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CN106008515A - 依鲁替尼的新晶型及其制备方法 - Google Patents

依鲁替尼的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Publication number
CN106008515A
CN106008515A CN201610347335.XA CN201610347335A CN106008515A CN 106008515 A CN106008515 A CN 106008515A CN 201610347335 A CN201610347335 A CN 201610347335A CN 106008515 A CN106008515 A CN 106008515A
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CN
China
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crystal formation
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pyrazolo
propylene
amino
Prior art date
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Application number
CN201610347335.XA
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English (en)
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陈敏华
张炎锋
杨朝惠
陆飞
张晓宇
王鹏
李丕旭
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SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Crystal Pharmatech Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。本发明中的新晶型命名为晶型V，本发明所述新晶型V，其X‑射线粉末衍射图在2theta值为19.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、31.7±0.2°和23.5±0.2°处具有特征峰。

Description

依鲁替尼的新晶型及其制备方法
所属技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(式Ⅰ所示的化合物)是由美国生物制药公司(Pharmacyclics)开发，2013年11月13日美国食品药品管理局已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物。该化合物(依鲁替尼，Ibrutinib)是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食品药品管理局(FDA)已授予该化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤。该化合物的结构如下所示：
WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射线衍射图在2-Theta值为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的X射线衍射图在2-Theta值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的X射线衍射图在2-Theta值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物。
发明内容
本发明提供7种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型，本发明中命名为晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ为无水合物，晶型Ⅲ为水合物，晶型Ⅳ为四氢呋喃(THF)溶剂合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物。
本发明提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图在2theta值为4.9±0.2°、20.8±0.2°、9.9±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图还在2theta值为23.3±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、11.4±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰，如图1所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度104.6℃附近出现第一个吸热峰，在峰值温度134.6℃附近出现第二个吸热峰，如图2所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅱ，加热至85℃时具有约1.3％的失重，其热重分析图(TGA)如图3所示。
本发明提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，在50℃条件下搅拌析晶，得到晶型Ⅱ。
更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优选比例为2:1。
本发明提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图在2theta值为4.5±0.2°、16.8±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图还在2theta值为20.8±0.2°、20.6±0.2°、20.3±0.2°、13.6±0.2°、12.0±0.2°、24.1±0.2°、18.7±0.2°处具有特征峰，如图4所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅲ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度35.5℃附近出现第一个吸热峰，在加热至起始温度99.4℃附近出现第二个吸热峰,在加热至峰值温度116.7℃附近出现第三个吸热峰，如图5所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅲ，加热至60℃时具有约5.9％的失重，其热重分析图(TGA)如图6所示。
本发明提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，得到晶型Ⅲ。
更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优选比例为2:1。
本发明提供的晶型Ⅳ，其X-射线衍射图在2theta值为6.3±0.2°、18.0±0.2°和10.2±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅳ，其X-射线衍射图还在2theta值为19.5±0.2°、23.0±0.2°、13.4±0.2°、20.6±0.2°、17.3±0.2°、15.8±0.2°和22.3.±0.2°处具有特征峰，如图7所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅳ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度95.7℃附近出现第一个吸热峰，在起始温度129.5℃附近出现第二个吸热峰，如图8所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅳ，加热至115℃时具有约6.3％的失重，加热至143℃时又有约0.4％的失重，其热重分析图(TGA)如图9所示。
