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CN105849108A - 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制备方法 Download PDF

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CN105849108A
CN105849108A CN201480069696.1A CN201480069696A CN105849108A CN 105849108 A CN105849108 A CN 105849108A CN 201480069696 A CN201480069696 A CN 201480069696A CN 105849108 A CN105849108 A CN 105849108A
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salt
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acid
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CN201480069696.1A
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S.布雷姆纳
J.埃瓦茨
K.苏吉诺
D.特兰
D.维齐蒂尤
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Gilead Calistoga LLC
Original Assignee
Gilead Calistoga LLC
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Publication date
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Application filed by Gilead Calistoga LLC filed Critical Gilead Calistoga LLC
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Abstract

本申请公开了合成可用于治疗癌症的包含喹唑啉酮的化合物的方法。此外，还公开了与这些方法有关的化合物中间体。

Description

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月20日提交的美国临时申请序列号61/919,548的权益和优先权，将其公开的内容整体引入本申请作为参考。
背景技术
本发明大体涉及某些磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的合成或制备以及它们的合成中间体。PI3K的抑制剂，如含喹唑啉-嘌呤基的化合物，可用于治疗PI3K介导的疾病如癌症。需要制备这些PI3K抑制剂的替代方法。
发明内容
本发明提供了制备某些PI3K抑制剂的方法以及它们的化合物中间体。
在一个实施方案中，本申请公开了合成式I的化合物或其盐的方法:
在另一实施方案中，本申请公开了合成式II的化合物或其盐的方法:
在一个备选实施方案中，本申请公开了合成式III的化合物或其盐的方法:
在一个实施方案中，本申请公开了合成式1的化合物的方法或其盐:
包括步骤a)将式2的化合物或其盐:
和式3的化合物混合:
其中合成了式1的化合物或其盐，其中R1为卤素；R2选自H和任选取代的C1-C8烷基；且R3和R4各自独立地选自氢、氨基保护基和任选取代的嘌呤基。
在另一实施方案中，该方法还包括步骤b)将式1的化合物或其盐和式22的化合物混合:
其中n为0-5；且各R5独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
其中合成了式4的化合物或其盐:
在另一实施方案，该方法还包括步骤c)将式4的化合物或其盐和一种或多种试剂混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；其中合成了式5的化合物或其盐:
步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且R6为氢或氨基保护基；其中合成了式7的化合物或其盐:
且如果R6为氨基保护基，则步骤e)还包括将式7的化合物或其盐；和一种或多种试剂混合，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基，其中合成了式I的化合物或其盐:
在一个实施方案中，本申请公开了合成式8的化合物或其盐的方法:
包括步骤a)将式9的化合物或其盐
和式10的化合物混合
其中合成了式8的化合物或其盐
在另一实施方案中，该方法还包括步骤b)将式8的化合物或其盐和苯胺混合，其中合成了式11的化合物或其盐:
在另一实施方案，该方法还包括步骤c)将式11的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式12的化合物:
或其盐；步骤d)将式12的化合物或其盐和和13的化合物混合
其中合成了式14的化合物或其盐
且
步骤e)将式14的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式II的化合物或其盐:
在一个备选实施方案中，本申开了合成式15的化合物或其盐的方法:
包括步骤a)将式16的化合物或其盐：
和式10a的化合物混合:
其中合成了式15的化合物或其盐。
在另一实施方案中，该方法还包括步骤b)将式15的化合物或其盐和苯胺混合，其中合成了式17的化合物或其盐:
在另一实施方案，该方法还包括步骤c)将式17的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式18的化合物或其盐:
步骤d)将式18的化合物或其盐和式13的化合物混合
其中合成了式(19)的化合物或其盐:
且
步骤e)将式19的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式III的化合物或其盐:
在一些实施方案中，本申请公开了由本申请公开的方法形成的中间体化合物。在一些实施方案中，本申请公开了选自以下的化合物及其盐：
在某些实施方案中，公开了式(8)、(15)、(14)、(19)、(20)和(21)的化合物。在某些实施方案中，公开了式(8)、(15)、(14)、(19)、(20)和(21)的化合物的药学上可接受的盐。
发明详述
定义
如在本说明书中所使用的，除非在它们所使用的上下文中另有说明，否则以下词语和短语通常旨在具有如下含义。
术语“约”包括且描述了所述值或参数本身。例如，“约x”包括了描述了“x”本身。在具体实施方案，术语“约”当用于测量结果时，或用于修饰一个值、单位、常数或数值范围时，是指+/-1-10％的变化。在一些实施方案中，术语“约”当用于测量结果时，或用于修饰一个值、单位、常数或数值范围时，是指+/-5％的变化。在一些实施方案中，术语“约”当用于测量结果时，或用于修饰一个值、单位、常数或数值范围时，是指+/-10％的变化。
术语“之间”包括且描述了所述值或参数本身。例如，“x和y之间”包括且描述了“x”和“y”本身。
术语“和/或”包括可替代的主题以及组合的主题。例如，“x和/或y”，包括“x或y”和“x和y”。
本申请使用的术语"烷基"是指具有指定碳原子数的直链或支链的饱和烃。例如，(C1-C8)烷基意思是包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基可为未取代的或任选被一个或多个本申请所述的取代基取代。
术语"取代的烷基"是指:1)具有1、2、3、4或5个选自以下的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上定义的烷基：烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“亚烷基”是指支链或非支链的饱和烃链的二价基团，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子(例如，1-10个碳原子，或者1、2、3、4、5或6个碳原子)。此术语的实例为如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语"取代的亚烷基"是指具有1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上定义的亚烷基，所述取代基如取代的烷基所定义。
术语“芳烷基”是指共价连接至亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基是本申请定义的。“任选取代的芳烷基”是指共价连接至任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳基基团。此类芳烷基基团的实例为苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“任选取代的芳烷氧基”是指共价连接于任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳烷基基团。此类芳烷基基团的实例为苄氧基、苯乙氧基等。
术语“烯基”是指支链或非支链的不饱和烃基的单价基团，具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，为2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键，例如，1、2、或3个碳-碳双键。在一些实施方案中，烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)，异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)，等。
