[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN106458830A - 制备(s)‑2‑乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法 - Google Patents

制备(s)‑2‑乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106458830A
CN106458830A CN201580030779.4A CN201580030779A CN106458830A CN 106458830 A CN106458830 A CN 106458830A CN 201580030779 A CN201580030779 A CN 201580030779A CN 106458830 A CN106458830 A CN 106458830A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
lactic acid
conversion zone
acetic anhydride
acetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580030779.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106458830B (zh
Inventor
R·弗莱塔
C·F·威斯卡迪
P·德洛古
A·纳德里
S·斯瓜塞罗
F·迪乔尔乔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco Imaging SpA
Original Assignee
Bracco Imaging SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco Imaging SpA filed Critical Bracco Imaging SpA
Publication of CN106458830A publication Critical patent/CN106458830A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106458830B publication Critical patent/CN106458830B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D3/00—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping
    • B01D3/009—Distillation or related exchange processes in which liquids are contacted with gaseous media, e.g. stripping in combination with chemical reactions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/083—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/087—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid anhydrides by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C67/54—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
    • B01J2219/00076—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements inside the reactor
    • B01J2219/00085—Plates; Jackets; Cylinders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Closures For Containers (AREA)

Abstract

本发明涉及将乳酸水溶液乙酰化为(S)‑2‑乙酰氧基丙酸的方法。该方法特别包含从乳酸溶液中除去水，并在乙酸存在下使乳酸与乙酸酐反应。

Description

制备(S)-2-乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法
本发明涉及用于X-射线碘化化合物造影剂合成中关键试剂的制备方法。
发明背景
碘帕醇(The Merck Index,XIII Ed.,2001,No.5073)(N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧代丙基]-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,是一种广泛用于通过X-射线诊断检查的造影剂。
自从八十年代，其合成就是已知的，并公开在例如GB1472050中。此后,已经开发出其可选的制备方法，例如，从5-硝基间苯二甲酸出发，适当还原为相应的氨基衍生物，例如，借助催化氢化作用，并在那之后，在苯环上碘化以便形成相应的2,4,6-三碘衍生物。然后，例如在亚硫酰氯存在下，将其转化为5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的相应二氯化物(参见即:WO 96/037458,WO 96/037459,WO 96/016927 e WO 96/036590)。
