CN105829352B

CN105829352B - 用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法

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Publication number: CN105829352B
Application number: CN201480048241.1A
Authority: CN
Inventors: O·彼得曼; M·斯皮尔; R·B·阿佩尔; R·T·尼尔森
Original assignee: Dow Global Technologies LLC
Current assignee: Dow Global Technologies LLC
Priority date: 2013-09-23
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2018-04-10
Anticipated expiration: 2034-09-15
Also published as: JP2016532725A; US9587037B2; WO2015041973A1; EP3049446B1; EP3049446A1; CN105829352A; KR101674912B1; KR20160044586A; US20160222133A1; JP6073526B2

Abstract

一种用于从反应产物混合物回收酯化纤维素醚的方法，所述反应产物混合物是从(a)纤维素醚与(b)脂肪族单羧酸酐、或者与二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应获得的，所述方法包含以下步骤：(i)使所述反应产物混合物与水性液体接触，以使所述酯化纤维素醚从所述反应产物混合物沉淀，(ii)从在步骤(i)中获得的所述混合物分离所述沉淀的酯化纤维素醚，以及(iii)在水性液体中悬浮所述分离的酯化纤维素醚以提供温度为至少28℃的悬浮液，以及(iv)从步骤(iii)的所述悬浮液中回收所述酯化纤维素醚。

Description

用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法

技术领域

本发明涉及一种用于从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改善方法。

背景技术

纤维素醚的酯，其途以及用于制备其的方法一般是本领域中已知的。一种用于产生纤维素醚-酯的方法描述于美国专利第3,435,027号中。

羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯(HPMCA)以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)可用于医药剂型。HPMCAS可用作用于医药剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是那些在胃的酸性环境下保持完整无损的物质。涂覆有此类聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境下失活或降解，或者可以防止药物对胃的刺激。

在制备纤维素醚的酯(例如HPMCAS、HPMCA或者HPMCP)的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，以引发产物沉淀并且稀释和去除杂质。然而，应用此方法时，由于所发生的颗粒间凝聚程度极大，因此无法获得细粉末或颗粒形式的纤维素醚的酯。在脂肪族羧酸(例如醋酸)和碱金属羧酸盐(例如醋酸钠)的存在下，酯化纤维素醚(例如HPMCAS或者HPMCA)趋向于在反应产物混合物中表现出非常发粘的性质。颗粒间凝聚妨碍了水在颗粒之间渗透，因此使得难以有效去除杂质，例如醋酸、醋酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。此外，为了获得颗粒状产物，需要对所述产物进行附加的碾磨或压碎。

已经提议了若干种方法来解决此问题。

美国专利第4,226,981号公开了一种用于通过在作为酯化催化剂的碱金属羧酸盐(例如醋酸钠)和作为反应介质的醋酸存在下，用琥珀酸酐和醋酸酐来酯化羟丙基甲基纤维素，从而制备纤维素醚的混合酯例如HPMCAS的方法。在完成该酯化反应后，将大量水，具体地为10倍体积的水，添加到反应产物混合物中，以使反应产物沉淀。然后，将沉淀的产物用水进行彻底洗涤以去除杂质，并进行干燥以产生粉末或颗粒形式的混合酯。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定取代水平组合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA是以与在美国专利第4,226,981号中描述的方式类似的方式产生的。一旦反应完成，就将大量水添加入反应产物混合物中，以使HPMCAS或HPMCA沉淀。沉淀的产物随后用水彻底洗涤，以去除杂质。

欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于产生HPMCP或HPMCAS的方法，此后将大量水添加到反应产物混合物中，并通过过滤收集在混合物中形成的沉淀物，并且用水反复洗涤直到所洗涤的沉淀物不再是酸性的。

美国专利申请公开号US 2004/0152886指出需要防止HPMCP颗粒凝聚，以使得存在于颗粒之间的杂质例如邻苯二甲酸和醋酸可以与水接触并且被洗涤掉。US 2004/0152886提出通过以下步骤来增加反应产物混合物的流动性：添加流体化溶剂作为后处理工艺，并且通过喷嘴将其喷洒入水中。

在由本专利申请的本发明人在2013年3月12日提出申请并且在2013年10月03日作为WO 2013/148154公开的共同待决国际专利申请PCT/US13/030394中，描述了一种用于从酯化纤维素醚的反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚的改善方法。根据此方法，使包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触，以及使水和反应产物混合物的组合物经受至少800s^-1的剪切率。可防止在酯化纤维素醚的沉淀期间或之后以及在酯化纤维素醚的洗涤期间酯化纤维素醚颗粒的实质凝聚。获得不发粘细粉状的纤维素醚的酯。

无论应用哪种方法来获得细粒径的酯化纤维素醚，一般彻底和反复地洗涤酯化纤维素醚以获得高纯度。具体地，那些旨在用于医药应用的酯化纤维素醚需要非常高的纯度。一般通过以下步骤来进行纯化：将酯化纤维素醚在水性液体中悬浮，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从此悬浮液中回收酯化纤维素醚。

