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CN106243113B - 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类 - Google Patents

作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类 Download PDF

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CN106243113B
CN106243113B CN201610692460.4A CN201610692460A CN106243113B CN 106243113 B CN106243113 B CN 106243113B CN 201610692460 A CN201610692460 A CN 201610692460A CN 106243113 B CN106243113 B CN 106243113B
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A.P.A.曼 de
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J.B.M.雷温克尔
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Abstract

本发明涉及作为BTK抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类，具体涉及式I的6‑5元稠合吡啶环化合物

Description

作为BTK抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类
本申请是申请号为201280045383.3，申请日为2012年7月11日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及6-5元稠合吡啶环化合物，涉及包含这类化合物的药物组合物以及涉及它们在治疗中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase)(Btk)介导的病症中的用途。
背景技术
B淋巴细胞活化是产生适应性免疫应答的关键。非正常B淋巴细胞活化是许多自身免疫性疾病的特征，因此对这种免疫应答的调节有益于治疗。近来已证实B细胞疗法在自身免疫性疾病中取得成功。到目前为止，用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(RA)患者(抗-CD20疗法)仍是可接受的临床疗法。最近的临床试验研究表明，用利妥昔单抗治疗还改善复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)和系统性红斑狼疮(SLE)患者的疾病症状。这种成功证实未来在自身免疫性疾病中针对B细胞免疫性的疗法的可能性。
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是Tec家族非受体蛋白激酶，在B细胞和骨髓细胞中表达。已充分证实了Btk在由B细胞受体（BCR）和肥大细胞上的FcεR1的结合(engagement)而激活的信号传导途径中的功能。此外，还提出了Btk在Toll样受体信号传导中作为下游靶标的功能。人类Btk的功能突变导致称为XLA的原发性免疫缺陷病，其特征为由祖-B细胞和前-B细胞阶段之间的阻断导致的B细胞发育缺陷。。这导致人类B淋巴细胞的几乎完全缺乏，引起各类血清免疫球蛋白的显著减少。这一发现证实了Btk在自身免疫性疾病中调节自身抗体生成的关键作用。此外，调节Btk可影响促炎性细胞因子和趋化因子自B细胞的BCR-诱导生成，表明Btk在治疗自身免疫性疾病中的广泛潜能。
依据报道的Btk在FcεR-介导的肥大细胞活化中的调节作用，Btk抑制剂还可显示在过敏反应中的治疗潜能[Gilfillan等人, Immunological Reviews 288 (2009), 第149-169页]。
此外，还报道Btk与RANKL-诱导的破骨细胞分化有关[Shinohara等人, Cell 132(2008), 第794-806页]，因此也可用于治疗骨吸收病症。
B细胞功能障碍起重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤。事实上抗-CD20疗法在临床可有效用于治疗滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病[Lim等人, Haematologica, 95 (2010), 第135-143页]。已报道的Btk在调节B细胞增殖和凋亡中的作用也表明Btk抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜能。Btk抑制似乎与由于慢性活动性BCR信号传导导致的B细胞淋巴瘤特别相关[Davis等人, Nature, 463 (2010), 第88-94页]。
已描述一些类型的6-5元稠合吡啶环化合物为激酶抑制剂，例如在WO2005097800和WO2007064993中已描述咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物；在WO2005037836和WO2001019828中已描述咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物为IGF-1R酶抑制剂。
一些报道的Btk抑制剂对Src-家族激酶是非选择性的。由于对于Src-家族激酶的基因敲除（尤其是双重和三重基因敲除）所报道的显著不良反应，这可视为禁止开发对Src-家族激酶非选择性的Btk抑制剂。
Lyn-缺乏且 Fyn-缺乏小鼠显示模拟人狼疮性肾炎表型的自身免疫性。此外，Fyn-缺乏小鼠也显示显著的神经缺陷。Lyn基因敲除小鼠也显示过敏样表型，表明Lyn通过控制肥大细胞反应性及变态反应-相关的特性作为IgE-介导的变态反应的广泛负调节剂[Odom等人, J. Exp. Med., 199 (2004), 第1491-1502页]。此外，年老Lyn基因敲除小鼠患有严重的脾肿大(骨髓扩张)和散布性单核细胞/巨噬细胞肿瘤[Harder等人, Immunity, 15(2001), 第603-615页]。这些观察结果与Lyn-缺乏小鼠中观察到的超敏性B细胞、肥大细胞和骨髓细胞，以及Ig水平升高相一致。
雌性Src基因敲除小鼠由于卵泡发育和排卵减少而不孕[Roby等人, Endocrine,26 (2005), 第169-176页]。
双重基因敲除Src-/-Fyn-/-和Src-/-Yes-/- 显示对运动和呼吸产生作用的严重表型。三重基因敲除Src-/-Fyn-/-Yes-/-在第9.5天死亡 [Klinghoffer等人, EMBO J., 18(1999), 第2459-2471页]。对于双重基因敲除Src-/-Hck-/-，三分之二的小鼠在出生时死亡，而存活的小鼠患有骨硬化病、髓外造血、贫血、白细胞减少症[Lowell等人, Blood, 87(1996), 第1780-1792页]。
因此，同时抑制Src-家族激酶的多个或所有激酶的抑制剂可产生严重的不良反应。
发明内容
本发明的目的是提供6-5元稠合吡啶环化合物、包含这类化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。本发明特别涉及6-5元稠合吡啶环化合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症中的用途。
更具体地，本发明提供式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐。
在该式中，取代基定义为
X是CH、N、O或S；
Y是C(R6)、 N、 O或S；
Z是CH、 N或键；
A是CH或N；
B1是N或C(R7)；
B2是N或C(R8)；
B3是N或C(R9)；
B4是N或C(R10)；
R1是R11C(O)、 R12S(O)、 R13SO2或任选被R14取代的(1-6C)烷基；
R2是H、(1-3C)烷基或(3-7C)环烷基；
R3是H、(1-6C)烷基或(3-7C)环烷基)；或
R2和R3与它们所连接的N和C原子一起形成任选被一个或多个氟、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代的(3-7C)杂环烷基；
R4是H或(1-3C)烷基；
R5是H、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基、(3-6C)环烷基；R5的所有烷基任选被一个或多个卤素取代；或R5是(6-10C)芳基或(2-6C)杂环烷基；
R6是H或(1-3C)烷基；或
R5和R6可一起形成(3-7C)环烯基或(2-6C)杂环烯基；其各自任选被(1-3C)烷基或一个或多个卤素取代；
R7是H、卤素或(1-3C)烷氧基；
R8是氢或(1-3C)烷基；或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成(6-10C)芳基或(1-9C)杂芳基；
R9是H、卤素或(1-3C)烷氧基；
R10是H、卤素或(1-3C)烷氧基；
R11独立地选自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基和(2-6C)炔基，各烷基、烯基或炔基任选被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、 [(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团取代；或
R11是(1-3C)烷基-C(O)-S-(1-3C)烷基；或
R11是任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的(1-5C)杂芳基；
R12和R13独立地选自(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，二者任选被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团取代；或
任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的(1-5C)杂芳基；
R14独立地选自卤素、氰基、或(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，二者任选被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基或(3-7C)杂环烷基的一个或多个基团取代；
前提条件是：
-X、Y、Z中的0-2个原子可同时为杂原子；
-当选自X、Y的一个原子是O或S时，则Z是键且选自X、Y的另一个原子不能是是O或S；
-当Z是 C或N时，则Y是C(R6)或N且X是C或N；
-B1、B2、B3和B4中的0-2个原子是N。
本文所用的术语涉及以下：
(1-2C)烷基是指具有1-2个碳原子的烷基，为甲基或乙基。
(1-3C)烷基是指具有1-3个碳原子的支化或未支化的烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基。
(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选(1-3C)烷基。
(1-5C)烷基是指具有1-5个碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基，优选(1-4C)烷基。
(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。
(1-2C)烷氧基是指具有1-2个碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定义的相同含义。
(1-3C)烷氧基是指具有1-3个碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定义的相同含义。优选(1-2C)烷氧基。
(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定义的相同含义。优选(1-3C)烷氧基，最优选 (1-2C)烷氧基。
(2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丙烯基、异丁烯基或2-丁烯基。
(2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。优选(2-4C)烯基。
(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。
(2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、异戊炔基、异己炔基或正己炔基。优选(2-4C)炔基。
(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(3-7C)环烷基是指具有3-7个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
(2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子且一个或两个杂原子选自N、O和/或S的杂环烷基，其可经由杂原子（如果可行）或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。优选哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪。最优选的(2-6C)杂环烷基是吡咯烷。如果可行的话，杂环烷基可经由杂原子连接。
(3-7C)杂环烷基是指具有3-7个碳原子、优选3-5个碳原子且一个或两个杂原子选自N、O和/或S的杂环烷基。优选的杂原子是N或O。优选的(3-7C)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基（homopiperidinyl）或吗啉基。更优选的(3-7C)杂环烷基是哌啶、吗啉和吡咯烷。如果可行的话，杂环烷基可经由杂原子连接。
(3-7C)环烷氧基是指具有如前定义的相同含义、经由环碳原子与环外氧原子连接的具有3-7个碳原子的环烷基。
(6-10C)芳基是指具有6-10个碳原子的芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基或茚基。优选的(6-10C)芳基是苯基。
(1-5C)杂芳基是指具有1-5个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基团。所述(1-5C)杂芳基可任选被取代。优选的(1-5C)杂芳基是四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，更优选的(1-5C)杂芳基是嘧啶基。
(1-9C)杂芳基是指具有1-9个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基团。所述(1-9C)杂芳基可任选被取代。优选的(1-9C)杂芳基是喹啉、异喹啉和吲哚。
[(1-4C)烷基]氨基是指被具有如前定义的相同含义的含有1-4个碳原子的烷基单取代的氨基。优选的[(1-4C)烷基]氨基是甲基氨基。
二[(1-4C)烷基]氨基是指被各自具有如前定义的相同含义的含有1-4个碳原子的烷基双取代的氨基。优选的二[(1-4C)烷基]氨基是二甲基氨基。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
(1-3C)烷基-C(O)-S-(1-3C)烷基是指烷基-羰基-硫基-烷基，各烷基具有1-3个碳原子且具有如前定义的相同含义。
(3-7C)环烯基是指具有3-7个碳原子、优选5-7个碳原子的环烯基。优选的(3-7C)环烯基是环戊烯基或环己烯基。最优选环己烯基。
(2-6C)杂环烯基是指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子及1个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烯基。优选的(2-6C)杂环烯基是氧杂环己烯基(oxycyclohexenyl)和氮杂环己烯基。
在上述具有多官能团的定义中，连接点在最后一个基团。
当在取代基的定义中指示所述取代基的“所有烷基”任选被取代时，其也包括烷氧基的烷基部分。
式I环中的圆圈表示该环是芳族的。
根据所形成的环，氮（如果X或Y中存在的话）可带有一个氢。
术语 “(被)取代(的)”是指指定的一个或多个原子上的一个或多个氢被选择的所示基团替换，前提是不超过指定原子在现有状况下的正常价位，且该取代产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有当这样的组合产生稳定化合物时才是允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”定义为足够坚固可经受由反应混合物分离成可用的纯度且可配制为有效的治疗剂的化合物或结构。
术语“任选(被)取代(的)”是指被指定基团、残基（radicals）或部分（moieties）任选取代。
具体实施方式
一方面，本发明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)且B4是C(R10)。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)；B4是C(R10)；R7、R9和R10各自为H；且R8选自氢和甲基。