从5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的二氯化物(I)及其变体合成碘帕醇的方法(参见例如:WO 96/037460,US 5,362,905,WO 97/047590,WO 98/24757,WO 98/028259和WO99/058494)可以如下示意性地表示:
在(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的存在下，将(I)转化为相应的式(II)的化合物。然后在2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)的存在下，将如此制备的式(II)的中间体化合物转化为式(III)的乙酰基-碘帕醇。
最后，式(III)的化合物的水解及所得产物的后续纯化允许分离碘帕醇，式(IV)的化合物(欧洲药典(European Pharmacopoeia)6.0Ed.01/2008:1115)。
即使已经公开不同方法的变体并用于碘帕醇的制备，对于所有合成共同的关键试剂之一，仍旧是(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于最终产物达到药典要求是至关重要的。
该试剂的制备公开在例如EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在HCl和乙酸酐存在下；然后用亚硫酰氯氯化如此得到的(S)-2-乙酰氧基丙酸中间体，得到相应的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。通过加入盐酸气体，市售可得但却十分昂贵的乳酸钠首先必须原位转化为乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致氯化钠的形成，其必须通过机械手段除去，通常通过过滤。这些步骤已经在EP2230227(现有技术讨论)中总结。
现有技术还公开了几种(S)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的变体。例如，ZhangJ.et al.Fine and Specialty Chemicals,2011,6:26-29,公开了(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制备，其从乳酸出发,使用乙酰氯作为乙酰化试剂。低产率不允许工业规模发展。
WO2012/155676公开了在甲苯中从乳酸(85％)合成(S)-2-乙酰氧基丙酸,在乙酸和硫酸作为催化剂存在下，反应在回流下需要几个小时。
US 2,399,595描述了合成(S)-2-乙酰氧基丙酸的一些方法，通过使纯乳酸与乙酸和/或乙酸酐的各种混合物反应，通常在酸催化剂(HCl或硫酸)和/或有机溶剂(苯)存在下。在使用乳酸水溶液(80％)的唯一的实施例中，其在苯和浓硫酸存在下与乙酸反应。
US 2004/0110974描述了在乙酸中并用H2SO4以持续方式从85％乳酸合成(S)-2-乙酰氧基丙酸；通过乙酸除去水，所述乙酸还用作乙酰化试剂。根据该方法，大量过量的乙酸用于最小化二聚作用。
WO 2014/090650公开了制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的方法，其包含用连续进料入系统的反流的乙酸从乳酸水溶液蒸馏水,使在乙酸中的乳酸与乙酸酐反应并通过蒸馏乙酸回收(S)-2-乙酰氧基丙酸。
申请人现在已经发现制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的新方法，其中所用唯一的反应物是乳酸和乙酸酐的水溶液。制备方法包含在制备装置(preparation assembly)的反应环境中特别引入仅乙酸酐和基本上无水的乳酸，同时原位形成乙酸(基本上作为乙酸酐和乳酸之间乙酰化反应的副产物)。根据本发明,原位形成的乙酸有利地用作蒸汽流以从进料到制备装置中的乳酸溶液中汽提水,目的是提供期望的基本上无水的乳酸到反应环境中。
发明内容
本发明的一个方面因此涉及用于在制备装置中制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的方法，所述制备装置包含蒸馏段(A)和反应段(B),所述蒸馏段(A)包含顶部部分和底部部分，所述底部部分连接到所述反应段(B),该方法包含以下步骤:
a.向蒸馏段(A)的顶部部分连续进料乳酸的水溶液；
b.向反应段(B)中进料乙酸酐；
c.在反应段(B)中，使乳酸与乙酸酐反应,因此形成(S)-2-乙酰氧基丙酸和乙酸；
d.从反应段(B)蒸发所形成的乙酸和未反应的乙酸酐的混合物；
e.将步骤d的蒸发混合物进料至蒸馏段(A)中用于从乳酸的水溶液中汽提水，所述乳酸的水溶液经由所述蒸馏段(A)反向流向反应段(B)，以便基本上无水的乳酸和乙酸酯的混合物从蒸馏段(A)的底部部分进入反应段(B)；
f.从反应段(B)回收(S)-2-乙酰氧基丙酸；
g.在蒸馏段(A)的顶部部分收集稀释的乙酸水溶液。
根据优选的实施方式，装置的段(B)包含两个分离的亚段(B’)和(B”),其中亚段(B’)基本上是专用于进行乳酸和乙酸酐之间的反应，而亚段(B”)基本上是专用于蒸发乙酸和未处理的乙酸酐并进料入蒸馏段A。
然后，如此得到的(S)-2-乙酰氧基丙酸可以进行根据现有技术的任何氯化反应，得到期望的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。
附图简要说明
图1表示用于进行本发明方法的工艺和装置的一般原理的示意图。
图2至7表示用于进行本发明方法的装置的各种实施方式。
发明详述
