CN106138066B - 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法，本发明所涉及的糠酸莫米松乳膏，采用先将糠酸莫米松与吐温80及无水枸橼酸混合物混合，然后再加入丙二醇水溶液中的工艺方法制备，本发明所公开的糠酸莫米松乳膏具有更加好的稳定性、适当的皮肤内滞留量、更低的皮肤透过量。
Description
技术领域
本发明涉及一种糠酸莫米松的乳膏剂及其制备方法。
背景技术
糠酸莫米松是人工合成的糖皮质激素药，具有疗效强、肾上皮质功能抑制低的特点。糠酸莫米松乳膏，有减轻炎症和瘙痒的作用，非常适用于对糖皮质激素有效的皮肤病。
糠酸莫米松极差的溶解性给其局部乳膏制剂的制备带来一定难度，糠酸莫米松不溶于水，在局部用药的常用溶剂，如丙二醇、己二醇中的溶解度都较差，目前，为研制包含糠酸莫米松的局部用药用组合物，已经使用了不同的溶剂，药用组合物中糠酸莫米松以部分溶解和部分悬浮的状态存在，或由于存在增溶剂而处于完全溶解的状态。当糠酸莫米松过多处于悬浮状态时，难以进入皮肤达到必要的效果，当糠酸莫米松溶解部分较多或完全溶解，透过皮肤吸收，不仅难以达到必要的效果，而且对皮肤的刺激性大，长期使用还可能出现糖皮质激素累积吸收带来如HAP轴的抑制、柯兴氏综合症，生理周期紊乱等副作用。市场销售的糠酸莫米松乳膏，稳定性普遍较差，使用开口后乳膏容易硬化，产品质量变化，使用效果反应不良，并且，还具有一定的与透过皮肤吸收的糠酸莫米松相关的副作用。
因此，使用时有适当的皮肤内滞留量、低的透过皮肤吸收量且稳定性好的糠酸莫米松乳膏制剂是很有临床优势的。
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种皮肤内滞留量适当、透皮吸收率低且稳定性好的糠酸莫米松乳膏，为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
糠酸莫米松乳膏，其由下述组分组成：：
| 物料 | 重量比 |
| 糠酸莫米松 | 0.02～2% |
| 白凡士林 | 50～80% |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 3～20% |
| 司盘80 | 3～20% |
| 吐温80 | 1～5% |
| 二氧化钛 | 1～5% |
| 无水枸橼酸 | 0.02～3% |
| 丙二醇 | 5～15% |
| 水 | 5～10% |
通过下列步骤制备：
1）白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80，二氧化钛60~75℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；
2）吐温80、无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至35～50℃并混合均匀；
3）丙二醇与水混合加热至60~75℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60~75℃搅拌混合均匀，得水相；
4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
本发明公开的糠酸莫米松乳膏，采用先将糠酸莫米松与吐温80及无水枸橼酸混合物混合，然后再加入丙二醇水溶液中的工艺方法制备，药用组合物中糠酸莫米松溶解部分和悬浮部分配比合宜，经试验验证，既有足够剂量能进入皮肤达到必要的效果，又仅有少部分能透过皮肤吸收，即使长期也不至产生糖皮质激素累积吸收带来的副作用；并精选辅料处方及比例，不使用现有技术中常用的白蜡或蜂蜡。本发明所公开的糠酸莫米松乳膏取得了令人意想不到的有益效果：更加好的稳定性、适当的皮肤内滞留量、更低的皮肤透过量。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1：
处方：
| 物料组成 | 处方配比（g） |
| 糠酸莫米松 | 0.1 |
| 白凡士林 | 400 |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 15 |
| 司盘80 | 15 |
| 吐温80 | 5 |
| 二氧化钛 | 5 |
| 无水枸橼酸 | 0.1 |
| 丙二醇 | 25 |
| 水 | 34.8 |
| 制成量 | 500 |
制备方法：1）按处方量称取白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于60℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2）按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至35℃并混合均匀；3）按处方量称取丙二醇与水，混合加热至60℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60℃搅拌混合均匀，得水相；4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
实施例2：
处方：
| 物料组成 | 处方配比（g） |
| 糠酸莫米松 | 2 |
| 白凡士林 | 50 |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 20 |
| 司盘80 | 3 |
| 吐温80 | 5 |
| 二氧化钛 | 5 |
| 无水枸橼酸 | 3 |
| 丙二醇 | 7 |
| 水 | 5 |
| 制成量 | 100 |
制备方法：1）按处方量称取白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于75℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2）按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至50℃并混合均匀；3）按处方量称取丙二醇与水，混合加热至75℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，75℃搅拌混合均匀，得水相；4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
实施例3：
处方：
| 物料组成 | 处方配比（g） |
| 糠酸莫米松 | 0.5 |
| 白凡士林 | 720 |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 40 |
| 司盘80 | 60 |
| 吐温80 | 15 |
| 二氧化钛 | 15 |
| 无水枸橼酸 | 9.5 |
| 丙二醇 | 80 |
| 水 | 60 |
| 制成量 | 1000 |
制备方法：1）按处方量称取白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于65℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2）按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至45℃并混合均匀；3）按处方量称取丙二醇与水，混合加热至65℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，70℃搅拌混合均匀，得水相；4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
实施例4：
处方：
| 物料组成 | 处方配比（g） |
| 糠酸莫米松 | 0.5 |
| 白凡士林 | 65 |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 8 |
| 司盘80 | 4 |
| 吐温80 | 3 |
| 二氧化钛 | 3 |
| 无水枸橼酸 | 0.5 |
| 丙二醇 | 10 |
| 水 | 6 |
| 制成量 | 100 |
制备方法：1）按处方量称取白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于68℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2）按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至45℃并混合均匀；3）按处方量称取丙二醇与水，混合加热至68℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，65℃搅拌混合均匀，得水相；4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
实施例5：
处方：
| 物料组成 | 处方配比（g） |
| 糠酸莫米松 | 1 |
| 白凡士林 | 691 |
| 单、双硬脂酸甘油酯 | 50 |
| 司盘80 | 50 |
| 吐温80 | 21 |
| 二氧化钛 | 12 |
| 无水枸橼酸 | 5 |
| 丙二醇 | 100 |
| 水 | 70 |
| 制成量 | 1000 |
制备方法：1）按处方量称取白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80及二氧化钛，于68℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；2）按处方量称取吐温80和无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至45℃并混合均匀；3）按处方量称取丙二醇与水，混合加热至68℃，将步骤2）制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，65℃搅拌混合均匀，得水相；4）水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
本发明以上实施例所制备的糠酸莫米松乳膏的分析测试结果：
(1)以上实施例所制备的糠酸莫米松乳膏的颜色洁白、膏体细腻、均匀、外观良好。
（2）稳定性试验结果显示：-20℃与8℃放置24小时候取出外观无变化。60℃放置24小时稳定性优于参比制剂【糠酸莫米松乳膏（商标：艾洛松，生产厂家上海先灵葆雅制药有限公司、批准文号：国药准字H19991418，规格:0.1%（10g：10mg）），所用批次: 14NGFA107】。具体结果见下表1。
（3）皮肤内滞留量、皮肤透过量试验结果显示：检测方法：小型猪猪皮固定在扩散池上，取糠酸莫米松乳膏乳膏约0.3g，涂抹于猪皮上，，接收介质为 50%乙醇溶液，温度为32℃，转速为400转/分钟。24h后取接受介质测定糠酸莫米松含量，计算得皮肤透过量。猪皮清洗干净，剪成小片，匀浆，加甲醇提取，甲醇离心去上清液测定糠酸莫米松含量，计算得皮肤内滞留量。糠酸莫米松含量测定使用反相高效液相色谱法，色谱柱：C18柱，流动相：甲醇-水（80:20），流速 ：1ml/min ， 检测波长 254nm。皮肤内滞留量与参比制剂【糠酸莫米松乳膏（商标：艾洛松，生产厂家上海先灵葆雅制药有限公司、批准文号：国药准字H19991418，规格:0.1%（10g：10mg），所用批次: 14NGFA107）】相近，皮肤透过量低于参比制剂。具体结果见下表2。
表1 稳定性实验结果
| -20℃24小时 | 8℃24小时 | 60℃24小时 | |
| 参比制剂 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层35% |
| 实施例1样品 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层19% |
| 实施例2样品 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层17% |
| 实施例3样品 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层17% |
| 实施例4样品 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层13% |
| 实施例5样品 | 外观无变化 | 外观无变化 | 分层，油层10% |
表2 皮肤内滞留量、皮肤透过率实验结果
| 皮肤透过量（μg/ cm<sup>2</sup>） | 皮肤内滞留量（μg/g） | |
| 参比制剂 | 4.0 | 23.2 |
| 实施例1样品 | 2.3 | 21.4 |
| 实施例2样品 | 1.7 | 24.2 |
| 实施例3样品 | 2.1 | 22.7 |
| 实施例4样品 | 2.6 | 25.1 |
| 实施例5样品 | 1.6 | 23.5 |
Claims (4)
1.一种糠酸莫米松乳膏，其由下述组分组成：
通过下列步骤制备：
1)白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80，二氧化钛60～75℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；
2)吐温80、无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至35～50℃并混合均匀；
3)丙二醇与水混合加热至60～75℃，将步骤2)制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60～75℃搅拌混合均匀，得水相；
4)水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
2.如权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述组分组成如下：
3.如权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，所述制备步骤为：
1)白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80，二氧化钛65～70℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；
2)吐温80、无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至45℃并混合均匀；
3)丙二醇与水混合加热至60～75℃，将步骤2)制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，60～75℃搅拌混合均匀，得水相；
4)水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
4.如权利要求1所述的糠酸莫米松乳膏，其特征在于，其由下述组分组成：
通过下列步骤制备：
1)白凡士林，单、双硬脂酸甘油酯，司盘80，二氧化钛65～70℃加热熔融同时搅拌混合均匀，得油相；
2)吐温80、无水枸橼酸混合均匀，加入糠酸莫米松加热至45℃并混合均匀；
3)丙二醇与水混合加热至65～70℃，步骤2)制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中，65～70℃搅拌混合均匀，得水相；
4)水相缓慢加入油相中，乳化均质，加完水相，继续均质使均匀，均质结束后继续搅拌中通冷却水缓慢冷却。
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