然而，当酯化纤维素醚固体随着纯度的增大而变得更加易碎，并且通过对易碎固体的处理例如剪切而产生细粉时，变得越来越难以通过过滤离心或者倾析来分离酯化纤维素醚与水性液体。当纯化步骤包括使用具有高剪切效应的装置时观测到了非常细的粒径。在通过过滤、离心、倾析或者其组合分离酯化纤维素醚与水性液体之后，酯化纤维素醚仍然非常潮湿并且必须通过其它手段例如通过热风来干燥。在过滤、离心、倾析之后酯化纤维素醚的团块越潮湿，则其干燥失重(LOD)越高并且干燥酯化纤维素醚所需的能量和时间越多。此外，高LOD的酯化纤维素醚，即高含量的水性液体截留在酯化纤维素醚的固体团块中是不合需要的，这是因为水性液体含有水溶性杂质如醋酸钠或醋酸，所述水溶性杂质在干燥后仍然存留在酯化纤维素醚中。

因此，本发明的一个目的是找到一种用于以水性液体洗涤酯化纤维素醚的方法，其中所被洗涤的酯化纤维素醚与水性液体的可分离性得到改善。

本发明的另一目的为找到一种用于降低固体酯化纤维素醚潮湿团块的干燥失重的方法。

本发明的优选目的为找到一种用于以水性液体洗涤酯化纤维素醚的方法，其中获得了非常高纯度的被洗涤酯化纤维素醚。

发明内容

惊人地，已经发现如果使酯化纤维素醚经受如本发明所要求保护的悬浮步骤，那么酯化纤维素醚与水性液体的可分离性得到改善并且所得固体酯化纤维素醚潮湿团块的干燥失重和杂质含量下降。

因此，本发明的一个方面是一种用于从反应产物混合物回收酯化纤维素醚的方法，所述反应产物混合物是从(a)纤维素醚与(b)脂肪族单羧酸酐、或者与二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应获得的，其中所述方法包含以下步骤：

(i)使反应产物混合物与水性液体接触，以从反应产物混合物沉淀酯化纤维素醚，

(ii)从在步骤(i)中获得的混合物分离沉淀的酯化纤维素醚，

(iii)在水性液体中悬浮所分离的酯化纤维素醚以提供温度为至少28℃的悬浮液，以及

(iv)从步骤(iii)的悬浮液中回收酯化纤维素醚。

本发明的另一个方面是一种用于制备纤维素醚的酯的方法，其中(a)纤维素醚与(b)脂肪族单羧酸酐、或者与二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应，并且根据上述方法从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚。

本发明的又一个方面为一种改善方法中酯化纤维素醚与水性液体的可分离性的方法，所述方法包含以下步骤：将待纯化的酯化纤维素醚在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从悬浮液中回收酯化纤维素醚，其中在从悬浮液中回收酯化纤维素醚之前，将悬浮液的温度调节到至少28℃。

本发明的又一个方面为一种降低固体酯化纤维素醚潮湿团块的干燥失重的方法，所述方法包含以下步骤：将固体酯化纤维素醚的潮湿团块在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从悬浮液中回收酯化纤维素醚，其中在从悬浮液中回收酯化纤维素醚之前，将悬浮液的温度调节到至少28℃。

具体实施方式

根据本发明的方法，如下文进一步描述地从反应产物混合物回收酯化纤维素醚，所述反应产物混合物已经从任选地在(c)脂肪族羧酸和任选的(d)碱金属羧酸盐的存在下(a)纤维素醚与(b)脂肪族单羧酸酐、或者与二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合的反应获得。

用作酯化反应的起始材料的纤维素醚(a)优选地为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。羟基烷氧基基团一般是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基基团。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基基团为优选的。纤维素醚中优选存在单一类型的羟基烷氧基基团，更优选存在羟基丙氧基。该烷氧基一般为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基基团。甲氧基为优选的。上文限定的纤维素醚的实例是甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素，以及羟丁基乙基纤维素。更优选地，纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。

用作酯化反应的起始材料的纤维素醚的粘度优选为从1.20至200mPa·s，更优选为从2.0至100mPa·s，最优选为从2.5至50mPa·s，并且特别地从3至30mPa·s，其作为2重量％水溶液在20℃根据ASTM D2363-79(2006年再版)测定。

将每个脱水葡萄糖单元上由烷氧基例如甲氧基取代的羟基的平均数指定为烷氧基的取代度(DS)。在上文给定的DS定义中，术语“由烷氧基基团取代的羟基基团”不仅包括直接连接到纤维素主链碳原子的烷基化羟基，而且还包括连接到纤维素主链上的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。最优选地，纤维素醚是下述羟丙基甲基纤维素，其DS_甲氧基为1.1至2.1、更优选为1.75至2.05，并且MS_{羟基丙氧基}为0.05至1.1，更优选为0.15至0.4。根据美国药典和国家处方集，羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)(United States Pharmacopeia andNational Formulary,Hypromellose(hydroxproyl methyl cellulose))确定DS_甲氧基和MS_{羟基丙氧基}。

使纤维素醚(a)与(b)脂肪族单羧酸酐、或与二羧酸酐或三羧酸酐、或与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合进行反应。优选的脂肪族单羧酸酐选自由以下各项组成的群组：醋酸酐、丁酸酐以及丙酸酐。优选的二羧酸酐选自由以下各项组成的群组：琥珀酸酐、马来酸酐以及邻苯二甲酸酐。优选的三羧酸酐为偏苯三酸酐。优选的脂肪族单羧酸酐可单独使用；或者优选的二羧酸酐或三羧酸酐可单独使用；或者优选的脂肪族单羧酸酐可与优选的二羧酸酐或三羧酸酐组合使用。