以下反应方案说明了在乳酸和乙酸酐之间的反应,提供(S)-2-乙酰氧基丙酸和作为副产物的乙酸:
虽然在纸上和在一定程度的实验室规模上似乎相当简单,当移至大规模生产时，L-乳酸的(S)-2-乙酰氧基丙酸的合成变得极其复杂,特别是当使用乳酸的水溶液作为起始材料时。
事实上,为了制备高标准质量的大量的(S)-2-乙酰氧基丙酸，初步除去水和乙酰化反应都是关键的。事实上，必须避免可能的并发乳酸聚合作用，其大大降低了产率并得到必须清除的副产物，以避免重要的经济和环境负担。
特别地,市售的乳酸在工业规模通常可得的为水溶液(市售可得的通常在30％,50％或88-90％浓度)。如由本申请人观察到的，在向反应环境中加入乙酸酐前必须除去水，以避免乙酸酐与水的反应,其会大大增加完成反应需要的乙酸酐的量。然而，这种去除不能通过简单的水蒸馏完成，因为在蒸馏期间应用的条件下(即高温和升高的浓度的乳酸)，乳酸浓缩成它的二聚体，因此降低了产率和终产物的纯度。
本发明的制备方法允许完成L-乳酸与乙酸酐的乙酰化，同时特别利用从反应中放出作为次级产物的乙酸，以除去水并避免乳酸二聚作用和乙酸酐水解，如以下全部细节中描述的。
图1显示出用于进行根据本发明方法的制备装置的示意图，其中蒸馏段(A)和反应段(B),以及亚段B’和B”,与各自主流的材料一起被鉴别。
蒸馏段(A),其通常可以包含蒸馏柱，用乳酸101的水溶液从顶部连续进料。本发明的方法允许使用市售的乳酸溶液，即，那些可获得的浓度包含从20至90％(w/w),优选低于约60％(因为在更高的浓度，这些溶液可能含有不期望的大量的二聚体形式的乳酸)。更优选使用40％至50％(w/w)的乳酸水溶液。蒸馏柱优选装备适当数量的蒸馏塔盘(例如，至少五个塔盘)或填料。
取决于具体实施方式,反应段(B)可以与蒸馏段(A)形成整体部分(如在例如在图2中更详细示意的)或,优选,其形成制备装置的独立单元。
乙酸酐102进料入反应段(B),特别是亚段(B’)中，其基本上专用于进行乙酸酐与乳酸之间的反应，后者与来自段(A)底部的乙酸一起作为液体混合物流入反应段B(在方案中由箭头“a”指明)。乙酸酐和乳酸之间的摩尔比优选包含从1.01至1.5的范围,更优选从1.05至1.25的范围。乙酸酐的进料可以是连续的或不连续的，如在具体实施方式中更详细示出的。
反应条件(特别是温度和乳酸浓度)是使得这样不期望的乳酸二聚作用最小化的条件。因此，反应温度优选从50℃至100℃,更优选从60°至80℃。在从段(A)底部流入反应段B中的液体混合物中的乳酸浓度优选保持低于60％(w/w),更优选在15％至50％(w/w)之间和甚至更优选在20％到40％(w/w)之间。
反应段(B),并特别亚段B’，包含进行反应的合适手段,优选搅拌罐反应器和/或活塞流反应器,任选地与反应器泵结合。
反应段(B)可以进一步包含固体酸催化剂的固定床，具有与固相结合的阳离子交换基团，即，基质,聚合的或网状的，其在乙酰化反应的苛刻条件中是惰性的。优选的酸催化剂是固相中的或路易斯酸。具体地，在第一种类型中,优选阳离子树脂，甚至更优选酸性形式的磺酸树脂,比如例如AmberlystTM 15 Dry,其是最优选的。沸石和蒙脱石属于第二种类型的非均相酸催化剂,比如例如Montmorillonit K10和NafionTM,Montmorillonit NR 50。AmberlystTM 15 Dry类型树脂是优选的，因为它们以无水形式市售可得。其他具有网状型样基质的强阳离子树脂，可以使用其干燥形式，具有可比较的结果。催化剂颗粒可以由在容器中的水平网格支撑，其从顶部进料，从底部排出。
反应段(B)优选设计成允许足够的液体滞留，在混合物到达亚段B”之前，提供用以完成乙酰化反应。这是通过柱内部构件合适的设计和/或通过在柱外增加反应设备实现(如例如图4和5所示)。应用蒸馏和精馏领域技术人员熟知的任何内部构件，比如增加塔盘堰的高度，和/或插入烟囱式塔盘，可以获得柱内液体滞留。烟囱式塔盘优选装备有设计成迫使液体沿折叠通道的平行堰。可选地，期望的液体滞留可以通过反应段B的合适的设计通过使用平行设置的反应/蒸发罐得到，如在例如图6和7中所示。
亚段(B”),连接至亚段(B’)，与其可以任选地形成一个整体，基本上专用于蒸发乙酸和未反应的乙酸酐，借助任何适当的蒸发手段，例如，再沸器，任选地与蒸馏柱结合。子段B”的气体出口可以连接到亚段B’(以便气体首先通过反应环境并然后到蒸馏段(A))或,优选地,直接连接到蒸馏段A(在方案中的箭头“b”)。根据本发明的实施方式，气体可以从子段B’和子段B”进料入段A的底部。如本领域技术人员会理解的,蒸发步骤中的温度可能依赖于许多参数，包括在子段B”中使用的设备的具体设计,在其上应用的负压和蒸发步骤的进程，如实施例中更详细所示。
原位形成的乙酸和过量未反应的乙酸酐的蒸发混合物，其由供应给蒸馏子段(B”)的热量产生，与在子段(B’)中放出的反应热一起，从段B流入段(A)。汽化的乙酸逐渐从乳酸的水溶液中汽提水，所述乳酸水溶液在蒸馏段(A)的顶部连续进料，而通过柱上游流动的气体中乙酸酐的含量逐渐降低。特别地,足够量的平衡接触塔板(或理论塔盘)使得在蒸馏段A中水和乙酸酐(和因此它的水解)之间的直接接触最小化，以限制或基本上避免水和乙酸酐在段A中的混合,同时基本上阻止水进入反应段B。因此，在蒸馏段的底部出口处，基本上无水的乳酸(通常具有水含量少于1％w/w,优选少于0.5％w/w和更优选少于0.1％w/w)与回流的乙酸和乙酸酐一起流入反应段B。如前所述,优选控制从蒸馏段A流入反应段B的液体混合物中的乳酸浓度，以便最小化不期望的副产物(特别是二聚的乳酸)的形成。然后，从段B特别是子段B”的底部回收基本上纯的(S)-2-乙酰氧基丙酸(103)，而来自乳酸水溶液中的水在段(A)的顶部作为稀释的乙酸水溶液(104)收集,通过任何适当的手段，例如，借助冷凝器。收集的乙酸量相对于进料入装置的乳酸量是大约等摩尔的,特别是当使用相对于乳酸等摩尔量的乙酸酐或稍过量时。在优选的实施方式中，原位形成的乙酸基本上全部被蒸发，同时过量的乙酸酐基本上全部没有水解并因此回流入反应段。气体出口优选地连接到真空泵，以便保持制备装置在总体负压下,优选从5至200毫巴的范围，优选10到100毫巴之间。