本发明提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于乙醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，收集固体再溶解于四氢呋喃/正庚烷的混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50℃左右，再缓慢降温至5℃左右，得到晶型Ⅳ。
更进一步的，所述乙醇/水的混合溶剂，乙醇和水的比例优选1:1；所述四氢呋喃/正庚烷混合溶剂，四氢呋喃与正庚烷的体积比优选1:1。
本发明提供的晶型Ⅴ，其X-射线衍射图在2theta值为21.0±0.2°、22.3±0.2°和6.2±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅴ，其X-射线衍射图还在2theta值为19.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、31.7±0.2°和23.5±0.2°处具有特征峰，如图10所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅴ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度47.1℃附近出现第一个吸热峰，在峰值温度61.3℃附近出现第二个吸热峰，在起始温度93.3℃附近出现第三个吸热峰,在峰值温度132.3℃附件出现第四个吸热峰，如图11所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅴ，加热至90℃时具有约22.1％的失重，加热至200℃时，又有约6.6％的失重。其热重分析图(TGA)如图12所示。
本发明提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于三氯甲烷/正庚烷的混合溶剂中，得到悬浮液，先在50℃条件下静置，待溶液澄清后，在-20℃条件下放置20小时，得到晶型Ⅴ。
更进一步的，所述三氯甲烷/正庚烷混合溶剂，三氯甲烷与正庚烷的体积比优选为1:3。
本发明提供的晶型Ⅵ，其X-射线衍射图在2theta值为20.6±0.2°、21.1±0.2°和22.4±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅵ，其X-射线衍射图还在2theta值为22.2±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°、17.8±0.2°、25.5±0.2°、12.8±0.2°和23.7±0.2°处具有特征峰，如图13所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅵ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度46.9℃附近时出现第一个吸热峰，在峰值温度61.6℃附近出现第二个吸热峰，在峰值温度73.4℃附近出现第三个吸热峰，在起始温度95.3℃附近时出现第四个吸热峰，如图14所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅵ，加热至65℃时具有约16.6％的失重，加热至125℃时，又有约12.3％的失重。其热重分析图(TGA)如图15所示。
本发明提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅵ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的固体室温条件下静置即得到晶型Ⅵ；或将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的固体加热至50℃也得到晶型Ⅵ。
本发明提供的晶型Ⅶ，其X-射线衍射图在2theta值为19.4±0.2°、17.7±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅶ，其X-射线衍射图还在2theta值为18.1±0.2°、7.4±0.2°、24.3±0.2°、20.7±0.2°、6.2±0.2°、15.9±0.2°和9.6±0.2°处具有特征峰，如图16所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅶ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度93.5℃附近时出现第一个吸热峰，在起始温度129.4℃附近出现第二个吸热峰，如图17所示。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅶ，加热至130℃时具有约9.8％的失重，其热重分析图(TGA)如图18所示。
本发明提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅶ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ或晶型Ⅵ的固体加热至90℃即得到晶型Ⅶ。
本发明提供的晶型Ⅷ，其X-射线衍射图在2theta值为22.4±0.2°、23.3±0.2°和10.2±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型Ⅷ，其X-射线衍射图还在2theta值为17.0±0.2°、21.2±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、11.7±0.2°、24.7±0.2°和15.2±0.2°处具有特征峰，如图19所示。
本发明提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅷ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于乙醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，收集固体再溶解于甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50℃左右，再缓慢降温至5℃左右，得到晶型Ⅷ。
更进一步的，所述乙醇/水的混合溶剂，乙醇和水的比例优选1:1；所述甲醇/水混合溶剂，甲醇/水的体积比优选1:1到4:1之间。
附图说明
图1为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图2为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的差示扫描量热(DSC)图
图3为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的热重分析(TGA)图
图4为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图5为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的差示扫描量热(DSC)图
图6为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的热重分析(TGA)图
图7为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图8为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的差示扫描量热(DSC)图
图9为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的热重分析(TGA)图
图10为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图11为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的差示扫描量热(DSC)图
图12为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的热重分析(TGA)图
图13为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅵ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图14为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅵ的差示扫描量热(DSC)图
图15为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅵ的热重分析(TGA)图