特别优选从上述纤维素醚、脂肪族单羧酸酐以及二羧酸酐或三羧酸酐产生以下酯化纤维素醚：

i)HPMC-XY和HPMC-X，其中HPMC是羟丙基甲基纤维素，X是A(乙酸酯)，或者X是B(丁酸酯)，或者X是Pr(丙酸酯)，Y是S(琥珀酸酯)，Y是P(邻苯二甲酸酯)，Y是M(马来酸酯)或Y是T(偏苯三酸酯)，例如羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(HPMCAT)、羟丙基甲基纤维素醋酸马来酸酯(HPMCAM)或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)；或者

ii)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸琥珀酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸琥珀酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(MCAS)。

羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)为最优选的酯化纤维素醚。

可以例如如在美国专利第3,435,027号和第4,226,981号中、在国际专利申请WO2005/115330中或者在欧洲专利申请EP 0 219 426中描述的已知方式进行纤维素醚的酯化。优选地在作为反应介质的(c)脂肪族羧酸例如醋酸、丙酸或丁酸中进行纤维素醚的酯化。反应介质可包含较少量的其它溶剂或稀释剂，所述其它溶剂或稀释剂在室温下为液体并且不与纤维素醚反应，例如为卤化C₁-C₃衍生物，例如二氯甲烷或二氯甲醚，但是基于反应介质的总重量，脂肪族羧酸的含量为优选地大于50％，更优选地至少75％，并且甚至更加优选地至少90％。最优选地，反应介质由脂肪族羧酸组成。通常在100至2,000重量份作为反应介质的脂肪族羧酸/100重量份纤维素醚的存在下进行酯化反应。

优选地在(d)酯化催化剂的存在下，更优选地在碱金属羧酸盐例如醋酸钠或醋酸钾的存在下，进行酯化反应。碱金属羧酸盐的含量优选地为每100重量份纤维素醚20至200重量份的碱金属羧酸盐。如果使用脂肪族单羧酸酐与二羧酸酐或三羧酸酐来酯化纤维素醚，那么可以将这两种酸酐同时或者单独相继引入反应容器中。根据要在最终产物中获得的所需酯化度，确定要引入反应容器中的每种酸酐的含量，该含量通常为通过酯化得到脱水葡萄糖单元所需摩尔取代度的化学计量含量的1至10倍。一般将混合物在60℃至110℃、优选地在70℃至100℃下加热一段足以使该反应完成的时间，也就是说，通常为2至25小时，更通常为2至8小时。纤维素醚作为起始材料并不总是可溶于脂肪族羧酸，而是只能分散在脂肪族羧酸中或由脂肪族羧酸溶胀，特别是当纤维素醚中的取代度相对较小时。甚至用此类分散或溶胀的纤维素醚也可以进行酯化反应，并且随着酯化反应的进行，反应中的纤维素醚一般溶解在反应介质中，以最终得到均匀的溶液。

所得反应产物混合物包含：酯化纤维素醚、一般用作反应介质的脂肪族羧酸、一般反应催化剂例如碱金属羧酸盐、一般剩余量的一种或多种酯化剂和副产物例如脂肪族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸。所得反应产物混合物一般包含：从3至60重量％，一般从7至35重量％的酯化纤维素醚；从10至95重量％，一般从20至70重量％的脂肪族羧酸；从1至50重量％，一般从5至30重量％的反应催化剂例如碱金属羧酸盐；并且从0.1至50重量％，一般从2至40重量％的微量组分例如未反应的脂肪族单羧酸和/或二羧酸或三羧酸的酸酐。

随后，如下所述地执行用于从反应产物混合物回收酯化纤维素醚的步骤(i)至(iv)。在本发明的方法中，将依次执行步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)，然而应理解的是可在步骤(i)-(iv)之前、之间或之后进行附加步骤。举例来说，在本发明的一个实施例中，可在步骤(ii)和(iii)之间进行一個或多個附加步骤。在另一个实施例中，可在步骤(iv)之后执行附加步骤。在本发明的又一个实施例中，可执行步骤(iii)和(iv)的重复循环，例如可按步骤(iii)、步骤(iv)、步骤(iii)、步骤(iv)等等的顺序进行。

在本发明方法的步骤(i)中，使上述反应产物混合物与水性液体接触以从反应产物混合物中沉淀酯化纤维素醚。至少55重量％并且至多100重量％的水性液体为水。所述水性液体可另外包含较少量的有机液体稀释剂；然而，所述水性液体应包含以水性液体的总重量为基准至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％，并且特别地至少95重量％的水。优选地所述水性液体由水组成。