在工艺的第一次启动时，制备装置的滞留液优选由少量乙酸酐或乙酸填充，在达到连续工艺的稳态条件前，基本上避免水到达反应段(B)。随后装置的重启通常不需要这样的预填充，前提是装置相应的滞留液不被排出。
根据本发明的方法允许得到相对高的总产率(通常至少99％)和纯度(通常约93％，HPLC，杂质主要表现为残留乙酸和乙酸酐以及已经存在于用于该工艺的L-乳酸水溶液中的二聚化合物)的(S)-2-乙酰氧基丙酸。
在没有任何溶剂或辅助材料存在下，通过防止来自乙酸酐和水的反应以及来自乳酸二聚化反应的产率损失，实现这些结果。
以下附图将更详细地说明用于实施本发明制备方法的装置的一些具体实施方式。
图2显示出适用于根据本发明工艺的制备装置的实施方式，其中蒸馏段(A)和反应段(B)形成整体部分。装置具体包含蒸馏柱201，其在顶部用乳酸溶液101进料，并在其中段用乙酸酐102进料。柱优选包含在其较低段201b(反应段)中适当的内部材料，用于促进/优化反应条件并蒸发乙酸和未反应的乙酸酐(通常高水力容量结构填料，由适当的耐腐蚀材料制成，例如石墨或金属合金,比如镍-铬-钼-钨合金)。例如,MellapakPlusTM与可以用作结构填料。液体滞留单元201c(例如，烟囱式塔盘)还可以在柱201的中段提供,而上段201a(汽提段)包含用于优化液体/气体接触和汽提水的手段，比如由合适的耐腐蚀材料制成的高分离效率结构填料,例如石墨,不锈钢或其他金属合金,比如镍-铬-钼-钨合金；有利地,相同的MellapakPlusTM与可以用作结构填料)。
在图2中说明的装置进一步包含再沸器203，用于在柱201底部加热混合物并蒸发乙酸和从中的过量乙酸酐。从柱201底部回收(S)-2-乙酰氧基丙酸103，而从其顶部蒸发乙酸和水，借助包含冷凝器205、冷凝器鼓206和真空泵207的系统,并最终作为乙酸水溶液104丢弃。任选地,将额外的再沸器204连接到柱，以减少再沸器203的工作。
图3显示出图2中说明的制备装置的可选实施方式，其中蒸馏段(A)和反应段(B)作为分离的单元提供。所述装置具体包含蒸馏柱304(蒸馏段)，用于从乳酸水溶液101中汽提水，所述乳酸水溶液从柱顶部进料。来自柱304底部的无水乳酸与在柱305顶部(反应段)的乙酸酐102一起进料。转而,从柱305顶部离开的乙酸和乙酸酐气体进料入柱304底部。其他单元和装置流如图2所示。
图4显示出制备装置的可选实施方式，其中装置的反应段B被分离为两个子段B’和B”。子段B’具体包含反应罐408，向其中一起进料乳酸101和乙酸(来自蒸馏柱401底部)的混合物以及乙酸酐102。反应罐可以是例如搅拌夹套反应罐。在经过冷却器410(其降低混合物温度通常在约35℃-55℃)后借助反应泵411将反应混合物进料入固定床反应器409中。用于固定床的合适的树脂是前述说明的那些。
然后，将来自反应器409中的反应混合物进料入蒸馏柱402顶部,在其中蒸发掉乙酸和过量乙酸酐。然后将蒸发的混合物从柱402顶部进料入蒸馏柱401底部，用于从反向流动的乳酸水溶液中汽提水。蒸馏柱401装备有用于优化液体/气体接触和汽提水的手段，比如如前提到的高分离效率的结构填料。如图4所示,所述装置可以进一步包含连接反应器408顶部和柱401底部的管道。这样,一定量的乙酸和未反应的乙酸酐可以有利地从反应罐408直接蒸发(例如，总蒸发量的从约20％到约50％w/w)并进料入蒸馏柱401的底部。
如上，(S)-2-乙酰氧基丙酸103因此从柱402底部回收，而乙酸和水从柱401顶部蒸发，并作为乙酸水溶液104丢弃。
在此和随后的附图和实施例中，数字301,302和303标示工艺的各自主流，即：从蒸馏段流向反应子段的乳酸和乙酸混合物的液体流301；从反应子段流向蒸发子段的反应混合物的液体流302；以及从蒸发子段流向蒸馏段的蒸汽流303。
图5显示出图4的制备装置的可选的实施方式。在此反应子段B’包含如上所述的反应罐408，其连接到(通过反应泵411)活塞流反应器501并然后连接到蒸馏柱402。装置的剩余部分和材料流如图4所述。
图6显示出进一步的实施方式，其中反应子段B’和蒸发子段B”分别平行表示为反应罐601和602,优选搅拌夹套反应罐。根据该实施方式，两个罐可以作为反应子段B’和蒸发子段B”可选地和可互换地使用，与蒸馏柱401结合,用于循环进行根据本发明的工艺。为清楚起见,图6的制图中,实线箭头表示发生本工艺的主质量流量的管道,而虚线箭头表示没有发生质量流量或没有发生有意义的质量流量的管道。
特别地,根据工艺的第一循环,第一罐601,其用来自柱401的乳酸和乙酸的混合物以及乙酸酐102(指向罐601的黑体箭头)连续进料，进行乙酰化反应。而第二罐602(其包含基本上终止的之前乙酰化反应的混合物)基本上专用于从混合物蒸发乙酸和未反应的乙酸酐。因此，蒸发的混合物从罐602顶部(实线箭头)进料入蒸馏柱401底部，用于从乳酸水溶液101汽提水，所述乳酸水溶液在蒸馏柱401顶部连续进料。在优选的实施方式中，除了来自蒸发罐602的乙酸和乙酸酐的蒸发混合物的主流之外，还有来自反应罐601的一定量的蒸发混合物(优选总蒸汽流的从15％至40％,更优选从20至30％)进料入柱401底部(从罐601的虚线箭头)。
一旦乙酸和乙酸酐从罐602蒸发至期望的残留水平,可以从罐底部回收(S)-2-乙酰氧基丙酸103。此时，开始随后的工艺循环:通过切换控制装载管道的阀,乳酸/乙酸混合物与乙酸酐可以一起进料入罐602,而罐601此时基本上专用于乙酸和乙酸酐的蒸发。
由于两个罐的功能是完全可互换的,本领域技术人员会理解，虽然优选在乙酰化反应完成或接近完成时在两个罐的功能之间进行切换，但是可以在乙酰化反应的任何合适的进展阶段实施。