术语"取代的烯基"是指具有1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上定义的烯基，所述取代基如取代的烷基所定义。
术语“炔基”是指不饱和烃的单价基团，在一些实施方案中，具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，为2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳叁键，例如，1、2、或3个碳-碳叁键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(或丙炔基，即-C≡CCH3)，等。
术语"取代的炔基"是指具有1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上定义的炔基，所述取代基如取代的烷基所定义。
术语"羟基"是指基团-OH。
术语"烷氧基"是指基团R-O-，其中R为烷基；且作为实例包括，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、1,2-二甲基丁氧基，等。
术语"取代的烷氧基"是指基团R-O-，其中R为取代的烷基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本申请所定义。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子的环状烷基基团，其具有单环或多稠合环。此类环烷基包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、和二环[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基基团的环状烷基基团如茚满基等，条件是连接点经由环状烷基。
术语“环烯基”是指3至20个碳原子的环状烷基基团，其具有单环或多稠合环并具有至少一个双键且在一些实施方案中具有1至2个双键。
术语"取代的环烷基"和"取代的环烯基"是指具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的环烷基或环烯基，该取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语"芳基"是指具有单个环(例如，苯基)或多个环(例如，联苯基)或多个稠合(稠)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基，等。
除非另外被芳基取代基的定义所限定，该芳基可任选被1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“取代的嘌呤基”是指具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中1、2或3个取代基)的嘌呤基，所述取代基各自独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，嘌呤基被选自以下的1、2或3个取代基取代：甲基、乙基、丙基、NH2和N(CH3)2。
术语"杂环基"、"杂环"或"杂环的"是指具有单环或多稠合环的单价饱和基团，其在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子或具有1至4个杂原子，各杂原子独立选自氮、硫、磷和氧。
除非通过杂环取代基的定义另有限定，否则这些杂环基可任选被1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基，等。
术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，其在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮、和硫的杂原子。术语“杂芳基”是术语“芳香族杂芳基”以及“部分饱和杂芳基”的上位概念。术语“芳香族杂芳基”是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，而不考虑连接点。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。术语“部分饱和的杂芳基”是指与基础的芳香族杂芳基具有等同结构的杂芳基，其在饱和的基础芳香族杂芳基的芳环中已具有一个或多个双键。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基，等。
除非通过杂芳基取代基的定义另有限定，否则此类杂芳基基团可以任选地由1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2、或3个取代基)取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。这些杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻唑基或苯并噻吩基)。氮杂环基和氮杂芳基的实例包括，但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等、以及N-烷氧基含氮杂芳基化合物。
术语"取代的氨基"是指基团-NRR，其中各R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是两个R基团不为氢。除非被定义另外限定，所有取代基可任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语"羧基烷基"是指基团-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本申请定义，且可进一步被以下取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语"氨基羰基"是指基团-C(O)NRR，其中各R独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或其中两个R基团连接以形成杂环基(例如，吗啉代)。除非被定义另外限定，否则所有取代基可任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语"巯基"是指基团-SH。
术语"卤素"或"卤代"是指氟、溴、氯和碘。
“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的事例以及所述事件或情况不发生的事例。
“取代的”基团包括其中单价取代基结合于该被取代的基团的单个原子(例如，形成支链)的实施方式，并且还包括其中取代基可以是二价桥连基团的实施方式，所述桥连基团结合于取代的基团的两个相邻原子，从而在该被取代的基团上形成稠环。
在给定基团(部分)在本申请中被描述为连接于第二基团以及连接部位未指明时，给定基团可以在该给定基团的任何可用的部位连接于第二基团的任何可用的部位。例如，“烷基取代的苯基”，当连接部位未指明时，烷基基团的任何可用的部位可以连接于苯基基团的任何可用的部位。在这方面，“可用的部位”是该基团的该部位的氢可以用取代基取代。
给定化学式的化合物旨在涵盖本公开的化合物，以及该化合物的盐、酯、异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素、水合物和前药。另外，本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单一对映异构体或非对映异构体产生。在给定化学式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。单一立体异构体(包括单一对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物涵盖在本发明的范围内，除非另有明确说明，否则它们均由本说明书的结构加以描述。本发明的化合物包括可分离的旋转异构体或阻转异构体。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体、和非对映异构体。
“立体异构体”是仅原子在空间的排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对立体异构体，其是彼此不能重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在合适的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像的立体异构体。
根据Cahn Ingold Prelog R S体系说明了绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳原子处的立体化学可以通过R或S来说明。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长下使偏振光平面旋转的方向(右旋或左旋)而被称为(+)或(-)。
“互变异构体”为由在相同有机分子中的原子或官能团的迁移导致的结构异构体，且导致其结构骨架、电子密度分布和化学性质中的一个或多个发生变化。应理解，本申请公开的化合物包括互变异构形式，但没有必要明确指出。在一个实例中，嘌呤可通过以下互变异构体的任一个表示：
因此，当提及嘌呤互变异构体的任一个时，包括其它互变异构形式。
术语"氨基保护基"是有机合成化学领域的技术人员充分理解的，其是可选择性安装至合适的胺官能团并从其去除的部分。氨基保护基、使用它们的方法描述于权威专著，P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第四版(Wiley，2006)中。在一些实施方案中，该氨基保护基选自氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。在一些实施方案中，该氨基保护基为苄基或席夫碱。