一方面，本发明涉及式I化合物，其中R8是氢或甲基，R8尤其是氢。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R7是氢、氟或(1-3C)烷氧基。R7尤其是氢、氟或甲氧基。本发明的一方面还更特别涉及式I化合物，其中R7是氢。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R9是氢、氟或(1-3C)烷氧基。R9尤其是氢、氟或甲氧基。本发明的一方面还更特别涉及式I化合物，其中R9是氢。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R10是氢、氟或(1-3C)烷氧基。R10尤其是氢、氟或甲氧基。本发明的一方面还更特别涉及式I化合物，其中R10是氢。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成吲哚或喹啉或萘基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)；B4是C(R10)且R7、R8、R9和R10各自是H；
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R4是氢或甲基。R4尤其是氢。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中A是N。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中A是CH。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中含有X，Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基。本发明特别涉及式I化合物，其中含有X， Y和Z的环选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基。R5和R6的定义独立于X，Y和Z的选择。R5及任选R6与这些杂芳基环的连接位置由式I推断。
本发明进一步涉及式I化合物，其中R5选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基和(3-6C)环烷基。R5的所有烷基任选被一个或多个卤素取代。特别地，R5中的(1-4C)烷基任选被一个或多个卤素取代。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R5选自氢、氟、氯、(1-3C)烷基和(1-2C) 烷氧基，R5的所有烷基任选被一个或多个卤素取代。特别地，R5中的(1-3C)烷基任选被一个或多个氟取代。本发明还更特别涉及式I化合物，其中R5是氢、氟、甲基、乙基、丙基、甲氧基或三氟甲基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R5是吡咯烷或苯基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R6是氢或(1-3C)烷基，优选R6是氢。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R5和R6一起形成(3-7C)环烯基或(2-6C)杂环烯基，二者任选被(1-3C)烷基或一个或多个卤素取代。(3-7C)环烯基尤其是环己烯基和环戊烯基。(2-6C)杂环烯基尤其是氮杂环己烯基和氧杂环己烯基。本发明还更特别涉及式I化合物，其中R5中的(3-7C)环烯基是环己烯基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R2是氢或(1-3C)烷基。R2尤其是氢或甲基。最优选R2是氢。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R3是(1-6C)烷基。R3尤其是(1-3C)烷基。最优选 R3是甲基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R3是(3-7C)环烷基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R2是氢或(1-3C)烷基且R3是(1-6C)烷基。R2尤其是氢或甲基且R3是(1-3C)烷基。本发明还更特别涉及式I化合物，其中R2是氢且R3是甲基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R2或R3独立地选自环丙基、环丁基或环戊基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R2和R3与它们所连接的N和C原子一起形成任选被一个或多个卤素、羟基、(1-3C)烷基取代的(3-7C)杂环烷基。特别地，R2和R3与它们所连接的N和C原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基环，其各自任选被一个或多个卤素、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代，优选的卤素取代基为氟。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R2和R3与它们所连接的N和C原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基环，其各自任选被氟、羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代。特别地，R2和R3与它们所连接的N和C原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或高哌啶基环。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是R11C(O)且R11是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任选独立地被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)杂环烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)环烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基或(1-3C)烷基-S-C(O)-(1-3C)烷基的一个或多个基团取代。特别地，(1-5C)杂芳基是嘧啶基或三嗪基，其任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代。(3-7C)杂环烷基尤其是吡咯烷基。本发明还更特别涉及式I化合物，其中R11的(3-7C)环烷基取代基是环丙基。R11的(6-10C)芳基取代基尤其是苯基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是C(O)R11且R11是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任选被选自羟基、(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)杂环烷基、(二)[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基或(3-7C)环烷氧基的一个或多个基团取代。特别地，R11的(3-7C)杂环烷基取代基是吡咯烷基且R11的(3-7C)环烷基取代基是环丙基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是C(O)R11且R11是(2-4C)烯基或 (2-4C)炔基，其各自任选被选自(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)杂环烷基、(二)[(1-4C)烷基]氨基或(1-3C)烷氧基的一个或多个基团取代。特别地，R11的(3-7C)杂环烷基取代基是吡咯烷基且(3-7C)环烷基取代基是环丙基。还更特别地，R11是(2-4C)烯基或(2-4C)炔基，其各自任选被选自甲基、乙基、环丙基、吡咯烷基、二甲基氨基、甲氧基或乙氧基的一个或多个基团取代。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中 R1是C(O)R11，其中R11是任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的(1-5C)杂芳基。(1-5C)杂芳基取代基尤其是任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的嘧啶基或三嗪基，优选嘧啶环。卤素取代基尤其是氯。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是R13SO2，其中R13是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基。R13尤其是(2-4C)烯基。R13还更特别是乙烯基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是R12S(O)，其中R12是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基。R13尤其是(2-4C)烯基。R12还更特别是乙烯基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是任选被R14取代的(1-3C)烷基，其中R14是(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。
再一方面，本发明涉及式I化合物，其选自：
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-((S)-1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(3-(丙烯酰胺基甲基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰胺基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
硫代乙酸 (S)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酯,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(3-环丙基丙炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(R)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔酰基吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-((S)-1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-((S)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(3-((S)-1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(E)-4-(8-氨基-3-((4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(氰基甲基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(E)-4-(8-氨基-3-((4-甲氧基丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰胺基乙基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-肉桂酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
4-(8-氨基-3-(丁-2-炔酰胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(R,E)-4-(8-氨基-3-(4-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺, 和
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺。
本发明还涉及那些化合物，其中上述本文定义的本发明各方面中的R1-R14的所有具体定义及所有取代基以6-5元稠合吡啶环化合物（即式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物）定义内的任何组合形式存在。
本发明的6-5元稠合吡啶环化合物(如8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物)抑制Btk激酶活性。本发明的所有化合物的EC50为10 µM或更低。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其EC50小于100 nM。再一方面，本发明涉及式I化合物，其EC50小于10 nM。
术语EC50是指在体外其最大效应的50％抑制所需的测试化合物的浓度。
激酶活性的抑制可利用磷化学品的固定化金属分析（Immobilized Metal Assayfor Phosphochemicals (IMAP)）测定法来测定。IMAP是基于磷酸化肽底物的亲合捕获的均质荧光偏振(FP)测定法。IMAP利用荧光素标记的肽底物，该底物在被蛋白激酶磷酸化后与所谓的IMAP纳米颗粒（其用三价金属复合物衍生化）结合。结合引起该肽的分子运动速率的变化并导致观测到的连接于肽底物上的荧光素标记的FP值增加(Gaudet等人，Ahomogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of proteinserine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8，164-175)。
式（I）化合物可形成盐，其也在本发明范围内。除非另外指出，否则本文提到式（I）化合物应理解为包括提到其盐。本文所用的术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式（I）化合物同时含有碱性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）时，可形成两性离子("内盐")并包括在本文所用的术语“盐”的范围内。本发明范围内所用的这样的酸式和碱式盐是药学上可接受的(即，无毒，生理学上可接受的)盐。例如可通过使式（I）化合物与一定量的酸或碱（例如当量）在例如盐在其中沉淀的介质或在水性介质中反应随后冻干来形成式（I）化合物的盐。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（toluenesulfonates） (也称为甲苯磺酸盐（tosylates）) 等。此外，例如在P. Stahl等人, Camille G. (编) Handbook ofPharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH； S. Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19； P.Gould， International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Anderson等人, ThePractice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York和The OrangeBook (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其网站上)中论述了通常认为适宜由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。这些公开内容并入本文中作为参考。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱（例如有机胺）如二环己基胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化物 (例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物 (例如，苄基溴化物和苯乙基溴化物)等。
式I化合物可含有不对称或手性中心，且因此可以以不同的立体异构形式存在。式（I）化合物的所有立体异构形式以及其混合物（包括外消旋混合物）意欲构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式（I）化合物包括双键或稠合环，顺式-和反式-形式以及混合物都包含在本发明范围内。
非对映异构混合物可基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法或分步结晶法来分离成它们的单个非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过与适当的光学活性化合物（例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯）反应来将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体并将单个的非对映异构体转化（例如水解）为相应的纯对映异构体。另外，一些式（I）化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)并认为是本发明的一部分。也可利用手性HPLC柱分离对映异构体。
同样可能的是式（I）化合物可以以不同的互变异构形式存在，所有这样的形式包含在本发明范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明内。
如位置异构体，本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等）(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯的那些），如由于各取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳时存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式都被认为在本发明范围内。本发明化合物的单个立体异构体可例如基本不含其它异构体，或可例如混合为外消旋物或与所有其它或其它选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用意图同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)14 of the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche， 编, American Pharmaceutical Association and PergamonPress中提供前药的论述。术语“前药”是指在体内转化以生成式（I）化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可通过各种机理发生(例如通过代谢或化学过程)，例如通过在血液中水解。在T. Higuchi和W. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14, the A.C.S. Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche编, AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供前药用途的论述。
本发明化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知带电化合物用水冻干时形成水合的物质，或在含适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化的物质。本发明化合物包括所列化合物的水合物或溶剂合物。
本发明的一或多个化合物可以以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂（如水、乙醇等）形成的溶剂化形式存在，本发明意图包括溶剂化和未溶剂化两种形式。"溶剂合物"是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下该溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"包含溶液相和可分离的溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的辅助剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的6-5元稠合吡啶环化合物如咪唑并吡嗪和咪唑并三嗪化合物或其药学上可接受的盐。在与组合物的其它成分相容且对其接受者无害的意义上来说，所述辅助剂必须是“可接受的”。
本发明进一步包括与一种或多种其它药物组合的式I化合物。
组合物包括例如适宜口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药的那些等，全部呈单位剂型的形式用于给药。
对于口服给药，活性成分可呈现为离散单位，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液、混悬剂等。
对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器内，例如预定量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓿内，也可储存在冷冻干燥（冻干）条件下，只需在使用前添加无菌液体载体例如水。
与这类药学上可接受的辅助剂混合后，例如如标准参考书Gennaro, A.R.等,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版, Lippincott Williams& Wilkins, 2000， 尤其参见Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)中所述，可将活性剂压缩为固体剂量单位，如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，活性剂可以作为液体组合物，例如作为注射制剂，以溶液、混悬液、乳剂的形式或以喷雾例如鼻喷雾的形式施用。
对于制备固体剂量单位，预期使用常规添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般而言，可使用不干扰活性化合物功能的任何药学上可接受的添加剂。本发明的活性剂可与其一起给药作为固体组合物的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物，以适宜的量使用。对于肠胃外给药，可使用含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇的水性混悬液、等渗盐水溶液和无菌可注射溶液。
本发明进一步包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括说明所述组合物用于如上所述的用途的说明书。
所述活性成分或其药物组合物的精确剂量及给药方案可根据具体化合物、给药途径、药物将要给予的个体的年龄和病况而变化。
一般而言，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。然而，人用剂量优选含有0.0001-25 mg/kg体重。所需剂量可呈现为单剂量或在一天内以适当间隔给药的多个亚剂量，或在雌性接受者的情况下，为在月经周期内以适当每日间隔给药的剂量。所述剂量以及给药方案可在雌性和雄性接受者间不同。
在通式I化合物中，原子可显示它们的天然同位素丰度，或可对一个或多个原子人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于天然存在的主要的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意图包括通式I化合物的所有适宜的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是天然存在的主要氢同位素。富集氘可获得某些治疗益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，或可提供可用作表征生物样品的标准品的化合物。可通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文的方案和实施例中所述的那些类似的方法使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体而不经过过度实验来制备通式I内的同位素富集的化合物。
本发明化合物可用于治疗。
本发明的另一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗Btk-介导的疾病或Btk-介导的病况的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶环化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗其中T细胞起主要作用的慢性B细胞病症的药物中的用途。
本发明的又一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶环化合物如8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和 4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物在制备用于治疗Btk-介导的疾病或病况的药物中的用途。这些包括，但不限于，治疗由慢性活动型B细胞受体信号传导引起的B细胞淋巴瘤。
因此，本发明化合物可用于疗法以治疗或预防疾病布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症。本文所用的Btk介导的病症或Btk介导的病况是指其中B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况。这些疾病包括但不限于，免疫、自身免疫和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增生性疾病。
可用本发明化合物治疗或预防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、Reiter氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)，肾小球肾炎(有或没有肾病综合症)，自身免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和嗜中性白血球减少症)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和Crohn氏病)、宿主抗移植物病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病（Graves’ disease）、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、血管炎(例如Behcet氏病)、慢性肾功能不全、Stevens-Johnson综合症、炎性痛、特发性脂肪泻（idiopathic sprue）、恶病质、结节病、Guillain-Barré综合症、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质性纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、矽肺、慢性炎性肺病 (例如慢性阻塞性肺病)和呼吸道的其他炎性或阻塞性疾病。
可治疗或预防的过敏症包括，例如对食物、食品添加剂、昆虫毒素、尘螨、花粉、动物材料和接触性变应原过敏、I型超敏反应过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎。
可治疗或预防的感染性疾病包括，例如败血症、感染性休克、内毒素性休克、由革兰氏阴性菌引起的败血症、志贺杆菌病、脑膜炎、脑型疟疾、肺炎、肺结核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、由巨细胞病毒引起的视网膜炎、流感、疱疹、与严重烧伤相关的感染的治疗、由感染引起的肌痛、继发于感染的恶病质、和兽病毒性感染如慢病毒、山羊关节炎病毒、visna-maedi病毒、猫科免疫缺陷病毒、牛科免疫缺陷病毒或犬科免疫缺陷病毒感染。
可治疗或预防的骨吸收病症包括例如骨质疏松症、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨病症。
可治疗或预防的增生性疾病包括，例如非霍奇金淋巴瘤(特别是亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL))、B细胞慢性淋巴细胞白血病和具有成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病 (ALL)，特别是ALL。
本发明化合物尤其可用于治疗由慢性活动型B细胞受体信号传导引起的B细胞淋巴瘤。
激酶活性的抑制可利用磷化学品的固定化金属分析（Immobilized Metal Assayfor Phosphochemicals (IMAP)）测定法来测定。IMAP是基于磷酸化肽底物的亲合捕获的均质荧光偏振(FP)测定法。IMAP利用荧光素标记的肽底物，该底物在被蛋白激酶磷酸化后与所谓的IMAP纳米颗粒（其用三价金属复合物衍生化）结合。结合引起该肽的分子运动速率的变化并导致观测到的连接于肽底物上的荧光素标记的FP值增加。
Btk活性还可在B细胞系如Ramos细胞中或在原代细胞检测，例如来自人、猴子、大鼠或小鼠的PBMC或全血或来自猴子、大鼠或小鼠的分离脾细胞中测定。可测定抗-IgM-诱导的MIP1β生成(Ramos，PBMC，脾细胞)、H2O2-诱导的Btk和PLCγ2磷酸化(Ramos细胞)或抗-IgM-诱导的B细胞增殖或CD86在原代B细胞(PBMC和脾细胞)上的表达来研究Btk活性的抑制。
Btk活性的调节还可在激活FcεR诱导的脱粒、细胞因子生成和CD63诱导的细胞表面表达后在人、猴子、大鼠或小鼠肥大细胞上测定。
此外，Btk活性的调节可在用M-CSF处理之后分化成破骨细胞并用RANKL激活的CD14+单核细胞上测定。
Btk抑制剂的活性可在体内给药后在小鼠脾细胞内研究。在典型实验中，可使小鼠在化合物给药后3h安乐死。从受治疗小鼠中提取脾脏用于脾细胞分离。可将脾细胞接种于96孔培养板并用抗-IgM刺激，不再添加化合物。抗-IgM-诱导的B细胞刺激和Btk抑制剂对其的抑制可通过B细胞增殖、MIP1β生成或 CD86在CD19+脾细胞B细胞上的表达来测定。
Btk抑制剂的效力还可在小鼠胶原诱导的关节炎模型中利用以下治疗方案测定：在疾病发作后开始治疗，测定疾病评分，X-射线分析骨破坏、软骨损伤和关节组织学。
Btk抑制剂在调节活化的肥大细胞方面的效力可利用被动皮肤过敏反应模型在体内研究。
Btk抑制剂对体内骨吸收的作用可利用大鼠OVX模型来研究。在该模型中，切除卵巢的动物表现出可利用Btk抑制剂调节的骨质疏松症的症状。
通用合成
本发明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物可通过有机化学领域中公知的方法制备。参见，例如，J. March, ‘Advanced Organic Chemistry’ 第4版, John Wiley and Sons。在合成程序期间，可能有必要和/或需要保护任何所涉分子上的敏感或反应基团。这通过借助于常规保护基，如T.W. Greene和P.G.M.Wutts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ 第三版, John Wiley and Sons,1999中所述的那些来实现。任选在适宜的随后阶段利用本领域公知的方法去除保护基。
必要时，任选利用常规技术，但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和提纯反应产物。此类物质任选用常规手段包括物理常数和光谱数据来表征。
式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物（其中R1-R5具有之前限定的含义）可通过方案I中所示的通用合成路线来制备。
方案 I。
可通过在适宜的催化剂体系和溶剂例如雷尼镍存在下氢化来完成3-氯吡嗪-2-甲腈(II)的还原以提供(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(III)。其可接着与适当的胺保护的氨基酸反应。可在溶剂如DMF、THF或DCM中在碱如DIPEA、N-甲基吗啉、4-DMAP或三乙胺存在下且在偶联剂如PyBOP、TBTU、EDCI或HATU存在下进行Cbz-N(R2)CR3R4)COOH的反应以形成N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)酰胺 IV。可使用缩合试剂如三氯氧磷在加热条件下进行氯吡嗪IV的环化以提供8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物V。可利用溴或N-溴琥珀酰亚胺在适宜的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下完成随后的溴化以得到式VI化合物。可利用氨(气体)在异丙醇中在升高的温度下在压力容器中(>4 atm)由化合物VI制备8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物(VII)。可利用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)在适宜的钯催化剂体系和溶剂，例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下在碳酸钾存在下，在二氧杂环己烷/水中由式VII化合物制备式IX化合物以提供式IX化合物。最后，裂解式IX化合物的保护基生成未保护的胺，其在利用本领域公知的方法用具有之前定义的含义的适当的弹头(warheads)官能化后提供式I化合物。这种保护策略的实例是利用苄氧羰基保护基来从所用的氨基酸中保护胺，在用 33% HBr/HOAc或浓HCl脱保护后生成所得胺。
氨基酸HN(R2)CR3R4)COOH可商购获得或其可利用熟练的有机化学家公知的方法来容易地制备，以引入保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基。
用于形成频哪醇酯或使硼酸或频哪醇酯与1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺偶联的钯催化剂和条件是熟练的有机化学家公知的，参见例如，Ei-ichi Negishi (编辑), Arminde Meijere (副编辑), Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons, 2002。
式I的4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物（其中R1-R5具有之前限定的含义）可通过方案II中所示的通用合成路线来制备。
方案II。
可经由溴代丙酮酸乙酯、二苄胺和氨基胍碳酸盐的缩合反应、接着用Pd-C催化剂经由氢化脱苄来制备起始物质3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮 X [Mitchel,W.L.等人, J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) 第697页]。其可接着与适当的胺保护的氨基酸反应。可在溶剂如DMF、THF或DCM中在碱如DIPEA、N-甲基吗啉、4-DMAP或三乙胺存在下且在偶联剂如PyBOP、TBTU、EDCI或HATU存在下进行Cbz-N(R2)CR3R4)COOH的反应以形成N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)酰胺XI。可使用缩合试剂如三氯氧磷在加热条件下进行氨基三嗪酮XI的环化以提供2-氨基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XII。可利用碘或N-碘琥珀酰亚胺在合适的溶剂如DCM或DMF中在适当的温度下完成随后的碘化以得到式XIII化合物。可使用亚硝酸叔丁酯在溶剂如DMF/THF中在室温下进行2-氨基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIII 中2-氨基的去除以形成咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIV。可利用三氯氧磷、1,2,4-三唑/吡啶及随后在异丙醇中在室温下用氨（气体）氨解来由化合物XIV制备4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物(XV)。可利用适当的硼酸或频哪醇酯(VIII)在适宜的钯催化剂体系和溶剂，例如双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下在碳酸钾存在下，在二氧杂环己烷/水中由式XV化合物制备式XVI化合物以提供式XVI化合物。最后，裂解式XVI化合物的保护基生成未保护的胺，其在利用本领域公知的方法用具有之前定义的含义的适当的弹头官能化后提供式I化合物。这种保护策略的实例是利用苄氧羰基保护基来从所用的氨基酸中保护胺，在用 33% HBr/HOAc或浓HCl脱保护后生成所得胺。
氨基酸HN(R2)CR3R4)COOH可商购获得或其可利用熟练的有机化学家公知的方法来容易地制备，以引入保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基。
用于形成频哪醇酯或使硼酸或频哪醇酯与5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4-胺偶联的钯催化剂和条件是熟练的有机化学家公知的，参见例如，Ei-ichi Negishi (编辑),Armin de Meijere (副编辑), Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis, John Wiley and Sons, 2002。
本发明在其范围内还包括例如由于构型或几何异构而产生的本文明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物的所有立体异构形式。这种立体异构形式为对映异构体、非对映异构体、顺式和反式异构体等。例如当氮杂环庚烷-2-甲酸用作氨基酸时，存在两种对映异构体的混合物。在式I化合物或其盐或溶剂合物的单个立体异构体的情况下，本发明包括上述立体异构体，其基本不含，即，含有小于5%，优选小于2%且特别小于1%的其他立体异构体。任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本相等量的两种对映异构体的外消旋混合物，也包括在本发明范围内。
对于手性化合物，由此得到纯立体异构体的不对称合成的方法是本领域公知的，例如通过手性诱导的合成、由手性中间体开始的合成、对映选择性酶转化、在手性介质上利用色谱法分离立体异构体。这类方法描述于Chirality In Industry (A.N. Collins,G.N. Sheldrake和J. Crosby编辑, 1992； John Wiley)。类似的合成几何异构体的方法也是本领域公知的。
本发明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物（其可以是游离碱的形式）可以药学上可接受的盐的形式从反应混合物中分离。也可通过用有机或无机酸处理式I的游离碱来得到药学上可接受的盐，所述有机或无机酸例如为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物还可以无定形形式存在。也可以是多种晶型。所有物理形式都包括在本发明范围内。
溶剂合物的制备是普遍已知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)描述了在乙酸乙酯以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)和A. L.Bingham等人, Chem. Commun. 603-604 (2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性的方法包括在高于环境温度的温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，接着通过标准方法分离晶体。分析技术（例如IR光谱法）显示溶剂（或水）在晶体中以溶剂合物（或水合物）的形式存在。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文列举的那些相同，但事实还有一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常存在的原子质量或质量数的原子替换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式I化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚化(即, 3H)和碳-14 (即, 14C)同位素。此外，用较重的同位素如氘 (即, 2H)取代可获得由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗益处(例如，增加体内半衰期或降低剂量需求)且因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的式I化合物通常可按照与方案中和/或下文实施例中公开的那些类似的方法，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本发明通过以下实施例来说明。
实施例
以下实施例是本发明的示例性实施方案，并非以任何方式限制本发明的范围。试剂是商购的或根据文献中的方法制备。
质谱：在Applied Biosystems API-165 单四极杆质谱仪上以交替正和负离子模式利用流动注射记录电喷雾质谱图。质量范围为120-2000 Da并以0.2 Da的步进速率扫描。毛细管电压设置为5000 V。N2气用于雾化。
LC-MS波谱仪(Waters)检测器: PDA (200-320 nm), 质量检测器: ZQ
洗脱剂 : A: 含0.05%三氟乙酸的乙腈, B: 乙腈/水 = 1/9 (v/v) 含0.05%三氟乙酸
方法LCMS (A)
柱1: Chromolith Performance, RP-18e, 4.6x100 mm,
梯度方法: 流速: 4 mL/min
方法 LCMS (B)
柱2: XBridge C18, 3.5µm, 4.6x20mm
梯度方法: 流速: 4 ml/min
UPLC : Water acquity UPLC系统； 柱: BEH C18 1.7 µm, 2.1 x 100 mm, 检测器: PDA (200-320 nm), 质量检测器: SQD
洗脱剂: A: 含0.035%三氟乙酸的乙腈 , B: 乙腈/水 = 1/9 (v/v) 含0.035%三氟乙酸
制备型HPLC 在柱(50 x 10 mm ID, 5μm, Xterra Prep MS C18)上以5 ml/min的流速进行，注射体积500 μl，室温，在210nm UV检测。
关于化学术语，整个申请使用以下缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸盐
Cbz 苄氧羰基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
THF 四氢呋喃
EtOH 乙醇
EDCI.HCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺. 盐酸盐
4-DMAP 4-二甲基氨基吡啶
PyBOP O-苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻 六氟磷酸盐
TBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 四氟硼酸盐
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
Z 苄氧羰基
Pro 脯氨酸
POCl3 三氯氧磷
HPLC 高压液相色谱法
UPLC
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
MeOH 甲醇
Gly 甘氨酸
Ala 丙氨酸
n-BuLi 正丁基锂
CO2 二氧化碳。
实施例中最终产物的名称利用Chemdraw Ultra (9.0.7版)生成。
中间体1
(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
(a) (3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐
向3-氯吡嗪-2-甲腈(160 g, 1.147 mol)于乙酸(1.5 L)中的溶液中添加雷尼镍(水中的50% 浆液, 70 g, 409 mmol)。将所得混合物在4巴氢气下在室温搅拌过夜。经硅藻土（decalite）过滤除去雷尼镍，减压浓缩滤液并与甲苯共蒸发。剩余褐色固体在50℃溶于乙酸乙酯并在冰浴上冷却。在30min内添加2M盐酸溶液/乙醚 (1.14 L)。使混合物在室温搅拌过周末。通过过滤收集晶体，用乙醚洗涤并在40℃减压干燥。将得到的产物褐色固体在60℃溶于甲醇。过滤混合物并部分浓缩，冷却至室温并加入乙醚(1000 ml)。使混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集形成的固体，用乙醚洗涤并在40℃减压干燥以生成呈褐色固体的153.5 g的(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.盐酸盐 (74.4 %, 含量77 %)。
(b) (S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.HCl (9.57 g, 21.26 mmol, 40% wt)和Z-Pro-OH (5.3g, 21.26 mmol)于二氯甲烷(250 mL)中的溶液中添加三乙胺 (11.85 mL, 85 mmol)并将反应混合物冷却至0℃。在0℃搅拌15min后，加入HATU (8.49 g, 22.33 mmol)。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。混合物用0.1 M HCl溶液、5% NaHCO3、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。产物利用硅胶层析法(庚烷/乙酸乙酯 = 1/4 v/v%) 纯化以生成5 g的(S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(62.7%)。
(c) (S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (20.94 mmol,7.85 g)溶于乙腈 (75 ml)，加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(62.8 mmol, 6.9 ml, 7.17 g)并将反应混合物冷却至 0℃，之后滴加POCl3 (84 mmol, 7.81 ml, 12.84 g)同时保持温度约5℃。反应混合物在60-65℃回流过夜。将反应混合物小心倒入氢氧化铵 25%/水(250ml)/碎冰(500 ml)中以得到黄色混悬液 (pH ~8-9)，将其搅拌15 min 直到在混悬液中没有冰存在。加入乙酸乙酯，分离各层并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以生成 7.5 g粗产物。粗产物利用硅胶层析法 (庚烷/乙酸乙酯 = 1/4 v/v%)纯化以生成6.6 g的(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (88%)。
(d) (S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将N-溴琥珀酰亚胺(24.69 mmol, 4.4 g)添加到 (S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (24.94 mmol, 8.9 g)于DMF (145 mL)中的搅拌溶液中。反应在室温搅拌3h。将混合物倒入(缓慢)水(145 mL)、乙酸乙酯(145 mL)和盐水(145 mL)的搅拌混合物中。然后将混合物转移到分液漏斗中并萃取。水层用2x145 mL 乙酸乙酯萃取。合并的有机层用3x300 mL水、300 mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。产物利用硅胶层析法 (乙酸乙酯/庚烷 = 3/1 v/v%)纯化以生成8.95 g的(S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (82.3%)。
(e) (S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(20.54mmol, 8.95 g)悬浮于压力容器中的2-丙醇 (113 ml)中。将2-丙醇(50 ml)在预称重烧瓶(具有塞子和搅拌棒)中冷却至 -78℃并引入氨气 (646 mmol, 11 g)达15分钟。将所得溶液添加到压力容器中的混悬液中。关闭该容器，在室温搅拌，观察到轻微的压力增加。然后将混悬液加热至110℃，这导致压力增加至 4.5巴。将澄清溶液在110℃、4.5巴下搅拌过夜。18h后，压力保持在4巴。真空浓缩反应混合物，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并随后用水洗涤。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩生成7.35 g的(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (86%)。
中间体2
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯 甲酰胺
(a) (S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3- 基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (0.237mmol, 98.5 mg) 和4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸(0.260 mmol, 63.0 mg)悬浮于 2N碳酸钾水溶液 (2.37 mmol, 1.18 mL)和二氧杂环己烷(2.96 mL)的混合物中。使氮气鼓泡通过该混合物，接着添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯 (ii) (0.059 mmol, 47.8mg)。将反应混合物在微波中在140℃加热20min。将水添加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。产物利用硅胶和二氯甲烷/甲醇 = 9/1 v/v%作为洗脱剂纯化以得到97.1 mg的(S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (77%)。
(b) (S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2- 基)苯甲酰胺
向(S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.146 mmol, 78 mg)中添加33%氢溴酸/乙酸溶液(11.26 mmol, 2ml)并使混合物在室温放置1小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。水相用2N氢氧化钠溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发以生成34 mg的(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (58%)。
实施例1
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡 啶-2-基)苯甲酰胺
在0℃下向(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (0.626 mmol, 250 mg)于二氯甲烷(25 ml)中的溶液中添加三乙胺(0.626 mmol, 0.087 ml, 63.3 mg)并滴加丙烯酰氯(0.657 mmol, 0.053 ml, 59.5 mg)。所得混合物在0℃搅拌2 小时。混合物用水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化。收集含有产物的级分并冻干以得到126 mg的(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (44.4%收率)。数据:。
实施例2
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并 [1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
向(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体2b, 19.7 mg, 0.049 mmol)、三乙胺 (20 mg, 0.197 mmol, 0.027 mL)和(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐 (9.45 mg, 0.049 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加HATU (18.75 mg, 0.049 mmol)。混合物在室温搅拌30 min。混合物用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。收集含有产物的级分并减至干燥以得到7.1 mg的(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(26.8 %收率)。数据:。
实施例3
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和 (E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制备该化合物以得到标题化合物 (11.8 mg, 46.6%)。数据:。
中间体3
(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸
在室温下，经由玻璃注射器将甲醇钠 (30%/甲醇, 30.3 mmol, 5.68 mL)添加到4-溴巴豆酸 (6.06 mmol, 1 g)于甲醇(60 mL)中的搅拌溶液中。将浅黄色溶液在室温搅拌30 min并在回流下搅拌2 h。冷却反应混合物后，减压除去溶剂。残余物在水 (50 mL)和乙醚(50 mL)之间分配。添加2M盐酸水溶液(3.5 mL) 直到pH为约pH 1。分离水层并用乙醚 (3x 20 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以生成650 mg的(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸 (92%)。
实施例4
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中间体3)制备该化合物以得到标题化合物(11 mg, 29.9%)。数据:。
实施例5
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和2-氯嘧啶-4-甲酸制备该化合物以得到标题化合物(8.3 mg, 40.4%)。数据:
。
实施例6
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和2-丁炔酸制备该化合物以得到标题化合物(10.5 mg, 18.0%)。数据: 。
中间体4
N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰 胺
(a) 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸 (40.3 mmol,10.01 g)于二氯甲烷(206 mL)中的冷(0℃)溶液中添加催化量的DMF。滴加草酰氯溶液(101 mmol, 8.66 mL, 12.8 g)。在0℃搅拌30min后，使反应混合物升温至室温并将混合物搅拌另外3小时。浓缩反应混合物以生成10.9 g的粗制4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(101%)。
(b) N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 甲酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(1.688 mmol,450 mg) 于乙腈 (24.8 mL) 中的溶液中添加2-氨基-4-氟吡啶(4.22 mmol, 473 mg)。反应混合物在室温搅拌1.5 h。将反应混合物浓缩至小体积，加入3%柠檬酸水溶液(18 mL)并用二氯甲烷 (2 x 15 mL)萃取混合物。合并的有机层用3%柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到呈灰白色固体的542.2 mg的N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (94%)。
中间体5
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体2b所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体4b)制备该中间体以得到标题化合物 (331mg, 93%)。
实施例 7
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体5中所述的化合物和 (E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制备该化合物以得到标题化合物 (33.4 mg, 54.1%)。数据:。
中间体6
N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
在室温下向4-甲基吡啶-2-胺 (7.86 mmol, 850 mg)于THF (50 mL) 中的搅拌溶液中滴加1M LiHMDS于THF (8.0 mmol, 8 mL)中的溶液。反应混合物变为深绿色后，滴加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(9.6 mmol, 2.56 g)于二氯甲烷(55 mL)中的溶液。混合物在室温搅拌2.5 h，然后浓缩。加入3%柠檬酸水溶液(18 mL)并用二氯甲烷(2 x 15 mL)萃取混合物。合并的有机层用3%柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于THF (15 mL)并添加 6M NaOH溶液(15 mL)。混合物在室温搅拌4 h。加入乙酸乙酯并分离各层。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶层析法(洗脱剂: DCM/MeOH=98/2至DCM/MeOH=95/5)纯化以生成1.1 g的N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(40.7%)。
中间体 7
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体1e)和N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体 6) 制备该中间体以得到标题化合物(125.5 mg, 82%)。
实施例8
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体7)和2-丁炔酸制备该化合物以得到标题化合物(6.3 mg, 27.2%)。数据: 。
中间体8
N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体6中所述类似的方式，由4-丙基吡啶-2-胺开始制备该化合物以得到标题化合物(371.5 mg, 54.1%)。
中间体9
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体8)制备该中间体以得到标题化合物 (147.8mg, 93%)。
实施例9
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体9)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中间体3)制备该化合物以得到标题化合物(30.9 mg, 65.7%)。数据:
。
中间体10
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与中间体6中所述类似的方式由4-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始制备该化合物以得到标题化合物(657.2 mg, 89%)。
中间体11
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基) 吡啶-2-基)苯甲酰胺
以对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体10)制备该中间体以得到标题化合物(163 mg, 87%)。
实施例10
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体11)和2-丁炔酸制备该化合物以得到标题化合物(7.1 mg, 31.1%)。数据: 。
中间体12
N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体4中所述类似的方式由4-乙基吡啶-2-胺开始制备该化合物以得到标题化合物(334.5 mg, 50.6%)。
中间体13
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以对于中间体2所述的类似的方式，由 (S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体12)制备该中间体以得到标题化合物 (133.8mg, 89%)。
实施例11
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体13)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中间体3)制备该化合物以得到标题化合物(10.6 mg, 28.8%)。数据:。
中间体14
N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯甲酰胺
(a) 4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
将4-溴苯甲酰氯 (1.5 g, 6.83 mmol)和4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.054 g, 6.83 mmol)溶于吡啶(15 ml)并在50℃搅拌1.5 h。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。过滤形成的固体，用水洗涤。将固体与甲苯共蒸发两次以得到1.8 g 呈黄色固体的4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 (78%)。
(b) N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
向4-溴-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 (1.8 g, 5.34 mmol)于二氧杂环己烷(40 ml)中的溶液中添加联硼酸频哪醇酯(1.762 g, 6.94 mmol)和醋酸钾(1.048 g, 10.68 mmol)。反应混合物用氮气脱气。随后添加 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II) (0.218 g, 0.267 mmol)并将反应混合物在80℃搅拌5天。将混合物冷却至室温，添加水后用EtOAC萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物利用硅胶层析法 (庚烷/乙酸乙酯 3/7至7/3 v/v%)纯化以生成 600 mg的N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(29.3%)。
中间体15
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢 苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(中间体1e)和N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体14b)制备该中间体以得到标题化合物(260 mg, 60%)。
实施例12
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 (中间体15)和2-丁炔酸制备该化合物以得到标题化合物(7 mg, 19.2%)。数据:
。
中间体16
2-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰 胺
以与中间体14中所述类似的方式由 4-溴-2-氟苯甲酸开始制备该化合物以得到标题化合物 (2.54 g, 76%)。
中间体17
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和2-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体16)制备该中间体以得到标题化合物(160mg, 76%)。
实施例13
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟- N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体17)和丙烯酰氯制备该化合物以得到标题化合物(13 mg, 38.4%)。数据: 。
中间体18
2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 甲酰胺
以与中间体14中所述类似的方式，由 4-溴-2-甲氧基苯甲酸开始制备该化合物以得到标题化合物 (2.6 g, 90%)。
中间体19
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡 啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体18)制备该中间体以得到标题化合物(175 mg, 56.6%)。
实施例14
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧 基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体19)和丙烯酰氯制备该化合物以得到标题化合物(14 mg, 35.5%)。数据: 。
中间体20
(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯 甲酰胺
以与对于中间体2所述的类似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 (中间体1e)和商购的N-2-噻唑基-4-二羟硼基苯甲酰胺制备该中间体以得到标题化合物(229 mg, 73.1%)。
实施例15
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1, 5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2 中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺 (中间体20)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制备该化合物以得到标题化合物(18.9 mg, 29.7%)。数据:
。
中间体21
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与商购的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物(491mg, 91%)。
实施例16
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体21) 和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸 (中间体3)制备该化合物以得到标题化合物(21.1 mg, 54.3%)。数据:
。
中间体22
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基) 苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体4)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物(160 mg, 71.8%)。
实施例17
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟 吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体22)和丙烯酰氯制备该化合物，以得到标题化合物(12 mg, 42.7%)。数据: 。
中间体23
N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体4中所述类似的方式，由2-氨基异烟腈开始制备该化合物以得到标题化合物(1.3 g, 99%)。
中间体24
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体23)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物(82 mg, 35.7%)。
实施例18
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰 基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体24)和丙烯酰氯制备该化合物以得到标题化合物(4.8 mg, 10.4%)。数据: 。
中间体25
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡 啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中间体10)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (144 mg, 59.1%)。
实施例19
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体25)和乙烯磺酰氯（按照King等人在 Can. J. Chem. 66 (1988) pp1109-1116中所述的方法制备）制备该化合物,以得到标题化合物(6.1 mg, 20.5%)。数据: 。
中间体26
N-(嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体4中所述类似的方式由2-氨基嘧啶开始制备该化合物, 以得到标题化合物(855 mg, 42.6%)。
中间体27
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体26)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (100.8 mg, 95.4%)。
实施例20
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶- 2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体27)和丙烯酰氯制备该化合物, 以得到标题化合物(5.9 mg, 26.2%)。数据: 。
中间体28
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由2-氨基-4-甲基嘧啶开始制备该化合物, 以得到标题化合物(420 mg, 60.6%)。
中间体29
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由 (S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体28)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (83 mg, 50.4%)。
实施例21
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲 基嘧啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体29)和丙烯酰氯制备该化合物，以得到标题化合物(4.5 mg, 27.4%)。数据: 。
中间体30
N-(嘧啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由4-氨基嘧啶开始制备该化合物, 以得到标题化合物(1 g, 59.4%)。
中间体31
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(嘧啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体30)反应（与对于中间体2所述类似）得到标题化合物 (66 mg, 42.8%)。
实施例22
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧 啶-4-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺 (中间体31)和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(10.3 mg, 26.9%)。数据: 。
中间体32
N-(哒嗪-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由3-氨基哒嗪开始制备该化合物, 以得到标题化合物(1.25 g, 71.3%)。
中间体33
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(哒嗪-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体32)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (258 mg, 85%)。
实施例23
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒 嗪-3-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺 (中间体33)和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(11 mg, 31.8%)。数据: 。
中间体34
N-(异噁唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由3-氨基异噁唑开始制备该化合物, 以得到标题化合物(1.64 g, 95%)。
中间体35
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯 甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(异噁唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体34)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (72 mg, 129%)。
实施例24
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异 噁唑-3-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺 (中间体35)和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(2 mg, 6.6%)。数据: 。
中间体36
N-(5-乙基噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体4中所述类似的方式由5-乙基噻唑-2-胺开始制备该化合物, 以得到标题化合物(191 mg, 34.2%)。
中间体37
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与N-(5-乙基噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体36)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (146 mg, 52.4%)。
实施例25
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺 (中间体37)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中间体3)制备该化合物，以得到标题化合物(11.7 mg, 47.6%)。数据:
。
中间体38
2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯甲酰胺
以与中间体4中所述类似的方式由商购的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和4-丙基-吡啶-2-基胺开始制备该化合物, 以得到标题化合物(830 mg, 63.3%)。
中间体39
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡 啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中间体38)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (75.4 mg, 62%)。
实施例26
(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N- (4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体39)和丙烯酸制备该化合物,以得到标题化合物(5.9 mg, 28.9%)。数据: 。
中间体40
2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)苯甲酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由商购的4-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-丙基-吡啶-2-基胺开始制备该化合物, 以得到标题化合物(240 mg, 15.1%)。
中间体41
(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基 吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中间体40)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (74.5 mg, 75%)。
实施例27
(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体41)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制备该化合物, 以得到标题化合物(13.1 mg, 38.4%)。数据:
。
中间体42
3-甲基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲 酰胺
以与中间体14中所述类似的方式由商购的4-溴-3-甲基苯甲酸和2-氨基吡啶开始制备该化合物, 以得到标题化合物(2.5 g, 71.3%)。
中间体43
4-(8-氨基-3-((S)-哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2- 基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-1-(苄氧羰基)哌啶-2-甲酸制备该中间体以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯。随后与3-甲基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (中间体42)反应并脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (150 mg, 71.7%)。
实施例28
4-(8-氨基-3-((S)-1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲 基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由4-(8-氨基-3-((S)-哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体43)和2-丁炔酸制备该化合物,以得到标题化合物(13.7 mg, 59.1%)。数据: 。
中间体44
4-(8-氨基-3-(氨基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由Z-Gly-OH制备该中间体以得到(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基氨基甲酸苄酯。随后与商购的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (261 mg, 81%)。
实施例29
4-(3-(丙烯酰胺基甲基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲 酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由4-(8-氨基-3-(氨基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体44) 和丙烯酰氯制备该化合物, 以得到标题化合物(1.7 mg, 4%)。数据: 。
中间体45
(S)-4-(8-氨基-3-(1-氨基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由Z-Ala-OH制备该中间体以得到(S)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基氨基甲酸苄酯。随后与商购的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反应并用33%HBr/HOAc脱保护（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物(133.6 mg, 80%)。
实施例30
(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰胺基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶- 2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(1-氨基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体45) 和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(9.5 mg, 26.9%)。数据: 。
实施例31
硫代乙酸(S)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5- a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酯
以与实施例1中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和2-(乙酰基硫基)乙酸 2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备该化合物, 以得到标题化合物(12.3 mg, 31.8%)。数据: 。
实施例32
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和4-羟基-4-甲基戊-2-炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(8.0 mg, 25.1%)。数据:。
实施例33
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和6-氯嘧啶-4-甲酸制备该化合物, 以得到标题化合物(2.5 mg, 6.2%)。数据:
。
实施例34
(S)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和戊-2-炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(7.4 mg, 24.7%)。数据:
。
实施例35
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(3-环丙基丙炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和3-环丙基丙炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(8 mg, 26%)。数据:
。
实施例36
(S)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- (吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和己-2-炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(8.1 mg, 26.2%)。数据:
。
中间体46
4-(8-氨基-3-(氮杂环庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯 甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由1-(苄氧羰基)氮杂环庚烷-2-甲酸制备该中间体以得到2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯。随后与商购的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物(436 mg, 定量, 粗制)。
实施例37
4-(3-(1-丙烯酰基氮杂环庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡 啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例1中所述类似的方式，由4-(8-氨基-3-(氮杂环庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体46)和丙烯酰氯制备该化合物, 以得到标题化合物(11 mg, 32.6%)。数据: 。
中间体47
(R)-4-(8-氨基-3-(吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲 酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-4-(苄氧羰基)吗啉-3-甲酸制备该中间体以得到(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吗啉-4-甲酸苄酯。随后与商购的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反应（与对于中间体2所述的类似）并随后用TFA在60℃脱保护得到标题化合物 (62 mg, 69.5%)。
实施例38
(R)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔酰基吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡 啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由(R)-4-(8-氨基-3-(吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体47)和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(4.9 mg, 14.1%)。数据: 。
中间体48
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟 甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与对于中间体1所述的类似的方式由(S)-2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)丙酸制备该中间体以得到(S)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯。随后与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体10)反应（与对于中间体2所述的类似）得到标题化合物 (71 mg,64.7%)。
实施例39
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)- N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 (中间体48)和2-丁炔酸制备该化合物, 以得到标题化合物(11.5 mg, 33.4%)。数据:
。
中间体49
4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸
在-78℃下，将n-BuLi/己烷(2.5M, 24.06 mmol, 9.62 mL)缓慢添加到N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺 (24.06 mmol, 2,59 mL, 2 g)于干燥THF (10 mL)中的溶液中。混合物在-78℃搅拌1 h，然后一次性加入压碎的干冰(241 mmol, 10.59 g)并将反应混合物再搅拌10 min。将所得溶液倒入水中并用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发水层以得到粗制氨基酸。将其溶于甲醇，经由过滤除去不溶盐。蒸发滤液以生成3.25 g的4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸(106%)。
实施例40
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5- a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸(中间体49)制备该化合物，以得到标题化合物(5.6 mg, 12%)。数据:。
中间体50
4-甲氧基丁-2-炔酸
在-78℃下，将n-BuLi/己烷(2.5M, 28.5 mmol, 11.41 mL)缓慢添加到3-甲氧基丙-1-炔 (28.5 mmol, 2,41 mL, 2 g)于干燥THF (10 mL)中的溶液中。混合物在-78℃搅拌1 h，然后一次性加入压碎的干冰 (285 mmol, 12.56 g)并将反应混合物再搅拌10 min。将所得溶液倒入水中并用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发水层以得到粗制氨基酸。将其溶于甲醇，经由过滤除去不溶盐。蒸发滤液以生成3.35 g的4-甲氧基丁-2-炔酸 (103%)。
实施例41
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
以与实施例2中所述类似的方式，由中间体2b中所述的化合物和4-甲氧基丁-2-炔酸 (中间体50)制备该化合物, 以得到标题化合物(9.1 mg, 24.7%)。数据:。
按照对于实施例1-41所述的方法合成以下实施例。
实施例 结构 名称 (M+H)+m/z UPLC (C)Rt
42 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 472.3 2.25 min
43 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 523.3 1.72 min
44 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 498.3 2.47 min
45 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 480.3 2.26 minLCMS (B)
46 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 468.3 2.49 min
47 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 508.3 2.00 min
48 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 528.3 1.89 min
49 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 546.3 2.15 min
50 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 484.3 1.84 min
51 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺 528.4 1.60 min
52 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺 516.3 1.79 min
53 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 516.3 2.31 min
54 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(异噁唑-3-基)苯甲酰胺 502.3 2.01 min
55 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺 513.3 1.79 min
56 4-(8-氨基-3-((S)-1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 568.3 2.23 min
57 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 512.4 1.67 min
58 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 540.3 1.74 min
59 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 525.4 1.11 min
60 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺 472.0 2.24 min
61 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 510.3 2.11 min
62 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 522.0 2.37 min
63 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 548.3 1.09 minUPLC (B)
64 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 522.3 2.29 min
65 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 553.3 1.31 min
66 4-(8-氨基-3-((S)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 518.3 2.20 min
67 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 540.3 2.56 min
68 4-(3-((S)-1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 482.2 1.98 min
69 (E)-4-(8-氨基-3-((4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)甲基) 咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 471.2 1.16 min
70 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 582.2 1.89 min
71 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 600.2 2.49 min
72 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺 513.3 1.84 min
73 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺 526.4 1.26 min
74 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺 555.3 1.96 min
75 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 554.2 2.47 min
76 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 541.3 1.41 min
77 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 579.3 1.64 min
78 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 525.3 2.10 minLCMS (B)
79 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 582.3 1.95 min
80 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 572.3 2.45 min
81 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 530.3 2.38 min
82 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺 558.3 2.33 min
83 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 570.3 2.01 min
84 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 558.2 1.95 min
85 4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 526.3 2.12 min
86 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺 513.3 1.83 min
87 4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 554.4 1.86 min
88 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺 527.3 1.88 min
89 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺 495.3 1.97 min
90 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺 555.3 1.91 min
91 (S)-4-(8-氨基-3-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 468.4 1.61 min
92 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 522.3 1.99 min
93 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 468.4 1.59 min
94 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(氰基甲基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 439.3 1.55 min
95 (E)-4-(8-氨基-3-((4-甲氧基丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 458.2 1.35 min
96 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 535.3 2.27 minLCMS (B)
97 (E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 526.3 1.97 min
98 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺 523.3 2.12 min
99 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 496.3 1.87 min
100 (S)-4-(3-(1-丙烯酰胺基乙基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 428.3 1.15 min
101 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺 460.2 2.03 min
102 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 507.8 1.82 min
103 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 528.3 1.84 min
104 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-肉桂酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 530.4 2.09 min
105 (S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺 514.3 1.56 min
106 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺 484.2 2.38 min
107 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 596.3 2.19 min
108 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 580.3 1.03 minUPLC (B)
109 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 536.3 1.02 minUPLC (B)
110 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 552.4 2.57 min
111 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 584.4 2.49 min
112 4-(8-氨基-3-(丁-2-炔酰胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 426.2 1.35 min
113 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 496.3 1.94 min
114 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 572.4 2.48 min
115 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 622.2 1.15 minUPLC (B)
116 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺 514.3 2.68 min
117 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺 502.3 2.53 min
118 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺 588.3 2.71 min
119 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 608.2 2.68 min
120 (R,E)-4-(8-氨基-3-(4-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吗啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 514.3 1.34 min
121 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 554.4 2.07 min
122 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺 479.0 1.86 min
123 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺 496.3 1.50 min
124 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 468.1 1.37 min
125 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 496.1 1.76 min
126 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 482.1 1.53 min
127 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺 511.0 1.29 min
128 (S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 566.3 2.73 min
129 (S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺 554.2 1.38 min
130 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺 491.2 2.20 min
131 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺 494.3 1.65 min
132 (S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺 542.3 2.57 min
133 (S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺 530.3 2.38 min
实施例134 测定方法
Btk酶活性
如下所述利用IMAP (基于固定化金属离子亲合的荧光偏振) 测定法测定Btk酶活性。
将Btk酶(His-Btk (Millipore 目录号14-552)在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl, 10mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2)中稀释至0.4U/mL。
在100％DMSO中制备测试化合物的log10 2 mM-63.2 nM的系列稀释液。然后将DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍。测定中所用的最终化合物浓度范围为10 μM-0.316 nM。
5 μL/孔的KR缓冲液中的测试化合物(测定中的最终 DMSO浓度为1%)与5 μl/孔的0.4 U/mL Btk酶(测定中的最终浓度为0.1 U/mL)混合。测试化合物和 Btk酶在室温预孵育60分钟，之后添加5 μL/孔的200 nM荧光素标记的底物肽(Blk/Lyntide底物, 例如 #R7188/#R7233, Molecular Devices)/KR缓冲液。测定中所用的最终肽底物浓度为50 nM。通过添加5 μL/孔的20 μM ATP/KR缓冲液 (Btk IMAP测定中的最终ATP浓度为5 μM ATP,Km ATP)启动激酶测定。室温孵育2h后，通过添加40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(按照供应商(Molecular Devices)的方案，使用75% 1x 缓冲液 A和25% 1x 缓冲液 B以及1:600进行性结合溶液)终止酶反应。在室温在暗处孵育60 min后读取FP信号。利用平行和垂直滤光器测定535 nm处的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠子的结合引起的旋转差异。将数值计算为有和没有ATP时对照的读取值差值(△mPi)的百分数。通过利用Activity Base曲线拟合实验结果来测定EC50值。
所有实施例具有10 µM或更低的EC50。
Lck酶活性
如下所述利用IMAP (基于固定化金属离子亲合的荧光偏振) 测定法测定Lck酶活性。
将Lck酶 (Millipore 目录号14-442)在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl, 10 mMMgCl2, 0.01% Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2)中稀释至0.4 U/mL。
在100％DMSO中制备测试化合物的log10 2 mM-63.2 nM的系列稀释液。然后将DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍，其中5 μl用于测定，使得测定中所用的最终化合物浓度范围为10 μM-0.316 nM。
5 μL/孔的KR缓冲液中的测试化合物(测定中的最终 DMSO浓度为1%)与5 μl/孔的0.4 U/mL Lck酶(测定中的最终浓度为0.1 U/mL)混合。测试化合物和 Lck酶在室温预孵育60分钟，之后添加5 μL/孔的400 nM荧光素标记的底物肽(p34cdc2底物肽, 例如 #R7157/#R7172, Molecular Devices)/KR缓冲液。测定中所用的最终肽底物浓度为100 nM。通过添加5 μL/孔的24 μM ATP/KR缓冲液 (Lck IMAP测定中的最终ATP浓度为6 μM ATP, Km ATP)启动激酶测定。室温孵育2h后，通过添加40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(按照供应商(Molecular Devices)的方案，使用75% 1x 缓冲液 A和25% 1x 缓冲液 B以及1:600 进行性结合溶液)终止酶反应。在室温在暗处孵育60 min后读取FP信号。利用平行和垂直滤光器测定535 nm处的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠子的结合引起的旋转差异。将数值计算为有和没有ATP时对照的读取值差值(△mPi)的百分数。通过利用Activity Base曲线拟合实验结果来测定EC50值。
Src酶活性
如下所述利用IMAP (基于固定化金属离子亲合的荧光偏振) 测定法测定Src酶活性。
将Src酶 (Millipore 目录号14-326)在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl, 10 mMMgCl2, 0.01% Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2)中稀释至0.8 U/mL。
在100％DMSO中制备测试化合物的log10 2 mM-63.2 nM的系列稀释液。然后将DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍，其中5 μl用于测定，使得测定中所用的最终化合物浓度范围为10 μM-0.316 nM。
5 μL/孔的KR缓冲液中的测试化合物(测定中的最终 DMSO浓度为1%)与5 μl/孔的0.8 U/mL Src酶(测定中的最终浓度为0.2 U/mL)混合。测试化合物和 Src酶在室温预孵育60分钟，之后添加5 μL/孔的400 nM荧光素标记的底物肽(p34cdc2底物肽, 例如 #R7157/#R7172, Molecular Devices)/KR缓冲液。测定中所用的最终肽底物浓度为100 nM。通过添加5 μL/孔的16 μM ATP/KR缓冲液 (Src IMAP测定中的最终ATP浓度为4 μM ATP, Km ATP)启动激酶测定。室温孵育2h后，通过添加40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(按照供应商(Molecular Devices)的方案，使用75% 1x 缓冲液 A和25% 1x 缓冲液 B以及1:600 进行性结合溶液)终止酶反应。在室温在暗处孵育60 min后读取FP信号。利用平行和垂直滤光器测定535 nm处的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠子的结合引起的旋转差异。将数值计算为有和没有ATP时对照的读取值差值(△mPi)的百分数。通过利用Activity Base曲线拟合实验结果来测定EC50值。
FynT酶活性
如下所述利用IMAP (基于固定化金属离子亲合的荧光偏振) 测定法测定FynT酶活性。
将FynT酶 (Biomol 目录号SE-287)在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2,0.01% Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2)中稀释至0.5 μg/mL。
在100％DMSO中制备测试化合物的log10 2 mM-63.2 nM的系列稀释液。然后将DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍，其中5 μl用于测定，使得测定中所用的最终化合物浓度范围为10 μM-0.316 nM。
5 μL/孔的KR缓冲液中的测试化合物(测定中的最终 DMSO浓度为1%)与5 μl/孔的0.5 μg/mL FynT酶(测定中的最终浓度为125 ng/mL)混合。测试化合物和 FynT酶在室温预孵育60分钟，之后添加5 μL/孔的400 nM荧光素标记的底物肽(p34cdc2底物肽, 例如 #R7157/#R7172, Molecular Devices)/KR缓冲液。测定中所用的最终肽底物浓度为100 nM。通过添加5 μL/孔的0.8 μM ATP/KR缓冲液 (FynT IMAP测定中的最终ATP浓度为0.2 μMATP, Km ATP)启动激酶测定。室温孵育2h后，通过添加40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(按照供应商(Molecular Devices)的方案，使用75% 1x 缓冲液 A和25% 1x 缓冲液 B以及1:600 进行性结合溶液)终止酶反应。在室温在暗处孵育60 min后读取FP信号。利用平行和垂直滤光器测定535 nm处的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠子的结合引起的旋转差异。将数值计算为有和没有ATP时对照的读取值差值(△mPi)的百分数。通过利用ActivityBase曲线拟合实验结果来测定EC50值。
Lyn酶活性
如下所述利用IMAP (基于固定化金属离子亲合的荧光偏振) 测定法测定Lyn酶活性。
将Lyn酶 (Millipore 目录号14-510)在KR缓冲液(10 mM Tris-HCl, 10 mMMgCl2, 0.01% Tween-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2)中稀释至250mU/mL。
在100％DMSO中制备测试化合物的log10 2 mM-63.2 nM的系列稀释液。然后将DMSO中的稀释液在KR-缓冲液中稀释50倍，其中5 μl用于测定，使得测定中所用的最终化合物浓度范围为10 μM-0.316 nM。
5 μL/孔的KR缓冲液中的测试化合物(测定中的最终 DMSO浓度为1%)与5 μl/孔的250 mU/mL Lyn酶(测定中的最终浓度为62.5 mU/mL)混合。测试化合物和 Lyn酶在室温预孵育60分钟，之后添加5 μL/孔的400 nM荧光素标记的底物肽(Blk/Lyntide底物, 例如 #R7188/#R7233, Molecular Devices)/KR缓冲液。测定中所用的最终肽底物浓度为100 nM。通过添加5 μL/孔的8 μM ATP/KR缓冲液 (Lyn IMAP测定中的最终ATP浓度为2 μM ATP, KmATP)启动激酶测定。室温孵育2h后，通过添加40 μL/孔的IMAP 进行性结合溶液(按照供应商(Molecular Devices)的方案，使用75% 1x 缓冲液 A和25% 1x 缓冲液 B以及1:600 进行性结合溶液)终止酶反应。在室温在暗处孵育60 min后读取FP信号。利用平行和垂直滤光器测定535 nm处的荧光以确定由于磷酸化底物肽与珠子的结合引起的旋转差异。将数值计算为有和没有ATP时对照的读取值差值(△mPi)的百分数。通过利用Activity Base曲线拟合实验结果来测定EC50值。

Claims (1)

1.具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的病症的药物的用途，其中所述Btk介导的病症是滤泡性淋巴瘤。
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