图16为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅶ的X射线粉末衍射(XRPD)图
图17为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅶ的差示扫描量热(DSC)图
图18为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅶ的热重分析(TGA)图
图19为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅷ的X射线粉末衍射(XRPD)图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：CuKa
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
每步测量时间：17.85秒/步
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析的方法参数如下：
温度范围：室温-250℃
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气50毫升/分钟
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
温度范围：室温-300℃
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气60毫升/分钟
实施例1：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制备方法：
将48.6mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于0.5mL体积比为2：1的甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液。在50℃条件下搅拌24小时，收集固体即得晶型Ⅱ。
得到的晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图1所示，其特征在于，在2theta值为4.9°、20.7°、23.0°、23.3°、9.9°、22.7°、11.4°、15.1°、17.1°、20.3°处具有特征峰。
实施例2：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的制备方法：
将99.9mg的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于0.6mL体积比为2:1的甲醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌5小时即可得到晶型Ⅲ。
得到的晶型Ⅲ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图4所示，其特征在于，在2theta值为4.5°、16.8°、23.0°、20.8°、20.6°、20.3°、13.5°、12.0°、24.1°、18.7°处具有特征峰。
实施例3：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的制备方法：
将98.1mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于2.5mL体积比为2:1的甲醇/水混合溶剂中，室温条件下搅拌24小时至固体析出，收集固体取46.5mg溶解于0.6mL体积比为1:1的四氢呋喃/正庚烷混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50℃，再以0.1℃/分钟的速率缓慢降温至5℃，得到晶型Ⅳ。
得到的晶型Ⅳ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图7所示，其特征在于，在2theta值为6.3°、18.0°、19.5°、10.3°、23.0°、19.2°、20.6°、17.3°、24.2°、22.3°处具有特征峰。
实施例4：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的制备方法：
将350.9mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于18mL的体积比为1:3的三氯甲烷/正庚烷混合溶剂中，50℃条件下放置1小时至溶液澄清，再将所得澄清液置于-20℃条件下，静置3天后即可得到晶型Ⅴ。
得到的晶型Ⅴ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图10所示，其特征在于，在2theta值为21.0°、22.3°、6.2°、19.3°、20.4°、21.9°、19.0°、20.6°、31.7°和23.5°处具有特征峰。
实施例5：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅵ的制备方法：
方法一：
将10mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的固体在TGA中以10℃/分钟的速率加热至50℃，然后自然冷却至室温即可得到晶型Ⅵ。
方法二：
将10mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的固体室温条件下放置4小时即可得到晶型Ⅵ。
得到的晶型Ⅵ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图13所示，其特征在于，在2theta值为20.6°、21.1°、22.4°、22.2°、21.3°、19.2°、31.9°、25.5°、12.8°和23.7°处具有特征峰。
实施例6：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅶ的制备方法：
将10mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅴ的固体在TGA中以10℃/分钟的速率加热至90℃，自然冷却至室温即可得到晶型Ⅶ。
得到的晶型Ⅶ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图16所示，其特征在于，在2theta值为19.4°、17.7°、22.9°、18.1°、7.5°、24.4°、20.7°、6.3°、15.9°和9.7°处具有特征峰。
实施例7：
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅷ的制备方法：
将101.1mg 1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶解于1mL的体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂中，室温在条件下搅拌24小时至固体析出，收集固体取4mg溶解于1mL体积比为2:1的甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50℃，再以0.1℃/分钟的速率缓慢降温至5℃，得到晶型Ⅷ。
得到的晶型Ⅷ，其X射线粉末衍射图(XRPD)如图19所示，其特征在于，在2theta值为22.4°、23.3°、10.2°、22.6°、21.2°、21.4°、23.0°、11.7°、24.7°和20.8°处具有特征峰。

Claims (3)

1.一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的溶剂合物晶型Ⅴ，其特征在于，其X-射线衍射图在2theta值为21.0±0.2°、22.3±0.2°和6.2±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅴ，其特征还在于，其X-射线衍射图在2theta值为19.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、31.7±0.2°和23.5±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型Ⅴ，其特征在于，其X-射线衍射(XRPD)图基本上与图10一致。
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