基于氨基甲酸酯的氨基保护基的非限制性实例包括(与所保护的氨基形成)：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-金刚烷基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂基酯、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、和氨基甲酸S-苄基酯、N-(N’-苯基氨基硫代羰基)衍生物。在一个实施方案中，氨基保护基(与所保护的氨基形成)：氨基甲酸甲酯，氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸乙烯基酯和氨基甲酸烯丙酯。在另一实施方案中，该氨基保护基选自叔丁基氧基羰基(BOC)和9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)。
基于酰胺的氨基保护基的非限制性实例包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-吡啶-2-甲酰基、N-(N’-乙酰基甲硫氨酰基)、N-苯甲酰基、N-邻苯二甲酰基和N-二硫代琥珀酰基。在一个实施方案中，该氨基保护基选自N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基和N-乙酰乙酰基。
氨基保护基的其它非限制性实例包括N-烯丙基、N-苯甲酰甲基(N-phenacyl)、N-3-乙酰氧基丙基、季铵盐、N-甲基氧基甲基、N-苄基氧基甲基、N-新戊酰基氧基甲基、N-四氢吡喃基、N-2,4-二硝基苯基、N-苄基、N-邻硝基苄基、N-二(对甲氧基苯基)甲基、N-三苯基甲基、N-(对甲基氧基苯基)二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶-2-甲基N’-氧化物、N,N’-异亚丙基、N-亚水杨基、N-(5,-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、N-硝基、N-氧化物、N-二苯基次磷酰基、N-二甲基硫代次磷酰基、N-二甲基硫代次磷酰基、N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2,4,6-三甲基苯磺酰基、N-甲苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基和N-苯基酰基磺酰基。在一个实施方案中，该氨基保护基选自N-烯丙基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、季铵盐、N-甲基氧基甲基、N-苄基氧基甲基、N-新戊酰基氧基甲基和N-四氢吡喃基。在一个实施方案中，该氨基保护基为N-四氢吡喃基。
如果在所述结构和该结构的名称之间有差异，则以该结构为准。此外，如果结构或结构一部分的立体化学没有用例如黑体的楔形线或虚线所指示，则该结构或结构的一部分应解释为包括它的所有立体异构体。
术语“溶剂化物”是指通过结合本申请公开的任意通式化合物和溶剂所形成的复合物。
术语“水合物”是指通过结合本申请公开的任意通式化合物和水所形成的复合物。
本申请给出的任何化学式或结构，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本申请给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可以结合到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如，其中结合了放射性同位素如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术如正电子发射计算机断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。
在某些实施方案中，同位素标记的化合物为式6的化合物。在其它实施方案中，该同位素标记的化合物为式6的化合物，其中X为卤素且R6为氨基保护基。在另一实施方案中，该同位素标记的化合物为式6的化合物，其中X为Cl且R6为THF或THP。
本申请还包括本申请公开的任意通式化合物，其中连接至碳原子的1至"n"个氢被氘替代，其中n为分子中氢的数目。该化合物可显示对代谢增加的抗性且因此可用于增加本申请公开的任意通式化合物(例如式II或式III)当给药于哺乳动物时的半衰期。参见，例如，Foster，"Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism"，TrendsPharmacal.Sci.5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域众所周知的方式合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子被氘代替的起始材料。
本发明的氘标记的或取代的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性能，其涉及分布、代谢、和排泄(ADME)。用较重同位素如氘的取代由于较大的代谢稳定性可提供一些治疗优势，例如，体内半衰期的增加或降低的剂量需求。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。一般可以通过进行在图解中或在下文描述的实施例和制备中公开的步骤由容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备本发明的同位素标记的化合物和其前药。另外，用较重的同位素，尤其是氘(即，2H或D)取代由于较大的代谢稳定性可提供一些治疗优势，例如，体内半衰期的增加或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在此上下文中，氘被视为本申请公开的任意化学式的化合物中的取代基。类似的，在某些实施方案中，氚(即，3H)也被认为是本申请公开的任意化学式的化合物中的取代基。在某些实施方案中，14C被认为是本申请公开的任意化学式的化合物中的取代基。
可以通过同位素富集因子来定义此类较重的同位素(尤其是氘)的浓度。在本发明的化合物中，未明确指定为具体同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，否则当位置被明确指定为"H"或"氢"时，应理解地是该位置具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确指定为氘(D)的任何原子旨在表示氘。
在许多情况下，借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在，本发明的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。
碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。其它衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，所述伯胺、仲胺以及叔胺为如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二环烷基胺、三环烷基胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基连同氨基氮一起形成杂环或杂芳基基团的胺。在通式结构N(Rx)(Ry)(Rz)中，单-取代的胺的氮(Rx、Ry和Rz)上的三个取代基中的2个为氢；二取代的胺的氮(Rx、Ry和Rz)上的三个取代基中的1个为氢；且三取代的胺的氮(Rx、Ry和Rz)上的三个取代基中没有一个为氢。Rx、Ry将Rz可选自多种取代基如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。上述胺是指其中氮上的1、2或3个取代基如名称所列的化合物。例如，术语"环烯基胺"是指环烯基-NH2，其中"环烯基"如本申请定义。术语"二杂芳基胺"是指NH(杂芳基)2，其中"杂芳基"如本申请定义。等等。
酸加成盐可由无机和有机酸制备。酸加成盐可由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等制备。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯-磺酸、水杨酸等。
在一些实施方案中，盐为“药学上可接受的盐”。给定化合物，例如式I、II或III的化合物的药学上可接受的盐，是指保持给定化合物的生物有效性和性质，且在生物方面或其它方面不会不利的盐。参见：P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.)Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(International Union of Pureand Applied Chemistry)，Wiley-VCH；第二次修订版(2011年5月16日)。在某些实施方案中，给定化合物，例如式I、II或III任一个的化合物，或式1-21任一个的化合物的药学上可接受的盐，是指通常认为是安全且适合使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的收益/风险比相配的盐形式。示例性药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，和当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位。该定义还包括铵和取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性实例可参见S.M.Berge等人，J.Pharma Sci.，66(1)，1-19(1977)，和Remington：The Science and Practice ofPharmacy，R.Hendrickson，ed.，21st edition，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA，(2005)，732页，表38-5，其都在此引入作为参考。
