，缓慢滴加纯化水淬灭，可以避免放热反应过于剧烈。滴加毕升至5～10℃搅拌处理，发生淬灭反应，时间为20-40分钟，具体可为30分钟。

进一步优选的，淬灭反应后，控温10℃以下，反应体系分层，收集有机相，水相再用正庚烷提取一次，合并有机相。本发明实施例控温10℃以下，反应体系分层效果更为良好，且利于所述反应物2的萃取，提高产率。收集有机相后，依次用饱和磷酸二氢钠水溶液、纯化水、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，该优选的洗涤体系，可以综合减少反应体系中可能引入的各种杂质。继续控温10℃以下(利于萃取，提高产率)，分层后收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机相进行过滤处理，固体料用正庚烷淋洗后收集正庚烷相，合并至有机相中。控温40℃以下，将有机滤液减压至干，用正庚烷带蒸一次，获得高纯度的化合物2。

本发明实施例所述化合物1、所述化合物2之间的偶联反应在惰性气氛下进行，可以避免反应物发生氧化，进而提高产物的纯度和收率。所述惰性气氛包括但不限于氮气气氛。具体的，将所述化合物1加入到反应釜中后，充入惰性气氛保护，再依次加入其他原料。

本发明实施例中，先将所述化合物1的溶液加入到反应釜中，然后滴加正丁基锂的溶液，经充分搅拌处理后，滴加所述化合物2的溶液。具体的，所述化合物1的溶液、所述正丁基锂的溶液、所述化合物2的溶液，优选采用同一种有机溶剂分别溶解形成。具体的，采用THF作为溶解试剂，各物质均可以获得较好的溶解效果。本发明实施例分别将所述化合物1、化合物2、正丁基锂溶于TFA中，获得相应的化合物1的THF溶液、化合物2的THF溶液、正丁基锂的THF溶液。优选的，制备所述化合物3的步骤中，所述化合物1、化合物2的质量比为(3.0～3.5):(5.5～6.0)，具体优选为所述化合物1、化合物2的质量比为3.2：5.9。通过上述质量比的调控，可以在保证反应效率的前提下，尽可能的提高化合物3的收率和纯度，此外，还可以避免物料的浪费。

由于所述正丁基锂化学反应活性很高，为了避免过剧反应，滴加速度不宜过快，应尽量缓慢滴加。滴加所述正丁基锂的THF溶液时，温度波动不宜过大，需控温-90～-85℃，一方面可以避免反应过于剧烈，另一方面，更重要的是，此温度可以形成条件优异、不结块的反应体系，从而使得反应充分、完全，进而纯度高、基本无杂点生成的产物。当温度为反应温度为-80～-70℃时，虽能反应完全，但反应体系的杂质相对较多，产物纯度和收益均低；当反应温度低于该温度范围时，反应液凝固结块，导致反应不完全。滴加完毕后，搅拌处理30～60min，使所述化合物1与所述正丁基锂充分反应，具体的，搅拌时间可为30min、45min、60min。基于同样的原因，缓慢滴加所述化合物2的THF溶液时，控温-90～-85℃，避免反应过于剧烈。进一步的，为了反应物充分高效地反应生成化合物3，搅拌反应1～3小时，具体可为1小时、2小时、3小时等。搅拌反应过程中，可进行反应监控检测反应终点。具体的，取样后，在TCL上点样，以体积比为5：1的EA：PE作为流动相，当TCL上原料点消失时，则视为反应完全。

在反应结束后，在反应体系中加入淬灭剂淬灭反应。优选的，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为20～28％的氯化铵水溶液，具体优选为质量百分浓度为25％的氯化铵水溶液。具体的，添加淬灭剂时，控温10℃以下，加毕，升至室温(15-30℃)搅拌10-20min，具体可为10min、15min、20min。本发明实施例在弱酸性条件的淬灭处理，减少固体的吸附，同时使萃取分液时两相清晰，由于所述氯化铵的酸性合适，不会对其他的敏感基团有太强的作用，比较安全。

本发明实施例中，优选的，淬灭后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

待产物体系分层后，收集有机层，水相用乙酸乙酯提后，收集乙酸乙酯相，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液洗涤，将洗涤后的所述有机相进行减压干燥处理，所述减压干燥处理的温度＜40℃。