优选使反应产物混合物接触5至400重量份水性液体/重量份用于酯化的纤维素醚，更优选8至300重量份水性液体/重量份用于酯化的纤维素醚，最优选10至100重量份水性液体/重量份用于酯化的纤维素醚，并且特别地12至80重量份水性液体/重量份用于酯化的纤维素醚。重量比[水性液体/不包括水性液体的反应产物混合物]一般为至多150/1，优选至多75/1，并且更优选至多25/1。重量比[水性液体/不包括水性液体的反应产物混合物]一般为至少0.5/1.0，优选至少1.0/1.0，并且更优选至少1.5/1.0。包含酯化纤维素醚的反应产物混合物的温度一般为60℃至110℃。可以不预先冷却反应产物混合物就使其接触水性液体。水性液体的温度优选为1至90℃，更优选为5至40℃。可以通过一般在轻微搅动下将水性液体载入反应混合物中来以已知方式执行步骤(i)。然而，优选地如在2013年3月12日提出申请，在2013年10月03日作为WO 2013/148154公开的共同待决国际专利申请PCT/US13/030394中所描述地进行步骤(i)，此国际专利申请PCT/US13/030394以引用方式并入本文。根据在PCT/US13/030394中所描述的方法，使水性液体与反应产物混合物的组合物经受至少800s^-1、优选至少为1500s^-1、更优选为至少3000s^-1，并且最优选至少8000s^-1的剪切速率。剪切速率一般为至多300,000s^-1，通常至多200,000s^-1，更通常为至多100,000s^-1，并且最通常为至多50,000s^-1。施加此类剪切速率可用于提供纤维素醚的酯，所述纤维素醚的酯在从反应产物混合物中沉淀和分离之后是不发粘的并且具有细粒径。在高剪切装置例如高剪切混合器(也称为转子-定子混合器或均化器)、高剪切碾磨机或高剪切泵中，可以获得此类剪切速率。高剪切装置通常包含剪切装置的转子与固定部件的组合，所述固定部件也称为“固定物”，例如定子或外壳。该固定物在转子和其自身之间产生了密合间隙(close-clearance gap)，并且在此间隙中形成用于材料的高剪切区域。所述固定物可包括单排或多排开口、间隙或齿，以诱导产生一种剪切频率和增大的湍流能。

用于混合的程度或彻底性的一种量度为通过具有高桨尖速度的混合装置产生的剪切力。当一个区域的流体以相对于相邻区域不同的速度行进时，流体经历剪切。转子的桨尖速度是根据下式通过旋转产生的动能的量度：

桨尖速度＝转子的旋转速率×转子周长。

剪切速率为基于剪切装置的转子和固定部件(其通常称为定子或外壳)之间的间隙距离间的反比关系。如果高剪切装置未装备定子，则沉淀容器的内壁用作定子。

剪切速率＝桨尖速度/转子和定子的外径之间的间隙距离。

本发明方法的步骤(i)优选在以下述桨尖速度运转的剪切装置中进行，该桨尖速度为至少4m/s，优选至少8m/s，并且更优选至少12m/s。所述桨尖速度一般为至多100m/s，典型为至多50m/s，并且更典型为至多30m/s。

流体在转子外径处的桨尖速度和流体在转子中心处的速度之间的速度差诱导产生进一步的剪切。可以将水性液体和上述包含酯化纤维素醚的反应产物混合物作为单独流体流或作为组合流体流进料至高剪切装置。

高剪切装置也称为高剪切混合器，并且包括不同的几何形态，例如胶体磨、咬合装置、轴向排出和径向排出的转子定子混合器(V.A.阿蒂莫-奥本(Atiemo-Obeng,V.A.)和卡拉R.V.布雷塞(Calabrese,R.V.)，2004年，《工业混合手册：科学和实践》(Handbook ofIndustrial Mixing:Science and Practice)中的“转子-定子混合装置”(“Rotor-statormixing devices”)，E.L.保罗(E.L.Paul)、V.A.阿蒂莫-奥本(V.A.Atiemo-Obeng)和S.M.克雷斯塔(S.M.Kresta)，约翰威立出版社(John Wiley&Sons)，美国新泽西州霍博肯市(Hoboken,New Jersey,USA.))。所述高剪切装置可用于连续或分批操作。优选地高剪切装置为管线式(in-line)高剪切装置。在管线式高剪切装置中，一般地混和头容纳在外壳中，所述外壳通过密封件驱动，所述密封件在一端处具有入口并且在另一端处或者在装置的外周上具有出口。优选通过混合头将酯化纤维素醚和水性液体吸入连续流中。一般通过以下步骤获得平衡混合：使水性液体和包含酯化纤维素醚的反应产物混合物的组合物穿过管线式高剪切装置一次以上。高剪切装置例如转子-定子混合器、高剪切碾磨机或高剪切泵的已知供应商是德国赫布斯特机械制造GmbH公司(Herbst Maschinenfabrik GmbH，Germany)(型号系列HI)、美国查尔斯·罗斯父子公司(Charles Ross & Son Company，USA)(型号系列400DL，100LCI，100，HSD，700)、德国IKA有限两合公司(IKA GmbH&Co.KG，Germany)(型号系列Ultra-Turrax，UTL，DR，MK，胶体磨MK)、美国斯科特涡轮搅拌机公司(Scott TurbonMixer Inc.，USA)(型号系列L-HSM，HSM，IL，HSP，Scott top，底部和地板安装的混合器(bottom and floor mounted mixers))、瑞士弗科玛AG公司(FrymaKoruma AG，Switzerland)(型号系列DIL)，以及德国BWS技术有限公司(BWS Technology，Germany)(型号系列Supraton和Reflector)。有用的高剪切装置的实例公开于美国专利申请2011/0091360。

在本发明的一个实施例中，在步骤(i)中通过使反应产物混合物与水性液体接触获得的混合物在经历步骤(ii)之前的温度为28℃至95℃，一般从30℃至70℃。此类温度可通过以下方式实现：使热的产物混合物与经加热的水性液体接触，或者加热产物混合物与水性液体的组合物。