本申请公开的化合物可以化学结构或名称的形式提供。下表A示出的化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名，且应理解其它名称可用于确定相同结构的化合物。其它化合物或基团可命名为通用名、或系统或非系统名称。该化合物也可使用化学领域公认的其它命名系统和符号命名，包括，例如，Chemical Abstract Service(CAS)和InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。本发明的化合物的命名和编号使用下表A所示的化合物来阐述。
表A.
方法
在一些实施方案中，本申请公开了合成式1的化合物或其盐的方法:
包括步骤a)将式2的化合物或其盐:
和式3的化合物混合:
其中合成了式1的化合物或其盐,
其中R1为卤素；
R2选自H和任选取代的C1-C8烷基；且
R3和R4各自独立地选自氢、氨基保护基和任选取代的嘌呤基。
在一些实施方案中，本申请公开了合成式1的化合物的方法:
包括步骤a)将式2的化合物:
和式3的化合物混合:
其中合成了式1的化合物,
其中R1为卤素；
R2选自H和任选取代的C1-C8烷基；且
R3和R4各自独立地选自氢、氨基保护基和任选取代的嘌呤基。
在一些实施方案中，R1为F或Cl。在一些实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R2为乙基。在一些实施方案中，R2为未取代的C1-C8烷基。在一些实施方案中，R2未被取代。在一些实施方案中，R3为H且R4为氨基保护基。在一些实施方案中，R3为H且R4为烷氧基羰基。在一些实施方案中，R3为H且R4为任选取代的嘌呤基。在一些实施方案中，R1为F或Cl；R2选自甲基、乙基或丙基；R3为H且R4为氨基保护基。在一些实施方案中，R1为F或Cl；R2选自甲基、乙基或丙基；R3为H且R4为任选取代的嘌呤基。在一些实施方案中，该氨基保护基选自叔丁基氧基羰基、四氢吡喃基、烷基甲硅烷基、苄基、任选取代的嘌呤基和烷氧基甲基。在其它实施方案中，该氨基保护基为烷氧基羰基。在一些实施方案中，该氨基保护基为叔丁基氧基羰基(BOC)或9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)。在一些实施方案中，该氨基保护基为BOC。在一些实施方案中，当R4为嘌呤基，该嘌呤基具有0、1、2、3、4或5个取代基，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，该嘌呤基具有0、1、2或3个以上所列的取代基。在一些实施方案中，该嘌呤基具有0、1、2或3个选自甲基、乙基、丙基、NH2和N(CH3)2的取代基。在一些实施方案中，该嘌呤基具有0、1或2个选自甲基、乙基、丙基、NH2和N(CH3)2的取代基。在一些实施方案中，该嘌呤基具有1个选自甲基、乙基、丙基、NH2和N(CH3)2的取代基。在一些实施方案中，该嘌呤基是未取代的。
在一些实施方案中，步骤a)还包括混合脱水剂的步骤。在一些实施方案中，步骤a)(即，将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐混合)在脱水剂的存在下进行。脱水剂的非限制性实例包括DPP(亚磷酸二苯酯)、TPP(亚磷酸三苯酯)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)和CDI(1,1′-羰基二咪唑)。在一些实施方案中，脱水剂为DPP(亚磷酸二苯酯)、TPP(亚磷酸三苯酯)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)、CDI(1,1′-羰基二咪唑)，或它们的混合物。在一些实施方案中，脱水剂为DPP。在一些实施方案中，步骤a)还包括混合DPP。在一些实施方案中，步骤a)在DPP的存在下进行。
在一些实施方案中，将脱水试剂与式2的化合物和式3的化合物混合，其中脱水试剂的量相对式2的化合物为至少2、2.5、3、3.5或4摩尔当量。在一个实施方案中，将相对式2的化合物至少2摩尔当量的脱水试剂与式2的化合物和式3的化合物混合。在另一实施方案，将相对式2的化合物至少2摩尔当量的DPP(亚磷酸二苯酯)与式2的化合物和式3的化合物混合。在另一实施方案，将相对式9的化合物至少2摩尔当量的DPP(亚磷酸二苯酯)与式9的化合物和式10的化合物混合。在另一实施方案中，将相对式16的化合物至少2摩尔当量的DPP(亚磷酸二苯酯)与式16的化合物和式10a的化合物混合。
在一些实施方案中，步骤a)还包括混合碱的步骤。在一些实施方案中，步骤a)(即，将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐混合)在碱的存在下进行。碱的非限制性实例包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、异丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺。在一些实施方案中，所述碱为吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、异丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺，或它们的混合物。在一些实施方案中，所述碱为吡啶。
在一些实施方案中，步骤a)还包括选自以下的溶剂：吡啶、甲苯、四氢呋喃、乙腈和2-MeTHF。在一些实施方案中，步骤a)还包括选自以下的溶剂：吡啶、甲苯、四氢呋喃、乙腈、2-MeTHF，及其混合物。
在一些实施方案中，步骤a)包括将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐与脱水剂、碱、溶剂或它们的混合物混合。在一些实施方案中，步骤a)包括将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐与脱水剂混合。在一些实施方案中，步骤a)包括将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐与脱水剂和碱混合。在一些实施方案中，步骤a)包括将式2的化合物或其盐和式3的化合物或其盐与脱水剂、碱和溶剂混合。
在一些实施方案中，步骤a)在0至45℃、15至40℃或20至30℃的温度进行。在一些实施方案中，步骤a)在低于45℃的温度进行。
在一些实施方案中，该方法还包括步骤b)将式1的化合物或其盐和式22的化合物混合:
其中n为0-5；且各R5独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
其中合成了式4的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤b)将式1的化合物和式22的化合物混合:
其中n为0-5；且各R5独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
其中合成了式4的化合物:
在一些实施方案中，式22的化合物为取代的苯胺。在一些实施方案中n为1-5，且在其它实施方案中，n为1-3。在一些实施方案中n为0-3。在一些实施方案中n为0、1或2。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中，各R5独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，各R5独立地为C1-C4-烷基或卤素。在其它实施方案中，n为1、2或3；且R5选自烷基和卤素。在一些实施方案中，n为1、2或3；且各R5独立地选自C1-C4-烷基或卤素。在其它实施方案中，n为1、2或3；且R5选自甲基、F和Cl。在一些实施方案中，n为1、2或3；且各R5独立地选自甲基、F和Cl。在一些实施方案中，式22的化合物为2,6-二氟苯胺。
在一些实施方案中，步骤b)在0至80℃；20至70℃；40至60℃；或45至55℃的温度进行。
在一些实施方案中，该方法还包括步骤c)将式4的化合物或其盐，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基；和一种或多种试剂混合，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；其中合成了式5的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤c)将式4的化合物和一种或多种试剂混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；其中合成了式5的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤c)将式4的化合物和两种或更多种试剂混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基，其中该两种或多种试剂之一用于去除氨基保护基且其中该两种或多种试剂的另一个为酸；其中合成了式5的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该酸为盐酸。
在一些实施方案中，该方法还包括步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且
R6为氢或氨基保护基；其中合成了式7的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且