该优选的后处理方法，以乙酸乙酯作为萃取剂，不仅可以将反应体系中的所述化合物3充分提取出来，而且可以在处理过程中避免所述偶联反应过程中产生的其他杂质的引入；采用饱和氯化钠溶液作为洗涤液，可以有效去除该步骤反应体系中引入的杂质，进一步所述化合物3的纯度；优选的干燥方式和干燥温度，不仅可以避免所述化合物3的损耗(如高温分解)，而且能避免其他杂质的引入，进而提高所述化合物3的收率和纯度。

上述步骤S02中，所述化合物3与所述甲烷磺酸在有机溶剂中形成反应体系，经醚化反应制备得到化合物4。优选的，所述化合物3和所述甲烷磺酸的质量比为(6.0～7.0):(0.1～0.2)，具体优选为所述化合物3和所述甲烷磺酸的质量比为6.57：0.167。通过上述质量比的调控，能够在相对较短时间内反应完全，又基本无杂质产生，从而可以在保证反应效率的前提下，尽可能的提高化合物4的收率和纯度。

本发明实施例以甲醇作为反应溶剂，不仅效果好，且后续在产物中容易去除。本发明实施例中，所述醚化反控温40～43℃。反应温度对所述醚化反应的影响较大，具体的，其它参数不变的情况下，若所述醚化反应的温度过高，反应速度快，但容易产生较多的杂质；若所述醚化反应的温度过低，反应速度慢，反应不易充分。

优选的，反应完毕后，可加入淬灭剂淬灭反应。具有优选的，在反应体系中加入质量百分浓度为8-12％的碳酸氢钠溶液，具体优选为在反应体系中加入质量百分浓度为10％的碳酸氢钠溶液。具体的，醚化反应结束后，降温至5℃，滴加碳酸氢钠溶液，避免反应过于剧烈。滴加完后，控温20～25℃，搅拌反应10-20min，具体可为10min、15min、20min，进行淬灭反应。本发明实施例采用8-12％的碳酸氢钠溶液作为淬灭剂，不仅可以有效中和反应中产生的酸或碱；而且有利于提高水相离子强度，为下一步萃取创造好分离条件。

进一步优选的，淬灭反应后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

减压蒸馏除去反应体系中的甲醇，残留物中加入乙酸乙酯和纯化水进行提取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯提取后收集有机相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后再次收集有机相，用无水硫酸钠干燥处理。将干燥后的有机相进行过滤处理，固体料用乙酸乙酯淋洗后收集乙酸乙酯相，合并至有机相中。控温40℃以下，将有机滤液减压至干，得到淡黄色的化合物4。

该优选的后处理方法，以乙酸乙酯作为萃取剂和溶剂，不仅可以将反应体系中的所述化合物4充分提取出来，而且可以在处理过程中避免所述醚化反应过程中产生的其他杂质的引入；采用饱和氯化钠溶液作为洗涤液，可以有效去除该步骤反应体系中引入的杂质，进一步所述化合物4的纯度；优选的干燥方式和干燥温度，不仅可以避免所述化合物4的损耗(如高温分解)，而且能避免其他杂质的引入，进而提高所述化合物4的收率和纯度。

上述步骤S03中，所述化合物4经还原反应制备得到化合物5。本发明实施例所述还原反应在惰性气氛下进行，可以避免发生氧化引入副反应，进而提高产物的纯度和收率。所述惰性气氛包括但不限于氮气气氛。具体的，将所述化合物4的溶液加入到反应釜中后，充入惰性气氛保护，再加入其他原料。

具体的，将所述化合物4溶于有机溶剂中中得到化合物4溶液，其中，用于溶解所述化合物4的有机溶剂有多种，包括但不限于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯。本发明实施例选择二氯甲烷作为有机溶剂，既能有效溶解所述化合物4，又兼具优异的除杂效果。进一步的，加入乙腈后搅拌反应，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，得到反应效率高、反应充分且杂质少的产物体系。进一步的，滴加三乙基硅烷作为反应还原剂，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚搅拌反应2～5小时，制备化合物5。

优选的，所述化合物4、三乙基硅烷、三氯化硼乙醚的质量比为(4.0-4.5):(2.3-2.8):(2.4-2.8)，从而形成可以反应完全的反应体系，具体优选为所述化合物4、三乙基硅烷、三氯化硼乙醚的质量比为4.18：2.53：2.63。

