CN106008456A - 一种司替罗宁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种司替罗宁的制备方法。该包括如下步骤：（a）在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解；（b）将步骤（a）溶液中滴加2‑噻吩甲酰氯，滴毕2‑噻吩甲酰氯，在25‑35℃反应2‑4h；（c）将步骤(b）得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3，出现白色固体，过滤得到司替罗宁粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品。本发明的司替罗宁的制备方法，简化一步操作，收率高，产品质量好，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及一种司替罗宁的制备方法。
背景技术
司替罗宁，分子式：C10H11N04S2，分子量：273.32, CAS:72324-18-6。其结构式如下：
。
司替罗宁是主要用于病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期。
司替罗宁的合成文献在国内没有相关报道，国外有相关的文献报道，合成路线如下：
该路线的主要缺陷如下：
（1）制备司替罗宁过程中，使用2-巯基丙酸原料，2-巯基丙酸有特殊气味，具有腐蚀性及催泪性，在投料的过程影响周边环境气味，能使人有一种恶心感；其次在生产的过程中，生产工人穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩，在冬天生产时，生产工人穿戴防护装置是可以接受的，在炎热的夏天再穿戴防护装置，再进行投料生产，对生产工人是一种煎熬。
（2）制备司替罗宁过程中，国外的文献使用2步合成产品，无形中增加了产品的成本，同时也影响了产品收率和产品质量。
总之，制备司替罗宁的反应过程中，操作比较繁琐，产品成本高，不利于工业化大生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种司替罗宁的制备方法。本发明将原传统方法中的对环境不友好且有特殊气味和腐蚀性及催泪性的原料2-巯基丙酸去掉，同时减少了一步合成反应，在不影响收率的前提下，为司替罗宁因绿色环保的工业化大生产提供了可能。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种司替罗宁的制备方法，包括如下步骤：
（a）在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解；
（b）将步骤（a）溶液中滴加2-噻吩甲酰氯，滴毕2-噻吩甲酰氯，在25-35℃反应2-4h；
（c）将步骤(b）得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3，出现白色固体，过滤得到司替罗宁粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品
该方法反应路线如下:
所述步骤（a）中巯基丙酰甘氨酸与水重量比为1：5.5-6.5。
所述步骤（a）中碳酸盐为碳酸钾或者碳酸钠其中的一种。
优选的，所述步骤（a）中碳酸盐为碳酸钾，巯基丙酰甘氨酸与碳酸钾的重量比为1：2.0-2.5。
所述步骤（b）中巯基丙酰甘氨酸与2-噻吩甲酰氯的重量比为1：0.8-1.0。
所述步骤（b）中硫酸溶液为重量百分比浓度为8.0-12.0%。
所述步骤（c）中巯基丙酰甘氨酸粗品与乙腈重量比为1：4-6。
所述步骤（c）中精制温度为80-82℃
上述的司替罗宁的制备方法，详细步骤为：
在100g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g,滴毕后，在30℃反应3.5h,用9.0%硫酸溶液调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5℃，过滤，滤液回收，滤饼在60℃烘干，得到司替罗宁26.5g，收率：97%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其司替罗宁纯度99.68%。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸原料，较少生产场所没有了原料所带来的特殊气味，为生产场所提供了有力的生产环境，保护了生产人员身体安全。
（2）本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸原料去掉，减少了原料，降低生产成本，减少污染，操作简单。
（3）本发明的司替罗宁的制备方法，去掉甘氨酸原料，减少了原料，降低生产成本，操作简单。
（4）本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸和甘氨酸2种原料，缩短了反应步骤，简化操作，降低成本，为工业化大生产提供了有力保障。
（5）本发明的司替罗宁的制备方法，去掉2-巯基丙酸和甘氨酸2种原料，降低成本，减少对员工的身体伤害，环保生产。
（6）本发明的司替罗宁的制备方法，简化一步操作，收率高，产品质量好，适合工业化大生产。
（7）本发明的司替罗宁的制备方法，反应条件温和，适合工业化大生产。
（8）本发明的司替罗宁的制备方法，操作简单，成本低，适合工业化生产。
（9）本发明的司替罗宁的制备方法，原料转化率高，制备出的司替罗宁纯度高，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
在94g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和38g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯14.7g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟4.5g，滴毕后，在25℃反应2.5h,用8.5%硫酸溶液调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用81g乙腈精制，降温至5℃，过滤，滤液回收，滤饼在55℃烘干，得到司替罗宁26.3g，收率：96%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其司替罗宁纯度99.59%。
实施例2
在100g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g,滴毕后，在30℃反应3.5h,用9.0%硫酸溶液调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5℃，过滤，滤液回收，滤饼在60℃烘干，得到司替罗宁26.5g，收率：97%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其司替罗宁纯度99.68%。
实施例3
在105g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和39g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯13.04g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟7.5g，滴毕后，在35℃反应3h,用11.5%硫酸溶液调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用91g乙腈精制，降温至5℃，过滤，滤液回收，滤饼在55℃烘干，得到司替罗宁26.1g，收率：95.5%，按照高效液相色谱法（HPLC)测定，其司替罗宁纯度99.57%。
表1：本发明各实施例得到的司替罗宁产品的收率和纯度检测结果
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 司替罗宁的收率（%） | 96.0 | 97.0% | 95.5% |
| 司替罗宁纯度（HPLC) | 99.59 | 99.68 | 99.57 |
Claims (9)
1.一种司替罗宁的制备方法，包括如下步骤：
（a）在水中加入巯基丙酰甘氨酸和碳酸盐，搅拌溶解；
（b）将步骤（a）溶液中滴加2-噻吩甲酰氯，滴毕2-噻吩甲酰氯，在25-35℃反应2-4h；
（c）将步骤(b）得到的反应液中用硫酸溶液调pH=3，出现白色固体，过滤得到司替罗宁粗品；司替罗宁粗品用乙腈精制得到司替罗宁精品。
2.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中巯基丙酰甘氨酸与水重量比为1：5.5-6.5。
3.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中碳酸盐为碳酸钾或者碳酸钠其中的一种。
4.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中碳酸盐为碳酸钾，巯基丙酰甘氨酸与碳酸钾的重量比为1：2.0-2.5。
5.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中巯基丙酰甘氨酸与2-噻吩甲酰氯的重量比为1：0.8-1.0。
6.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中硫酸溶液为重量百分比浓度为8.0-12.0%。
7.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中巯基丙酰甘氨酸粗品与乙腈重量比为1：4-6。
8.根据权利要求1所述司替罗宁的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中精制温度为80-82℃。
9.根据权利要求1所述的司替罗宁的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
在100g水加入16.3g巯基丙酰甘氨酸和35g碳酸钾，搅拌溶解，滴加2-噻吩甲酰氯16.0g，2-噻吩甲酰氯的滴加速度为每分钟6.5g,滴毕后，在30℃反应3.5h,用9.0%硫酸溶液调pH=3,过滤得到司替罗宁粗品，用74g乙腈精制，降温至5℃，过滤，滤液回收，滤饼在60℃烘干，得到司替罗宁26.5g。
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| CN (1) | CN106008456A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4242354A (en) * | 1978-04-11 | 1980-12-30 | Mediolanum Farmaceutici S.R.L. | 2-(2-Thenolythio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
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2016
- 2016-06-27 CN CN201610475595.5A patent/CN106008456A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| US4242354A (en) * | 1978-04-11 | 1980-12-30 | Mediolanum Farmaceutici S.R.L. | 2-(2-Thenolythio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
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