CN105878258A - 类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，通过实验表明：本发明所述的类叶升麻苷在预防和治疗抑郁症的药物中具有较高的活性，从而能够将类叶升麻苷作为抗抑郁制药或相关先导化合物而用于制药生产，是一种安全、高效、稳定、价廉的抗抑郁的药物，具有很好的开发价值。

Description

类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途

技术领域

本发明涉及药物应用技术领域，具体地说，涉及一种类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

抑郁症(Depression)是一种最常见的情感性精神障碍类疾病。随着社会的进步，人们生活工作节奏的加快，人们的心里压力加大，抑郁症患者日趋增多。世界卫生组织统计结果发现，近年来抑郁症发病率逐年上升，大约10～15％的人存在不同程度的抑郁症状，其中约三分之一的人患有重症抑郁，预计到2020年抑郁症将成为全球的第二大疾病。因此，抑郁症己成为全世界关注的重要精神心理疾病，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁药物。

在近些年来国内外对抗抑郁的方法越来越关注，并且进展迅速，但方法仍以药物治疗为主，主要包括以下四类：1.三环和四环类抗抑郁药，主要有阿米替林、多塞平、去甲替林和普罗替林等；2.单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，主要有苯乙肼、异卡波肼、吗氯贝胺和溴法罗明等；3.选择性5-HT重吸收抑制剂，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰和氟伏沙明；4.非典型抗抑郁药及锂盐等，包括1、2、3、4环结构的化合物。但上述药物均存在不同程度的不良反应，如中枢神经系统毒性、心血管系统毒性、恶心、便秘、嗜睡、视物模糊、惊厥、失眠和体位性低血压等不良反应，限制了其广泛使用。因此，寻找新型、不良反应作用小的抗抑郁药仍然势在必行。

类叶升麻苷是存在于天然植物中的一种含多酚羟基的水溶性较强的苯乙醇苷类化合物，分子式为C₂₉H₃₆O₁₅，近年来研究表明类叶升麻苷具有抗氧化、抗炎、清除自由基、抗细胞凋亡、保肝等生物活性，同时毒副作用低，药源丰富。

经文献检索，至今还未发现类叶升麻苷在抗抑郁效果的相关研究报道。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，通过实验表明：本发明所述的类叶升麻苷在预防和治疗抑郁症的药物中具有较高的活性，从而能够将类叶升麻苷作为抗抑郁制药或相关先导化合物而用于制药生产，是一种安全、高效、稳定、价廉的抗抑郁的药物，具有很好的开发价值。

本发明所述的类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，由类叶升麻苷单独制成或由类叶升麻苷和药学上可接受的载体制成；所述类叶升麻苷在药物中的重量百分比为0.1-99.9％。

本发明所述的类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，其中所述的类叶升麻苷的结构式如下：

所述的类叶升麻苷的来源是从植物中制备得到或通过人工合成途径得到。其中从植物中制备得到类叶升麻苷，是采用有机试剂提取、大孔树脂或者柱层析分离、葡聚糖凝胶纯化或者制备色谱制备或者重结晶等方法从含有类叶升麻苷的植物中获得的。通过人工合成途径是采用廉价、易得、低毒性、低污染的原料，经过酯化反应、官能团间的转换等方法合成得到。

本发明所述的类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，在用于患者时，剂量为0.1-500mg/kg.d，该剂量通常根据患者的年龄和体重以及症状的状况决定。

本发明所述的类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，其优点在于：所述的类叶升麻苷，以及药物组合物是一种安全、高效、稳定的预防和治疗抑郁症的药物，具有较高的活性。

具体实施方式

实施例1 小鼠强迫游泳试验：

1.1 试验动物：雄性ICR小鼠40只，体重20±2g，新疆医科大学动物中心提供，动物许可证号：SCXK(新)2011－0004，所有小鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，按12小时光照、12小时无光照条件下饲养；

1.2 实验试剂：类叶升麻苷；

1.3 动物分组和给药方式：小鼠40只，分成4组，每组10只，分别为模型对照组(生理盐水)、类叶升麻苷低剂量组1mg/kg、类叶升麻苷中剂量组50mg/kg、类叶升麻苷高剂量组100mg/kg；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，每天1次，连续给药7d，末次给药1h后进行强迫游泳试验；

1.4 实验方法：小鼠头部朝下被单独放入盛有10cm洁净水，水温25±2℃的圆柱状玻璃容器(高20cm、直径14cm)中，从小鼠入水后记时6min，记录后4min内的累计不动时间，各组小鼠平行操作。且小鼠不动状态判定：停止挣扎、漂浮在水面上、或仅仅为了保持头部露出水面所必须的小幅度动作；

1.5 统计学分析：试验数据用SPSS17.0软件进行处理，实验数据以表示，采用单因素方差分析(ONA-way ANOVA)检验，显著性水平α<0.05为差异有统计学意义；

1.6 实验结果：结果显示：小鼠强迫游泳过程中出现绝望，表现为不动状态；与模型对照组相比较，类叶升麻苷低P＜0.05、中P＜0.05、高P＜0.05剂量组均可以显著降低小鼠不动时间，参见表1；

表1 类叶升麻苷对小鼠强迫游泳不动时间的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实施例2 小鼠悬尾试验：

2.1 试验动物：雄性ICR小鼠40只，体重20±2g，新疆医科大学动物中心提供，动物许可证号：SCXK(新)2011－0004。所有小鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，按12小时光照、12小时无光照条件下饲养；

2.2 实验试剂：类叶升麻苷；

2.3 动物分组和给药方式：小鼠40只，分成4组，每组10只，分别为模型对照组(生理盐水)、类叶升麻苷低剂量组1mg/kg、类叶升麻苷中剂量组50mg/kg、类叶升麻苷高剂量组100mg/kg；按小鼠体重10ml/kg灌胃给药，每天1次，连续给药7d，末次给药1h后进行悬尾试验；

2.4 实验方法：小鼠给药后1h，将其尾端2cm部位(距尾根部3/4的部位)固定在同一水平木棍上，使小鼠倒悬在试验小室内，其头部离台面大约5cm，悬挂两端用隔板隔开动物的视线，观察6min，记录后4min的不动时间，各组小鼠平行操作；

2.5 统计学分析：试验数据用SPSS17.0软件进行处理，实验数据以表示，采用单因素方差分析(ONA-way ANOVA)检验。显著性水平α<0.05为差异有统计学意义；

2.6 实验结果：结果显示：小鼠悬尾过程中出现行为绝望，表现为不动状态；与模型对照组相比较，类叶升麻苷低P＜0.05、中P＜0.05、高P＜0.05剂量组均可以显著降低小鼠不动时间，参见表2；

表2 类叶升麻苷对小鼠悬尾不动时间的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实施例3 慢性不可预知刺激抑郁小鼠试验：

3.1 试验动物：雄性ICR小鼠50只，体重20±2g，新疆医科大学动物中心提供，动物许可证号：SCXK(新)2011－0004。所有小鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，按12小时光照、12小时无光照条件下饲养；

3.2 实验试剂和仪器：类叶升麻苷，盐酸氟西汀(礼来苏州制药有限公司)，游泳池，Open-Field敞箱；

3.3 动物分组、造模和给药方式：选60只小鼠随机分为6组，每组10只：正常对照组、模型组、盐酸氟西汀组、类叶升麻苷低、中、高剂量组。造模：正常对照组：分两笼群居饲养，每笼5只，按照需要正常给予饲料及饮水，不接受任何刺激；其它组小鼠实行单笼饲养，并接受各种不同的应激刺激，包括：通宵照明剥夺睡眠环境，禁食24h，禁水24h，冰水游泳温度4℃，5min，热水游泳温度40℃，5min，夹尾2min，悬尾3min；每天随机安排1种，同种刺激不连续出现，持续21d；灌胃：造模7d后开始，每天上午10:30给药，给药体积0.1ml/10g，连续14d；灌胃给药1h后，随机给予一种刺激，持续14d；

3.4 试验检测指标及方法：

3.4.1 体重：小鼠处死前前用电子秤称量体重1次，并记录；

3.4.2 糖水消耗实验：在随机应激刺激21d，给药14d后，当晚9:00禁水，第二天早上9:00给予每只小鼠等量的1％蔗糖水和纯水，测定每只小鼠1h内蔗糖水和纯水消耗量，计算总液体消耗量以及糖水偏好度(糖水偏好度＝糖水消耗量/总液体消耗量X 100％)；

3.4.3 旷场试验：造模第21d，给药第14d在安静房间内采用Open—field法进行行为学测定；行为指标测定采用旷场实验测定动物的自发活动，抓住小鼠尾根部三分之一处提起，将小鼠背对操作者轻轻放入旷场实验箱正中格，同时进行摄像并计时5min，键入“开始”命令后开始进行实验记录，每只动物实验结束后清除敞箱底板粪便，用500ml/L乙醇喷洒敞箱底部并用洁净纱布擦干，以避免前次实验动物的残留气味影响本次实验。以小，以穿越底面的方格数为水平运动的得分(三爪以上跨入)，以双上肢离开箱体为直立，观察小鼠运动情况，测定时间为5min；

3.5 统计学分析：试验数据用SPSS17.0软件进行处理，实验数据以表示，采用单因素方差分析(ONA-way ANOVA)检验。显著性水平α<0.05为差异有统计学意义；

3.6 实验结果：

3.6.1 体重：结果显示：与正常对照组相比，抑郁组体重显著降低P＜0.01；与模型对照组相比，类叶升麻苷低P＜0.05、中P＜0.01、高P＜0.01剂量组和盐酸氟西汀组P＜0.01体重均明显增加。各剂量组与盐酸氟西汀组相比无统计学差异，见表3；

表3 类叶升麻苷对慢性不可预知刺激抑郁小鼠体重的影响(n＝10)

注：与正常对照组相比，^**P＜0.01；与模型组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

3.6.2 糖水消耗试验：结果显示：与正常对照组相比，模型组糖水偏好度显著降低，证明小鼠抑郁模型模拟成功；与模型组相比，类叶升麻苷低P＜0.05、中P＜0.01、高P＜0.01剂量组和盐酸氟西汀组P＜0.01糖水偏好度均明显增加，糖水偏好度与药物剂量呈现一定的量效关系，且类叶升麻苷中、高剂量组对蔗糖偏好度的影响与氟西汀组相当，见表4；

表4 类叶升麻苷对慢性不可预知应激抑郁小鼠糖水偏好度的影响(n＝10，)

注：与正常对照组相比，^**P＜0.01；与模型组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

3.6.3 旷场试验：结果显示：与正常对照组相比，模型组水平运动次数和直立次数均显著减少(P<0.01)；与模型组相比，类叶升麻苷低P<0.05、中P<0.01、高P<0.01剂量组均能显著增加其水平运动次数，且类叶升麻苷对小鼠水平运动次数和直立次数的影响呈现剂量依赖性，类叶升麻苷高剂量组与盐酸氟西汀组对旷野实验的影响作用相当，见表5；

表5 类叶升麻苷对慢性不可预知应激抑郁小鼠糖水偏好度的影响(n＝10，)

注：与正常对照组相比，^**P＜0.01；与模型组相比，^#P＜0.05，^##P＜0.01。

实施例4：类叶升麻苷的急性毒性试验：

4.1 实验动物：KM小鼠40只，雌雄对半，体重20±2g，新疆实验动物研究中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK(新)2011-0001；所有小鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，按12小时光照、12小时无光照条件下饲养；

4.2 实验药品：类叶升麻苷；

4.3 实验分组及给药：设溶媒对照组为0.5％羧甲基纤维素钠溶液、类叶升麻苷6g/kg组，共2组；♀♂小鼠分别以体重水平按照动物随机分组分入各组，每组20只，♀♂各半；小鼠按体重单次灌胃给予类叶升麻苷，给药前小鼠禁食不禁水12h，观察给药后动物14天内的毒性反应及死亡情况；

4.4 实验结果：结果显示：小鼠单次灌胃给药后，小鼠活动正常，未发现异常显现。给药后14天内，小鼠未出现死亡，观察14d后，对各组动物进行解剖检查，肉眼未见异常的组织器官和明显病变，且给药组脏器系数与对照组脏器系数比较无统计学差异；急性毒性实验结果表明：单次灌胃给药类叶升麻苷的最大耐受量MTD不低于6g/Kg，说明类叶升麻苷的急性毒性较低。

Claims (1)

1.一种类叶升麻苷在制备抗抑郁药物中的用途，其特征在于由类叶升麻苷单独制成或由类叶升麻苷和药学上可接受的载体制成；所述类叶升麻苷在药物中的重量百分比为0.1-99.9%。