为了更好的控制罐的不同功能，优选使用多于两个罐,例如三个平行罐，如图7的实施方式中所示。
在图7中所示的装置基本上与图6中所示相同,唯一的区别是其包含额外的罐703。
根据该实施方式的第一循环,罐701(“反应罐”)基本上是专用于在批处理模式中进行乙酰化反应。出于该目的，反应器701之前已经用来自柱401的乳酸和乙酸的混合物以及乙酸酐102进料。第二罐702(“蒸发罐”)基本上是专用于从完成的反应混合物蒸发乙酸和乙酸酐；气体的混合物向柱401底部连续进料。然后，第三罐703(“收集罐”)基本上是专用于收集从柱401连续流过的乳酸和乙酸的混合物。在工艺循环结束时(即，当在罐701中的乙酰化反应基本上完成或接近完成且基本上全部乙酸和乙酸酐已经从罐702蒸发时),可以从蒸发罐702底部回收(S)-2-乙酰氧基丙酸103。因此，切换控制装载管道的阀是为了改变三个罐的各自功能，用于开始随后的工艺循环：罐701成为基本上用于用乙酸和乙酸酐的蒸发混合物向柱401进料的“蒸发罐”；罐702成为“收集罐”，用于收集来自柱401的乳酸和乙酸的混合物；最后,用乙酸酐102向罐703(其已经包含之前从柱401收集的乳酸和乙酸的混合物)进料并成为“反应罐”。
如本领域技术人员会理解的,以上实施方式可以用超过三个平行反应罐进行，以进一步增加生产工艺的灵活性。
然后，根据本制备方法得到的(S)-2-乙酰氧基丙酸可以根据已知制备方法氯化(如在EP0773925中公开的),例如，与亚硫酰氯得到相应(S)-2-乙酰氧基丙酰氯,然后将其纯化，例如通过蒸馏。
氯化反应优选在反应器中进行，所述反应器包含一系列至少2个CSTR反应器(连续搅拌罐反应器(Continuous Stirred-Tank Reactor)),其中每个单元装备有它自己的冷凝单位和它自己独立的排气孔，允许回流在每个单位冷凝的亚硫酰氯，因此确保适当的亚硫酰氯浓缩物处于设备的每段中。
(S)-2-乙酰氧基丙酸到氯的转化高于80％,优选高于90％,甚至更优选高于95％,且这在保留时间约3小时达到。这是通过一系列2个和甚至更优选地至少3,或4,或5,或6个CSTR的氯化反应器的使用实现的,每一个具有它自己的冷凝单位和它自己独立的排气口并且SOCl2循环进入起始氯化反应器。
氯化反应c)还产生盐酸和二氧化硫(SO2和HCl)作为副产物，以气体形式离开反应器。亚硫酰氯也产生气体，如上公开的，通过一个或多个冷凝单位回收。事实上，当盐酸和二氧化硫将被处理掉时，亚硫酰氯被回收，再冷凝并再循环进入起始单元中。
在优选的实施方式中，在来自氯化反应器和来自随后的蒸馏柱的酸性气体在它们放出之前要处理以减少盐酸、二氧化硫、乙酰氯和痕量的亚硫酰氯。
(S)-2-乙酰氧基丙酸连续的氯化反应,特别是通过CSTR级联,与间歇工艺相比是特别有利的，出于至少两个理由:酸性气体的产生以恒定的流速发生，从而允许切断系统在静止条件下工作，对于工艺安全具有明显的优点；此外，没有显著的分散或损失地回收和再循环亚硫酰氯，其也是极其危险的。
然后，从在氯化反应结束时获得的混合物中分离(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，优选通过蒸馏，分两步进行。因此，首先除去低沸点的杂质，然后除去高沸点的那些，像残余的2-乙酰氧基丙酸和(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的低聚体。
因此，在第二次蒸馏后获得(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，作为基本上纯的产物，伴随最小量的杂质(亚硫酰氯:≤1.0％；乙酰氯:≤0.2％；乳酰氯/其他:≤2.0％)并因此适用于合成根据现行有效的欧洲药典要求的体内诊断用途的碘化造影剂的合成。
在工业装备中进行的连续的反应循环(生产>80kg/h,优选>100kg/h,至多500kg/h)具有通常总体产率高于90％并因此适用于(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的大规模生产,具有与用以前的工业方法实现的最终产物相同的纯度等级并适用于按照现行有效的欧洲药典的碘帕醇的制备。
以下实施例将解释本发明的一些具体实施方式。
实施例
实施例1
在根据图4的装置中进行的工艺的模拟。
在图4所示的实施方式中，使用ASPEN模拟依照本发明的工艺。使用UNIFACHOC方程已经计算出汽液平衡数据，其被证明在再现汽液平衡实验数据组中是准确的。
反应基于实验测量的速率常数计算。
模拟的装置已经用含有约102kg/h乳酸(44％w/w),以及6.1kg/h其二聚体的市售乳酸水溶液以约230kg/h进料。该规模适用于工业规模的(S)-2-乙酰氧基丙酸制备。
模拟的装置已经用约163kg/h的乙酸酐,相应于约1.13mol/mol乳酸(当参考乳酸及其二聚体的总量时约1.10mol/mol)进料。
搅拌反应器408的体积已经被设定为1000L；催化床409的体积已经被设定为50L。使用在实验室规模上在Rohm&Haas Amberlyst床上实验确定的速率常数已经计算出在催化床中的反应速度。
柱401顶部压力已经被设定为35毫巴,同时柱402的底部压力已经被设定为50毫巴:柱401已经被分配了8个理论塔板，同时柱402已经被分配了1个理论塔板。在向催化床409进料反应混合物前已经在冷却器410上将其冷却至40℃。
下表1报告了在装备中对于主要流计算的摩尔和质量流量。
特别地,103是产物流:在该流和流101之间的比较显示出乳酸到(S)-2-乙酰氧基丙酸的转化基本完成。对于再沸器403和反应器408的计算功率分别是41和39kW。
表1还显示出对于主要流的计算温度。压力和温度条件以及设备的尺寸在工业规模上是容易可实行的。
表1.