优选的，反应完毕后，可加入淬灭剂淬灭反应。具有优选的，在反应体系中加入质量百分浓度为8-12％的碳酸氢钠溶液，具体优选为在反应体系中加入质量百分浓度为10％的碳酸氢钠溶液。具体的，还原反应结束后，降温至0℃，滴加碳酸氢钠溶液，避免反应过于剧烈。滴加完后，室温(15-30℃)搅拌反应10-20min，具体可为10min、15min、20min，进行淬灭反应。本发明实施例采用8-12％的碳酸氢钠溶液作为淬灭剂，不仅可以有效中和反应中产生的酸或碱；而且有利于提高水相离子强度，为下一步萃取创造好分离条件。

进一步优选的，淬灭反应后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

减压蒸馏除去二氯甲烷及乙腈，直至无馏分流出，收集大量类白色固体(产物)，加入醋酸异丙酯和水，降温至15～20℃，搅拌析晶12小时以上。然后进行过滤，用纯化水淋洗，滤干收集滤饼。在55～60℃下真空干燥，得到化合物5粗品。

更进一步地，在所述化合物5粗品中加入二氯甲烷，回流打浆20-40分钟，具体可为30分钟；降温至10～15℃，搅拌析晶2-4小时，具体可为3小时。然后进行过滤处理，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤干，在55～60℃下真空干燥8-10小时，具体可为9小时，即得高纯化合物5。发明实施例将所述还原反应得到的样品进行取样检测，HPLC≥97.0％。

该优选的后处理方法(包括提取溶剂、析晶体系包括温度和处理方式、干燥方式和干燥温度的综合选择)，不仅可以将还原反应体系中的所述化合物5充分提取出来，而且可以在处理过程中避免所述化合物5的损耗(如高温分解)和杂质的引入，进而提高终产品的收率和纯度。本发明实施例将所述还原反应得到的样品进行取样检测，化合物5的收率为55-65％。

上述步骤S04中，将得到的所述化合物5进行精制处理，获得恩格列净(EMPA)。精制处理是本发明实施例的关键步骤之一。具体的，先将所述化合物5溶于乙醇中，搅拌升温至75-85℃，更优选为80℃，回流溶清(即回流溶解)得到化合物5溶液。

在所述化合物5溶液中加入活性炭，将脱色处理后的样品进行热过滤处理，收集高纯度的滤液，去除有色杂质。

将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；缓慢降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时。本发明实施例温度体系对析晶的纯度和效率影响较大，本发明实施例先将温度控制在55～60℃，恩格列净能够完全溶解在乙醇中；进一步将析晶温度控制在45～50℃之间，可以使结晶收率达到80％，纯度大于99.5％；再通过缓慢降温，以进一步结晶收率。

本发明实施例精制后的样品收率为80-90％。经过步骤S04的脱色、热滤、析晶、过滤处理，可以有效去除上述步骤S01-03中产生或逐级引入的各种杂质，并获得高纯的合格恩格列净(EMPA)产品。

本发明实施例提供的恩格列净的制备方法，不仅制备过程简单、便捷，而且制备效率高，可获得质量稳定、可控的恩格列净产品。具体的，按照本发明实施例方法制备的不同批次的恩格列净产品中，化合物4、下述结构的化合物6、化合物7、化合物8、化合物9均未检出，下述结构的异构体化合物10含量≤0.058％；

且最大未知单杂≤0.040％，总杂质≤0.066％，炽灼残渣≤0.11％，重金属满足≤20ppm的标准、氯化物满足≤0.01％的标准，恩格列净产品纯度≥99.39％；摩尔收率≥84.15％。

值得注意的是，本发明实施例所述恩格列净(EMPA)的制备方法可以得到高收率和高纯度的恩格列净(EMPA)产品，并非一个步骤既能达到的效果，而是各步骤形成一个整体综合实现的。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1 化合物2的制备

向100L反应釜中加入化合物1(2.25kg)，N-甲基吗啉(8.17kg)，THF(15.0kg)，搅拌并充氮气保护，降温至-5℃。控温-5～0℃，缓慢滴加TMSCl(7.00kg)，滴加过程中体系产生大量烟雾。滴加毕，升至20～25℃搅拌16小时。

在反应体系中加入正庚烷(30kg)，降温至-5℃。控温-5～5℃，缓慢滴加纯化水(34kg)淬灭。滴加毕升至5～10℃搅拌30分钟(淬灭反应)。

将淬灭后的反应体系控温10℃以下，分层，水相再用正庚烷(16.5kg)提取一次；控温10℃以下，分层，有机相依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(23kg)、纯化水(23kg)、饱和氯化钠溶液(23kg)各洗涤一次；控温10℃以下，分层，合并有机相用无水硫酸钠(3.0kg)干燥1小时。

将干燥后的有机相过滤，固体料用正庚烷(1.5kg)淋洗；控温40℃以下，将滤液减压至干，用正庚烷(5kg)带蒸一次，得化合物2油状物约5.9kg。可将所述化合物2用THF(12.68kg)溶解，备用。

实施例2 化合物3的制备

向100L反应釜中加入称量好的化合物1(3.2kg)，THF(30kg)，搅拌并充氮气保护。降温-85℃以下。控温-90℃～-85℃，缓慢滴加正丁基锂的THF溶液(4.18L)。滴加毕，控温-90℃～-85℃，搅拌30分钟。控温-90℃～-85℃，缓慢滴加化合物1(5.9kg)的THF(12.68kg)溶液。滴加毕，控温-90℃～-85℃，搅拌1小时。

控温10℃以下，在反应体系中加入25％氯化铵水溶液(12kg)淬灭。加毕，升至室温搅拌10分钟(淬灭反应)。

待淬灭后的反应体系分层后，水相再用乙酸乙酯(15kg)提取一次。合并有机相饱和氯化钠溶液(10kg)洗涤一次；控温40℃以下，将有机相减压至干。得油状物化合物3约6.57Kg。可用甲醇(25.34kg)溶解所述化合物3，作为下述醚化反应的原料备用。

实施例3 化合物4的制备

向100L反应釜中加入化合物3(6.57kg)和甲醇(25.34kg)，甲烷磺酸(0.167kg)，并搅拌升温。控温40～43℃，反应3小时。取样，TLC检测，原料点消失视为反应完全(二氯甲烷：MeOH＝20：1)。

反应毕，降温至5℃，滴加10％碳酸氢钠溶液(10kg)淬灭反应。滴加毕，控温20～25℃，搅拌10分钟(淬灭反应)。

将淬灭后的反应体系减压蒸馏除去甲醇，残留物中加入乙酸乙酯(30kg)和纯化水(13kg)提取，水相再用乙酸乙酯(10kg)提取。合并有机相用饱和食盐水(10kg)洗涤一次；有机相无水硫酸钠干燥1小时。

将有机相过滤，用少量的乙酸乙酯(2kg)淋洗，滤干；合并滤液，在40℃下减压浓缩至干。得淡黄色化合物4油状物约4.18kg。

实施例4 化合物5的制备

将化合物4(4.18kg)用二氯甲烷(22.2kg)溶解，向加入100L反应釜中，加入乙腈(26.3kg)，搅拌并充氮气保护。降温-20℃以下。控温-20℃～-10℃，滴加三乙基硅烷(2.53kg)。滴加毕，控温-20℃～-10℃，搅拌30分钟。控温-20℃～-10℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.63kg)。滴加毕，控温-20℃～-10℃，搅拌2小时。取样，HPLC检测。当化合物4≤1.0％时，即视为反应完全。

反应毕，控温0℃以下，滴加10％碳酸氢钠溶液(20kg)。加毕，升至室温搅拌15分钟。减压蒸馏除去二氯甲烷及乙腈。无馏分流出，停止蒸馏，析出大量类白色固体(产物)，加入醋酸异丙酯(18.2kg)和水(18.2kg)(析晶)。降温至15～20℃，搅拌析晶12小时以上。

将淬灭后的反应体系过滤，用纯化水(20kg)淋洗，滤干。收集滤饼，在55～60℃下真空干燥8小时，即得化合物5粗品约3.28Kg。将上述化合物5粗品加入100L反应釜中，再加入二氯甲烷(62.2kg)回流打浆30分钟。降温至10～15℃，搅拌析晶2小时。过滤，用二氯甲烷(5kg)淋洗，滤干。