在本发明的另一个实施例中，在步骤(i)中通过使反应产物混合物与水性液体接触获得的混合物在经历步骤(ii)之前被调节到27℃或更低的温度，优选地5℃至25℃，更优选地从10℃至23℃。此类温度可以通过以下方式实现：使反应产物混合物在接触水性液体之前冷却，冷却水性液体，或者更一般地控制在步骤(i)中获得的混合物的温度并且如果混合物的温度高于27℃则冷却所述混合物。可在步骤(i)开始时、期间或结束时进行步骤(i)中的温度控制。

在本发明方法的步骤(ii)中，从在步骤(i)中获得的混合物的其余部分分离沉淀的酯化纤维素醚。在本发明的一个实施例中，使混合物经历温度为28℃至95℃，一般地从30℃至70℃的步骤(ii)。在本发明的另一个实施例中，使混合物经历温度为27℃或更低，优选从5℃至25℃，更优选地从10℃至23℃的步骤(ii)。可以已知方式在分离装置中，例如通过离心或者过滤或者通过倾析澄清或者其组合，来进行从在步骤(i)中获得的混合物分离沉淀的酯化纤维素醚的步骤(ii)。优选的分离装置为过滤装置或者倾析器，例如真空过滤器、压滤器、滤网和过滤离心机或者倾析式离心机。

在本发明的一个实施例中，如下文所描述在步骤(ii)之后立即执行步骤(iii)。如果在步骤(i)和(ii)之后获得了具有细粒径和相对较高纯度的酯化纤维素醚，例如当在步骤(i)中水性液体和反应产物混合物的组合物经受如下文进一步描述的至少800s^-1的剪切速率时，那么本发明的此实施例为特别有利的。

另一方面，如果在步骤(ii)中获得的酯化纤维素醚具有相对较低的纯度，例如如果所分离的酯化纤维素醚是发粘的，那么使在步骤(ii)中获得的酯化纤维素醚在经历如下文所描述的步骤(iii)之前经历纯化步骤可为有利的。因此，在本发明的另一个实施例中，在步骤(ii)之后并且在步骤(iii)之前，用温度小于28℃，优选地从15℃至25℃的水性液体洗涤所分离的酯化纤维素醚，直到所分离的酯化纤维素醚不再表现出实质上的粘性。使用温度小于28℃的水性液体的一個或多個洗涤步骤可为有用的。例如，可以通过以下方式来进行洗涤：在水性液体中悬浮所分离的酯化纤维素醚以提供悬浮液，以及以如在下文步骤(iii)和(iv)中所描述的相同的方式从悬浮液中回收酯化纤维素醚，除了悬浮液的温度小于28℃，优选地从15℃至25℃之外。

在本发明方法的步骤(iii)中，将所分离的酯化纤维素醚在水性液体中悬浮以提供温度为至少28℃，优选地至少30℃，更优选地至少35℃，甚至更加优选地至少50℃，最优选地至少55℃，又特别地至少70℃的悬浮液。水性液体典型地温度为至多95℃，更典型地至多90℃，并且最典型地至多85℃。至少55重量％并且至多100重量％的水性液体为水。所述水性液体可另外包含微量的有机液体稀释剂；然而，所述水性液体应包含以水性液体的总重量为基准至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％，以及特别地至少95重量％的水。优选地所述水性液体由水组成。在步骤(iii)中，使所分离的酯化纤维素醚优选地与2至400重量份的水性液体/重量份的酯化纤维素醚，更优选地3至300重量份的水性液体/重量份的酯化纤维素醚，并且最优选地4至150重量份的水性液体/重量份的酯化纤维素醚接触。优选地在搅动例如高剪切或者低剪切混合下，将酯化纤维素醚在水性液体中悬浮。在一个实施例中，施加从800至300,000s^-1，优选地从1500至200,000s^-1，更优选地从3000至100,000s^-1，并且最优选地从8000至50,000s^-1的剪切速率，如上文用于在洗液中悬浮酯化纤维素醚的步骤(i)所描述的。可使用如步骤(i)所描述的高剪切装置。在本发明的另一个实施例中，施加小于800s^-1，典型地从50至500s^-1并且更典型地从100至400s^-1的剪切速率。重要的是在步骤(iii)中在从悬浮液中回收酯化纤维素醚之前的至少一个时间点处悬浮液达到至少28℃的温度。优选地，使酯化纤维素醚在悬浮液中于至少28℃的温度下保持至少30秒，更优选地至少45秒，并且最优选地至少60秒，并且典型地至多10分钟，更典型地至多5分钟。为了提供悬浮液，可以已知方式将所分离的酯化纤维素醚和/或水性液体的温度调节成使得所得悬浮液的温度为至少28℃。或者，在已经产生悬浮液之后，可例如通过电加热或者蒸汽喷射或者在包含热传递流体的夹套容器中来以已知方式实现到至少28℃的温度调节。

在悬浮液已经达到至少28℃的温度之后，可在后续步骤(iv)中从悬浮液中回收酯化纤维素醚，而所述悬浮液的温度仍然为至少28℃。在本发明的另一个实施例中，在于步骤(iv)中从悬浮液回收酯化纤维素醚之前，可将所述悬浮液冷却或者使所述悬浮液冷却到小于28℃的温度。可以以已知方式在分离装置中，例如通过离心或者过滤或者倾析澄清来进行步骤(iv)。优选的分离装置为过滤装置或者倾析器，例如真空过滤器、压滤器、滤网和过滤离心机或者倾析式离心机，或者其组合。在步骤(iv)中获得纯化的酯化纤维素醚。