组分摩尔流量
组分质量流量
实施例2
在根据图5的装置中进行的工艺的模拟。
在图5所示的实施方式中，使用ASPEN模拟依照本发明进行的工艺的应用，与实施例1中的汽液平衡关系相同。已经用与实施例1相同的物流向设备进料。
搅拌反应器408的体积已经保持在1000L；反应器10的体积已经被设定为300L。
柱401顶部压力已经被设定为50毫巴,同时柱402的底部压力已经被设定为70毫巴:柱401已经被分配10个理论塔板，同时柱402已经被分配2个理论塔板。
当与实施例1比较时，物流的组成以及再沸器和反应器的工作没有显著变化:在这种情况下，柱402的底部温度已经保持在130℃,得到增加的浓度的(S)-2-乙酰氧基丙酸(93％)。
实施例3
中试规模制备(S)-2-乙酰氧基丙酸
于水中的50％市售乳酸溶液,含有46.5％乳酸单体和3.2％(w/w)二聚体,进料入Oldershaw蒸馏柱的第10个塔盘，从顶端开始计数,所述Oldershaw蒸馏柱直径5cm，装备有30个多孔塔盘。将乙酸酐的物流进料入热虹吸再沸器中,其具有1.5L的液体滞留量。两个进料的流速分别是544和750g/h。柱顶端压力和温度分别是32毫巴和37℃。浓缩并收集馏出液(即没有馏出液回流到柱的顶部)。
馏出液流速是约600g/h。顶端产物仅含有水和乙酸。
从再沸器以流速约690g/h得到的混合物，含有42.7％的乙酸和57.3％的剩余部分，所述剩余部分含有以下百分比的产物(w/w):
该产物冷却至45℃并进料入直径4cm，底部装备有恒温夹套和多空玻璃盘的玻璃柱,含有30g15，具有4.7meq/g磺酸基的以其酸形式的磺酸树脂。出口反应器温度是75℃以及含有43.5％的乙酸和56.5％的剩余部分的溶液，所述剩余部分含有:
得到的溶液进料入直径3cm，装备有5个多孔板，其装备有600mL玻璃搅拌夹套反应器的作为再沸器的Oldershaw蒸馏柱；在第一板(从顶端开始计数)上进料,流速为600g/h。再沸器温度为约130℃且压力为59毫巴。
顶端产物由乙酸酐和乙酸组成；馏出液流速为318g/h。
从再沸器以流速为390g/h得到的产物具有以下组分(％w/w):
运行的总产率为96％。
实施例4
在根据图7的装置中进行的工艺的模拟。
在如图7所示的实施方式中,用与实施例1中相同的汽液平衡关系进行数值模拟依照本发明进行的工艺的应用。已经用与实施例1相同的物流向设备进料。
在该实施例中,三个夹套搅拌罐进行循环，包含:
·其中罐装载来自柱401底部的S-乳酸和乙酸溶液的步骤；
·反应步骤，其中将乙酸酐装载入罐中并与乳酸反应
·蒸馏步骤，其中乙酸和过量的乙酸酐从罐中蒸馏，并将得到的蒸汽流在柱401底部进料。
在给定时间，每个反应器进行不同步骤。
用S-乳酸溶液从柱401顶部并用乙酸+乙酸酐气体从其底部连续进料，所述S-乳酸溶液含有基于重量的40％的乳酸和3％的二聚体(通常是市售溶液)，所述乙酸+乙酸酐气体通过3个上述夹套搅拌罐中的1个依次产生；所述柱向3个上述夹套搅拌罐中的1个连续排出底部液体。
搅拌夹套罐701,702和703的体积已经保持在3000L。
柱401顶部压力已经被设定为50毫巴:柱401已经被分配10个理论塔板。
通过在搅拌夹套罐702中装载1400-2000L的乙酸进行启动:通过蒸汽加热罐702且气体被引导到柱401。当柱401顶部温度增加时，表明乙酸气体充满设备，开始乳酸溶液进料并逐渐增加至183.4kg/h，调节到罐702夹套的蒸汽以控制馏出物(蒸汽#104)的流速为275kg/h。
在夹套搅拌罐701(时间0)中收集来自柱底部由乳酸和乙酸组成的液体。5小时后，在罐701中收集的溶液的量达到1400kg:此时，将来自柱401底部的液体流切换至罐703；同时,在罐701中加入497kg乙酸酐,因此开始乙酰化反应。3h后(从时间0开始第8h),反应完成并用蒸汽加热搅拌夹套罐701以开始蒸馏:通过蒸馏产生的气体,其由乙酸和乙酸酐组成，被引导到柱401并如之前对于罐702所述进行控制。一旦从罐(8)的蒸馏开始，封闭到罐702夹套的蒸汽，且所述罐准备接受来自柱底部的液体。在从时间0开始第10h，来自柱401底部的液体流从罐703切换到罐702中；同时,在罐703中加入497kg乙酸酐，因此在罐703中开始乙酰化反应。在从时间0开始的第13h,在罐703中的乙酰化反应完成并用蒸汽加热夹套搅拌罐703以开始蒸馏。同时，在反应器701中残余量的乙酸和乙酸酐太低，以至于不能给出足够的气体流速且温度已经达到114℃:通过将蒸汽转为切断来停止蒸馏，且在反应器中包含的溶液基本上由(S)-2-乙酰氧基丙酸组成,冷却至50℃并然后收集到产物罐中，同时夹套搅拌罐701准备从开始重启循环。新的相同的循环可以从时间0后15h开始。
总产率是98％(以S-乳酸为参考)。物流的组成(指第二次或以后的生产循环)每批次的量报告于下表中：根据所述安排，考虑到设备每5小时生产一批次，可以计算生产率。
工艺的细节报告在以下表2中
表2
组分摩尔量
质量数
实施例5
比较实施例(US 2,399,595)
根据报告在US 2,399,595中的工艺进行乙酰化反应，使用88％的乳酸水溶液，其是市售可得的最高浓度。
向150g 88％的乳酸水溶液中加入硫酸(0.4mL)，使混合物保持搅拌并使温度低于25℃；然后缓慢加入乙酸酐(250g)。
使混合物在室温保持16h并然后加热至回流1h。
在最后加入1g乙酸钠并将混合物过滤。
过量的乙酸酐和乙酸,作为反应副产物形成，通过蒸馏(85℃,20毫巴)除去，且得到的产物具有以下组成:
本实施例和实施例3的结果之间的比较显示，乳酸的直接乙酰化需要大量过量的乙酸酐(1.64当量而不是1.25)并导致被低聚物杂质高度污染的产物，除非根据本发明进行。
实施例6
(S)-2-乙酰氧基丙酸的氯化作用
如实施例3描述所得的(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯一起以大约相同的体积进料入一系列3个连续反应器中，每个反应器装备有其自己的回流冷凝单位。来自每个冷凝单位的冷凝物完全回流至相应搅拌反应器中。3个反应器的总体积是4000mL。
进入第一反应器的溶液的进料流速是约800g/h。亚硫酰氯也以流速约900g/h进料入第一反应器中。亚硫酰氯和乙酰氧基丙酸之间的进料摩尔比为1.37摩尔/摩尔。
一旦达到稳态，第一反应器的温度约为60℃，第二反应器66℃和第三反应器74℃。
得到的原始氯化产物以约0.35kg/h被引导至第一连续蒸馏Oldershaw柱的第13个塔盘，所述第一连续蒸馏Oldershaw柱直径30mm,带有25个多孔塔盘，在顶端压力25托工作，以回流速率约3:1操作，其中除去顶端轻的产物，乙酰氯和亚硫酰氯，从再沸器得到不含挥发性产物的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。顶端温度为约35℃，而底部温度为约88℃。来自再沸器的产物进料入从第二连续蒸馏柱的顶端开始的第20个塔盘，所述第二连续蒸馏柱直径30mm，带有25个多孔板，顶端分离的产物测定为99.7％(气相色谱)。回流比率设定为2:1,顶端压力保持在11托，同时底部温度为约90℃。

Claims (12)

1.在制备装置中用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的方法，所述制备装置包含蒸馏段(A)和反应段(B),所述蒸馏段(A)包含顶部部分和连接至所述反应段(B)的底部部分，所述方法包含步骤:
a.向蒸馏段(A)的顶部部分连续进料乳酸的水溶液；
b.向反应段(B)进料乙酸酐；
c.在反应段(B)中使乳酸与乙酸酐反应，因此形成(S)-2-乙酰氧基丙酸和乙酸；
d.蒸发来自反应段(B)的所形成的乙酸和未反应的乙酸酐的混合物；
e.向蒸馏段(A)进料步骤d的蒸发混合物，用于从乳酸水溶液汽提水，所述乳酸水溶液经由所述蒸馏段(A)向反应段(B)反向流动，使得基本上无水的乳酸和乙酸的混合物从蒸馏段(A)的底部部分进入反应段(B)；
f.从反应段(B)回收(S)-2-乙酰氧基丙酸；
g.在蒸馏段(A)的顶部部分收集稀释的乙酸水溶液。
2.根据权利要求1的方法，其中所述装置的反应段(B)包含两个分离的子段(B’)和(B”),子段(B’)基本上专用于进行乳酸和乙酸酐之间的反应，且子段(B”)基本上专用于蒸发乙酸和未反应的乙酸酐并将其向蒸馏段A进料。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述装置是在负压下的。