在55～60℃下真空干燥8小时，即得化合物5约2.36kg，取样检测，HPLC≥97.0％。该实施例的产物收率为55～65％。

实施例5 化合物6的制备

先将化合物5(2.36kg)、乙醇(18.62kg)投入50L反应釜中，搅拌升温回流溶清。溶清后，加入活性炭(0.24kg)，回流脱色30分钟。热过滤，少量乙醇淋洗，收集滤液。将滤液转入另一洁净的50L反应釜中，升温55-60℃，加入少量晶种，降温45-50℃。析出大量白色固体后，搅拌析晶1小时。缓慢降温10-15℃，搅拌析晶1小时。

过滤，滤饼用已冷却的乙醇(5kg)淋洗。滤干，得白色固体。滤饼于55～60℃，真空干燥8小时。得成品EMPA约2kg。取样全检。

该实施例的产物收率为80～90％。

实施例6

恩格列净的制备方法，按照实施例1-5的方法制备获得，得到的恩格列净批号分别为EMPA-2014001F，恩格列净产品的性能检测结果如下表1实施例6所示。

实施例7

恩格列净的制备方法，按照实施例1-5的方法制备获得，得到的恩格列净批号分别为EMPA-2014002F，恩格列净产品的性能检测结果如下表1实施例7所示。

实施例8

恩格列净的制备方法，按照实施例1-5的方法制备获得，得到的恩格列净批号分别为EMPA-2014003F，恩格列净产品的性能检测结果如下表1实施例8所示。

表1

由表1可见，本发明实施例恩格列净的制备方法具有良好的重现性和可控性，开发的工艺能满足商业化大生产的需求。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恩格列净的制备方法，包括以下步骤：

提供化合物1的THF溶液，在惰性气氛下，控温-90～-85℃滴加正丁基锂的THF溶液，搅拌处理30～60min；继续控温-90～-85℃，滴加化合物2的THF溶液，搅拌反应1～3小时后淬灭，制备得到化合物3，反应式如下所示：

将所述化合物3溶于甲醇中得到化合物3溶液，加入甲烷磺酸后搅拌升温至40～43℃，反应3-5小时后淬灭，制备得到化合物4，反应式如下所示：

将所述化合物4溶于二氯甲烷中得到化合物4溶液，加入乙腈后搅拌处理，在惰性气氛下，控温-20～-10℃，滴加三乙基硅烷，搅拌反应30～60min后，滴加三氯化硼乙醚，搅拌反应2～5小时后淬灭，制备得到化合物5，反应式如下所示：

将所述化合物5、乙醇置于反应釜中，搅拌升温回流溶清得到化合物5溶液；在所述化合物5溶液中加入活性炭回流脱色30～60min后，进行热过滤处理，收集滤液；将所述滤液升温至55～60℃，加入晶种，降温至45～50℃，析出白色固体后，搅拌析晶1～2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶1～2小时，过滤收集滤饼，经清洗、干燥处理后得到恩格列净。

2.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，所述化合物1、化合物2的质量比为(3.0～3.5):(5.5～6.0)。

3.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为20～28％的氯化铵水溶液。

4.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物3的步骤中，淬灭后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

待产物体系分层后，收集有机层，水相用乙酸乙酯提后，收集乙酸乙酯相，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液洗涤，将洗涤后的所述有机相进行减压干燥处理，所述减压干燥处理的温度＜40℃。

5.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物4的步骤中，所述化合物3和所述甲烷磺酸的质量比为(6.0～7.0):(0.1～0.2)。

6.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物4的步骤中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为8-12％的碳酸氢钠溶液。

7.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物4的步骤中，淬灭后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

减压蒸馏除去反应体系中的甲醇，残留物中加入乙酸乙酯和纯化水进行提取，收集有机相，水相再用乙酸乙酯提取后收集有机相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后再次收集有机相，用无水硫酸钠干燥处理。

8.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物5的步骤中，所述化合物4、三乙基硅烷、三氯化硼乙醚的质量比为(4.0-4.5):(2.3-2.8):(2.4-2.8)。

9.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物5的步骤中，所述淬灭采用的淬灭剂为质量百分浓度为8-12％的碳酸氢钠溶液。

10.如权利要求1所述的恩格列净的制备方法，其特征在于，制备所述化合物5的步骤中，淬灭后，还包括对得到的产物依次进行分层、萃取、洗涤和浓缩处理，具体方法为：

控温10℃以下，待产物体系分层后，收集有机相，水相用正庚烷提取后收集有机相，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液洗涤后再次收集有机相，进行减压干燥处理，所述减压干燥处理的温度＜40℃。