可以步骤(iii)和(iv)的顺序重复一次或者若干次，优选地一次至5次，例如可按步骤(iii)、步骤(iv)、步骤(iii)以及步骤(iv)的顺序进行。

惊人地，已经发现当在步骤(iii)中产生温度为至少28℃而不是更低温度的悬浮液时，酯化纤维素醚与水性液体的可分离性得以改善并且其干燥失重(LOD)降低。降低的LOD为非常有利的，这是因为所回收的酯化纤维素醚含有更少的水性液体并且因此更少的水溶性杂质如醋酸钠或者醋酸。此导致较高的产物产率，这是因为所述产物不需要如现有技术工艺中那样密集或者频繁的纯化来获得具有非常高的纯度的酯化纤维素醚。例如通过洗涤进行的密集纯化(intensive purification)导致了增大的产物损耗。此外，降低的LOD为有利的，这是因为干燥纯化的酯化纤维素醚需要更少的时间和能量。

已经发现，当在步骤(iii)中悬浮液的温度为至少28℃时形成了酯化纤维素醚的粗糙粒子，这导致通过倾析、离心、过滤或者其组合的可分离性得到改善。此外，所分离的洗液具有降低的浊度，降低的浊度为洗液中残留的酯化纤维素醚粒子的降低量的指标。这导致了改善的酯化纤维素醚产率。还已经惊人地发现，当进行步骤(iii)和(iv)一次或者反复进行以使得在步骤(iii)中提供的悬浮液的温度为至少28℃而不是更低温度时，酯化纤维素醚在干燥后具有改善的易碎性。甚至已经更加惊人地发现，已经经历过根据本发明方法的步骤(iii)和(iv)的酯化纤维素醚中的盐含量甚至比已经用除了步骤(iii)中的悬浮液温度小于28℃之外的可比较方法处理过的酯化纤维素醚中的盐含量更低。酯化纤维素醚中的盐含量是酯化纤维素醚的纯度指标。

在本发明的一个实施例中，在步骤(iv)之后，或者在重复循环步骤(iii)和(iv)的情况下在最终步骤(iv)之后，使所回收的酯化纤维素醚经历将酯化纤维素醚在水性液体中悬浮以提供温度为至多27℃，优选从15℃至25℃的悬浮液的步骤(v)，以及从步骤(v)的悬浮液中回收酯化纤维素醚的步骤(vi)。除了悬浮液的温度不同之外，步骤(v)中水性液体的类型和含量以及条件优选地如上文关于步骤(iii)所描述的。可以以与上文进一步描述的步骤(iv)相同的方式来进行步骤(vi)。

纯化的酯化纤维素醚可随后以已知的方式干燥，例如在烘箱中或者通过鼓风干燥。典型的干燥温度为20℃至200℃，更典型地从40℃至150℃。典型的干燥周期为5分钟至24小时，更典型地从15分钟至10小时。由于材料的低LOD，干燥得以改善，从而需要更少的时间和能量来干燥。

为了实现如上所述的步骤(iii)中的改善，无需使步骤(i)和(ii)在步骤(iii)之前，而是可使步骤(iii)与步骤(i)和(ii)分开进行。

因此，本发明的一个实施例涉及一种改善方法中酯化纤维素醚与水性液体的可分离性的方法，所述方法包含以下步骤：将待纯化的酯化纤维素醚在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从悬浮液中回收酯化纤维素醚，其中在从悬浮液中回收酯化纤维素醚之前，将悬浮液的温度调节到至少28℃。

本发明的另一个实施例涉及一种降低固体酯化纤维素醚潮湿团块的干燥失重的方法，所述方法包含以下步骤：将固体酯化纤维素醚的潮湿团块在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从悬浮液中回收酯化纤维素醚，其中在从悬浮液中回收酯化纤维素醚之前，将悬浮液的温度调节到至少28℃。“固体酯化纤维素醚”是指在25℃和大气压力下为固体的酯化纤维素醚。“固体酯化纤维素醚潮湿团块”，也命名为“潮湿团块”，是指含有截留在酯化纤维素醚的固体团块中的水性液体的团块，所述水性液体通过过滤、离心、倾析或者其组合无法去除，而仅通过干燥(例如，借助于加热)去除。出于本发明的目的，湿度，即固体酯化纤维素醚潮湿团块中挥发性组分的重量百分数相当于干燥失重(LOD)。LOD％被计算为(重量_潮湿-重量干燥)/重量_潮湿×100，其中重量_潮湿是固体酯化纤维素醚潮湿团块的重量，而重量_干燥是干固体酯化纤维素醚的重量。在本发明的方法之前，酯化纤维素醚潮湿团块具有的干燥失重(LOD)典型地为50％至98％，更典型地55％至80％。在本发明的方法之后，即在通过过滤、离心、倾析或者其组合而不经干燥步骤地从悬浮液中回收酯化纤维素醚之后，酯化纤维素醚所具有的干燥失重(LOD)典型地为35％至65％，更典型地40％至60％。

通过将固体酯化纤维素醚潮湿团块在水性液体中悬浮以提供悬浮液，调节悬浮液的温度到至少28℃，以及通过过滤、离心、倾析或者其组合从悬浮液中回收酯化纤维素醚的步骤，一般基于起始LOD，实现了至少12％，典型地至少15％，更典型地至少20％，并且在最优条件下甚至至少25％或者甚至至少30％的LOD降低。

改善酯化纤维素醚与水性液体的可分离性的方法和降低固体酯化纤维素醚潮湿团块的干燥失重的方法的优选实施例为在如上所述方法中如上文关于步骤(iii)和(iv)所描述的那些。

现将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。

实例

除非另有说明，否则所有份数和百分数以重量计。在实例中使用以下测试程序。

醚和酯基含量

在羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)中的醚基的含量采用与“羟丙甲纤维素”，美国药典和国家处方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)，USP 35，第3467-3469页所描述的相同方式测定。以乙酰基(-CO-CH3)的酯取代和以琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)的酯取代根据“羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯”，美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)，NF 29，第1548-1550页测定。对酯取代的报告的值校正了挥发物(如在以上HPMCAS专题论文中部分“干燥失重”中描述的)。

洗液浊度的测定

用浊度计2100AN(钨灯，德国目录号为47089-00)(美国科罗拉多州拉夫兰市的哈希公司(Hach Company,Loveland,Colorado,USA))来分析浊度。浊度是对透射过样品管(直径：24mm)的散射光的分析并且根据USEPA方法180.1以NTU(比浊法浊度单位)给出。依照在<0.1NTU至7500NTU的范围中的福尔马肼(formazin)标准(StablCal^TM，目录号为2659505)来执行分析。使用USEPA方法180.1过滤模块(目录号3031200)。

干燥失重(LOD)的测定

LOD％为(重量_潮湿-重量_干燥)/重量_潮湿×100。HPMCAS的LOD是使用Ohaus MB35湿度平衡在130℃测量的。

电导率测量

经洗涤的HPMCAS的电导率是通过以下方式测量的：在1000g水中重悬浮165g(以干重为基准)经洗涤和过滤的HPMCAS，以及使用商购自美国飞世尔科技公司(FisherScientific)的ccumet^TM13-620-156电导探针来测量悬浮液的液相的电导率。在电导率测量时，悬浮液的液相温度为20℃。

钠离子的测定

经洗涤的HPMCAS中的钠离子浓度是通过以下方式测量的：在1000g水中重悬浮165g(以干重为基准)经洗涤和过滤的HPMCAS，以及使用商购自美国飞世尔科技公司的Orion^TM 8611B钠离子选择性探针来测量悬浮液液相的钠离子浓度。所测量的钠离子ppm用于以HPMCAS的干重为基准来计算钠离子浓度。在下表2中列出了所计算的钠离子浓度。

实例1

产生包含羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)的反应产物混合物

在彻底搅拌下将208.1重量份的冰醋酸、84.5重量份的醋酸酐、100重量份含湿量为2重量％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、10.6重量份的琥珀酸酐，以及95.0重量份的醋酸钠(无水)引入反应容器中。

如根据美国药典和国家处方集，羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)所测量，HPMC具有28.8％的甲氧基取代和8.8％的羟丙基取代，这对应于1.88的DS_甲氧基和0.24的MS_羟丙基。HPMC的粘度为大约3mPa·s，如根据ASTM D2363-79(2006年再次批准的)在20℃下以2％的水溶液形式所测量的。HPMC的重均分子量为大约20,000道尔顿。HPMC作为甲基纤维素(Methocel)E3LV Premium纤维素醚商购自陶氏化学公司。

伴随搅动在85℃下加热混合物3.0小时以实行酯化。

从反应产物混合物沉淀和分离HPMCAS(步骤(i)和(ii))，接着通过反复洗涤步骤进行纯化

在3.0小时的反应时间之后，通过经由安装在再循环搅动容器的侧臂中的高剪切装置将热反应混合物缓慢地转移到5750份温度为大约20℃的水中，来使热反应混合物中经酯化的HPMC产物沉淀。分离所沉淀的HPMCAS与含水料浆的其余部分。

使经分离的HPMCAS经受将HPMC在温度为15至20℃的水中悬浮并且随后从悬浮液中分离HPMC的若干次循环。最终的HPMCAS湿滤饼由大约37％的HPMCAS、大约63％的水和少于0.5％的副产物(游离酸、钠盐等等)组成。所分离的HPMCAS的干燥失重(LOD)为63重量％。以HPMCAS的干重为基准，HPMCAS的琥珀酸酯取代为7.3％并且其醋酸酯取代为12.3％。

步骤(iii)和(iv)：将HPMCAS在水性液体中悬浮，以及从悬浮液中分离HPMCAS

将在如上所述从反应产物混合物沉淀和分离HPMCAS(步骤(i)和(ii))，接着通过反复洗涤步骤纯化之后获得的81.08g湿HPMCAS在1658.92g的去离子水中悬浮。用Ultra-Turrax搅拌器(轴S50N G 45F)以10,000rpm剪切悬浮液2分钟。将此悬浮液分成4份(等分试样)并且在使用锚式搅拌器进行搅拌下加热到不同温度10分钟。锚式搅拌器的速度为300rpm。随后通过G1玻璃料(G1frit)过滤悬浮液，定性地评定过滤性，并且测量滤液的浊度。

表1

上表1中的结果说明，在步骤(iii)中将HPMCAS在水性液体中悬浮以提供温度为至少28℃的悬浮液时，这是当如在本发明中所要求保护的，HPMCAS的过滤性得到改善并且滤液的浊度降低，这是过滤操作产率增大的指标。

实例2

重复实例1的方法，除了使用不同量的冰醋酸、醋酸酐、琥珀酸酐和醋酸钠从而得到由大约33重量％的HPMCAS、大约67重量％的水以及少于0.5重量％的副产物(游离酸、钠等等)组成的湿滤饼之外。以HPMCAS的干重为基准，HPMCAS的琥珀酸酯取代为10.5％并且其醋酸酯取代为9.6％。