R6为氢或氨基保护基；其中合成了式7的化合物:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤c)将式4的化合物或其盐和一种或多种试剂混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；其中合成了式5的化合物或其盐:
且
步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且
R6为氢或氨基保护基；其中合成了式7的化合物或其盐:
在一些实施方案中，该方法还包括步骤c)将式4的化合物，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基；和一种或多种试剂混合，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；其中合成了式5的化合物或其盐:
且
步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且
R6为氢或氨基保护基；其中合成了式7的化合物:
在一些实施方案中，式(5)的化合物为盐。在一些实施方案中，式(5)的化合物为HCl盐。
在一些实施方案中，式(7)的化合物为盐。在一些实施方案中，式(7)的化合物为HCl盐。
在一些实施方案中，X为卤素。在其它实施方案中，X为Cl或Br。在其它实施方案中，X为Cl。
在一些实施方案中，步骤c)还包括混合选自以下的溶剂：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、THF、水和甲苯。在一些实施方案中，步骤c)在选自以下的溶剂的存在下进行：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、THF、水、甲苯及其混合物。
在一些实施方案中，步骤c)包括混合一种或多种用于脱去氨基保护基的试剂。例如，如果该氨基保护基为烷氧基甲基或烷氧基羰基(如Boc或Fmoc)，则该一种或多种试剂为酸。在其它实施方案中，该酸为无机酸。无机酸的非限制性实例包括盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、硼酸(H3BO3)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)和高氯酸(HClO4)。在一些实施方案中，所述试剂为盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、硼酸(H3BO3)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO4)，或它们的混合物。在其它实施方案中，该酸为三氟乙酸(TFA)。在另一实例中，如果该氨基保护基为烷基甲硅烷基，则该一种或多种试剂为四-正丁基氟化铵(TBAF)和/或三氟乙酸(TFA)。在另一实例中，如果该氨基保护基为苄基，则该一种或多种试剂为Pd/C和H2。
在一些实施方案中，步骤c)在0至70℃；20至60℃；或35至50℃的温度进行。
在一些实施方案中，式5的化合物作为游离碱合成，而在其它实施方案中，式5的化合物作为盐合成。在一个实施方案中，式5的化合物为式12的化合物的盐。在另一实施方案中，式12的化合物作为HCl盐合成。在其它实施方案中，式12的化合物作为游离碱合成。在其它实施方案中，式5的化合物为式18的化合物的游离碱。在一些其它实施方案，式5的化合物为式18的化合物的盐。作为实例，盐的制备之后可跟随着中和步骤以合成游离碱。
选择合成盐的形式还是游离碱形式可取决于材料的物理性质。在一个实施方案中，出于稳定性理由和制备原因(如易于处理)，式12的化合物被合成和/或分离为盐。在另一实例中，式18的化合物被合成和/或分离为游离碱，其足够稳定且易于处理。
在一些实施方案中，式5的化合物或其盐从一种或多种独立选自以下的溶剂中结晶：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、浓NH4OH、乙腈、MTBE(叔丁基甲基醚)、DCM(二氯甲烷)、EtOAc(乙酸乙酯)、iPrOAc(乙酸异丙酯)、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二异丙基醚)、庚烷和庚烷混合物。在一些实施方案中，式5的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、NH4OH、乙腈、异丙醇、甲苯、及其混合物。在一个实施方案中，该一种或多种溶剂为i)水、NH4OH和乙腈；或ii)异丙醇和甲苯。
在一些实施方案中，步骤d)包括混合选自以下的碱的步骤：三乙胺、吡啶、许尼希碱和碳酸盐碱。在一些实施方案中，步骤d)包括混合选自以下的碱的步骤：三乙胺、吡啶、许尼希碱、碳酸盐碱，及其组合。
在一些实施方案中，步骤d)还包括混合选自以下的溶剂：水、醇溶剂，及其组合。
在一些实施方案中，步骤d)包括将式5的化合物或其盐和式6的化合物与碱或溶剂混合。在一些实施方案中，步骤d)包括将式5的化合物或其盐和式6的化合物与碱混合。在一些实施方案中，步骤d)包括将式5的化合物或其盐和式6的化合物与溶剂混合。在一些实施方案中，步骤d)包括将式5的化合物或其盐和式6的化合物与碱和溶剂混合。
在一些实施方案中，步骤d)在35至110℃；40至90℃；50至80℃；或60至90℃的温度进行。
在一些实施方案中，式7的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：醇和水。在其它实施方案中，该一种或多种溶剂为i)甲醇和水；ii)乙醇和水；iii)丙醇和水；或iv)异丙醇和水。
在一些实施方案中，式6的化合物为未保护的嘌呤基化合物，其中R6为氢。在替代性实施方案中，式6的化合物为保护的嘌呤基化合物，其中R6为氨基保护基。已观察到相比于使用未保护的嘌呤基化合物，使用经保护的嘌呤基化合物，如式13的化合物，合成式7的化合物或其盐进行的更快，且具有更少的二嘌呤加合物，且得到更高的产率。
在一个实施方案中，如果R6为氨基保护基，该方法还包括步骤e)将式7的化合物或其盐和一种或多种试剂混合，其中该一种或多种用于去除氨基保护基的试剂，其中合成了式I的化合物或其盐:
在一个实施方案中，R6为氨基保护基。
在一个实施方案中，如果R6为氨基保护基，该方法还包括步骤e)将式7的化合物或其盐和一种或多种试剂混合，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基，其中合成了式I的化合物:
如上所述，在某些实施方案中，步骤e)包括混合一种或多种用于脱去氨基保护基的试剂。例如，如果该氨基保护基为烷氧基甲基或烷氧基羰基，如叔丁基Boc或Fmoc，则该一种或多种试剂为酸。在其它实施方案中，该酸为无机酸。无机酸的非限制性实例包括盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、硼酸(H3BO3)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)和高氯酸(HClO4)。在一些实施方案中、该试剂为盐酸(HCl)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、硫酸(H2SO4)、硼酸(H3BO3)、氢氟酸(HF)、氢溴酸(HBr)、高氯酸(HClO4)、或它们的混合物。在其它实施方案中，所述酸为三氟乙酸(TFA)。在另一实例中，如果该氨基保护基为烷基甲硅烷基，该一种或多种试剂为四正丁基氟化铵(TBAF)和/或三氟乙酸(TFA)。在另一实例中，如果该氨基保护基为苄基，则该一种或多种试剂为Pd/C和H2。
在其它实施方案中，R6为THP(四氢吡喃基)。在一些实施方案中，R6为THP且用于去除该氨基保护基的一种或多种试剂为酸。已发现非水性酸性反应条件有助于避免不利的反应如降解和开环副产物的形成。在一些实施方案中，所述酸原位产生。在一些实施方案中，THP保护基的去除在不存在水的情况下进行得完全或接近完全。在一个实施方案中，THP保护基的去除在在无水条件进行得完全或接近完全。在另一实施方案中，THP保护基的去除在少于0.5％水的情况下进行得完全或接近完全。在另一实施方案中，所述酸原位产生。例如，乙醇和乙酰氯可用于原位产生HCl。在一些实施方案中，步骤e)包括选自以下的酸：无机酸、TFA和路易斯酸。在一些实施方案中所述酸为HCl。在另一实施方案中，R6为甲基2-三甲基甲硅烷基醚(SEM)且用于去除保护基的一种或多种试剂为氟离子。
当至少90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的被保护的物质被脱保护时，认为该脱保护接近完全。
在一些实施方案中，步骤e)在30至70℃；40至60℃；或25至50℃的温度进行。
在一些实施方案中，式I的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮。在其它实施方案中，该一种或多种溶剂为i)水；ii)乙醇；iii)丙酮；iv)水和乙醇；或v)水、乙醇和丙酮。
在上述实施方案中的一些，式1的化合物为
或其盐。
在上述实施方案中的一些，式1的化合物为
或其药学上可接受的盐。
在上述实施方案中的一些，式1的化合物为
在上述实施方案中的一些，式2的化合物为
在上述实施方案中的一些，式3的化合物为
在上述实施方案中的一些，式4的化合物为
或其盐。
在上述实施方案中的一些，式4的化合物为
或其药学上可接受的盐。在上述实施方案中的一些，式4的化合物为
在上述实施方案中的一些，式5的化合物为
或其盐。
在上述实施方案中的一些，式5的化合物为
或其药学上可接受的盐。
在上述实施方案中的一些，式5的化合物为
在上述实施方案中的一些，式6的化合物为
在上述实施方案中的一些，式7的化合物为
或其盐。
在上述实施方案中的一些，式7的化合物为
或其药学上可接受的盐。在上述实施方案中的一些，式7的化合物为