4.根据权利要求3的方法，其中所述压力是从5毫巴到200毫巴。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述乳酸水溶液具有20％到90％(w/w)浓度的乳酸。
6.根据权利要求5的方法，其中所述乳酸水溶液具有小于60％(w/w)浓度的乳酸。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤c中乙酸酐和乳酸之间的摩尔比从1.01到1.5。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤d的蒸发混合物连续进料到蒸馏段(A)中。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应段B包含至少两个搅拌夹套反应器罐。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应段B包含至少三个搅拌夹套反应器罐。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在固体酸催化剂存在下，使乳酸与乙酸酐反应。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，进一步包含使(S)-2-乙酰氧基丙酸与亚硫酰氯反应的步骤，以得到(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。
CN201580030779.4A 2014-06-10 2015-06-10 制备(s)-2-乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法 Active CN106458830B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14171751 2014-06-10
EP14171751.2 2014-06-10
PCT/EP2015/062892 WO2015189244A1 (en) 2014-06-10 2015-06-10 Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106458830A true CN106458830A (zh) 2017-02-22
CN106458830B CN106458830B (zh) 2019-03-05

Family

ID=50884807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580030779.4A Active CN106458830B (zh) 2014-06-10 2015-06-10 制备(s)-2-乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9963416B2 (zh)
EP (1) EP3154928B1 (zh)
JP (1) JP6546609B2 (zh)
KR (1) KR102358241B1 (zh)
CN (1) CN106458830B (zh)
AU (1) AU2015273640B2 (zh)
BR (1) BR112016027507B1 (zh)
CA (1) CA2949433C (zh)
DK (1) DK3154928T3 (zh)
ES (1) ES2790596T3 (zh)
HK (1) HK1232209A1 (zh)
HR (1) HRP20200562T1 (zh)
HU (1) HUE049284T2 (zh)
IL (1) IL249463A0 (zh)
LT (1) LT3154928T (zh)
MX (1) MX2016015676A (zh)
NZ (1) NZ726674A (zh)
PL (1) PL3154928T3 (zh)
PT (1) PT3154928T (zh)
RU (1) RU2703275C2 (zh)
SI (1) SI3154928T1 (zh)
WO (1) WO2015189244A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115043725B (zh) * 2022-08-04 2024-02-09 湖北福星生物科技有限公司 一种聚乳酸降解制备2-溴丙酸酯类化合物和乳酸酯类化合物的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219551A (en) * 1962-10-26 1965-11-23 Continental Oil Co Receiver assembly for vacuum distillation apparatus
US20040110974A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-10 Lilga Michael A. Methods of forming alpha, beta-unsaturated acids and esters
US20060252956A1 (en) * 2004-07-19 2006-11-09 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for reactive esterification distillation
US20110251420A1 (en) * 2008-12-16 2011-10-13 Basf Se Method for producing carboxylic acid esters
CN103547576A (zh) * 2011-05-19 2014-01-29 伊莱利利公司 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2399595A (en) * 1943-05-04 1946-04-30 Nasa Process for manufacturing acyloxy carboxylic acids
US2410740A (en) 1944-04-01 1946-11-05 Libbey Owens Ford Glass Co Preparation of lactates
CH608189A5 (zh) 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
IT1256162B (it) 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
IT1271107B (it) 1994-11-29 1997-05-26 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici
DE19505992C2 (de) * 1995-02-21 1997-04-10 Degussa Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminoalkoholen
IT1275429B (it) 1995-05-18 1997-08-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici
WO1996037460A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride
US5763650A (en) 1995-05-23 1998-06-09 Fructamine S.P.A. Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid
MX9700548A (es) 1995-05-23 1997-05-31 Fructamine Spa Procedimiento para la preparacion de un dicloruro de acido dicarboxilico.