从反应产物混合物中沉淀和分离HPMCAS，接着通过反复洗涤步骤进行纯化，如上文在实例1中所述的。本发明方法的步骤(iii)和(iv)，即将HPMCAS在水性液体中悬浮并且从悬浮液中分离HPMCAS，执行如下：将500g的LOD为67重量％的湿HPMCAS在温度为90-98℃的1L去离子水中悬浮，接着进行倾析，如下表2中所列出的。在装备有自耦电力变压器(Variac power transformer)的2L韦林氏搅切器(Waring blender)中搅动悬浮液。搅拌器以大约35％的功率运行，此功率足以防止聚集，但是不会显著缩小粒径。监测所得悬浮液的温度，并且将所述温度列出于下表2中。所述温度低于90-98℃，这是因为HPMCAS的温度较低。在将HPMCAS在热水中悬浮接着进行倾析的最后一次循环之后，将HPMCAS在温度为20℃的水中反复悬浮，接着在1L过滤漏斗中穿过P8Fisher粗孔滤纸进行过滤，如下表2中所列出的。

在使用冷水的比较程序中，将HPMCAS在温度为20℃的水中反复悬浮，接着进行过滤。使HPMCAS在冷水中的每次悬浮液经受在1L过滤漏斗中穿过P8Fisher粗孔滤纸的真空过滤。

在最后的悬浮/分离循环之后，将过滤漏斗中的HPMCAS用温度为20℃的水漂洗一次。

结果列出于下表2中。结果说明：当用温度为至少28℃而非更低温度的洗液进行洗涤步骤(iii)一次或反复进行洗涤步骤(iii)时，经洗涤的酯化纤维素醚的干燥失重(LOD)得到改善。此外，当用洗液进行洗涤步骤(iii)一次或反复进行洗涤步骤(iii)以提供温度为至少28℃而非更低温度的悬浮液时，再悬浮的酯化纤维素醚液相中的电导率和钠离子浓度降低。降低的电导率和钠离子浓度说明已经根据本发明的方法洗涤的酯化纤维素醚的纯度得到了改善。

表2

Claims

1.一种用于从反应产物混合物回收酯化纤维素醚的方法，所述反应产物混合物是从(a)纤维素醚与(b)二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应获得的，其中所述方法包含以下步骤：

(i)使所述反应产物混合物与水性液体接触，以使所述酯化纤维素醚从所述反应产物混合物沉淀，

(ii)从在步骤(i)中获得的所述混合物分离所述沉淀的酯化纤维素醚，

(iii)在水性液体中悬浮所述分离的酯化纤维素醚以提供温度为至少50℃的悬浮液，以及

(iv)从步骤(iii)的所述悬浮液中回收所述酯化纤维素醚。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性液体为水。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的所述悬浮液的温度为50℃至95℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(iii)中的所述悬浮液的温度为55℃至90℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中使水性液体和所述反应产物混合物的所述组合经受至少800s^-1的剪切速率。

6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中将通过使所述反应产物混合物与水性液体接触获得的所述混合物的温度在其经历所述步骤(ii)之前调节到27℃或低于27℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iii)中，使所述酯化纤维素醚与2至400重量份的水性液体/重量份酯化纤维素醚接触。

8.根据权利要求1所述的方法，其中使所述分离的酯化纤维素醚经受步骤(iii)和(iv)的反复循环。

9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)之后，或者在步骤(iii)和(iv)的反复循环的情况下在最终步骤(iv)之后，使所述回收的酯化纤维素醚经历以下步骤：

(v)在水性液体中悬浮所述酯化纤维素醚以提供温度为至多27℃的悬浮液，以及

(vi)从步骤(v)的所述悬浮液中回收所述酯化纤维素醚。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中已经从(a)纤维素醚与(b)二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合在(c)脂肪族羧酸和(d)碱金属羰酸盐的存在下反应获得了所述反应产物混合物。

11.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中已经从(a)烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素与(b)选自由醋酸酐、丁酸酐以及丙酸酐组成的群组的脂肪族单羧酸酐、及选自由琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐以及苯偏三酸酐组成的群组的二羧酸酐或三羧酸酐反应获得了所述反应产物混合物。

12.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述酯化纤维素醚为羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。

13.一种用于制备纤维素醚的酯的方法，其中根据权利要求1到9中任一项所述的方法使(a)纤维素醚与(b)二羧酸酐或三羧酸酐、或者与脂肪族单羧酸酐和二羧酸酐或三羧酸酐的组合反应，并且从所述反应产物混合物中回收所述酯化纤维素醚。

14.一种改善方法中羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯与水性液体的可分离性的方法，所述方法包含以下步骤：

将待纯化的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及

通过过滤、离心、倾析或者其组合从所述悬浮液中回收所述羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，

其中在从所述悬浮液中回收所述羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯之前，将所述悬浮液的温度调节到至少50℃。

15.一种降低固体羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯湿团块的干燥失重的方法，所述方法包含以下步骤：

将所述固体羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯湿团块在水性液体中悬浮以提供悬浮液，以及

通过过滤、离心、倾析或者其组合从所述悬浮液中回收所述羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，其中在从所述悬浮液中回收所述羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯之前，将所述悬浮液的温度调节到至少50℃。