在上述实施方案中的一些，式I的化合物为
或其盐。
在上述实施方案中的一些，式I的化合物为
或其药学上可接受的盐。
在上述实施方案中的一些，式I的化合物为
本申请所述的方法提供了有效的合成。此外，该方法减少或最小化某些方法步骤和/或副产物，如脱保护条件下的手性中心的外消旋化。而且，本申请所述的方法可适合多种目的，如实验室、工业、商业、非商业、制造、非制造、管理、非管理、医疗、非医疗、药物和实验用途中的一种或多种。
作为实例，本申请的方法可适合制备本申请公开的通式化合物，在单一批次制备的量为1mg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg，750mg，1g，5g，10g，50g，100g，250g，500g，1kg，5kg，10kg，50kg，100kg，250kg，500kg，750kg，1000kg，2500kg和5000kg。此外，在单一批次，本申请的方法可适合制备化合物的量为1-100mg，1-500mg，1-1000mg，1-100g，1-500g，1-1000g，10-1000kg，500-1000kg，1000-2000kg，1000-5000kg，和多于5000kg。此外，在单一批次，本申请的方法可适合制备化合物量为至少1mg，100mg，1g，10g，100g，1kg，10kg，100kg，1000kg，2500kg，和5000kg。而且，本申请所述的方法可用于以单一或多批次、或以连续/半连续方法制备化合物。在一些实施方案中，该方法为分批方法。在一些实施方案中，该方法为连续方法。在一些其它实施方案，该方法为半连续方法。
作为实例，本申请的方法可使用至少约1mmol，10mmol，100mmol，1mol，5mol，10mol，20mol，50mol，或100mol的至少一种起始材料。该起始材料包括本申请公开的起始或中间体化合物的任一种，其盐，或试剂。
化合物
在一些实施方案中，本申请公开了式1的化合物或其盐:
其中R1选自卤素和任选取代的C1-C8烷基；R2选自H和任选取代的C1-C8烷基，且R3和R4各自独立地选自氨基保护基和任选取代的嘌呤基。在一些实施方案中，R1选自卤素和C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R2选自H和C1-C8烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C8烷基。在一些实施方案中，R2为C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1选自卤素和C1-C8烷基；R2选自H和C1-C8烷基，且R3和R4各自独立地选自氨基保护基和任选取代的嘌呤基。在一些实施方案中，R1为卤素；R2为C1-C8烷基，且R3和R4各自独立地选自氨基保护基和任选取代的嘌呤基。在一些实施方案中，R1为卤素；R2为C1-C4烷基，且R3和R4各自独立地选自氨基保护基和任选取代的嘌呤基。在其它实施方案中，R3为氨基保护基且R4为任选取代的嘌呤基。在其它实施方案中，R3和R4为氨基保护基。在其它实施方案中，R3为氨基保护基且R4为嘌呤基。
在一些实施方案中，本申请公开了式1的化合物或其盐:
且其中式1的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括
步骤a)将式2的化合物或其盐:
和式3的化合物混合:
其中合成了式1的化合物或其盐,
其中R1为卤素；
R2选自H和任选取代的C1-C8烷基；且
R3和R4各自独立地选自氨基保护基和任选取代的嘌呤基。在其它实施方案中，R1、R2、R3和R4如以上对式1的化合物所定义。
在一些实施方案中，本申请公开了式8的化合物或其盐:
其中式8的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式9的化合物或其盐:
和式10的化合物混合:
其中合成了式8的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本申请公开了式14的化合物或其盐:
其中式14的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式12的化合物或其盐:
式13的化合物混合:
其中合成了式14的化合物。在其它实施方案中，该方法还包括将式11的化合物或其盐和酸混合：
其中合成了式12的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法包括将式11的化合物和酸混合：
其中合成了式12的化合物或其盐。在其它实施方案中，该方法还包括将式8的化合物或其盐和苯胺混合:
其中合成了式11的化合物。在另一实施方案中，该方法还包括将式9的化合物或其盐:
和式10的化合物混合:
其中合成了式8的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本申请公开了式15的化合物或其盐:
其中式15的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式16的化合物或其盐:
和式10a的化合物混合:
其中合成了式15的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本申请公开了式15a的化合物或其盐:
其中式15a的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式16的化合物或其盐:
其中BB为卤素，
和式10b的化合物混合:
其中AA为氨基保护基，且其中合成了式15的化合物或其盐。在一些实施方案中，BB为F。在一些实施方案中，氨基保护基选自叔丁基氧基羰基、四氢吡喃基、烷基甲硅烷基、苄基、任选取代的嘌呤基和烷氧基甲基。在其它实施方案中，氨基保护基为烷氧基羰基。在一些实施方案中，该氨基保护基为叔丁基氧基羰基(BOC)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。在一些实施方案中，AA为叔丁基叔丁基氧基羰基(BOC)。
在一些实施方案中，本申请公开了式19的化合物或其盐:
其中式19的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式18的化合物或其盐:
和式13的化合物混合:
其中合成了式19的化合物或其盐。在其它实施方案中，该方法还包括将式17的化合物或其盐和酸混合:
其中合成了式18的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法还包括将式17的化合物和酸混合:
其中合成了式18的化合物或其盐。在其它实施方案中，该方法还包括将式15的化合物或其盐和苯胺混合:
其中合成了式17的化合物。在另一实施方案中，该方法还包括将式16的化合物或其盐:
和式10的化合物混合:
其中合成了式15的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本申请公开了式20的化合物或其盐:
其中式20的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括将式9的化合物:
和式10的化合物混合:
其中合成了式20的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法还包括合成式8的化合物:
或其盐。在一些实施方案中，式8的化合物或其盐开环以形成式20的化合物或其盐。在一些实施方案中，式20的化合物为在制备式8的化合物的过程中形成的中间体。
式21的化合物或其盐:
其中式21的化合物或其盐通过以下方法合成，该方法包括
将式16的化合物或其盐:
和式10a的化合物混合:
其中合成了式21的化合物或其盐。在一些实施方案中，该方法还包括合成式15的化合物或其盐:
在一些实施方案中，式15的化合物或其盐开环以形成式21的化合物或其盐。在一些实施方案中，式21的化合物为在制备式15的化合物的过程中形成的中间体。
作为实例，本申请的组合物可包含至少2000kg、1000kg、750kg、500kg、250kg、100kg、10kg、1kg、0.5kg、50g、5g、或.5g本申请公开的通式化合物或其盐。在一些实施方案中，组合物可包含几千克量的本申请公开的通式化合物或其盐。在其它实施方案中，本发明组合物可包含至少约1mmol，10mmol，100mmol，1mol，5mol，10mol，20mol，50mol，或100mol的本申请公开的通式化合物或其盐。除了本申请公开的通式化合物或其盐，组合物还可包含溶剂、试剂，或其组合。在另一方面，组合物可基本上由本申请公开的通式化合物或其盐组成。
作为实例，本申请所述的方法所得的化合物可用在药物组合物中。在另一实施方案中，提供包含由本申请所述的方法所得的化合物或其盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
实施例
实施例1.式17的化合物的合成.
将式16的化合物(1.0kg，1.0当量)、式10的化合物(1.5kg，1.2当量)和吡啶(3.0kg)添加至反应器A。将混合物在19至25℃搅拌且将亚磷酸二苯酯(6.1kg，4.0当量)历时至少2h添加至混合物，同时保持内部温度低于约35℃。将反应混合物调节至19至25℃且搅拌直到通过HPLC分析认为反应完全(1-3h)。经最少1h添加苯胺(0.7kg，1.2当量)，同时保持内部温度低于约40℃。然后将反应混合物调节至45至55℃且搅拌直到认为反应完全。将反应混合物冷却至19至25℃且添加甲苯(13kg)，然后添加制备的1M HCl溶液(10kg)，同时保持内部温度低于约30℃。在约22℃搅拌双相混合物至少30分钟，然后使之沉降。分离水层且丢弃。将第二部分的1M HCl(10kg)添加至反应器A中的有机层。双相混合物在19至25℃搅拌至少30分钟，然后使之沉降。分离水层且丢弃。将式17的化合物作为于甲苯中的储液运送至下一步。
实施例2.式18的化合物的合成.
向式17的化合物在甲苯中的储液添加乙腈(8.4kg)和浓HCl(2.2kg)，同时保持内部温度不超过30℃。将反应混合物调节至19至25℃且搅拌直到认为反应完全。添加水(5kg)且将双相混合物在19至25℃搅拌至少30分钟，然后使之沉降。将底部水层分离且转移至反应器B(产物在水层)。然后将水(10kg)添加至反应器A中的有机层。将双相混合物在19至25℃搅拌至少30分钟，然后使之沉降。将底部水层分离且转移至反应器B(与第一水相合并)。将甲苯(4kg)添加至于反应器B中的合并的水层中且将双相混合物在19至25℃搅拌至少30分钟，然后使之沉降。将底部水层分离且转移至反应器A。将甲苯(4kg)添加至反应器A中且将双相混合物在19至25℃搅拌至少30分钟，然后使之沉降。将底部水层分离且转移至反应器B。然后将水相在真空部分浓缩至18L以去除甲苯和减少乙腈水平至不超过3.5％。然后分批转移水相至包含水(5kg)、氢氧化铵(6.5kg，8.0当量)和乙腈(0.8kg)的反应器B，同时保持内部温度不超过19至25℃。将所得浆液在19至25℃搅拌约1h，然后过滤。滤饼用水(3kg)冲洗，然后在不超过50℃真空干燥以得到18。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(dd，J＝8.4，2.2Hz,1H)，7.71(dd，J＝9.2，5.0Hz，1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H)，3.69(q，J＝6.4Hz，1H)，2.01(s，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.3，161.9，160.5，159.8，144.4，136.6，130.3，130.2，129.9，129.0，128.9，128.4，123.4，123.2，122.3，122.2，112.1，111.9，48.7，23.7(由于氟产生信号分裂，导致另外的峰)。
实施例3.式19的化合物的合成.
将式18的化合物(1.0kg，1当量)、式13的化合物(0.9kg，1.1当量)、三乙胺(0.5kg，1.5当量)、水(4kg)和EtOH(2kg)添加至反应器A。将混合物调节至75至85℃且搅拌直到认为反应完全。然后将混合物调节至19至25℃且搅拌约1h，然后过滤。将分离的式19的化合物固体用水(2kg)和庚烷(2x3kg)冲洗，然后真空干燥。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(d，J＝2Hz，1H)，8.00(bs，1H)，7.89(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.59(m，3H)，7.48(m，2H)，7.35(m，1H)，6.68(m，1H)，5.69(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，5.24(bs，1H)，4.16(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，3.77(tt，J＝11.2，1.4Hz，1H)，2.06(m，3H)，1.75(m，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例4.式III的化合物的合成.
向反应器A添加式19的化合物，然后添加EtOH(4.2kg)。然后缓慢添加乙酰氯(0.33kg，1.2当量)同时保持内部温度低于约40℃。然后调节混合物至19至25℃且搅拌直到认为反应完全。在将温度调节至5至15℃后，将0.84kg制备的4.5％碳酸钠溶液添加至反应混合物，然后添加水(1kg)，同时保持内部温度为5至15℃。向反应器B添加5.44kg制备的4.5％碳酸钠溶液，且将内含物温热至65至75℃。将保留在反应器A中的约20％的溶液然后转移至反应器B中的水溶液中，同时保持内部温度为65至75℃。将混合物静置约30分钟，直到形成浆液。经约1h将反应器A的剩余溶液转移至反应器B，同时保持内部温度为65至75℃。将浆液在65至75℃搅拌1至5h，直到形成稠的浆液。然后将内含物经约1h调节至19至25℃且搅拌约1h，然后过滤。湿的滤饼用水(10kg)冲洗，然后在约65℃真空干燥。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.98(br，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，5.2Hz,1H)，7.65-7.57(m 3H)，7.51-7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，6.84(bd，J＝8.8Hz，1H)，5.27(br，1H)，1.75(br，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。19F NMR(400MHz，CDCl3)：δ-111.11(参考在-76.5ppm的TFA)。

Claims (75)

1.合成式1的化合物或其盐的方法:
包括
步骤a)将式2的化合物或其盐:
与式3的化合物混合:
其中合成了式1的化合物或其盐,
其中R1为卤素；
R2选自H和任选取代的C1-C8烷基；且
R3和R4各自独立地选自氢、氨基保护基和任选取代的嘌呤基。
2.权利要求1的方法，进一步包括
步骤b)将式1的化合物或其盐和式22的化合物混合:
其中n为0-5；且各R5独立地选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、硝基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
其中合成了式4的化合物或其盐:
3.权利要求2的方法，还包括
步骤c)将式4的化合物或其盐和一种或多种试剂混合，其中式4的化合物的R3和R4中的至少一个为氨基保护基，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基；
其中合成了式5的化合物或其盐:
步骤d)将式5的化合物或其盐和式6的化合物混合:
其中X选自卤素、甲磺酰基、甲磺酸酯基、甲苯磺酰基和甲苯磺酸酯基；且
R6为氢或氨基保护基；
其中合成了式7的化合物或其盐:
且
如果R6为氨基保护基，则步骤e)进一步将式7的化合物或其盐与一种或多种试剂混合，其中该一种或多种试剂用于去除氨基保护基，其中合成了式I的化合物或其盐:
4.权利要求1-3任一项的方法，其中R3、R4和R6各自独立地选自氢、叔丁基氧基羰基、四氢吡喃基、烷基甲硅烷基、苄基、任选取代的嘌呤基和烷氧基甲基。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中步骤a)还包括混合选自以下的脱水剂的步骤：亚磷酸二苯酯、亚磷酸三苯酯、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1′-羰基二咪唑。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中步骤a)还包括混合选自以下的碱的步骤：吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、异丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤a)还包括混合选自以下的溶剂：吡啶、甲苯、四氢呋喃、乙腈和2-MeTHF。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中步骤a)在0至45℃的温度进行。
9.权利要求2-8任一项的方法，其中步骤b)在0至80℃的温度进行。
10.权利要求3-9任一项的方法，其中步骤c)还包括选自以下的溶剂：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、THF、水和甲苯。
11.权利要求3-10任一项的方法，其中步骤c)包括一种或多种用于脱除氨基保护基的试剂。
12.权利要求3-11任一项的方法，其中步骤c)在0至70℃的温度进行。
13.权利要求3-12任一项的方法，其中式5的化合物或其盐从一种或多种独立选自以下的溶剂中结晶：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、浓NH4OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二异丙基醚)、庚烷和庚烷混合物。
14.权利要求13的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水、NH4OH和乙腈；或ii)异丙醇和甲苯。
15.权利要求3-14任一项的方法，其中步骤d)还包括混合选自以下的碱的步骤：三乙胺、吡啶、许尼希碱和碳酸盐碱。
16.权利要求3-15任一项的方法，其中步骤d)还包括选自以下的溶剂：水、醇溶剂，及其组合。
17.权利要求3-16任一项的方法，其中步骤d)在35至110℃的温度进行。
18.权利要求3-17任一项的方法，其中式7的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：醇、水，及其组合。
19.权利要求3-18任一项的方法，其中步骤e)包括选自以下的酸：无机酸、TFA和路易斯酸。
20.权利要求3-19任一项的方法，其中步骤e)在30至70℃的温度进行。
21.权利要求3-20任一项的方法，其中式I的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮。
22.权利要求21的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水和乙醇，或ii)丙酮。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中该方法以分批方法操作。
24.合成式8的化合物或其盐的方法:
包括
步骤a)将式9的化合物或其盐
和式10的化合物混合
其中合成了式8的化合物或其盐。
25.权利要求24的方法，还包括
步骤b)将式8的化合物或其盐和苯胺混合，其中合成了式11的化合物或其盐:
26.权利要求25的方法，还包括
步骤c)将式11的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式12的化合物或其盐:
步骤d)将式12的化合物或其盐和式13的化合物混合
其中合成了式14的化合物或其盐:
且
步骤e)将式14的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式II的化合物或其盐:
27.权利要求24-26任一项的方法，其中步骤a)还包括混合脱水剂的步骤。
28.权利要求27的方法，其中该脱水剂为亚磷酸二苯酯、亚磷酸三苯酯、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1′-羰基二咪唑。
29.权利要求24-28任一项的方法，其中步骤a)还包括选自以下的碱：吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、异丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺。
30.权利要求24-29任一项的方法，其中步骤a)还包括选自以下的溶剂：吡啶、甲苯、四氢呋喃、乙腈和2-MeTHF。
31.权利要求24-30任一项的方法，其中步骤a)在0至45℃的温度进行。
32.权利要求25-31任一项的方法，其中步骤b)在0至80℃的温度进行。
33.权利要求26-32任一项的方法，其中步骤c)还包括选自以下的溶剂：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、THF和甲苯。
34.权利要求26-33任一项的方法，其中步骤c)包括无机酸或TFA。
35.权利要求26-34任一项的方法，其中步骤c)在0至70℃的温度进行。
36.权利要求26-35任一项的方法，其中式12的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、浓NH4OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二异丙基醚)、庚烷和庚烷混合物。
37.权利要求36的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水、NH4OH和乙腈；或ii)异丙醇和甲苯。
38.权利要求26-37任一项的方法，其中步骤d)还包括选自以下的碱：三乙胺、吡啶、许尼希碱和碳酸盐碱。
39.权利要求26-38任一项的方法，其中步骤d)还包括选自以下的溶剂：水、醇溶剂，及其组合。
40.权利要求26-39任一项的方法，其中步骤d)在35至110℃的温度进行。
41.权利要求26-40任一项的方法，其中式14的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇和水。
42.权利要求26-41任一项的方法，其中步骤e)包括选自以下的酸：无机酸、TFA和路易斯酸。
43.权利要求26-42任一项的方法，其中步骤e)在30至70℃的温度进行。
44.权利要求26-43任一项的方法，其中式II的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮。
45.权利要求44的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水和乙醇；或ii)丙酮。
46.权利要求24-45任一项的方法，其中该方法以分批方法操作。
47.合成式15的化合物或其盐的方法:
包括
步骤a)将式16的化合物或其盐:
和式10a的化合物混合:
其中合成了式15的化合物或其盐。
48.权利要求47的方法，还包括
步骤b)将式15的化合物或其盐和苯胺混合，其中合成了式17的化合物或其盐:
49.权利要求48的方法，还包括
步骤c)将式17的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式18的化合物或其盐:
步骤d)将式18的化合物或其盐和式13的化合物混合
其中合成了式(19)的化合物或其盐:
且
步骤e)将式19的化合物或其盐和酸混合，其中合成了式III的化合物或其盐:
50.权利要求47-49任一项的方法，其中步骤a)还包括混合脱水剂的步骤。
51.权利要求50的方法，其中该脱水剂为亚磷酸二苯酯、亚磷酸三苯酯、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、1,1′-羰基二咪唑。
52.权利要求47-51任一项的方法，其中步骤a)还包括混合选自以下的碱的步骤：吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、异丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶和N,N-二异丙基乙基胺。
53.权利要求47-52任一项的方法，其中步骤a)还包括混合选自以下的溶剂：吡啶、甲苯、四氢呋喃、乙腈和2-MeTHF。
54.权利要求47-53任一项的方法，其中步骤a)在0至45℃的温度进行。
55.权利要求48-54任一项的方法，其中步骤b)在0至80℃的温度进行。
56.权利要求49-55任一项的方法，其中步骤c)还包括选自以下的溶剂：乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、THF、水和甲苯。
57.权利要求49-56任一项的方法，其中步骤c)包括无机酸或TFA。
58.权利要求49-57任一项的方法，其中步骤c)在0至70℃的温度进行。
59.权利要求49-58任一项的方法，其中式18的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、浓NH4OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二异丙基醚)、庚烷和庚烷混合物。
60.权利要求59的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水、浓NH4OH和乙腈；或ii)异丙醇和甲苯。
61.权利要求49-60任一项的方法，其中步骤d)包括选自以下的碱：三乙胺、吡啶、许尼希碱和碳酸盐碱。
62.权利要求49-61任一项的方法，其中步骤d)包括选自以下的溶剂：水、醇溶剂，及其组合。
63.权利要求49-62任一项的方法，其中步骤d)在35至110℃的温度进行。
64.权利要求49-63任一项的方法，其中式19的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇和水。
65.权利要求49-64任一项的方法，其中步骤e)包括选自以下的酸：无机酸、TFA和路易斯酸。
66.权利要求49-65任一项的方法，其中步骤e)在30至70℃的温度进行。
67.权利要求49-66任一项的方法，其中式III的化合物或其盐从选自以下的一种或多种溶剂中结晶：水、乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇。
68.权利要求67的方法，其中该一种或多种溶剂为i)水和乙醇；或ii)丙酮。
69.权利要求47-68任一项的方法，其中该方法以分批方法操作。
70.式8的化合物:
或其盐。
71.式15的化合物:
或其盐。
72.式14的化合物：
或其盐。
73.式19的化合物:
或其盐。
74.式20的化合物:
或其盐。
75.式21的化合物:
或其盐。
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