IT1288114B1 (it) 1996-06-13 1998-09-10 Fructamine Spa Processo per la purificazione di un intermedio
IT1286522B1 (it) 1996-12-04 1998-07-15 Dibra Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico
IT1289520B1 (it) 1996-12-24 1998-10-15 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati
IT1299202B1 (it) 1998-05-08 2000-02-29 Dibra Spa Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo
EP2230227A1 (en) 2009-03-20 2010-09-22 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives
US9090556B2 (en) 2011-12-09 2015-07-28 Board Of Trustees Of Michigan State University Method for producing acyloxy carboxylic acids and derivatives thereof
DK2931696T3 (en) 2012-12-11 2018-12-17 Bracco Imaging Spa CONTINUOUS PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF (S) -2-ACETYLOXYPROPIONIC ACID

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219551A (en) * 1962-10-26 1965-11-23 Continental Oil Co Receiver assembly for vacuum distillation apparatus
US20040110974A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-10 Lilga Michael A. Methods of forming alpha, beta-unsaturated acids and esters
US20060252956A1 (en) * 2004-07-19 2006-11-09 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for reactive esterification distillation
US20110251420A1 (en) * 2008-12-16 2011-10-13 Basf Se Method for producing carboxylic acid esters
CN103547576A (zh) * 2011-05-19 2014-01-29 伊莱利利公司 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR102358241B1 (ko) 2022-02-04
MX2016015676A (es) 2017-02-27
JP2017521386A (ja) 2017-08-03
US10738000B2 (en) 2020-08-11
HK1232209A1 (zh) 2018-01-05
CA2949433A1 (en) 2015-12-17
US10246400B2 (en) 2019-04-02
LT3154928T (lt) 2020-05-11
EP3154928A1 (en) 2017-04-19
US20170210692A1 (en) 2017-07-27
BR112016027507B1 (pt) 2020-11-24
DK3154928T3 (da) 2020-05-18
JP6546609B2 (ja) 2019-07-17
WO2015189244A1 (en) 2015-12-17
PL3154928T3 (pl) 2020-08-24
BR112016027507A2 (pt) 2018-06-26
HUE049284T2 (hu) 2020-09-28
IL249463A0 (en) 2017-02-28
US20180222840A1 (en) 2018-08-09
US20190225570A1 (en) 2019-07-25
RU2017100028A3 (zh) 2019-01-22
SI3154928T1 (sl) 2020-06-30
EP3154928B1 (en) 2020-03-04
RU2703275C2 (ru) 2019-10-16
US9963416B2 (en) 2018-05-08
NZ726674A (en) 2022-12-23
ES2790596T3 (es) 2020-10-28
AU2015273640B2 (en) 2019-01-24
AU2015273640A1 (en) 2016-12-15
CA2949433C (en) 2022-05-03
PT3154928T (pt) 2020-05-04
RU2017100028A (ru) 2018-07-12
KR20170015330A (ko) 2017-02-08
CN106458830B (zh) 2019-03-05
HRP20200562T1 (hr) 2020-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6676625B2 (ja) メタクロレインを製造するための最適化された方法
JP4755692B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノプラン（ｄｍａｐａ）の合成方法
JPH0456833B2 (zh)
CN103119005A (zh) 碳数为3的氯化烃的制备方法
KR102364274B1 (ko) 2-메틸알릴 알코올의 연속 제조 방법
UA119769C2 (uk) Спосіб спільного одержання оцтової кислоти і диметилового ефіру
CN102557898A (zh) 一种高浓度甲缩醛的制备方法及装置
JP6694713B2 (ja) （ｓ）−２−アセチルオキシプロピオン酸クロリドの連続製造方法
US6559346B1 (en) Method for the continuous production of glutaraldehyde
CN106458830A (zh) 制备(s)‑2‑乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法
CN102015670B (zh) 乙烯基醚类化合物的制备方法
JP6015169B2 (ja) テトラヒドロフランの製造方法
CN107531610B (zh) 回收琥珀酸二烷基酯或马来酸二烷基酯的方法
JP7315790B2 (ja) 管型反応器及び撹拌タンク反応器を使用するリンゴ酸の製造
JP2006104096A (ja) エチレンカーボネートの精製方法
JP4240771B2 (ja) （メタ）アクリル酸エステルの製造方法
CN115611740A (zh) 一种8-氯辛酸乙酯的生产方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1232209

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant